NO339079B1 - Fremgangsmåter for fremstilling av 8-substituerte oksy-5-((R)-2-halo-1-hydroksy-etyl)-(1H)-quinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8- hydroksy-(1H)-quinolin-2-on-salter - Google Patents
Fremgangsmåter for fremstilling av 8-substituerte oksy-5-((R)-2-halo-1-hydroksy-etyl)-(1H)-quinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8- hydroksy-(1H)-quinolin-2-on-salter Download PDFInfo
- Publication number
- NO339079B1 NO339079B1 NO20070400A NO20070400A NO339079B1 NO 339079 B1 NO339079 B1 NO 339079B1 NO 20070400 A NO20070400 A NO 20070400A NO 20070400 A NO20070400 A NO 20070400A NO 339079 B1 NO339079 B1 NO 339079B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- quinolin
- hydroxy
- formula
- substituted oxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 4-phenoxy-phenyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 75
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 37
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical group [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 7
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WWRCMNKATXZARA-UHFFFAOYSA-N 1-Isopropyl-2-methylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C WWRCMNKATXZARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002676 chrysenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=C4C=CC=CC4=C3C=CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 claims description 4
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N carbostyril Natural products C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 8
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, Natural products O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCN1C=C[N+](C)=C1 NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOKVYNJKBRLDAT-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 JOKVYNJKBRLDAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTMRKCQYCLEKDL-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1h-quinolin-8-yl) acetate Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2OC(=O)C UTMRKCQYCLEKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 1-benzylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=C[N+]=1CC1=CC=CC=C1 GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDGLRRWSBZCHP-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 QPDGLRRWSBZCHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRZPYEHDSAQGAS-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 FRZPYEHDSAQGAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POKOASTYJWUQJG-UHFFFAOYSA-M 1-butylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+]1=CC=CC=C1 POKOASTYJWUQJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPTRYWVRCNOTAS-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[N+]=1C=CN(C)C=1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZPTRYWVRCNOTAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABFDKXBSQCTIKH-UHFFFAOYSA-M 1-ethylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CC=CC=C1 ABFDKXBSQCTIKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMFMJCAPWCXUEI-UHFFFAOYSA-M 1-ethylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+]1=CC=CC=C1 AMFMJCAPWCXUEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpyridin-1-ium Chemical compound CCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVSXZLUUCVGQM-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-octylimidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 URVSXZLUUCVGQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFKEUKWVZCLQD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C(C(=O)CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AUFKEUKWVZCLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVZAXRWCFBQFH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(=O)C PJVZAXRWCFBQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical class NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XHIHMDHAPXMAQK-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;1-butylpyridin-1-ium Chemical compound CCCC[N+]1=CC=CC=C1.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XHIHMDHAPXMAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CCC(C)=O RFAZFSACZIVZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Chemical group 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical group [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QZVBLYIMZCLHCO-UHFFFAOYSA-N ethene;pyridin-1-ium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=C.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 QZVBLYIMZCLHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXNIJYKZDUDTN-UHFFFAOYSA-N ethene;pyridin-1-ium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C=C.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 VLXNIJYKZDUDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N hydrochloride;hydroiodide Chemical compound Cl.I AJKLKFPOECCSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical group [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UOPFIWYXBIHPIP-SFTDATJTSA-N n-[(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 UOPFIWYXBIHPIP-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N phosphorus trifluoride Chemical class FP(F)F WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/04—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/06—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en praktisk og utbytterik fremgangsmåte for fremstilling i storskala av 8-substituerte oksy-5-((i?)-2-halo-l-hyclroksy-etyl)-(./i/)-quinolin-2-on-forbindelser med høy enantiomerisk renhet, som er nyttige mellomprodukter å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dieryl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-eryl]-8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on-salter fra
5-[(R)-2-(5,6-Dietyl-mdan-2-ylammo)-l-hydroksy-eryl]-8-hydroksy-(7/0-qum°lin-2-on-salter er P-selektive adrenoceptiske agonister med sterk bronkieutvidelseseffekt. For eksempel er 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7/T)-quinolin-2-on maleat spesielt nyttig for behandling av astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).
WO 00/75114 A beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 8-substituerte oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7^0-quinolin-2-oner. WO 00/75114 A beskriver også 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroksy-etyl] -8-hyclroksy-(7#)-quinolin-2-on og dets anvendelse som en særlig langtidsvirkende P2-adrenoseptor-agonist for behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer. Syntesemetoden i laboratorieskala som er beskrevet i eksempel 21 innebefatter ikke trinnet som reagerer et 5-(a-haloacetyl)-8-substituert dksy-( lH)- quinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt middel med formel I eller II og en base for å danne et 8-(substituert oksy)-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-quinolin-2-on. Dette trinnet er et essensielt trekk ved foreliggende oppfinnelse som muliggjør fremgangsmåten som er beskrevet nedenfor og i krav 1, for å tilveiebringe 8-substituerte oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(Iff)-quinolin-2-oner med høy enantiomerisk renhet på en måte som er egnet for produksjon i industriell skala.
I det første aspektet tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo- l-hydroksy-eryl)-(7/0-quin°lm-2-on-forbindelser eller akseptable oppløsninger av disse som omfatter en reaksjon mellom 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel og en base for å danne en 8-(substituert oksy)-5-((i?)-2-halo-l-hyclroksy-etyl)-(7i^-quinolin-2-on, der dette chiralt virkende middel har formelen I eller II
der
M er Ru, Rh, Ir, Fe, Co eller Ni;
L er C6-C24-aryl eller en C6-C24-aryl-Ci-Cio-alifatisk rest, i begge tilfeller valgfritt bundet til en polymer;
X er hydrogen eller halogen;
R<1>er en Ci-Cio-alifatisk, C3-Cio-cycloalifatisk, C3-Cio-cycloalifatisk- Ci-Cio-alifatisk, C6-C24-aryl, C6-C24-aryl- Ci-Cio-alifatisk rest eller en 4- til 12 heterosyklisk gruppe, i hvert tilfelle valgfritt bundet til en polymer; og
R<2>og R3 er fenyl,
eller R2 og R<3>som sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en cycloheksan- eller cyclopentanring.
Denne fremgangsmåten tilveiebringer en effektiv prosess for å fremstille 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-quinolin-2-on-forbindelser, spesielt 8-fenylmetoksy-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(7/0-(lumolm-2-on, for storskalaproduksjon med høy enantiomerisk renhet og utbytte.
Begreper anvendt i teksten har følgende betydning:
"Halo" eller "halogen" anvendt her betegner et element som tilhører gruppe 17 (tidligere gruppe VII) i tabellen i grunnstoffenes periodiske system, som for eksempel kan være fluor, klor, brom eller jod. Halo eller halogen er fortrinnsvis klor, brom eller jod.
"Ci-Cio-Alifatisk rest eller gruppe" anvendt her betegner en asyklisk, mettet eller umettet, ikke-aromatisk hydrokarbongruppe som har opp til 10 karbonatomer, eksempelvis Ci-Ci0-alkyl, C2-Cio-alkenyl eller C2-Ci0-alkynyl. Ci-Cig-alifatisk rest eller gruppe er fortrinnsvis en Ci-C4-alifatisk rest eller gruppe, spesielt etyl, propyl eller butyl.
"C3-Ci0-Cycloalifatisk rest eller gruppe" anvendt her betegner en syklisk, mettet eller umettet, ikke-aromatisk hydrokarbongruppe som har 3 til 10 karbonatomer, eksempelvis C3-Ci0-cycloalkyl eller C3-Ci0cycloalkenyl. C3-Ci0-cycloalifatisk rest eller gruppe er fortrinnsvis en C3-C8-cycloalifatisk rest eller gruppe, spesielt C3-Ci0-cycloalkyl eller C3-Ci0-cycloalkenyl.
"C3-Cio-Cycloalifatisk-Ci-Cio-alifatisk rest eller gruppe" anvendt her betegner en Ci-Ci0-alifatisk rest eller gruppe som tidligere definert, som er substituert med en C3-Ci0-cyclo-alifatisk rest eller gruppe som tidligere definert, eksempelvis C3-Ci0-cycloalkyl-Ci-Ci0-alkyl, C3-Ci0cycloalkyl-C2-Cio-alkenyl, C3-Ci0-cycloalkyl-C2-Ci0-alkynyl, C3-Ci0-cyclo-alkenyl-Ci-Ci0-alkyl, C3-Cio-cycloalkenyl-C2-Cio-alkenyl, C3-Ci0-cycloalkenyl-C2-Cio-alkynyl, C3-Ci0-cycloalkynyl-Ci-Cio-alkyl, C3-Cio-cycloalkynyl-C2-Ci0-alkenyl eller C3-Ci0-cycloalkynyl-C2-Cio-alkynyl. C3-Ci0-cycloalifatisk-Ci-Ci0-alifatisk rest eller gruppe er fortrinnsvis en C3-C8-cycloalifatisk-Ci-C4-alifatisk rest eller gruppe, spesielt cyclopropylmetyl.
"C6-C24-Aryl rest eller gruppe" anvendt her betegner en aryl som har 6 til 24 karbonatomer. C6-C24-aryl resten er fortrinnsvis usubstituert, men den kan være substituert, for eksempel med en eller flere, eksempelvis to eller tre, rester, for eksempel de som velges fra halo, Ci-Cio-alkyl, halo-Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, Ci-Cio-alkoksy, hydroksy, -CHO, Ci-Ciosubstituert oksy, C2-Cio-alkanoyl-oksy, fenyl, fenoksy, halo-substituert-fenoksy, amino, Ci-Cio-alkylamino, di(Ci-Cio-alkyl)amino, nitro, cyano og CF3. C6-C24-aryl resten eller gruppen er fortrinnsvis en C6-C2o-aryl rest eller gruppe, spesielt fenyl, isopropylmerylbenzen (cymol), benzen, heksamerylbenzen, mesitylen, 4-klor-4-fenoksy-fenyl, 4-fenoksy-fenyl, 5-dimetylamino-l-nafryl, 5-dietylamino-l-naftyl, 5-nitro-l-naftyl, 2- nitrofenyl, 3- nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-vinylfenyl, 4-bifenylyl, 9-antracenyl, 2- hydroksyfenyl, 3- hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, tolyl, fenantryl, dimeryl-(naftalen-l-yl)-amin, mono til tristrifluormerylfenyl, krysenyl eller perylenyl.
"C6-C24-Aryl-Ci-Ci0-alifatisk rest eller gruppe" anvendt her betegner en Ci-Cio-alifatisk rest eller gruppe som tidligere definert, som er substituert med en C6-C24-aryl rest eller gruppe som tidligere definert. C6-C24-aryl-Ci-Ci0-alifatisk rest eller gruppe aryl-alifatisk rest er fortrinnsvis en C6-C2o-aryl-C1-C4-alifatisk rest eller gruppe, spesielt fenyl-C1-C4-alkyl, fenyl-C2-C4-alkenyl eller fenyl-C2-C4-alkynyl.
"Ci-Cio-Alkyl" anvendt her betegner en rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1 til 10 karbonatomer. Ci-Cio-alkyl er fortrinnsvis Ci-C4-alkyl.
"C2-Cio-Alkenyl" anvendt her betegner en rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har 2 til 10 karbonatomer. C2-Cio-alkenyl er fortrinnsvis C2-C4-alkenyl.
"C2-Cio-Alkynyl" anvendt her betegner en rettkjedet eller forgrenet alkynyl som har 2 til 10 karbonatomer. C2-Cio-alkynyl er fortrinnsvis C2-C4-alkynyl.
"C3-Cio-Cycloalkyl" anvendt her betegner cycloalkyl som er en 3 til 10 ring med karbonatomer, eksempelvis cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheksyl, cycloheptyl eller cyclooctyl, der enhver kan bli substituert med en, to eller flere C1-C4-alkyl grupper, særskilt metyl grupper. C3-Cio-cycloalkyl er fortrinnsvis C3-C8-cycloalkyl, spesielt C3-C6-cycloalkyl.
"C3-Cio-Cycloalkenyl" anvendt her betegner cycloalkenyl som er en 3- til 10-ring med karbonatomer, eksempelvis cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cycloheksenyl, cycloheptenyl eller cyclooctenyl, der enhver kan bli substituert med en, to eller flere Ci-C4-alkyl grupper, særskilt metyl grupper. C3-Cio-cycloalkenyl er fortrinnsvis C3-C8-cycloalkenyl, spesielt C3-C6-cycloalkenyl, i særdeleshet cyclopent-2-en-yl, cyclopent-3-en-yl, cycloheks-2-en-yl eller cycloheks-3-en-yl.
