NO803693L - 2,3-indoldion-derivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2,3-indoldionderivater. Spesielt vedrører den 2,3-indoldionderivater, en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder disse derivater og anvendelsen av disse derivater.

i 2,3-indoldionderivatene ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel

hvor R betyr isopropyl eller t-butyl, R"'" hydrogen eller

lavere alkyl og R 2lavere alkyl eller lavere aralkyl,

og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.

Uttrykket "lavere alkyl" slik det anvendes i foreliggende beskrivelse, betyr rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper som fortrinnsvis inneholder 1-6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl osv.). Uttrykket "lavere aralkyl", slik det brukes i foreliggende beskrivelse, betyr en lavere alkylgruppe som ovenfor definert hvori et hydrogenatom er substituert med en arylgruppe. Eksempler på slike lavere aralkylgrupper er ben-zyl, 3-fenetyl osv.

En foretrukket klasse av 2,3-indoldionderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I hvori R 1 betyr hydrogen og R 2 lavere alkyl, og framasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav.

Foretrukne forbindelser med formel I er: 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-l-metyl-2,3-indoldion, 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indol- dion,

7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-in-doldion og

'l-benzyl-7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-4-metyl-2,3-indoldion.

2,3-indoldionderivatene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

3 4 3

hvor R betyr hydroksy og R klor eller brom, eller R

4 12 og R tilsammen betyr et oksygenatom, og R og R har

ovennevnte betydning,

med et amin med den generelle formel

hvor R har ovennevnte betydning,

b) om ønsket oppspalter et erholdt racemat i de to antipoder, og/eller

c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I

i et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med et amin med formel III (dvs. isopropylamin eller t-butylamin) kan utfør-es på i og for seg kjent måte. Omsetningen kan skje i nær vær av et inert organisk, løsningsmiddel. Anvender man et inert organisk løsningsmiddel, kommer lavere alkanoler så som metanol eller etanol.på tale. På den annen side kan man også anvende et overskudd av amin med formel III, slik at dette samtidig tjener som løsningsmiddel, Reaksjonen utføres med fordel i et temperaturområde fra ca. 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis med romtemperatur og atmosfære-trykk.;

i Det må særlig påpekes at forbindelsen med formel I har et asymmetrisk substituert karbonatom, og dermed kan opptre i racemiske eller optisk aktive former. Foreliggende oppfinnelse omfatter både racematene og de optisk aktive former.

Et racemat kan om ønsket oppspaltes etter i og for seg kjen-te metoder i de optiske isomerer; f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av salter som erholdes med de optisk aktive syrer.

Forbindelsene med formel I kan ved behandling med en farma-søytisk akseptabel uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydro-genbromid, svovelsyre, fosforsyre, osv.) eller med en farma-søytisk anvendelig organisk syre (f.eks. eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, osv.) overføres i farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter.

Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles f.eks. ifølge det følgende reaksjonsskje-12 5

rna hvor R og R har ovennevnte betydning og R betyr lavere alkyl, spesielt metyl:

Ifølge trinn a) i det ovennevnte formelskjerna omvandles en forbindelse med formel IV, en i og for seg kjent forbindelse eller en forbindelse som lett kan fremstilles på kjent måte, :i: en forbindelse med formel V. Denne omvandlingen utføres idet man omsetter en forbindelse med formel IV med oksalylklorid i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et aromatisk hydrokarbon så som benzen, i temperaturområdet fra ca.. 50°C til 80°C, og oppvarmer det erholdte reaksjons-produkt i et høytkokende inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et nitrert aromatisk hydrokarbon så som nitrobenzen, nitrotoluen etc, til en temperatur over ca. 160°C.

Ifølge trinn b) i det ovennevnte reaksjonsskjema overføres den lavere alkoksygruppen -OR 5 i en forbindelse med formel V på i og for seg kjent måte i hydroksygruppen, f.eks. med bortribromid ved lave temperaturer (f.eks. ved ca. -70°C), pyridinhydroklorid ved høye temperaturer (f.eks. ved ca. 200°C), etc. Det påpekes at når R^ betyr lavere aralkyl må en fremgangsmåte anvendes som ikke påvirker denne gruppen.

