NO812075L - Farmasoeytisk preparat, samt fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske prepa-rater for topikal anvendelse og inneholdende et corticosteroid som aktiv ingrediens.

Det er en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe en sammensetning som gir minimale hudirriterende effekter.

Videre er det en hensikt med oppfinnelsen å tilveie-bringe en sammensetning med god biotilgjengelighet og gode kosmetiske egenskaper.

For tilførsel av topikale corticosteroider har man vanligvis brukt kremer, fortrinnsvis en olje i vann (O/W) emulsjon, på grunn av dennes gode egenskaper. Imidlertid har de fleste corticosteroider meget lav oppløselighet i vann, petrolatum eller mineraloljer. Mange forskjellige opp-løsningsmidler (f.eks. propylenglykol) har vært brukt for å øke oppløseligheten av corticosteroidene i de væsker som har vært brukt i preparatene. En hovedulempe ved å bruke høye konsentrasjoner av oppløsningsmidler i denne sammenheng,

i visse tilfelle opp til 50 til 60%, er at det er en økende risiko for å få hudirriterende effekter.

For å få minimale hudirritasjonseffekter av sammensetning, bør nevnte væsker inneholde så lite oppløsnings-middel som mulig samtidig som man får oppløst steroidet.

Den minste mengde nødvendig oppløsningsmiddel får man når oppløsningsmidlet brukes som sådant, og det er derfor nødvendig å skylle- ut steroidoppløsningen i bærevæsken for

å unngå blanding og fortynning med resten av ingrediensene.

For å få maksimal diffusjon av den aktive ingrediens over i huden fra bærevæsken, bør den aktive ingrediens være ved en metningskonsentrasjon i den bærevæske som brukes for

å tilføre den aktive ingrediens på hudoverflaten.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et system hvor man oppfyller de ovennevnte krav, og hvor systemet er i form av en multippelemulsjon hvor oljedråpene i den dispergerte fase inneholder mindre dråper av en corticosteroidoppløsnings-fase dispergert inne i oljedråpene. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat for topikal anvendelse og som innbefatter et topikalt aktivt,antiin- flammatorisk corticosteroid i en multippelemulsjon, hvor den kontinuerlige fase er vandig og hvor den primært dispergerte fase er en oljefase,i hvilken det er dispergert en hydrofilisk fase inneholdende steroider- i mettet oppløsning.

I oppløsningsfasen kan man bruke ethvert godt oppløs-ningsmiddel som ikke er blandbart med oljefasen, og hvor det angjeldende steroid er oppløselig. Man bruker fortrinnsvis glykoler, såsom propylenglykol, butandioler og polyetylen-glykoler. Mengden av disse oppløsningsmiddelfasedannende materialer er avhengige av oppløselighetsegenskapene på steroidet, men vanligvis vil de utgjøre fra 0,2 til 5 vekt-% av den totale sammensetning.

Som det oljefasedannende materiale kan man bruke et fett med egnet viskositetsområde, f.eks. petrolatum eller blandinger av petrolatum og animalske oljer, såsom ullolje, blandinger av petrolatum og vegetabilske oljer, såsom ionet-olje, olivenolje, foruten blandinger av petrolatum og mineraloljer, f.eks. parafinolje, isopropylmyristat, isopropylpalmi-tat og triglycerider, blandinger av petrolatum og syntetisk olje, såsom siliconolje. Mengden av disse oljefasedannende materialer er avhengig av det forønskede fettinnhold i mul-tippelemuls jonen , men ligger vanligvis i området fra 10-50 vekt-% av multippelemulsjonen.

Den kontinuerlige fase består av fra 40-89 vekt-%

vann og et vannoppløselig emulgeringsmiddel. Denne fasen kan også inneholde en fettalkohol, såsom cetostearylalkohol.

Det emulgeringsmiddel som brukes for dannelse av dis-persjonen av oppløsningen av steroid i oljefasen, bør ha en passende hydrofilisk-lipofilisk balanse, slik at den brukte oljefasen kan danne dispergeringsmediet for oppløsningen i oljeemulsjonen. Bivoks, sorbitan fettestre og monoglycerider bør fortrinnsvis brukes som emulgeringsmiddel. Mengden av oljeoppløselig-. emulgeringsmiddel er vanligvis 1-20 vekt-%

av mengden av oljefasen.

Det vannoppløselige emulgeringsmiddel er et emulgeringsmiddel med en hydrofilisk-lipofilisk balanse som gjør at oljefasen kan danne en dispergert fase av olje i vannemulsjon.

Fortrinnsvis et ikke-ionisk emulgeringsmiddel, f.eks. ceto-macrogol 1000 [CH_(CH~) 0(CH„OCH0) -CH~OH, hvor m kan være 15

3 2 m 2 z n 2

eller 17 og n kan være fra 19 til 23] . Mengden av vannoppløse-lig emulgeringsmiddel ligger vanligvis fra 1-20 vekt-% av mengden av oljefasen.

Corticosteroidet kan være ethvert topicalt aktivt corticosteorid, såsom budesonid, hydrocortison, hydrocorti-sonacetat, triaminolon acétnonid, fluocinilon acetonid eller betametason 17-valerat.

Fremstillingen av den topikale steroidsammensetning starter ved at man oppløser steroidet i det mest egnede opp-løsningsmiddel.

Steroidoppløsningen i oljeemulsjonen fremstilles så

fra det oljefasedannende materiale og steroidoppløsningen.