"Benzo-C3-Cio-cycloalkyl" anvendt her betegner C3-Cio-cycloalkyl som tidligere definert, bundet til to tilstøtende karbonatomer til en benzenring. Benzo-C3-Cio-cycloalkyl er fortrinnsvis benzo-C3-C8-cycloalkyl, spesielt benzocycloheksyl (tetrahydronaftyl).
"C3-Cio-Cycloalkyl-Ci-Cio-alkyl" anvendt her betegner Ci-Cio-alkyl som tidligere definert, som er substituert med C3-Cio-cycloalkyl som tidligere definert. C3-C10-cycloalkyl-Ci-Cio-alkyl cycloalkylalkyl er fortrinnsvis C3-C8-cycloaIkyl-Ci-C4-aIkyl.
"C7-C34-Aralkyl" anvendt her betegner rettkjedet eller forgrenet C6-C24-aryl-Ci-Cio-alkyl. og kan være eksempelvis en av de Ci-Cio-alkyl gruppene nevnt tidligere, særskilt en av Ci-C4-alkyl gruppene, substituert med fenyl, tolyl, xylyl eller naftyl. C7-C34-aralkyl er fortrinnsvis C7-Ci4-aralkyl, spesielt fenyl-Ci-C4-alkyl, særskilt benzyl eller 2-fenyletyl.
"Ci-Cio-Alkoksy" anvendt her betegner rettkjedet eller forgrenet alkoksy som har 1 til 10 karbonatomer. Ci-Cio-alkoksy er fortrinnsvis Ci-C4-alkoksy.
"4- til 12 heterosyklisk gruppe" anvendt her betegner en monovalent heterosyklisk gruppe som har 4 til 12 karbonatomer og en, to, tre eller fire heteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Den 4- til 12 heterosykliske gruppe kan eksempelvis være en monosyklisk ring med ett nitrogen, oksygen eller svovelatom, slik som azetidinyl, pyrryl, pyridyl, piperidyl, pyranyl, furyl, tetrahydrofuryl eller tienyl, en monosyklisk ring med to heteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel, slik som imidazolyl, pyrimidinyl, piperazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, morfolinyl eller tiomorfolinyl, eller en bisyklisk ring, slik som benzazol, indol, benzimidazol, indazol, benzotiofen, benzotiazol eller benzodioksol. Den 4- til 12 heterosykliske gruppe kan være usubstituert eller substituert. Foretrukne substituerte forbindelser på den heterosykliske ring inkluderer halo, cyano, hydroksy, karboksy, aminokarbonyl, nitro, Ci-Cio-alkyl, hydroksy-Ci-C4-alkyl, Ci-Cio-alkoksy, C3-Cio-cycloalkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl og fenyl-Ci-C4-alkyl. Den 4- til 12 heterosykliske gruppe er fortrinnsvis en 5- til 8 heterosyklisk gruppe, spesielt en monosyklisk ring som har ett eller to nitrogen eller oksygenatomer, slik som pyranyl eller 2-, 3- eller 4-pyridyl, eller ett nitrogenatom og ett oksygenatom i ringen og valgfritt substituert på et ringnitrogenatom med Ci-C4-alkyl, hydroksy-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl, eller en bisyklisk ring, slik som benzo[l,3]-dioksol.
"Halo-Ci-Cio-alkyl" anvendt her betegner en rettkjedet eller forgrenet alkyl som tidligere definert, som er substituert med en eller flere, eksempelvis en, to eller tre, halogenatomer som tidligere definert. Halo-Ci-Cio-alkyl er fortrinnsvis halo-Ci-C4-alkyl, spesielt der halogen er fluor eller klor.
"Substituert silylgruppe" anvendt her betegner fortrinnsvis en silylgruppe substituert med minst en Ci-Cio-alkyl gruppe som tidligere definert.
I hele denne beskrivelsen og i kravene som følger, unntatt når det fra sammenhengen fremgår annet, skal ordet "omfatte", eller varianter slik som "omfatter" eller "omfattende", være å forstå som å innbefatte et bestemt heltall eller trinn eller gruppe av heltall eller trinn, men ikke utelukkelse av øvrige heltall eller trinn eller grupper av heltall eller trinn.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten for å fremstille 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-1 -hydroksy-etyl)-(7/0-quinolin-2-on-forbindelser eller akseptable oppløsninger av disse, har det chiralt virkende middel formel I eller II, som tidligere definert, der
M er ruthenium;
L er isopropylmetylbenzen, benzen, heksametylbenzen eller mesitylen;
X er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor;
R<1>er fenyl, 2- eller 3- eller 4-pyridyl, 4'-klor-4-fenoksy-fenyl, 4-fenoksy-fenyl, 5-dimetylamino-l-naftyl, 5-nitro-l-naftyl, 2-, 3-, 4-nitrofenyl, 4-vinylfenyl, 4-bifenylyl, 9-antracenyl, 2-, 3- eller 4-hydroksyfenyl, tolyl, fenantryl, benzo[l,3]-dioksol, dimetyl(naftalen-l-yl)-amin, mono til tristrifluormetylfenyl, krysenyl, perylenyl eller pyranyl; og
R<2>og R<3>er begge fenyl.
I en særskilt foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten for å fremstille 8-substituert oksy-5-((i?)- 2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-(luiriOlm-2-on-forbindelser eller akseptable oppløsninger av disse, er det chiralt virkende middel et ruthenium basert chiralt virkende middel, spesielt RuCl[(71S,,21S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->p-cymol).
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylammo)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7/0-quinolin-2-on-salter som omfatter: (i) reaksjon mellom en 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7#)-quinolin-2-on-forbindelse med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel og en base for å danne en 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/T)-quinolin-2-on-forbindelse, der det omtalte chiralt virkende middel har formel I eller II som tidligere definert; (ii) behandling av 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/T)-quinolm-2-on med en base i nærvær av et løsemiddel for å danne en 8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(7i/)-quinolm-2-on-forbindelse med formel III der R er en beskyttende gruppe; (iii) reaksjon mellom 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7i^-quinolin-2-on-forbindelsen med formel III der R er som tidligere definert, og 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding som inneholder forbindelsene med formlene IV, V og VI
der R er en beskyttende gruppe; (iv) behandling av reaksjonsblandingen fremstilt i Trinn (iii) med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne det korresponderende salt;
(v) isolering og krystallisering av et salt med formel VII
der R er en beskyttende gruppe og A" er et anion; (vi) fjerning av den beskyttende gruppe fra saltet som har formel VII i nærvær av et løsemiddel for å danne et salt med Formel VIII
der A" er et anion; og
(vii) behandling av saltet med formel VIII med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne et 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7i/)-quinolin-2-on-salt med formel IX
der X" er et anion.
I et tredje aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylammo)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7/0-quinolin-2-on-salter som omfatter:
(a) reaksjon mellom
(i) 8-hyclroksy-(7i/)-quinolin-2-on og et acylerende middel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on; eller (ii) 8-hyclroksy-(7i/)-quinolin-2-on0g et acylerende middel for å danne 8-acetoksy-(7/f)-quinolin-2-on, og behandling in-situ av 8-acetoksy-(7/f)-quinolin-2-on med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7i/)-quinolin-2-on; eller (iii) 8-acetoksy-(7i/)-quinolin-2-on og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hyclroksy-(7i/)-quinolin-2-on; (b) reaksjon mellom 5-acetyl-8-hydroksy-(7i^-qumolin-2-on-forbindelsen fremstilt i Trinn (a) og en forbindelse med formel R-Q i nærvær av en base og et løsemiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(7i^-quinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og Q er en utgående gruppe; (c) reaksjon mellom 5-acetyl-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on og et halogeneringsmiddel i nærvær av et løsemiddel for å danne 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-<q>uinolin-2-on; (d) reaksjon mellom 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-onQg et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel og en base for å danne 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/T)-(luinolm-2-on, der det omtalte chiralt virkende middel har formel I eller II som tidligere definert; (e) behandling av 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/T)-(luinolm-2-on med en base i nærvær av et løsemiddel for å danne 8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(7i/)-qumolui-2-on med formel III
der R er en beskyttende gruppe; (f) reaksjon mellom en 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7i/)-quinolin-2-on-forbindelse med formel III der R er som tidligere definert, og 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding som inneholder forbindelser med formlene IV, V og VI
der R er en beskyttende gruppe;
(g) behandling av reaksjonsblandingen fremstilt i Trinn (f) med en syre i nærvær av
et løsemiddel for å danne et korresponderende salt;
(h) isolering og krystallisering av et salt med formel VII
der R er en beskyttende gruppe og A" er et anion; (i) fjerning av den beskyttende gruppe fra salt med formel VII i nærvær av et løsemiddel for å danne et salt med Formel VIII
der A" er et anion; og
(j) behandling av saltet med formel VIII med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7i/)-quinolin-2-on-salt med formel IX
der X" er et anion.
I det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/T)-(luiri0lm-2-on-forbindelser eller akseptable oppløsninger av disse som omfatter reaksjon mellom 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on og et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel med formel I eller II og en base for å danne 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-(luinolm-2-on.
5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on har formel X
der R er en beskyttende gruppe; og X er et halogen. Halogenet er utvalgt fra brom, klor, fluor og jod. Fortrinnsvis er halogenet klor.
8-substituert oksy-S-^^-l-halo-l-hydroksy-ety^-^/O-quinolin-^-on har formel XI
der R er en beskyttende gruppe; og X er et halogen. Halogenet er utvalgt fra brom, klor, fluor og jod. Fortrinnsvis er halogenet klor.
Det chiralt virkende middel er en forbindelse med formel I eller II som tidligere definert.
M er ruthenium, rhodium, iridium, jern, kobolt eller nikkel, men er fortrinnsvis ruthenium.
L er fortrinnsvis isopropylmetylbenzen, benzen, heksametylbenzen eller mesitylen, men spesielt isopropylmetylbenzen. L er valgfritt bundet til en polymer. Egnede polymerer innbefatter polystyren (PS), kryssbundet PS (J), polyetylenglykol (PEG) eller en silikagel-rest (Si). Eksempler er NH-R<4>, der R4 er C(0)(CH2)n-PS eller C(0)NH(CH2)n-PS; og -0-Si(R<5>)2(CH2)nR<6>, der n er 1-7, R<5>er Cj-Cg alkyl, f.eks. etyl, og R6 er en polystyren, kryssbundet polystyren, polyetylenglykol eller en silikagel-rest.
X er hydrogen eller halogen. Det er fortrinnsvis halogen, spesielt klor.
R<1>er fortrinnsvis fenyl, 2- eller 3- eller 4-pyridyl, 4'-klor-4-fenoksy-fenyl, 4-fenoksy-fenyl, 5-dimetylamino-l-naftyl, 5-nitro-l-naftyl, 2-, 3-, 4-nitrofenyl, 4-vinylfenyl, 4-bifenylyl, 9-antracenyl, 2-, 3- eller 4-hydroksyfenyl, tolyl, fenantryl, benzo[l,3]-dioksol, dimetyl(naftalene-1 -yl)-amin, mono til tristrifluormetylfenyl, krysenyl, perylenyl eller pyrenyl.
R<1>er valgfritt bundet til en polymer. Egnede polymerer innbefatter polystyren (PS), kryssbundet PS (J), polyetylenglykol (PEG) eller en silikagel-rest (Si). Eksempler er NH-R<4>, der R4 er C(0)(CH2)n-PS eller C(0)NH(CH2)n-PS; og -0-Si(R<5>)2(CH2)nR<6>, der n er 1-7, R<5>er
Ci-C6alkyl, feks. etyl, og R6 er en polystyren, kryssbundet polystyren, polyetylenglykol eller en silikagel-rest.
R<2>og R<3>er begge fortrinnsvis fenyl.
Chiralt virkende midler med formel I og deres anvendelse i asymmetriske hydrogenoverføringsreaksjoner mellom alkoholer eller maursyre og ketoner er beskrevet i K. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, side 285-288.
Det chiralt virkende middel med formel I reagerer med en base, slik som kaliumhydroksid eller trietylamin, i et løsemiddel slik som CH2C12, metanol, dimetylformamid, eller dimetylacetamid eller en blanding av metanol og dimetylformamid eller en blanding av metanol og dimetylacetamid, og som ved fjerning av et hydrogenhalogenid danner en forbindelse med formel XIII
der M, L, R<1>, R<2>og R<3>er som tidligere definert. Forbindelsen med formel XIII reagerer med et reduksjonsmiddel for å danne forbindelsen med formel I der X er hydrogen.
Fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis utført ved å sette til et chiralt virkende middel med formel I som tidligere definert, der X er halogen, til 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i^-qumolin-2-on-forbindelsen og reduksjonsmiddelet i nærvær av en base, slik som kaliumhydroksid eller trietylamin i et løsemiddel, slik som en blanding av metanol og dimetylformamid eller en blanding av metanol og dimetylacetamid. Basen omdanner det chiralt virkende middel med formel I der X er halogen, til forbindelsen med formel XIII som selv reagerer med reduksjonsmiddelet for å danne det chiralt virkende middel med formel I der X er hydrogen. Alternativt dannes forbindelsen med formel I der X er halogen, in situ ved separat å tilsette en metallhalogenid dimer, slik som [RuCl2(p-cymol)]2og en chiral ligand, slik som (lS,2S)-(+)-N-p-tosyl-l,2-difenylerylendiamin.
Fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse kan også utføres ved å tilsette et chiralt virkende middel med formel II til 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7if)-quinohn-2-on og reduksjonsmiddelet i nærvær av en base.
Chiralt virkende midler med formel II innbefatter de som er beskrevet i Puentener et al Tetrahedron Letters, 1996, Vol 37, no.45 side 8165-8168. Det chiralt virkende middel med formel II reagerer med en base, slik som kaliumhydroksid eller trietylamin, i et løsemiddel slik som CH2CI2, metanol, dimetylformamid eller dimetylacetamid eller en blanding av metanol og dimetylformamid eller en blanding av metanol og dimetylacetamid, og som ved fjerning av et hydrogen halogen danner en forbindelse med formel XV
der M, L, R<2>og R<3>er som tidligere definert. Forbindelsen med formel XV reagerer med et reduksjonsmiddel for å danne det chiralt virkende middel med formel II som tidligere definert, der X er hydrogen.
Fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse kan bli utført ved å tilsette et forhåndslaget chiralt virkende middel med formel II til 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on og reduksjonsmiddelet i nærvær av en base. For eksempel tilsettes et chiralt virkende middel med formel II der X er halo, til 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(Itf)-quinolin-2-on og reduksjonsmiddelet i nærvær av en base og en oppløsning av kaliumhydroksid i et løsemiddel. Basen omdanner det chiralt virkende middel med formel II der X er halogen, til forbindelsen med formel XV som selv reagerer med reduksjonsmiddelet for å danne det chiralt virkende middel med formel I der X er hydrogen. Alternativt dannes forbindelsen med formel II der X er halogen, in situ ved separat å tilsette en metallhalogenid dimer og en chiral ligand.
Det chiralt virkende middel er fortrinnsvis en forhåndslaget forbindelse med formel I, spesielt en forbindelse med formelen XVI
der X er hydrogen eller halogen. Fortrinnsvis er det chiralt virkende middel RuCl[(7^21S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->p-cymol). Alternativt er det chiralt virkende middel en forbindelse med formel I der X er halogen, som er dannet in situ ved separat å tilsette en metallhalogenid dimer og en chiral ligand. For eksempel kan RuCl[(71S,21S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->p-cymol) bli dannet ved å reagere R11CI2dimer, [Ru(r|<6->p-cymol)Cl2]2, sammen med en chiral ligand, S,.S-TsDPEN ((75,,21S)-/7-TsNH-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2), in situ til å gi RuCl[(75,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->p-cymol), som har formel XVII
ved å benytte prosedyren beskrevet i K. Haack et al Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, Vol 36, no.3, side 285-288.
Egnede reduksjonsmidler omfatter maursyre, primære alkoholer og sekundære alkoholer. Foretrukne reduksjonsmidler omfatter maursyre, 2-propanol og 3-pentanol.
Når det chiralt virkende middel er et ruthenium basert middel, er reduksjonsmiddelet fortrinnsvis 2-propanol, 3-pentanol eller maursyre. Ytterligere foretrukket er maursyre brukt i nærvær av en amin, mest foretrukket en tertiær amin, slik som trietylamin, tributyl amin, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, 1,2,2,6,6-pentametylpiperidin og N,N-diisopropyletylamin. Reduksjonsmiddelet kan også benyttes som et løsemiddel, spesielt 2-propanol og mest foretrukket maursyre.
Mengden av det chiralt virkende middel er fortrinnsvis mellom ca 0,1 til ca 10 mol %, spesielt mellom ca 0,8 og 1 mol %, med referanse til forbindelsen med formel X.
Reaksjonen utføres i nærvær av en base. Den foretrukne temperaturen er fra ca -10 °C til ca 80 °C, men spesielt fra ca 0 °C til ca 50 °C.
Når reduksjonsmiddelet er maursyre, er basen fortrinnsvis en tertiær amin, for eksempel trietylamin. Trietylamin blir fortrinnsvis anvendt i molart overskudd i forhold til maursyre, siden dette øker denne reaksjonen signifikant. Dette tillater reaksjonen å bli gjennomført ved en lavere temperatur, for eksempel fra ca 25 °C til ca 50 °C, men fortrinnsvis ca 30 °C. Dette medfører også bedre enantioselektivitet, dvs mer av R isomeren av forbindelsen med formel X blir dannet og mindre av S isomeren av samme forbindelse. Fortrinnsvis er det molare forhold av trietylamin til maursyre fra 1:1 til 2:5, men spesielt ca 1:2. Når reduksjonsmiddelet er en alkohol, er basen fortrinnsvis kaliumhydroksid eller natriumhydroksid.
Fortrinnsvis anvendes et løsemiddel. Løsemiddelet er fortrinnsvis en alkyl acetat, f. eks. en Ci-C6-alkyl acetat, slik som etylacetat, isopropylacetat eller butylacetat, en lavere alkylalkohol, f.eks. en Ci.C6-alkylalkohol, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller pentanol; et alifatisk Ci.Cn-hydrokarbon, slik som isooctan, heptan; dimetylformamid; dimetylacetamid; et aromatisk hydrokarbon, slik som toluen eller benzen; acetonitril; en heterosyklisk forbindelse, slik som tetrahydrofuran; en dialkyleter, slik som diisopropyleter, 2-metoksyetyleter eller dietyleneter; et vandig løsemiddel, slik som vann; en jonisk væske; eller et klorert løsemiddel, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Når det chiralt virkende middel er et ruthenium basert middel, er løsemiddelet fortrinnsvis metanol, metylenklorid, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Imidlertid er en kombinasjon av metanol og dimetylformamid eller en kombinasjon av metanol og dimetylacetamid spesielt foretrukket, for eksempel ved å bruke 90 volumenheter med metanol sammen med 10 volumenheter dimetylformamid/ dimetylacetamid.
Fortrinnsvis reagerer 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7.ff)-quinolin-2-on-forbindelse med maursyre i nærvær av et chiralt virkende ruthenium middel og en tertiær amin for å danne 8-substituert oksy-5-((i?)-2-hdo-l-h<y>droksy-et<y>l)-(7/0-<q>um°lin-2-on. Den 8-substituerte oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-(lumolm-2-on-forbindelsen med formel XI er fortrinnsvis 8-fenyl-metoksy-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(Iff)-quinolin-2-on.
Det 8-substituerte oksy-5-((i?)-2-halo-l-h<y>droks<y>-etyl)-(7/0-<q>umoun-2-on-produktet er valgfritt renset med en hvilken som helst av de forskjellige kjente teknikker på fagområdet, for eksempel krystallisering, og valgfritt i nærvær av trekull.
Som nevnt over, kan de 8-substituerte oksy-5-((R)-2-halo-l-hyclroksy-etyI)-(./i/)-quinolin-2-on-forbindelsene som er dannet fra 5-(a-haloacetyl)-8-substituert dksy-( lH)-quinolin-2-on-forbindelser ifølge det første aspektet av den foreliggende oppfinnelse, bli anvendt for å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hyclroksy-(7i^-qumolin-2-on-salter. Det andre aspektet av den foreliggende oppfinnelse innebærer å reagere en 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on-forbindelse med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel og en base for å danne en 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-(lumolm-2-on (trinn i), og dets påfølgende omdanning til et 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7/0-(luiriOlm-2-on-salt (trinn ii til vii).
Trinn (i) blir utført som beskrevet over i forbindelse med det første aspektet av den foreliggende oppfinnelse.
I trinn (ii) blir den 8-substituerte oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/T)-quinolin-2-on-forbindelse som ble dannet i trinn (i), omdannet til en 8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(7i/)-quinolin-2-on.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen reagerer 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av det chiralt virkende middel og en base for å danne den 8-substituerte oksy-5-(Æ)-oksiranyl-(7i^-quinolin-2-on i ett enkelt trinn, dvs trinnene (i) og (ii) er kombinert. Basen er fortrinnsvis kalium-f-butoksid, kaliumhydroksid eller kaliumisopropoksid.
Alternativt fremstilles det chiralt virkende middel in situ, for eksempel ved å tilsette [Ru(n6-p-cymoi)Cl2]2 sammen med en chiral ligand, slik som S^S-TsDPEN {{ lS, 2S)- p-TsNH-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2) for å danne RuCl[(7^2S)-/^TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](ri<6->/7-cymol), som blir omdannet ved tilsats av en base, slik som kaliumhydroksid eller trietylamin, og gir RuH[(75',25)-/7-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->p-cymol).
Basen anvendt i trinn (ii) er fortrinnsvis etoksid, natriumhydroksid, kaliumfosfat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller cesiumkarbonat, men spesielt kaliumkarbonat. En kombinasjon av baser kan også anvendes.
Løsemiddelet anvendt i Trinn (ii) er fortrinnsvis en alkylacetat, f.eks. en C1-C6-alkylacetat, slik som etylacetat, isopropylacetat eller butylacetat; en lavere alkylalkohol, f.eks.en Ci.C6-alkylalkohol, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller pentanol; et alifatisk Ci.Ci2-hydrokarbon, slik som isooctan, heptan; dimetylformamid; et aromatisk hydrokarbon, slik som toluen eller benzen; en dialkylketon, slik som aceton, etylmetylketon (2-butanon) eller metylisobutylketon; acetonitril; en heterosyklisk forbindelse, slik som tetrahydrofuran; en dialkyleter, slik som diisopropyleter, 2-metoyetyleter eller dietyleneter; et vandig løsemiddel, slik som vann; en ionisk væske; eller et klorert løsemiddel, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Et foretrukket løsemiddel for anvendelse i Trinn (ii) er en kombinasjon av aceton og vann, men en kombinasjon av 2-butanon og vann er spesielt foretrukket.
Temperaturen anvendt i Trinn (ii) er fortrinnsvis fra ca 10 °C til ca 160 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 30 °C til ca 90 °C, men spesielt fra ca 50 °C til ca 80
°C.
8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(iff)-quinolin-2-on er fortrinnsvis 8-fenylmetoksy-5-(i?)-oksiranyl-(7.ff)-quinolin-2-on.
8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(7/0_(luinolm-2-ori-produktet er valgfritt renset med en hvilket som helst av de forskjellige kjente teknikker innen fagområdet, for eksempel ved krystallisering.
Krystallisering fra toluen eller aceton er spesielt foretrukket, og er valgfritt utført i nærvær av trekull.
I Trinn (iii) reagerer 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7.ff)-quinolin-2-on med formel
III
der R er en beskyttende gruppe, med 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding, som består av forbindelser med formlene IV, V og VI
der R er en beskyttende gruppe;
Foretrukne beskyttende grupper er beskyttende grupper med fenol, som er kjent for fagfolk innen området. Ytterligere foretrukket er at den beskyttende gruppe er utvalgt fra gruppen som består av alkyl, aryl, alkoksy, alkenyl, cycloalkyl, benzocycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, heterosyklisk forbindelse, heteroaralkyl, haloalkyl, og en substituert silyl gruppe. Mest foretrukket er den beskyttende gruppe benzyl eller t-butyldimetylsilyl.
Fortrinnsvis blir Trinn (iii) utført i nærvær av et løsemiddel. Foretrukne løsemidler innbefatter: alkoholer, feks. Ci-6alkylalkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, butanol, og pentanol; alifatiske Ce-nhydrokarboner, for eksempel isooctan, heptan; dimetylformamid; dimetylacetamid; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen og benzen; acetonitril; heterosykliske forbindelser, slik som tetrahydrofuran; dialkyletere, for eksempel diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; dimetylsulfoksid; tetrahydrotiofen 1,1-dioksid, også kjent som tetrametylensulfon eller som tetrametylensulfolan; dialkylkarbonat, for eksempel dimetylkarbonat og dietylkarbonat; vandige løsemidler, slik som vann; ioniske væsker; og klorerte løsemidler, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Ytterligere foretrukket er løsemiddelet 2-metoksyetyleter eller butanol.
Temperaturen anvendt i Trinn (iii) er fortrinnsvis fra ca 10 °C til ca 160 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 30 °C til ca 120 °C; og mest foretrukket fra ca 90 °C til ca 120 °C.