Ifølge trinn c) i det ovennevnte reaksjonsskjema omsettes en fenol med formel VI med et epiklorhydrin eller epibromhydrin, fortrinnsvis epiklorhydrin, på i og for seg kjent måte. I en foretrukket utførelsesform utføres reaksjonen i nærvær av en basisk ionebytterharpiks så som Amberlyst A-26 under anvendelse av et overskudd av epiklorhydrin eller epibromhydrin og ved høyere temperatur (f.eks. ca. 60°C). I en ytterligere utførelsesform kan reaksjonen utføres i nærvær av et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriurahydroksyd eller kaliumhydroksyd) og gjerne i nærvær av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann (f.eks. en lavere alkanol, så som metanol eller etanol) i et temperaturområde på ca. 0°C til ca. romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Produktet som oppnås fra ovennevnte reaksjon er en blanding av et epoksyd med den generelle formel

1 2

hvor R og R har ovennevnte betydning

og det tilsvarende klorhydrin eller bromhydrin med den generelle formel

1 2

hvor R og R har ovennevnte betydning og X betyr klor

eller brom,

idet klorhydrinet eller bromhydrinet med formel Ilb normalt bare forekommer i små mengder.

2,3-indoldionderivatene ifølge oppfinnelsen (dvs. f orbindels-... ene med formel I og deres farmasøytisk fordragelige syreaddi-s jonssalter) har (3-adrenergiske blokkeringsegenskaper. De kan følgelig anvendes ved bekjempelse henholdsvis forebyg-ning av hjertesykdommer så som f.eks. angina pectoris og hjerterytmeforstyrrelser, De kan også anvendes som anti-hypertensive virkestoffer.

De 3~adrenergiske blokkeringsegenskapené til 2,3-indoldionderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan påvises ved hjelp av en standard-undersøkelsesmetode. I en slik under- søkelsesmetode påvises de (3-adrenergiske blokkeringsegenskaper på rotter ved at man måler den dosering (ED^Q) i ug/kg i.v. til forbindelsen som skal undersøkes, som er nødvendig for å redusere den isoprenalininduserte tachykardi med 50%. I dette forsøket fant man for 7-(3-t-butylamiiro-2-hydroksy-propoksy)-l-metyl-2,3-indoldion-hydroklorid, 7-(3-t-butyl-amino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indoldion-hydro-klorid henholdsvis 7-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-1, 4-dimetyl-2 , 3-indoldion-hydroklorid ED,-Q-verdier på 20, 26 henholdsvis 49^ig/kg i.v., mens man for propanolol, en kjent og mye anvendt (3-adrenergisk blokker, fant en ED<-q-verdi på 14 3|ig/kg i.v.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som legemidler i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse i kombinasjon med et fordragelig farmasøytisk bæremateriale.'Dette bære-materialet kan være et inert organisk eller uorganisk bære-materiale som er egnet for enteral (f.eks. oral) eller paren-teral administrering. Som eksempler på slike bærematerialer nevnes vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabikum, polyalkylenglykoler, planteoljer, vaselin og lignende. De farmasøytiske preparatene kan fore-ligge i en fast doseringsform (f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler) eller i flytende doseringsform (f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner). De farmasøytiske preparatene kan underkastes vanlige farmasøy-tiske operasjoner så som sterilisering. Videre kan de farma-søytiske preparatene inneholde vanlige hjelpemidler så som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, aromastoffer, fuktemidler, salter for å endre det osmotiske trykk, puffere og lignende.

En forbindelse med formel I eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav kan gis til voksne i en daglig dosering på ca. 1 mg/kg til 10 mg/kg i en enkelt dose eller i flere doser. Det må påpekes at de ovennevnte doserings-angivelser bare skal tjene som eksempler, og at doseringene kan variere oppad pg nedad avhengig av faktorer så som for bindelsen som gis eller saltet som gis, arten av administrering og pasientens behov ifølge behandlende leges vurdering.