Det oljeoppløselige emulgeringsmidlet og steroidoppløsningen tilsettes så det oljefasedannende materiale som deretter oppvarmes og røres slik at man får en steroidoppløsning i oljeemulsjon. Denne steroidoppløsning i oljeemulsjon tilsettes så en vandig oppløsning fremstilt ved å oppløse det vannoppløselige emulgeringsmiddel i vann, hvorved man får danne den multippelemulsjon under røring og oppvarming. Eksempler.

Eksempel 1.

I. Indre steroidoppløsningsfase

II. 01jefase III. Ytre vannfase

Budesonidet ble oppløst i propylenglykol ved 70°C, hvorved man fikk fremstilt oppløsning (I)'. Denne ble tilsatt oppløsning (II) ved 70°C og blandingen ble rørt i en homoblander for å fremstille en steroidoppløsning i oljeemulsjon. Denne emulsjon ble tilsatt oppløsning (III) for-varmet til 70°C under røring, hvorved man fikk en multippel-emuls jon. Etter avkjøling til romtemperatur under forsiktig røring, fikk man en myk, hvit, skinnende krem.

Eksempel 2.

I. Indre steroidoppløsningsfase

III. Ytre vannfase

Eksempel 3.

I. Indre steroidoppløsningfase

II. Oljefase III. Ytre vannfase

Eksempel 4

I. Indre steoridoppløsningsfase

II. 01jefase III. Ytre vannfase

Eksempel 5

I. Indre steroidoppløsningsfase

II. Oljefase III. Ytre vannfase

Eksempel 6

I. Indre steroidoppløsning

II. Oljefase III. Ytre vannfase

Eksempel 7

I. Indre steroidoppløsningsfase

II. Oljefase III. Ytre vannfase

Eksempel 8

I. Indre steoridoppløsningsfase

II. Oljefase III. Ytre vannfase

Eksempel 9

I. Indre steroidoppløsningsfase

II. Oljefase III. Ytre vannfase

Farmakologiske prøver

Irritasjonsundersøkelser.

Som nevnt ovenfor får man maksimal diffusjon av den aktive ingrediens over i huden når steroidet er ved en metningskonsentrasjon i bærevæsken. For vanlige kremer med høyt innhold av vann (f.eks. 70%) så betyr dette at propylenglykolinnholdet mål være 35% eller høyere for å få en fullstendig oppløsning av steroid. Ved en slik høy propylenglykolkonsen-trasjon er det en viss risiko for hudirritasjon. (Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 112 (1975).Vanlige placebo-kremer med propyleninnhold fra 5 til 35% ble prøvet ved hjelp av kammerprøvernetoden og en eksponeringstid på 24 timer. Av 96 prøvede personer var det ingen reaksjon hos 72. Reaksjoner med svak rødhet uten i infiltrering-' ble observert 48 timer etter påføring av kremen på følgende måte:

Det fremgår at risikoen for hudirritasjon øker med økende propylenglykolinnhold. I en multippel emulsjonskrem ifølge foreliggende oppfinnelse,hvor konsentrasjonen av den ytre vannfasen er like stor som i en vanlig krem (70%) så er

Claims (8)

1. propylenglykolinnholdet under 5% (typisk 2-3%) for å oppløse den samme mengde steroid. Risikoen for hudirritasjon er følgelig langt lavere enn en vanlig krem hvor det er nødven-dig med en stor mengde propylenglykol for å oppløse steroidet.

   Den beste måten for gjennomføring av oppfinnelsen.

   I den foretrukne sammensetning er steroidet 16a, 17a-(2 ' -hydrogen-2 ' -n-propyl) metylendioksyr-pregna-l, 4-dien-ll ,21-diol,3.20-dion(budesonid),og oppløsningsmidlet er propylenglykol .

   Patentkrav.

   1. Farmasøytisk preparat for topical anvendelse, karakterisert ved å inneholde et topicalt aktivt, anti-inflammatorisk corticosteroid i en multippel emulsjon hvor den kontinuerlige fase er vandig mens den primært dispergerte fase er en oljefase, i hvilken det er dispergert en hydrofilisk fase, inneholdene steroidet i mettet oppløsning.
2. 2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at corticosteroidet er 16a, 17a-(2'hydrogen-2'-n-propyl) metylendioksypregna-1,4-dien-ll.21-diol-3.20-dion.
3. 3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at steroidet er oppløst i propylenglykol.
4. 4. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at mengden av steroidoppløsningsmiddel ligger mellom 0,2 og 5",vekt-% av den totale sammensetning.
5. 5. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk steroidpreparat som er en multippelemulsjon og som skal brukes for topical anvendelse, karakterisert v e d at man oppløser et topicalt aktivt, anti-inflammatorisk corticosteroid, tilsetter steroidoppløsningen til en oljeopp-løselig emulgeringsmiddel og et oljefasedannende materiale, hvoretter man kombinerer denne steoridoppløsning i oljeemulsjon med en vandig oppløsning fremstilt ved å oppløse et vannoppløselig emulgeringsmiddel i vann eller i en blanding av vann og en fettalkohol for fremstilling av en multippel-emuls jon .
6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at corticosteroidet er 16a,17a-(2"-hydrogen-2'-n-propyl) -metylendioksydpregna-1, 4-dien-ll, 21-diol-3 .20-dion .
7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at steoridet er oppløst i propylenglykol.
8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at mengden av steoridoppløsningmiddel ligger mellom 0,2 og 5 vekt-% av den totale sammensetningens vekt.