Fortrinnsvis utføres Trinn (iii) med et molart overskudd av 2-amino-(5-6-dietyl)-indan med hensyn på den 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(7.ff)-quinolin-2-on-forbindelse. Fortrinnsvis anvendes 1,05 molekvivalent til 3 molekvivalenter av 2-amino-(5-6-dietyl)-indan med hensyn til 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7.tf)-quinolin-2-on. Mest foretrukket anvendes 1,1 molekvivalenter til 1,5 molekvivalenter av 2-amino-(5-6-dietyl)-indan med hensyn til 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7.ff)-quinolin-2-on.
8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(iff)-quinolin-2-on er fortrinnsvis 8-fenylmetoksy-5-(R)-oksiranyl-(7.ff)-quinolin-2-on. 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on er fortrinnsvis 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-fenylmetoksy-(7/T)-qumolm-2-on.
I Trinn (iv) behandles reaksjonsblandingen som ble fremstilt i Trinn (iii) med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne et korresponderende salt.
Foretrukne løsemidler for anvendelse i Trinn (iv) innbefatter: alkoholer, f.eks. Ci-C6-alkylalkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; alifatisk C6-Ci2-hydrokarboner, for eksempel isooctan, heptan; dimetylformamid; dimetylacetamid; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen og benzen; acetonitril; heterosykliske forbindelser, slik som tetrahydrofuran; dialkyletere, for eksempel, diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; dimetylsulfoksid; tetrahydrotiofen 1,1-dioksid, også kjent som tetrametylensulfon eller som tetrametylensulfolan; dialkylkarbonat, for eksempel, dimetylkarbonat og dietylkarbonat; vandige løsemidler, slik som vann; ioniske væsker; og klorerte løsemidler, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Ytterligere foretrukket er at løsemiddelet er etanol.
Temperaturen anvendt i Trinn (iv) er fortrinnsvis fra ca -10 °C til ca 160 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 0 °C til ca 120 °C; og mest foretrukket fra ca 0 °C til ca 75 °C.
I Trinn (v) isoleres og krystalliseres et salt med Formel VII
der R er en beskyttende gruppe; og A" er et anion. Anionet korresponderer til syren som ble anvendt i Trinn (iv). Syren anvendt i Trinn (iv) er fortrinnsvis en karboksylsyre, slik som benzosyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre eller vinsyre; eller en mineralsyre, slik som saltsyre. Mest foretrukket er at den anvendte syre i Trinn (iv) er benzosyre.
Saltet med Formel VII er fortrinnsvis et benzoatsalt med formel XIX
der R er en beskyttende gruppe. Ytterligere foretrukket er benzoatsaltet med formel XIX et benzoatsalt med formel XX I Trinn (vi) fjernes den beskyttende gruppe på saltet med formel VII i nærvær av et løsemiddel for å danne et salt med formel VIII
der A" er et anion.
Saltet med formel VIII er fortrinnsvis et benzoatsalt med formel XXI
Fjerningen av den beskyttende gruppe er kjent for fagfolk innen området og avhenger av hva slags beskyttende gruppe man har. I en utførelsesform der den beskyttende gruppe er benzyl, er en foretrukket metode for å fjerne benzylgruppen på saltet med formel VII, å behandle saltet med hydrogen i nærvær av en katalysator. Foretrukne katalysatorer innbefatter palladium, palladium hydroksid, palladium på aktivert kull, palladium på alumina, palladium på karbonpulver, platina, platina på aktivert kull og Raney™ nikkel. En kombinasjon av katalysatorer kan også anvendes. Mest foretrukket er at katalysatoren er palladium på aktivert kull.
I en utførelsesform der den beskyttende gruppe er Nbutyldimetylsilyl, er en foretrukket metode for å fjerne Nbutyldimetylsilyl-gruppen på saltet med formel VII, å behandle saltet med Nbutylammoniumfluorid eller kaliumfluorid.
Løsemiddelet anvendt i Trinn (vi) er fortrinnsvis utvalgt fra et alkylacetat, for eksempel Ci-C6-alkyl acetater, slik som etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; lavere alkylalkylaminer, for eksempel Ci-Ce-alkylaminer; alkoholer, for eksempel Ci-Ce-alkyl alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; alifatiske C6-C12-hydrokarboner, for eksempel isooctan, heptan, dimetylformamid; dimetylacetamid; aromatiske hydroarboner, slik som toluen og benzen; acetonitril; heterosykliske forbindelser, slik som tetrahydrofuran; dialkyletere, for eksempel diisopropyleter, 2-metoksyetyleter, og dietyleneter; en syre, for eksempel, eddiksyre, trifluoreddiksyre og propionsyre; vandige løsemidler, slik som vann; ioniske væsker; og klorerte løsemidler, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Ytterligere foretrukket er at løsemiddelet er eddiksyre eller 2-propanol.
Temperaturen anvendt i Trinn (vi) er fortrinnsvis fra ca 0 °C til ca 70 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 10 °C til ca 50 °C; og mest foretrukket fra ca 10 °C til ca 30 °C.
Saltet med formel VIII er fortrinnsvis 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7/0-quinolin-2-on-benzoat.
I Trinn (vii) behandles saltet med formel VIII med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne et salt med Formel IX
der X" er et anion. Anionet korresponderer med syren anvendt i Trinn (vii). Syren anvendt i Trinn (vii) er fortrinnsvis en karboksylsyre, slik som benzosyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eller vinsyre. Mest foretrukket er at syren anvendt i Trinn (vii) er maleinsyre. Saltet med formel IX er fortrinsvis 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hyclroksy-(7.ff)-qumolin-2-on-maleat med formel XXII
Løsemiddelet anvendt i Trinn (vii) er fortrinnsvis utvalgt fra et alkylacetat, f.eks. C1-C6-alkyl acetater, slik som etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; alkoholer, f.eks. Ci. C6-alkyl alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og pentanol; dimetylformamid; dimetylacetamid; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen og benzen; dialkylketoner, f.eks. aceton og metylisobutylketon; acetonitril; heterosykliske forbindelser, slik som tetrahydrofuran; dialkyletere, f.eks. diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; en syre slik som eddiksyre og propionsyre; vandige løsemidler, slik som vann; ioniske væsker; og klorerte løsemidler, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Ytterligere foretrukket er at løsemiddelet er etanol.
Temperaturen anvendt i Trinn (vii) er fortrinnsvis fra ca 0 °C til ca 70 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 10 °C til ca 60 °C; og mest foretrukket fra ca 20 °C til ca 50 °C.
Som nevnt over, kan 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hyclroksy-(7i^-qumolinon-2-on-salter bli fremstilt fra 8-hyclroksy-(7.ff)-quinolin-2-on eller 8-acetoksy-(I£f)-quinolin-2-on. Det tredje aspektet av den foreliggende oppfinnelse medfører fremstilling av 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i^-quinolin-2-on-forbindelser (trinn a til c), deres reaksjon med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel for å danne 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7i/)-quinolm-2-on-forbindelser (trinn d), og deres etterfølgende omdanning til 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hyckoksy-etyl]-8-hycfr^ salter (trinne tilj).
I trinn (a) omdannes 8-hyckoksy-(7i/)-quinolin-2-on eller 8-acetoksy-(7i/)-quinolin-2-on til å danne 5-acetyl-8-hyclroksy-(7i/)-quinolin-2-on. Det er tre prosessvarianter for dette trinn, nemlig trinn (a)(i), trinn (a)(ii) og trinn (a)(iii).
I trinn (a) (i) reagerer 8-hyclroksy-(7i/)-quinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hyclroksy-(7#)-quinolin-2-on.
I trinn (a) (ii) reagerer 8-hydroksy-(7i/)-quinolin-2-on med et acyleringsmiddel for å danne 8-acetoksy-(7/0-quinolin-2-on, SOm deretter behandles in situ med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hyckoksy-(7i/)-quinolin-2-on.
I trinn (a)(iii) reagerer 8-acetoksy-(lH)-quinolin-2-on med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(lH)-quinolin-2-on.
8-hyclroksy-(7i/)-quinolin-2-on har formelen XXIII
5-acetyl-8-hydroksy-(7/0-(luinolm-2-on har formelen XXIV
I trinn (a) er fortrinnsvis acyleringsmiddelet, når det anvendes, eddiksyreanhydrid eller acetylklorid.
Acyleringsmiddelet er fortrinnsvis tilstede i en mengde fra ca 1 molekvivalent til ca 1,5 molekvivalenter, ytterligere foretrukket ca 1,05 molekvivalenter, basert på molekvivalentene til 8-hydroksy-(7/T)-(luiri0lm-2-on.
Lewis-syren er fortrinnsvis utvalgt fra bortrifluorid (BF3), aluminiumklorid (AICI3), og titantetraklorid (TiCU). Ytterligere foretrukket er at Lewis-syren er aluminiumklorid. En kombinasjon av Lewis-syrer kan også anvendes.
Lewis-syren er tilstede i en mengde større enn 2 molekvivalenter, basert på molekvivalentene til 8-hycur>ksy-(7.ff)-quinolin-2-on eller molekvivalentene til 8-acetoksy-(7i^-quinolin-2-on. Fortrinnsvis er Lewis-syren tilstede i en mengde på ca 3 molekvivalenter til ca 5 molekvivalenter, ytterligere foretrukket fra ca 3,2 molekvivalenter til ca 4 molekvivalenter.
I en utførelsesform av oppfinnelsen utføres Trinn (a) i nærvær av et løsemiddel. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen utføres Trinn (a) med fravær av et løsemiddel og i nærvær av en ionisk forbindelse. Den ioniske forbindelsen er en ionisk væske eller et alkalisk halogenid.
Fortrinnsvis anvendes et løsemiddel i Trinn (a). Løsemiddelet er fortrinnsvis et løsemiddel som er kompatibelt med Friedel-Craft-betingelser. Slike løsemidler er velkjente for fagfolk innen området og innbefatter klorbenzen, o-diklorbenzen, 1,2-etylendiklorid, alifatiske C6-C12hydrokarboner, f.eks. isooctan, heptan og kombinasjoner av disse. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Et foretrukket løsemiddel for anvendelse i Trinn (a) er o-diklorbenzen.
Trinn (a) kan utføres ved fravær av et løsemiddel og i nærvær av en ionisk forbindelse utvalgt fra et alkalisk halogenid og en ionisk væske. Det alkaliske halogenid er fortrinnsvis utvalgt fra natriumklorid, natriumbromid, litiumklorid og litiumbromid. Ytterligere foretrukket er det alkaliske halogenid natriumklorid. En kombinasjon av alkaliske halogenider kan også anvendes.
Ioniske væsker er kjennetegnet ved et positivt ladet kation og et negativt ladet anion. Generelt er ethvert smeltet salt eller blanding av smeltede salter regnet som en ionisk væske. Ioniske væsker har typisk hovedsakelig intet damptrykk, gode varmeoverføringsegenskaper, er stabile over et vidt temperaturområde og er i stand til å løse opp et stort antall materialer i høye konsentrasjoner. Som anvendt her betyr "hovedsakelig intet damptrykk" at den ioniske væsken oppviser et damptrykk på mindre enn ca 1 mm/Hg ved 25 °C, fortrinnsvis mindre enn ca 0,1 mm/Hg ved 25 °C.
Med hensyn til type ionisk væske eksisterer et bredt spekter av muligheter. De foretrukne ioniske væsker er imidlertid væsker med relativt lav temperatur. Foretrukket er den ioniske væske med et smeltepunkt på mindre enn 250 °C, ytterligere foretrukket mindre enn 100 °C. Mest foretrukket er den ioniske væske med et smeltepunkt på mindre enn 30 °C og er en væske ved romtemperatur. Fortrinnsvis har den ioniske væske en viskositet på mindre enn 500 centipoise (cP), ytterligere foretrukket mindre enn 300 cP, og mest foretrukket mindre enn 100 cP, bestemt ved 25 °C.
Kationet som er tilstede i den ioniske væske, kan være et enkelt slag eller en mengde forskjellige typer. Begge disse utførelsesformer er ment å være inkludert, dersom ikke annet er spesifisert, ved bruk av det enkeltstående uttrykket "kation". Kationer av de ioniske væsker innbefatter organiske og uorganiske kationer. Eksempler på kationer innbefatter kvaternære nitrogeninnholdende kationer, fosfoniumkationer og sulfoniumkationer.