De følgende eksempler anskueliggjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

En suspensjon av 5 g l-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion og 5,5 g Amberlyst-harpiks A-26 i 50 ml epiklorhydrin oppvarmes under røring i 6 timer ved 6 0°C. Deretter frafiltrerer man harpiksen og inndamper filtratet til tørrhet. Den erholdte mørkerøde olje kromatograferes på kiselgel under eluering med kloroform. Fraksjoner som inneholder rdet ønskede produkt slås sammen og inndampes. Man får 3,82 g av en rød olje som krystalliserer langsomt fra heksan. Dette produktet oppslemmes uten ytterligere rensning i 100 ml etanol og blandes med 16 ml t-butylamin. Man rører 2 dager ved 2 0°C, inndamper så blandingen og behandler resten med etanolisk saltsyre. Etter krystallisering fra etanol får man 1,25 g 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-l-metyl-2,3-indoldion-hydroklorid som oransje krystaller med smeltepunkt 245-247°C.

De følgende hydroklorider fremstilles på analog måte: 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indol-dion-hydroklorid med smeltepunkt 258-261°C og 7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-in-doldion-hydroklorid med smeltepunkt 227-228°C. l-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion som ble anvendt som utgangsmateriale i første avsnitt av dette eksempel kan f.eks. fremstilles som følger: a) En løsning av 25,3 ml (0,22 M) o-anisidin i 300 ml pyri-din behandles i 0,5 timer ved en temperatur under 3 0°C med 47 ml (0,33 M) trifluoreddiksyreanhydrid. Mar lar blandingen stå 3 timer ved 20°C og heller så på 2 1 vann. Det erholdte faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra vann, man får 29,5 g N-trifluoracetyl-o-anisidin som rosafarget fast stoff med smeltepunkt 42-43°C.

b) 55,25 g (0,25 mol) N-trifluoracetyl-o-anisidin i 200 ml aceton oppvarmes med 62 ml (1,0 mol) metyljodid og 65 g

(1,0 mol) kaliumhydroksyd i 0,5 timer under tilbakeløp ved koking. Etter inndamping av blandingen til tørrhet blander

man med vann og oppvarmer den erholdte blanding i 2 timer under tilbakeløp for å gjøre hydrolysen fullstendig. ■ Basen rystes ut med eter og vaskes med vann. Man får 34,2 g N-metyl-o-anisidin, som krystalliserer ved henstand; smeltepunkt 28-30°C. c) En omrørt løsning av 38 ml (0,42 mol) oksalylklorid i 400 ml benzen blandes ved 50°C dråpevis med 52 g (0,38 mol) N-metyl-o-anisidin i 600 ml tørr benzen. Etter ferdig tilsetning oppvarmes løsningen i 5 timer under tilbakeløp ved koking og inndampes så til tørrhet. Resten opptas i 300 ml nitrobenzen og oppvarmes under nitrogen i 7 timer ved 160°C. Den røde løsningen inndampes til tørrhet, og resten krystalliseres fra etanol. Man får 29,01 g l-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion med smeltepunkt 173-176°C. d) 17 g l-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion i 340 ml metylenklorid blandes ved -7 0°C dråpevis med 2 5,5 ml bortribromid

i 255 ml metylenklorid. Etter ferdig tilsetning røres blandingen 1 time ved 0°C og så i 2 timer ved 2 0°C. Overskudd av bortribromid destruerés ved -70°C med metanol. Blandingen inndampes så til tørrhet. Den faste resten behandles med 170 ml vann, frafiltreres og vaskes med vann. Man får 14,86 g l-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion med smeltepunkt 154-166°C. Dette materialet behandles videre direkte uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 2