De kvaternære nitrogeninnholdende kationer er ikke spesielt begrenset og inkluderer sykliske, alifatiske og aromatiske kvaternære nitrogeninnholdende kationer. Fortrinnsvis er de kvaternære nitrogeninnholdende kationer et w-alkyl pyridinium, et dialkyl imidazolium eller et alkyl-ammonium med formel R'4.xNHX, der x er 0-3 og hver R' er uavhengig en alkylgruppe med 1-18 karbonatomer. Det antas at usymmetriske kationer kan frembringe lavere smeltetemperaturer. Fosfoniumkationer er ikke spesielt begrenset og inkluderer sykliske, alifatiske og aromatiske fosfoniumkationer. Fortrinnsvis innbefatter fosfoniumkationene de med formel R"4.xPHX, der x er 0-3, og hver R" er en alkyl- eller arylgruppe, slik som en alkylgruppe med 1-18 karbonatomer eller en fenylgruppe. Sulfoniumkationene er ikke spesielt begrenset og inkluderer sykliske, alifatiske og aromatiske sulfoniumkationer. Fortrinnsvis innbefatter sulfoniumkationene de med formel R'"3.xSHX, der x er 0-2 og hver R'" er en alkyl-eller arylgruppe, slik som en alkylgruppe med 1-18 karbonatomer eller en fenylgruppe. Foretrukne kationer innbefatter 1-heksxylpyridinium, ammonium, imidazolium, l-etyl-3-metylimidazolium, l-butyl-3-metylimidazolium, fosfonium og N-butylpyirdinium.
Anionet anvendt i den ioniske væske er ikke spesielt begrenset og innbefatter organiske og uorganiske anioner. Generelt er anionet frembragt fra en syre, spesielt en Lewis-syre. Anionene er typisk metallhalogener, som beskrevet i mer detalj nedenfor, bor eller fosforfluorider, alkylsulfonater innbefattet fluorinerte alkylsulfonater, slik som nonafluorbutan-sulfonat; og karboksylsyre anioner, slik som trifluoracetat og heptafluorbutanoat. Anionet er fortrinnsvis Cl~, Br", N02", N03", AICI4", BF4~, PF6", CF3COO", CF3SO3", (CF3S02)2N~, OAc", CuCl3", GaBr4", GaCl4" og SbF6".
Eksempler på ioniske væsker innbefatter, men er ikke begrenset til, imidazoliumsalter, pyridiumsalter, ammoniumsalter, fosfoniumsalter og sulfoniumsalter. Foretrukne imidazoliumsalter har formel XXV
der Ra og R<b>er uavhengige, utvalgt fra gruppen som består av en Ci-Ci8-alifatisk gruppe og en C4-Ci8-aromatisk gruppe; og A~ er et anion.
Foretrukne ammoniumsalter har formel XXVI
der R°, Rd, Re og Rf er uavhengige, utvalgt fra gruppen som består av en Ci-Ci8-alifatisk gruppe og en C4-Ci8-aromatisk gruppe; og A~ er et anion. Fortrinnsvis er R°, Rd, Re og Rf uavhengige, utvalgt fra gruppen som består av etyl, propyl og butyl.
Foretrukne fosfoniumsalter har formel XXVII
der R<8>, Rh, R<1>og Rj er uavhengige, utvalgt fra gruppen som består av en Ci-Cig-alifatisk gruppe og en C4-Ci8-aromatisk gruppe; og A" er et anion. Fortrinnsvis er R<g>, Rh, R<1>og RJ uavhengige, utvalgt fra gruppen som består av etyl og butyl.
Foretrukne pyridiniumsalter har formel XXVIII
der R<k>er utvalgt fra en gruppe som består av en Ci-Cig-alifatisk gruppe og en C4-C18-aromatisk gruppe; og A" er et anion. Fortrinnsvis er R<k>etyl eller butyl.
Spesifikke eksempler på ioniske væsker innbefatter, men er ikke begrenset til, 1-butyl-3-metylimidazol-ium heksafluorfosfat, l-heksyl-3-metylimidazolium heksafluorfosfat, l-octy-3-metylimidazolium heksafluorfosfat, l-decyl-3-metylimidazolium heksafluorfosfat, l-dodecyl-3-metylimidazolium heksafluorfosfat, l-etyl-3-metylimidazol-ium 6/s{(trilfuormetyi)sulfonyl)-imidat, l-heksyl-3-metylimidazolium føX(trifluor-metyl)sulfonyl)amid, 1-heksylpyridinium tetrafluorborat, 1-octylpyridinium tetra-fluorborat, l-butyl-3-metylimidazolium tetrafluorborat, l-mety-3-etyl imidazoliumklorid, l-etyl-3-butyl imidazoliumklorid, l-mety-3-butyl imidazoliumklorid, l-mety-3-butyl imidazoliumbromid, l-mety-3-propyl imidazoliumklorid, l-mety-3-heksyl imidazoliumklorid, l-mety-3-octyl imidazoliumklorid, l-mety-3-decyl imidazoliumklorid, l-mety-3-dodecyl imidazoliumklorid, l-mety-3-heksadecyl imidazoliumklorid, l-mety-3-octadecyl imidazoliumklorid, l-mety-3-octadecyl imidazoliumklorid, etyl-pyridiniumbromid, etyl pyridiniumklorid, etylen-pyridiniumdibromid, etylen-pyridiniumdiklorid, butyl-pyridiniumklorid og benzyl-pyridiniumbromid.
Foretrukne ioniske væsker er l-etyl-3-metyl-imidazoliumtrifluoracetat, l-butyl-3-metyl-imidazoliumtrifluoracetat, 1 -etyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluoracetat, 1 -butyl-3 -metyl- imidazoliumheksafluorfosfat, 1 -octyl-3-metyl-imidazoliumheksalfuor-fosfat, 1 -heksyl-3 -mety-imidazoliurnheksafluorfosfat, 1 -butyl-3 -metyl-imidazoliumheksafluorfosfat, 1 -
butyl-3 -metyl-imidazoliumtetrafluorborat, 1-et<y>l-3-met<y>l-imidazoliumtetrafluorborat, 1 - octyl-3 -metyl-imidazoliumbromid, 1 -etyl-3 -metyl-imadazoliumtrifluorsulfonat, 1 -butyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluorsulfonat, 1 -butyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluormetansulfonat, 1 -etyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluormetansulfonat og 1 -etyl-3 -metyl-imidazolium-6/,s,-(trifluormetansulfonyl)-imidat. Mest foretrukket er den ioniske væsken utvalgt fra 1-etyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluorsulfonat, 1 -butyl-3-metylimidazoliumklorid, 1 -octyl-3 - metyl-imidazoliumheksafluorfosfat og l-heksyl-3-metyl-imidazoliumheksafluorfosfat. En kombinasjon av ioniske væsker kan også anvendes.
Blandinger av ioniske væsker og Lewis-syrer kan danne reaktive væsker ved lave temperaturer (se Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 39, s. 3772-3789 (2000)).
Fortrinnsvis er vektforholdet av Lewis-syre til ionisk forbindelse henholdsvis fra ca 10 til ca 0,1. Ytterligere foretrukket er forholdet av Lewis-syre til ionisk forbindelse henholdsvis fra ca 3 til ca 1.
Temperaturen anvendt i Trinn (a) er fortrinnsvis fra ca 0 °C til ca 160 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 10 °C til ca 120 °C; og mest foretrukket fra ca 15 °C til ca 110 °C.
5-acetyl-8-hyclroksy-(7i^-quinolin-2-on-produktet fremstilt i Trinn (a) kan også være tilstede med 7-acetyl-8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on med formel XXIX
7- Acetyl-8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on er overraskende mye mer løselig enn 5-acetyl-8- hyclroksy-(7.ff)-quinolin-2-on. 5-acetyl-8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on kan bli gjenvunnet fra reaksjonsblandingen og renset med en av de forskjellige kjente teknikker som er kjent innen fagområdet, slik som krystallisering eller ved å danne en slurry i et løsemiddel. Et foretrukket løsemiddel for å danne en slurry er eddiksyre.
I det andre trinnet, Trinn (b), reagerer 5-acetyl-8-hyclroksy-(7i^-quinolin-2-on som blir fremstilt i Trinn (a), med en forbindelse med formel R-Q i nærvær av en base og et løsemiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(7i^-quinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og Q er en utgående gruppe.
5-acetyl-8-substituert oksy-(7.tf)-quinolin-2-on har formel XXX
der R er en beskyttende gruppe.
Der det her refereres til beskyttende funksjonelle grupper eller til beskyttende grupper, kan de beskyttende grupper bli valgt i henhold til naturen av den funksjonelle gruppe, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Tredje utgave, 1999, og denne referansen beskriver også egnede prosedyrer for å erstatte beskyttende grupper med hydrogen.
Foretrukne beskyttende grupper er beskyttende grupper med fenol som er kjent for fagfolk på området. Ytterligere foretrukket er den beskyttende gruppe utvalgt fra alkyl, alkenyl, aryl, (cycloalkyl)alkyl, arylalkyl, cycloalkyl og en substituert silyl gruppe. Alkyl- eller arylgruppen har fra 1-24 karbonatomer, mer foretrukket 6-12 karbonatomer. Den substituerte silylgruppe er fortrinnsvis substituert med minst en alkylgruppe. Mest foretrukket er den beskyttende gruppe benzyl eller f-butyldimetylsilyl.
Fortrinnsvis er forbindelsen med formel R-Q et alkylhalogenid eller et substituert alkylhalogenid, slik som a-metylbenzylbromid, metylklorid, benzylklorid og benzylbromid.
Foretrukne baser innbefatter natriumetoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumfosfat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, cesiumkarbonat, pyridin og trialkylaminer, slik som trietylamin, tributylamin og N,N-diisopropyletylamin. En kombinasjon av baser kan også anvendes. Foretrukne baser er kaliumhydroksid, kaliumkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat. Mest foretrukket er basen N,N-diisopropyl-etylamin.
Løsemiddelet i Trinn (b) er fortrinnsvis utvalgt fra en alkylacetat, for eksempel Ci.C6-alkyl acetater, slik som etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; lavere alkylalkoholer, for eksempel Ci.C6-alkylalkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; dimetylformamid; dimetylacetamid; dialkylketoner, for eksempel aceton og metylisobutylketon; acetonitril; heterosykliske forbindelser, slik som tetrahydrofuran; dialkyletere, for eksempel diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; vandige løsemidler, slik som vann; ioniske væsker; og klorerte løsemidler, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes.
Et foretrukket løsemiddel for anvendelse i Trinn (b) er en aceton/ vann blanding. Et foretrukket volumforhold av aceton til vann er henholdsvis fra 10:90 til 90:10. Ytterligere foretrukket er volumforholdet av aceton til vann henholdsvis fra 20:80 til 80:20. Mest foretrukket er volumforholdet av aceton til vann ca 75:25.
Temperaturen anvendt i Trinn (b) er fortrinnsvis fra ca 20 °C til ca 90 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 30 °C til ca 80 °C; og mest foretrukket fra ca 50 °C til ca 70 °C.
5-acetyl-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on er fortrinnsvis 5-acetyl-8-benzyloksy-(7i/)-quinolin-2-on.
Valgfritt kan 5-acetyl-8-substituert oksy-(7i^-quinolin-2-on-produktet bli renset med en av de forskjellige kjente teknikker kjent på fagområdet, slik som krystallisering.
I det tredje trinnet, Trinn (c), reagerer 5-acetyl-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on som er fremstilt i Trinn (b), med et halogeneringsvirkende middel i nærvær av et løsemiddel for å danne 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on.
5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(lH)-quinolin-2-on har formel X, som tidligere definert, der R en beskyttende gruppe; og X er et halogen.
Halogeneringsmidlt kan være enhver forbindelse eller kombinasjon av forbindelser som frembringer et halogenatom in situ. Foretrukne halogeneringsmidler innbefatter natriumbromat og hydrobromsyre, brom, JV-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, jod, klor, sulfuryl klorid, benzyltrimetylammoniumdikloriodat, kopperklorid, pyridiniumtribromid, tetraalkylammonium tribromid, jodklorid, saltsyre og et oksiderende middel, slik som okson, hydrogenperoksid og monoperoksyftalsyre. En kombinasjon av halogeneringsvirkende midler kan også anvendes. Mest foretrukket er det halogeneringsvirkende middel benzyltrimetylammoniumdikloriodat Det er innenfor oppfinnelsens område å anvende sulfuryl klorid med metanol.
Løsemiddelet i Trinn (c) er fortrinnsvis utvalgt fra en syre, for eksempel karboksylsyrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre og propionsyre; en alkylacetat, for eksempel Ci-C6-alkylacetater, slik som etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; dimetylformamid; dimetylacetamid; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen og benzen; acetonitril; heterosykliske forbindelser, slik som tetrahydrofuran; dialkyl etere, for eksempel diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; ioniske væsker; og klorerte løsemidler, slik som metylenklorid. En kombinasjon av løsemidler kan også anvendes. Et foretrukket løsemiddel for anvendelse i Trinn (c) er eddiksyre.
Temperaturen anvendt i Trinn (c) er fortrinnsvis fra ca 10 °C til ca 160 °C. Ytterligere foretrukket er temperaturen fra ca 20 °C til ca 120 °C; og mest foretrukket fra ca 60 °C til ca 75 °C.
5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(iff)-quinolin-2-on-produktet er fortrinnsvis 5-(a-kloracetyl)-8-benzyloksy-(7i^-quinolin-2-on.
Valgfritt kan 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i^-quinolin-2-on-produktet bli renset med enhver av de forskjellige teknikker som er kjent innen fagområdet, slik som krystallisering.
I det andre aspektet av den foreliggende oppfinnelsen, som tilveiebringer en fremgangsmåte for å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hyclroksy-(7.ff)-quinolinon-2-on-salter, konverteres 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7.tf)-qumolin-2-on til 8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(7i/)-quinolin-2-on ved å benytte trinnene (d) og (e). Disse trinnene korresponderer med trinnene (i) og (ii) i fremgangsmåten for 8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(7i/)-quinolin-2-on-forbindelser eller akseptable løsemidler av disse, som har blitt beskrevet i detalj ovenfor.
Trinn (d) blir utført ifølge beskrivelsen av det første aspektet av fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse. Det korresponderer også med trinn (i) i det andre aspektet i fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse.
Trinnene (e) til (j) blir utført ifølge beskrivelsene av trinnene (ii) til (vii) av det andre aspektet av den foreliggende oppfinnelsen.
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer videre aspekter av oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 5- acetvl- 8- hvdroksv-(// D- quinolin- 2- on
Aluminiumklorid (93,3 g, 700 mmol, 3.5 ekv.) oppløses i 1,2-diklorbenzen (320 ml). Oppløsningen holdes ved 20-25 °C og 8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on (32,24 g, 200 mmol, 1,0 ekv.) tilsettes i 5 porsjoner (40 minutter, IT maks. 25 °C). Eddiksyreanhydrid (21,4 g, 210 mmol, 1,05 ekv.) tilsettes langsomt (30 minutter, IT maks. 20 °C) og tilsatskanalen renses med en liten mengde 1,2-diklorbenzen. Oppløsningen røres i 30 minutter ved 20-25 °C. HPLC kontroll avslører fullstendig omsetning til 8-acetoksy-
(7i/)-quinolin-2-on. Blandingen varmes til IT = 80 °C, mens gassfasen spyles med en nitrogenstrøm. HC1 utvikling konstateres når man når IT = 40 °C. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved IT = 80 °C. HPLC kontroll avslører nesten fullstendig omsetning til 5-acetyl-8-hyclroksy-(7i^-quinolin-2-on (331% Ø-acetyl mellomprodukt, 10,8% ortoisomer). Reaksjonsblandingen helles varm (80 °C) oppå vann (800 ml). Vann (100 ml) settes til reaksjonsbeholderen og bringes til reflukstemperaturen. Etter 15 minutter ved reflukstemperaturen tilsettes oppløsningen til den tidligere avkjølte oppløsningen. Blandingen holdes i 15 minutter ved IT = 80 °C og filtreres deretter varm. Det gule produktet renses med vann (2 x 200 ml, 50 °C), renses med aceton (50 ml) og tørkes deretter over natten under vakuum ved 70 °C. Utbytte: 33,32 g (82,0%). Renhet: 95-97%.
Eksempel 2
Fremstilling og rensing av 5- acetvl- 8- hydroksv-(/ ff)- quinolin- 2- on 8-Hyclroksy-(7.ff)-quinolin-2-on (32,24 g, 200 mmol, 1,0 ekv) løses opp i 1,2-diklorbenzen (300 ml). Oppløsningen holdes ved 20-25 °C og aluminiumklorid (93,3 g, 700 mmol, 3,5 ekv.) tilsettes i porsjoner (30 minutter, IT maks. 25 °C). Eddiksyreanhydrid (21,4 g, 210 mmol, 1,05 ekv.) tilsettes langsomt (30 minutter, IT maks. 20 °C) og tilsetningskanalen renses med en liten mengde 1,2-diklorbenzen. Oppløsningen røres i 30 minutter ved 20-25 °C. HPLC kontroll avslører fullstendig omsetning til 8-acetoksy-(Iff)-quinolin-2-on. Blandingen varmes til IT = 80 °C, mens gassfasen spyles med en nitrogenstrøm. HC1 utvikling konstateres når man når IT = 40 °C. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved IT = 80 °C. HPLC kontroll avslører nesten fullstendig omsetning til 5-acetyl-8-hydroksy-(7.tf)-quinolin-2-on (1,8% O-acetyl mellomprodukt, 7,2% ortoisomer). Reaksjonsblandingen varmes til IT = 90°C og helles varm (90 °C) oppå vann (645 ml). Vann (100 ml) tilsettes reaksjonsblandingen og bringes til reflukstemperatur. Etter 15 minutter ved reflukstemperaturen tilsettes oppløsningen til den tidligere avkjølte oppløsningen. Blandingen holdes i 15 minutter ved IT = 80 °C og filtreres varm. Det gule produktet renses med vann (2 x 200 ml, 50 °C). Råproduktet (70,1 g) løses opp i eddiksyre (495 ml) og oppløsningen varmes til reflukstemperaturen i 30 minutter. Oppløsningen kjøles ned til IT = 20°C og filtreres deretter. Produktet vaskes med eddiksyre/vann 1/1 (60 ml) og vaskes med vann (5 x 100 ml) før det tørkes ved 70°C under vakuum med resultat for hovedproduktet på 75% utbytte (31,48 g) og med 99,9% renhet.
Eksempel 3
Fremstilling av 5- acetyl- 8- hydroksy-(/. ff)- quinolin- 2- on
5-Acetyl-8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on fremstilles ifølge prosedyren forklart i Eksempel 1 unntatt at 3 ekv. av aluminiumklorid anvendes i stedet for 3,5 ekv. aluminiumklorid. Utbyttet av hovedforbindelsen er omtrent 84%.
Eksempel 4
Fremstilling av 5- acetyl- 8- hydroksy-(/. ff)- quinolin- 2- on fra 8- acetoksy-(/ iy)-quinolin- 2- on
8-Acetoksy-(7i^-quinolin-2-on (631 g330 mmol, 1,0 ekv.) løses opp i 1,2-diklorbenzen (80 ml). Oppløsningen varmes til 80 °C og aluminiumklorid (12,0 g, 90 mmol, 3,0 ekv.) tilsettes i porsjoner. Reaksjonen røres i 1 time ved IT = 80 °C. HPLC kontroll avslører nesten fullstendig omsetning til 5-acetyl-8-hyclroksy-(7.ff)-quinolin-2-on.
Reaksjonsblandingen helles varm (80 °C) oppå vann (100 ml). Vann (30 ml) tilsettes i reaksjonsbeholderen og bringes deretter til reflukstemperaturen. Etter 15 minutter ved reflukstemperaturen tilsettes oppløsningen til den tidligere avkjølte oppløsning. Blandingen holdes i 15 minutter ved IT = 80 °C og filtreres deretter varm. Det gule produktet renses med vann (2x50 ml, 50 °C) og tørkes deretter over natt under vakuum ved 80 °C. Utbytte: 4,32 g (79,0%). Renhet: 95%.
Eksempel 5
Fremstilling av 5- acetyl- 8- benzyloksy-(/ i/)- quinolin- 2- on
[Rå 5-acetyl-8-hydroksy-(7i^-quinolin-2-on (8,13 g, 40 mmol, 1,0 ekv.) tilsettes N-N,diisopropyletylamin (6,46 g, 50 mmol, 1,25 ekv.) og aceton (64 ml). Oppløsningen varmes til reflukstemperaturen og vann tilsettes (8,2 ml). Benzylbromid (7,52 g, 44 mmol, 1,10 ekv.) tilsettes dråpevis og reaksjonen holdes i 6-7 timer ved reflukstemperaturen inntil alt startmateriale har reagert. Vann (20 ml) tilsettes ved IT = 58 °C og blandingen kjøles ned til 20-25 °C. Produktet filtreres, vaskes med aceton/vann (1/1, 2 x 8,5 ml) og deretter med vann (4x8 ml). Råproduktet tørkes over natt under vakuum (60 °C). Utbytte: 10,77 g (91,7%). Renhet av råproduktet: 99,5%. Produktet kan bli omkrystallisert fra aceton/vann.
Eksempel 6
Fremstilling av 5-( a- kloracetyl)- 8-( fenylmetoksy)- (/ ff)- quinolin- 2- on
En 3 liters 4-halset flaske utstyrt med et mekanisk røreverk, termometer, ekstra tilførselskanal og reflukskondensator fylles med 40 g 8-(fenylmetoksy)-5-acetyl-(./i/)-quinolin-2-on og 400 ml eddiksyre under en atmosfære av nitrogen. Denne gule oppløsingen tilsettes 94,93 g benzyl-trimetylammoniumdikloriodat og 200 ml eddiksyre. Den resulterende oppløsning varmes under røring til en intern temperatur på 65-70 °C. Blandingen røres ved denne temperatur inntil en innvendig prosesstyring viser fullstendig omsetning til 5-kloracetyl-8-fenylmetoksy-(Itf)-qumolin-2-on. Blandingen avkjøles deretter til en temperatur på 40-45 °C. Innen 30-60 minutter tilsettes 400 ml vann. Den resulterende oppløsning røres ved 20-25°C i 30-60 minutter og deretter tilsettes 300 g av en 5 vekt % løsning av NaHS03i vann innen 30 til 60 minutter ved en temperatur på 15 til 20 °C. Ved slutten av tilsatsen er en test for nærvær av I2negativ. Rå 5-(a-kloracetyl)-8-(fenylmetoksy)- (7i^-quinolin-2-on isoleres ved filtrering og rensing med krystallisering fra eddiksyre. Tørking i en vacuum ovn ved 50°C gir 39,3 g av ren 5-(a-kloracetyl)-8-(fenylmetoksy)- (7i/)-quinolin-2-on.
Eksempel 7
Fremstilling av 8-( fenvlmetoksv)- 5-(( i?)- 2- klor- l- hvdroksv- etyl)-(/ ff)- quinolin- 2- on I en 3-halset flaske løses 11 mg (lS,2S)-(+)-N-p-tosyl-l,2-difenyletylendiamin og 9 mg [RuCl2(p-cymol)]2opp i 10 ml metanol/dimetylformamid (95/5 v/v). Til den resulterende oransje oppløsningen tilsettes 9ul trietylamin og blandingen varmes med refluks i 1 time og 30 minutter. Etter nedkjøling til 30°C tilsettes 1 g 8-Benzyloksy-5-(2-kloracetyl)-lH-quinolin-2-on og derpå 10 ml metanol/dimetylformamid (95/5 v/v). En blanding av 0,69 ml maursyre og 5,1 ml trietylamin tilsettes og den resulterende oppløsing røres inntil en innvendig prosesskontroll viser fullstendig omsetning til 8-(fenyl-metoksy)-5-((i?)-2-ldor-l-hydroksy-etyl)-(7/0-qumolm-2-on. Reaksjonsblandingen oppkonsentreres deretter i en roterende fordamper, resten løses i 2,5 ml tetrahydrofuran : metanol 9:1 og produktet isoleres ved tilsats av 7,2 ml HC1 0,5 N. Tørking over natt i en vacuum tørker gir 993 mg 8-(fenylmetoksy)-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(iff)-qumolin-2-on.
Alternativt legges 5 g 8-(fenylmetoksy)-5-kloracetyl-(7/0-qumolin-2-on, 97 mg
RuCl[(71S,21S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->p-cymol) og 100 ml av en blanding metanol: dimetylformamid 95:5 under en atmosfære av nitrogen i en 3-halset flaske. En forhåndsdannet blanding av 4,21 g maursyre og 18,52 g trietylamin tilsettes ved 30 - 34 °C under omrøring. Reaksjonsblandingen røres med en intern temperatur på 30 °C inntil en innvendig prosesskontroll viser fullstendig omsetning til 8-(fenylmetoksy)-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(7i^-quinolm-2-on. Deretter oppkonsentreres reaksjonsblandingen i en roterende fordamper, resten løses i 25ml tetrahydrofuran : metanol 9:1 og produktet isoleres ved tilsats av 72 ml HC1 0,5 N. Tørking over natt i en vacuum tørker gir 4,76 g 8-(fenyl-metoksy)-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(7/0-qum°lm-2-on.