En blanding av 2,53 g l-benzyl-4-metyl-7-hydroksy-2,3-indol-dion, 25 ml epiklorhydrin og 2,53 g Amberlyst-harpiks A-26 røres 2 dager ved 20°C. Etter fjerning av harpiksen inndampes blandingen til tørrhet. En blanding av 17,62 g av det erholdte røde faste stoff og 88,8 ml t-butylamin i 200 ml metanol oppvarmes i 4,5 timer under tilbakeløp ved koking. Man blander med vann og avdamper metanolen. Produktet eks-traheres med metylenklorid og kromatograferes på kiselgel under eluering med kloroform og til slutt med metanol/kloroform (20%). Fraksjonene som inneholder'det ønskede produkt slås sammen. Produktet overføres i isopropanol til oksal syresaltet (5,8 g base krever 1,42 g oksalsyre). Etter om-krystallisering fra isopropanol/dietyleter får man 5,28 g av oksalsyresaltet av l-benzyl-7-(3-t-butylamino-2-hydroksypro-poksy)-4-metyl-2,3-indoldion som smelter over 220°C. Ved behandling av dette saltet med natronlut i metylenklorid og krystallisering av det'erholdte produkt fra cykloheksan får man 2,9 g av den frie base med smeltepunkt 125-128°C. l-benzyl-4-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion som anvendes som utgangsmateriale kan f.eks. fremstilles som følger: a) En blanding av 10 g (0,073 mol) 2-metoksy-5-metyl-anilin og 16,3 ml (0,16 mol) benzaldehyd i 80 ml metanol oppvarmes 6 timer under tilbakeløp ved koking. Man blander den av-kjølte løsning under røring med 2 g natriumborhydrid og lar løsningen så stå 8 timer. Man blander med vann, fjerner metanolen, opptar produktet i eddikester og vasker det med 2N saltsyre og vann. Etter fjerning av eddikesteren og krystallisering av resten fra isoproanol får man 6,48 g N-benzyl-2-metoksy-5-metylanilin med smeltepunkt 50-57,5°C. b) 25,15 g (0,198 mol) oksalylklorid i 250 ml benzen blandes under røring ved 60°C over et tidsrom på 1 time•med 41,13 g (0,18 mol) N-benzyl-2-metoksy-5-metylanilin. Man oppvarmer 3 timer under tilbakeløp, fjerner løsningsmidlet og blander med nitrotoluen. Den erholdte blanding oppvarmes under nitrogen i 5 timer ved 160°C. Det røde faste stoff som man får etter å ha fjernet nitrotoluenet krystalliseres fra isopropanol. Man får 24,99 g l-benzyl-4-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion med smeltepunkt 149-152°C. c) 15,46 g l-benzyl-4-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion og 74 g pyridinhydroklorid oppvarmes 2,5 timer ved 2 0 0°C. Blandingen fordeles så mellom metylenklorid og vandig dimetylsulfoks-yd. Den organiske fasen skilles fra og inndampes. Man får 3,75 g rått l-benzyl-4-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion som rødt fast stoff med smeltepunkt 255-262°C.

De følgende eksempler vedrører typiske farmasøytiske prepara ter som inneholder 2,3-indoldionderivatene ifølge oppfinnelsen:

EKSEMPEL A

Tabletter som inneholder de følgende bestanddeler kan fremstilles på vanlig måte:

EKSEMPEL B

Kapsler som inneholder de følgende bestanddeler kan fremstilles på vanlig måte:

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,3-indoldionderivater med den generelle formel

hvor R betyr isopropyl eller t-butyl, R1 hydrogen eller lavere alkyl og R 2 lavere alkyl eller lavere aralkyl, og av farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat man a) omsetter en forbindelse med den.generelle formel

hvor R<3>betyr hydroksy og R 4 klor eller brom, eller 3 4 12 R og R tilsammen et oksygenatom, og R og R har ovennevnte betydning, med et amin med den generelle formel

hvor R har ovennevnte betydning, b) om ønsket oppspalter et erholdt racemat i de to antipoder og/eller c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med den i krav 1 definerte generelle formel I hvori R betyr hydrogen og R 2 lavere alkyl, og farmasøytisk akseptab-le syreaddisjonssalter derav,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-l-metyl-2,3-indoldion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indoldion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indoldion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-ben-zyl-7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-4-metyl-2,3-indol-dion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som 3-blokkere eller antihypertensiva,karakterisert vedat man bringer et 2,3-indoldionderivat med den i krav 1 definerte generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i en galenisk administreringsform.

8. Forbindelser med den generelle formel

karakterise2 rt ved at R<1>betyr hydrogen3eller lavere alkyl, R lavere alkyl eller lavere aralkyl, R hydroksy eller R 4 klor eller brom eller R 3 og R 4 betyr tilsammen et oksygenatom.

9. Forbindelser med den generelle formel

karakterisert vedat R betyr hydrogen eller lavere alkyl, R 2lavere alkyl eller lavere aralkyl og R fi hydrogen eller lavere alkyl, med det forbehold at R<2>3 ol og/eller R ikke betyr metyl når R betyr hydrogen.