Som enda et alternativ legges 40 g 8-(fenylmetoksy)-5-ldoracetyl-(7/0-quinolm-2-on, 776 mg RuCl[(71S,,21S)-/7-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->/7-cymol) og 800 ml av en blanding metanol: dimetylformamid 9:1 under en atmosfære av nitrogen i en 3-halset flaske. En forhåndsdannet blanding av 9,2 ml maursyre og 68 ml trietylamin tilsettes ved 10 - 30 °C under omrøring. Reaksjonsblandingen røres ved en intern temperatur på 30 °C inntil en innvendig prosesskontroll viser fullstendig omsetning til 8-(fenylmetoksy)-5-((i?)-2-ldor-l-hydroksy-etyl)-(7/0-qumolm-2-on. For å forbruke enhver gjenværende maursyre tilsettes 180 ml aceton og den interne temp. økes til 40 °C. Blandingen røres ved 40 °C inntil en intern prosesskontroll viser <0,01 vekt % maursyre. Deretter tilsettes 3 l,4ml eddiksyre og reaksjonsblandingen oppkonsentreres i en roterende fordamper til et volum på 300ml, resten løses opp i 250ml tetrahydrofuran og produktet isoleres ved tilsats av 720 ml vann. Tørking over natt i en vacuum tørker gir 37g 8-(fenyl-metoksy)-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(7/0-qumolin-2-on.
Som ytterligere et alternativ legges 10 g 8-(fenylmetoksy)-5-ldoracetyl-(777)-quinolin-2-on, 194,2 mg RuCl[(71S,,21S)-^-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti<6->^-cymol) og 200 ml av en blanding metanol: dimetylacetamid 9:1 under en atmosfære av nitrogen i en 3-halset flaske. En forhåndsdannet blanding av 2,3 ml maursyre og 17 ml trietylamin tilsettes ved 10 - 30 °C under omrøring. Reaksjonsblandingen røres ved en intern temperatur på 30 °C inntil en innvendig prosesskontroll viser fullstendig omsetning til 8-(fenylmetoksy)-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on. Deretter tilsettes 45 ml aceton og den interne temperaturen økes til 40 °C. Blandingen røres ved 40 °C inntil en intern prosesskontroll viser <0,01 vekt % maursyre. Deretter tilsettes 7,9 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen oppkonsentreres i en roterende fordamper til et volum på 75 ml, resten løses opp i 62,5 ml tetrahydrofuran og produktet isoleres ved tilsats av 150 ml vann og filtrering. Tørking over natten i en vacuum tørker gir 9,34 g 8-(fenyl-metoksy )-5-((7?)-2-klor-1 -hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on.
Eksempel 8
Fremstilling av 8-( fenvlmetoksv)- 5-( i?)- oksiranyl-(/ Æ)- quinolin- 2- on
En 4-halset flaske utstyrt med et mekanisk røreverk, termometer, tilsatskanal og reflukskondensator fylles med 15 g 8-(fenylmetoksy)-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on, 15,72 g kaliumkarbonat, 375 ml 2-butanon og 3,75 ml vann. Blandingen varmes under røring til refluks. Refluks opprettholdes inntil en innvendig prosesskontroll viser fullstendig omsetning av 8-fenylmetoksy-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on til 8-fenylmetoksy-5-(i?)-oksiranyl-(777)-quinolin-2-on. Når reaksjonen er ferdig, filtreres den varme reaksjonsblandingen for å fjerne uorganiske salter. Resten vaskes i flere omganger med 2-butanon, og den kombinerte moderniten og 2-butanon utvaskingene oppkonsentreres til et volum på ca 180 ml. Den resulterende oppløsning tilsettes 210 ml toluen. Denne oppløsningen varmes igjen til IT = 70 til 80 °C. 8-(fenylmetoksy)-5-(i?)-oksiranyl-(777)-quinolin-2-on isoleres ved å kjøle ned til 0 °C, filtrere og krystallisere råproduktet fra toluen. Tørking over natten ved 50°C gir 11 g 8-(fenylmetoksy)-5-(i?)-oksiranyl-(7//)-quinolin-2-on.
Alternativt fylles en 4-halset flaske utstyrt med et mekanisk røreverk, termometer, tilsatskanal og reflukskondensator med 50 g 8-(fenylmetoksy)-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on, 52,42 g kaliumkarbonat, 2,5 1 aceton og 25 ml vann. Blandingen varmes under røring til refluks. Refluks opprettholdes inntil en innvendig prosesskontroll viser fullstendig omsetning av 8-fenylmetoksy-5-((i?)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(7/0-quinolin-2-on til 8-fenylmetoksy-5-(i?)-oksiranyl-(7//)-quinolin-2-on. Når reaksjonen er ferdig, filtreres den varme reaksjonsblandingen for å fjerne uorganiske salter. Resten vaskes i flere omganger med aceton, og den kombinerte moderlut og aceton utvaskingene oppkonsentreres til et volum på ca 450 ml. Den resulterende oppløsning tilsettes 235 ml heptaner. Denne oppløsningen røres i 2-3 timer ved 0 - 5°C og råproduktet isoleres ved filtrering og krystallisering fra toluen. Tørking over natten ved 50°C gir 37g 8-(fenylmetoksy)-5-(i?)-oksiranyl-(777)-quinolin-2-on.
Eksempel 9
Fremstilling av 5-[( R)- 2-( 5, 6- dietyl- indan- 2- vlamino)- l- hydroksy- etyll- 8-fenylmetoksy-( 7/ f)- quinolin- 2- on benzoat
En 1 liters 4-halset flaske utstyrt med et mekanisk røreverk, termometer, tilsatskanal og reflukskondensator fylles med 30,89 gram 2-amino-5,6-dietylindan og dietylenglycol dimetyleter (93 ml). Denne oppløsning tilsettes 36,4 gram 8-fenyl-metoksy-5-(R)-oksiranyl-7i/-quinolin-2-on. Den resulterende oppløsing varmes til en temperatur på 110 °C og røres ved denne temperatur i 15 timer. Den resulterende brune oppløsning kjøles til 70 °C. Ved 70 °C tilsettes 210 ml etanol etterfulgt av en løsning av 30,3 gram benzosyre i 140 ml etanol. Løsningen kjøles til 45-50 °C og settles. Oppløsningen kjøles til 0-5 °C. Den rå 8-fenylmetoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-7#-quinolin-2-on benzoat isoleres ved filtrering og vaskes med 150 ml etanol i tre omganger. Den våte filterkaken renses ved omkrystallisering fra 1400 ml etanol, som gir 50,08 g ren 8-fenylmetoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-7/7-quinolin-2-on benzoat som et hvitt krystallinsk pulver.
Eksempel 10
Fremstilling av 5-[( R)- 2-( 5, 6- dietyl- indan- 2- vlamino)- l- hvdroksy- etyll- 8- hydroksy-/■ fl- quinolin- 2- on maleat
En 1 liters hydrogeneringsbeholder fylles med 40 gram 8-fenylmetoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-777-quinolin-2-on benzoat og 400 ml eddiksyre. Palladium på trekull 5% (5,44 g) tilsettes og reaksjonsmassen hydrogeneres i 2-8 timer inntil fullstendig omsetning til 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-7/7-quinolin-2-on. Blandingen filtreres over en duk med filterhjelp. Filtratet oppkonsentreres ved 50-60 °C under vacuum (100 mbar) til et volum på 70-90 ml. Denne resten oppløses i 400 ml etanol og varmes til 50-60 °C. En løsning av 11,6 g maleinsyre i 24 ml etanol tilsettes og den resulterende klare løsning settles ved en intern temperatur på 50 °C med en oppløsning med 350 mg finpulverisert 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-7/7-quinolin-2-on maleat i 20 ml isopropanol. Produktet krystalliseres ved langsom avkjøling til 0-5 °C. Filtrering og vasking med 50 ml etanol etterfulgt av 25 ml isopropanol frembringer 65 g rå 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-777-quinolin-2-on maleat, som renses videre ved krystallisering fra 1,361 etanol. Dette gir 24,3 g ren 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-777-quinolin-2-on maleat som et hvitt krystallinsk pulver.
Eksempel 11
Renhet og utbytte av forskjellige salter av 5-[( R)- 2-( 5, 6- dietyl- indan- 2- ylamino)- l-hydroksy- etyll- 8- substituert oksy-(/ Æ)- quinolin- 2- on
En 1 liters, 4-halset flaske utstyrt med et mekanisk røreverk, termometer, tilsatskanal og reflukskondensator fylles med 30,89 gram 2-amino-5,6-dietylindan og dietylenglycol dimetyleter. Denne løsningen tilsettes 36,4 gram 8-fenyl-metoksy-5-(R)-oksi-ranyl-777-quinolin-2-on. Den resulterende oppløsing varmes til en temperatur på 110 °C og røres ved denne temperatur i 15 timer. Den resulterende brune løsningen kjøles til 70 °C.
Reaksjonen foregår som følger:
Som bestemt ved HPLC, inneholder reaksjonsblandingen 68,7% av en forbindelse med formel IV, 7,8% av en forbindelse med formel V, og 12,4% av en forbindelse med formel VI. Reaksjonsblandingen deles i like deler og hver del behandles individuelt med en syre utvalgt fra benzosyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre og saltsyre. Resultatene er oppsummert i Tabell 1 som følger:
Som fremstilt i Tabell 1, er prosent utbytte basert på mengden 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7//)-quinolin-2-on, og renheten er basert på saltet med formel IV og bestemmes ved HPLC.
Claims (10)
1.
Fremgangsmåte for å fremstille 8-substituert oksy-5-((Æ)-2-halo-l-hycur>ksy-etyl)-(7i/)-quinolin-2-oner eller akseptable oppløsninger av disse som omfatter å reagere en 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel og en base for å danne 8-(substituert oksy)-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-quinolin-2-on, der det omtalte chiralt virkende middel har formel I eller II
der
M er Ru, Rh, Ir, Fe, Co eller Ni;
L er C6-C24-aryl eller en C6-C24-aryl-Ci-Cio-alifatisk rest, i begge tilfeller valgfritt bundet til en polymer;
X er hydrogen eller halogen;
R<1>er Ci-Cio-alifatisk, C3-Cio-cycloalifatisk, C3-Cio-cycloalifatisk- G-Cio-alifatisk, C6-C24-aryl, C6-C24-aryl- Ci-Cio-alifatisk rest eller en 4- til 12 heterosyklisk gruppe, i hvert tilfelle valgfritt bundet til en polymer; og
R<2>og R<3>er fenyl,
eller R2 og R<3>sammen med karbonatomet de er bundet til danner en cycloheksan- eller cyclopentanring.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, der det chiralt virkende middel har formel I eller II, der M er ruthenium;
L er isopropylmetylbenzen, benzen, heksametylbenzen eller mesitylen;
X er hydrogen eller halogen;
R<1>er fenyl, 2- eller 3- eller 4-pyridyl, 4'-klor-4-fenoksy-fenyl, 4-fenoksy-fenyl, 5-dimetylamino-l-naftyl, 5-nitro-l-naftyl, 2-, 3-, 4-nitrofenyl, 4-vinylfenyl, 4-bifenylyl, 9-antracenyl, 2-, 3- eller 4-hydroksyfenyl, tolyl, fenantryl, benzo[l,3]-dioksole, dimetyl(naftalene-l-yl)-amin, mono til tristrifluormetylfenyl, krysenyl, perylenyl eller pyranyl; og
R<2>og R<3>er begge fenyl.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, der det chiralt virkende middel er et rutheniumbasert middel og reduksjonsmiddelet er utvalgt fra en gruppe som består av 2-propanol, 3-pentanol og maursyre.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der det chiralt virkende middel er RuCl[(71S,,21S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](Ti6-p-cymol).
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der den anvendte temperaturen er fra -10 °C til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til 50 °C.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der 8-substituert oksy-5 -((i?)-2-halo-1 -hydroksy-etyl)-(7/7)-quinolin-2-on er 8-fenylmetoksy-5 -((i?)-2-klor-1 - hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on.
7.
Fremgangsmåte for å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(777)-quinolinon-2-on-salter som omfatter: (i) reagere 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7#)-quinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel og en base for å danne 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on, der det omtalte chiralt virkende middel har formel I eller II som definert i krav 1; (ii) behandle 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7<y>7)-quinolin-2-on med en base i nærvær av et løsemiddel for å danne 8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(777)-quinolin-2-on med formel III
der R er en beskyttende gruppe; (iii) reagere 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(777)-quinolin-2-on med formel III der R er som tidligere definert, med 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding som inneholder forbindelser med formlene IV, V og VI
der R er en beskyttende gruppe; (iv) behandle reaksjonsblandingen fremstilt i Trinn (iii) med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne et korresponderende salt; (v) isolere og krystallisere et salt med formel VII
der R er en beskyttende gruppe og A" er et anion; (vi) fjerne den beskyttende gruppe fra saltet med formel VII i nærvær av et
løsemiddel for å danne et salt med Formel VIII
der A" er et anion; og (vii) behandle saltet med formel VIII med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7y7)-quinolin-2-on-salt med formel IX
der X" er et anion.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, der reduksjonsmiddelet er maursyre.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, der den anvendte basen i trinn (ii) er etoksid, natriumhydroksid, kaliumfosfat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogen-karbonat, cesiumkarbonat eller en blanding av disse.
10.
Fremgangsmåte for å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(777)-quinolin-2-on-salter som omfatter: (a) reagere (i) 8-hydroksy-(777)-quinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7/7)-quinolin-2-on; eller (ii) 8-hydroksy-(777)-quinolin-2-on med et acyleringsmiddel for å danne 8-acetoksy-(7i/)-quinolin-2-on, og behandle in-situ 8-acetoksy-(7/0-quinolin-2-on med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7/7)-quinolin-2-on; eller (iii) 8-acetoksy-(777)-quinolin-2-on med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(777)-quinolin-2-on; (b) reagere 5-acetyl-8-hydroksy-(7/0-quinolin-2-on fremstilt i Trinn (a) med en forbindelse med formel R-Q i nærvær av en base og et løsemiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(Itf)-quinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og Q er en utgående gruppe; (c) reagere 5-acetyl-8-substituert oksy-(7#)-quinolin-2-on med et halogeneringsmiddel i nærvær av et løsemiddel for å danne 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-quinohn-2-on; (d) reagere 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(777)-quinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av et chiralt virkende middel og en base for å danne 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(777)-quinolin-2-on, der det omtalte chiralt virkende middel har formel I eller II som definert i krav 1; (e) behandle 8-substituert oksy-5-((i?)-2-halo-l-hydroksy-etyl)-(7/0-quinolin-2-on med en base i nærvær av et løsemiddel for å danne 8-substituert oksy-5-(i?)-oksiranyl-(777)-quinolin-2-on med formel III
der R er en beskyttende gruppe; (f) reagere 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(777)-quinolin-2-on med formel III der R er som tidligere definert, med 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding som består av forbindelser med formlene IV, V og VI
der R er en beskyttende gruppe; (g) behandle reaksjonsblandingen fremstilt i Trinn (f) med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne et korresponderende salt; (h) isolere og krystallisere et salt med formel VII
der R er en beskyttende gruppe og A" er et anion; (i) fjerne den beskyttende gruppe fra saltet med formel VII i nærvær av et
løsemiddel for å danne et salt med Formel VIII
der A" er et anion; og (j) behandle saltet med formel VIII med en syre i nærvær av et løsemiddel for å danne 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7<y>7)-quinolin-2-on-salt med formel IX
der X" er et anion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0413960.6A GB0413960D0 (en) | 2004-06-22 | 2004-06-22 | Organic compounds |
| PCT/EP2005/006686 WO2005123684A2 (en) | 2004-06-22 | 2005-06-21 | Enantioselektive preparation of quinoline derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20070400L NO20070400L (no) | 2007-03-21 |
| NO339079B1 true NO339079B1 (no) | 2016-11-07 |
Family
ID=32799952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20070400A NO339079B1 (no) | 2004-06-22 | 2007-01-22 | Fremgangsmåter for fremstilling av 8-substituerte oksy-5-((R)-2-halo-1-hydroksy-etyl)-(1H)-quinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8- hydroksy-(1H)-quinolin-2-on-salter |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090054653A1 (no) |
| EP (1) | EP1791820B1 (no) |
| JP (1) | JP5064214B2 (no) |
| KR (1) | KR101179302B1 (no) |
| CN (1) | CN1968927B (no) |
| AR (2) | AR049553A1 (no) |
| AT (1) | ATE450512T1 (no) |
| AU (1) | AU2005254698B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0512298A (no) |
| CA (1) | CA2566388C (no) |
| CY (1) | CY1109884T1 (no) |
| DE (1) | DE602005018076D1 (no) |
| DK (1) | DK1791820T3 (no) |
| EC (1) | ECSP067100A (no) |
| ES (1) | ES2337273T3 (no) |
| GB (1) | GB0413960D0 (no) |
| HR (1) | HRP20100087T1 (no) |
| IL (1) | IL179600A (no) |
| MA (1) | MA28687B1 (no) |
| MX (1) | MXPA06014695A (no) |
| MY (1) | MY142051A (no) |
| NO (1) | NO339079B1 (no) |
| NZ (1) | NZ551276A (no) |
| PE (1) | PE20060304A1 (no) |
| PL (1) | PL1791820T3 (no) |
| PT (1) | PT1791820E (no) |
| RU (1) | RU2383534C2 (no) |
| SI (1) | SI1791820T1 (no) |
| TN (1) | TNSN06408A1 (no) |
| TW (1) | TWI347317B (no) |
| WO (1) | WO2005123684A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200609257B (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2396987T3 (es) | 2006-06-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | Derivados de quinolina y sus composiciones farmacéuticas |
| EP1914227A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-04-23 | Novartis AG | Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist |
| US8877930B2 (en) | 2009-11-04 | 2014-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
| US8680303B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-03-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
| EA022046B1 (ru) | 2010-07-14 | 2015-10-30 | Новартис Аг | Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip |
| JOP20120023B1 (ar) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية |
| AR089698A1 (es) | 2012-01-13 | 2014-09-10 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos antagonistas del receptor ip |
| US9115129B2 (en) | 2012-01-13 | 2015-08-25 | Novartis Ag | Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists |
| US20150005311A1 (en) | 2012-01-13 | 2015-01-01 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
| EP2802584B1 (en) | 2012-01-13 | 2015-11-18 | Novartis AG | Salts of an ip receptor agonist |
| US20140357641A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-12-04 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
| EP2802581A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
| CN104379566B (zh) * | 2012-07-11 | 2016-08-24 | 上海威智医药科技有限公司 | 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法 |
| EP3138837B1 (en) | 2012-09-21 | 2021-11-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Indacaterol free base in solid form |
| WO2014044288A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Crystal Pharma Sa | Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CA2895448A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
| US9604981B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-03-28 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
| US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
| BR112015020443A8 (pt) | 2013-03-14 | 2019-11-12 | Novartis Ag | formulação em pó para inalação, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
| CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
| WO2014154841A1 (en) | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one |
| US20160168119A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-06-16 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
| US9763957B2 (en) | 2013-07-18 | 2017-09-19 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
| ES2815123T3 (es) | 2014-01-09 | 2021-03-29 | Davuluri Ramamohan Rao | Proceso novedoso para la preparación de indacaterol o sus sales aceptables farmacéuticamente |
| RU2016141948A (ru) | 2014-03-27 | 2018-04-27 | Новартис Аг | Высушенные распылением дисперсии твердое-в-масле-в-воде активных фармацевтических ингредиентов для ингаляции |
| EP3134398A1 (en) | 2014-04-24 | 2017-03-01 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
| CN105693603B (zh) * | 2014-11-24 | 2019-11-29 | 上海医药工业研究院 | 改良的马来酸茚达特罗制备工艺 |
| KR101769204B1 (ko) * | 2015-08-04 | 2017-08-17 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법 |
| ES2747905T3 (es) | 2015-09-29 | 2020-03-12 | Inke Sa | Solvato mixto de L-tartrato de (R)-5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona |
| US10418663B2 (en) | 2016-05-17 | 2019-09-17 | Industrial Technology Research Institute | Metal-ion battery |
| CN107868045A (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗中间体的制备方法 |
| CN114591236A (zh) * | 2020-12-02 | 2022-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗的改进制备方法 |
| CN113731406B (zh) * | 2021-10-12 | 2023-07-28 | 南京工业大学 | 一种提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750701A (en) * | 1994-03-15 | 1998-05-12 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic ethanolamine derivatives with β-adrenoreceptor agonistic activity |
| WO2000075114A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Novartis Ag | Beta2-adrenoceptor agonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0952832B1 (en) * | 1996-05-20 | 2008-08-27 | Darwin Discovery Limited | Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors |
| TWI249515B (en) * | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| TWI324150B (en) * | 2003-02-28 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt |
| PE20100399A1 (es) * | 2003-04-02 | 2010-06-01 | Novartis Ag | Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas |
-
2004
- 2004-06-22 GB GBGB0413960.6A patent/GB0413960D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-06-17 AR ARP050102511A patent/AR049553A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-20 PE PE2005000704A patent/PE20060304A1/es active IP Right Grant
- 2005-06-20 MY MYPI20052795A patent/MY142051A/en unknown
- 2005-06-21 ES ES05770221T patent/ES2337273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 DK DK05770221.9T patent/DK1791820T3/da active
- 2005-06-21 PL PL05770221T patent/PL1791820T3/pl unknown
- 2005-06-21 BR BRPI0512298-8A patent/BRPI0512298A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-06-21 SI SI200530921T patent/SI1791820T1/sl unknown
- 2005-06-21 AT AT05770221T patent/ATE450512T1/de active
- 2005-06-21 MX MXPA06014695A patent/MXPA06014695A/es active IP Right Grant
- 2005-06-21 DE DE602005018076T patent/DE602005018076D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 CA CA2566388A patent/CA2566388C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 PT PT05770221T patent/PT1791820E/pt unknown
- 2005-06-21 NZ NZ551276A patent/NZ551276A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-21 EP EP05770221A patent/EP1791820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 WO PCT/EP2005/006686 patent/WO2005123684A2/en not_active Ceased
- 2005-06-21 HR HR20100087T patent/HRP20100087T1/hr unknown
- 2005-06-21 TW TW094120524A patent/TWI347317B/zh active
- 2005-06-21 AU AU2005254698A patent/AU2005254698B2/en not_active Expired
- 2005-06-21 RU RU2007102228/04A patent/RU2383534C2/ru active
- 2005-06-21 CN CN2005800195899A patent/CN1968927B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 US US11/569,140 patent/US20090054653A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-21 KR KR1020067026958A patent/KR101179302B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 JP JP2007517180A patent/JP5064214B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-11-07 ZA ZA200609257A patent/ZA200609257B/en unknown
- 2006-11-27 IL IL179600A patent/IL179600A/en active IP Right Grant
- 2006-12-08 TN TNP2006000408A patent/TNSN06408A1/en unknown
- 2006-12-20 EC EC2006007100A patent/ECSP067100A/es unknown
- 2006-12-28 MA MA29571A patent/MA28687B1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-22 NO NO20070400A patent/NO339079B1/no unknown
-
2010
- 2010-03-01 CY CY20101100199T patent/CY1109884T1/el unknown
-
2011
- 2011-09-14 AR ARP110103340A patent/AR082981A2/es unknown
-
2012
- 2012-05-01 US US13/461,204 patent/US20120220775A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750701A (en) * | 1994-03-15 | 1998-05-12 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic ethanolamine derivatives with β-adrenoreceptor agonistic activity |
| WO2000075114A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Novartis Ag | Beta2-adrenoceptor agonists |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HAACK, K-J. ET AL. The catalyst Precursor, Catalyst, and Intermediate in the Ru(II)-Promoted Assymetric hydrogen Transfer between Alcohols and Ketones. Angewandte Chemie. International Edition.1997, Vol 36, nr. 3, s. 285-288, Dated: 01.01.0001 * |
| PÜNTENER, K ET AL. New Efficient Catalysts for Enantioselective Transfer Hydrogenations. Tetrahedron Letters. 1996, Vol. 37, nr. 45, s. 8165-8168., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339079B1 (no) | Fremgangsmåter for fremstilling av 8-substituerte oksy-5-((R)-2-halo-1-hydroksy-etyl)-(1H)-quinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8- hydroksy-(1H)-quinolin-2-on-salter | |
| ES2601457T3 (es) | Método para producir compuestos de benzo[b]tiofeno | |
| JP2019527228A (ja) | 新規化合物および方法 | |
| CN101094836A (zh) | 制备吲唑化合物的方法 | |
| JP4726778B2 (ja) | ５−（ハロアセチル）−８−（置換オキシ）−（１ｈ）−キノリン−２−オン類の製造法 | |
| EP1829872B1 (en) | Processes for production of indole compounds | |
| JP7393325B2 (ja) | ピリミドン化合物を調製するための方法 | |
| HK1105121B (en) | Enantioselective preparation of quinoline derivatives | |
| TWI547483B (zh) | ４-羰基氧基喹啉衍生物之製造方法 | |
| CN113493388B (zh) | 一种盐酸布替萘芬的合成方法 | |
| EP3735406B1 (en) | A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one | |
| HK1086833B (en) | A process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-(substituted oxy)-(1h)-quinolin-2-ones |