MXPA06014695A

MXPA06014695A - Preparacion enantioselectiva del derivado de quinolina.

Info

Publication number: MXPA06014695A
Application number: MXPA06014695A
Authority: MX
Inventors: Olivier Lohse; Caspar Vogel; Gerhard Penn
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-06-22
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2007-02-12
Also published as: KR20070029752A; CN1968927B; WO2005123684A2; KR101179302B1; CN1968927A; PL1791820T3; RU2383534C2; PE20060304A1; TW200615265A; US20090054653A1; MY142051A; US20120220775A1; TWI347317B; TNSN06408A1; ZA200609257B; JP5064214B2; JP2008503526A; CY1109884T1; RU2007102228A; NZ551276A

Abstract

Se describe un proceso para la preparacion de oxi-5-((R)-2 -halo-1-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin -2-onas 8-sustituidas, o solvatos aceptables de las mismas. El proceso involucra hacer reaccionar una oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)- 8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un agente quiral y una base, para formar una 8-(oxi-sustituida) -5-((R)-2-halo -1-hidroxi-etil) -(1H)-quinolin-2 -ona, el agente quiral una Formula I o II (ver Formula I o II): en donde M, L, X, R1, R2, y R3 tienen los significados indicados en la especificacion.

Description

PREPARACIÓN ENANTIOSELECTIVA DEL DERIVADO DE QUINOLI NA Descripción de la Invención La presente invención proporciona un proceso práctico y de alto rendimiento para la fabricación a gran escala de oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas con una alta pureza enantiomérica, las cuales son intermediarias útiles a partir de las cuales se preparan las sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -h¡droxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona .

Las sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona son agonistas del adrenoreceptor ß-selectivos con una potente actividad broncodilatadora. Por ejemplo, el maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona es especialmente útil para el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

En un primer aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-q uinolin-2-onas 8-sustituidas, o solvatos aceptables de las mismas, el cual comprende hacer reaccionar una oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida, con un agente reductor, en la presencia de un agente quiral y una base, para formar una 8-(oxi-sustituida)-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil-(1 H)-q uinolin-2-ona, teniendo este agente quiral la Fórmula I ó I I : (» (ll) en donde: M es Ru , Rh, I r, Fe, Co, ó Ni; L es arilo de 6 a 24 átomos de carbono, ó un residuo arilo de 6 a 24 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono, estando en cualquier caso opcionalmente enlazado con un polímero; X es hidrógeno o halógeno; R1 es un residuo alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalifático de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono-alifático de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono, ó un grupo heterocíclico de 4 a 1 2 miembros que, en cada caso, está opcionalmente enlazado con un polímero; y R2 y R3 son fenilo, ó R2 y R3, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de ciciohexano ó ciclopentano. Este proceso proporciona un proceso eficiente para preparar oxi- 5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas, en especial 8-fenil-metoxi-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona , para la producción a gran escala con una alta pureza enantiomérica y rendimiento. Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, significa un elemento que pertenece al grupo 1 7 (anteriormente el grupo Vi l) de la Tabla Periódica de los Elementos, que puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia, halo ó halógeno es cloro, bromo, o yodo. "Residuo o grupo alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa un grupo hidrocarburo no aromatizado, acíclico, saturado o insaturado, que tiene hasta 1 0 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, el residuo o grupo alifático de 1 a 1 8 átomos de carbono es un residuo o grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono, en especial etilo, propilo o butilo. "Residuo o grupo cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, significa un grupo hidrocarburo no aromatizado cíclico, saturado o ¡nsaturado, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono ó cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono. De preferencia, el residuo o grupo cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono es un residuo o grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono, en especial cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono ó cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono. "Residuo o grupo cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa un residuo o grupo alifático de 1 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, que está sustituido por un residuo o grupo cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, por ejemplo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, ó cicloalquinilo de 3 a 1 0 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, el residuo o grupo cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono es un residuo o grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono-alifático de 1 a 4 átomos de carbono, en especial ciclopropilmetilo. "Residuo o grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa arilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono. El residuo de arilo de 6 a 24 átomos de carbono de preferencia está ¡nsustituido; sin embargo, puede estar sustituido, por ejemplo, por uno o más, por ejemplo dos ó tres residuos, por ejemplo aquéllos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, hidroxi, -CHO, oxi sustituido de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcanoil-oxi de 2 a 1 0 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, fenoxi sustituido por halógeno, amino, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono-amino, di(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)amino, nitro, ciano, y CF3. De preferencia, el residuo o grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, es un residuo o grupo arilo de 6 a 20 átomos de carbono, en especial fenilo, isopropil-metil-benceno (cimeno), benceno, hexametilbenceno, mesitileno, 4-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetil-amino-1 -naftilo, 5-dietilamino-1 -naftilo, 5-nitro-1 -naftilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, dimetil-(naftalen-1 -il)amina, mono- a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, o perilenilo. "Residuo o grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa un residuo o grupo alifático de 1 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, que está sustituido por un residuo o grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia, el residuo o grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono es un residuo aril-alifático, y es un residuo o grupo arilo de 6 a 20 átomos de carbono-alifático de 1 a 4 átomos de carbono, en especial fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o fenil-alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquilo de cadena recta o ramificada q ue tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono es alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa cicloalquilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono del anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ó ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno, dos, ó más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular grupos metilo. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. "Cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa cicloalquenilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono del anillo, por ejemplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ó ciclo-octenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno, dos, ó más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular grupos metilo. De preferencia , cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono es cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en particular ciclopent-2-en-ilo, ciclopent-3-en-ilo, ciclohex-2-en-ilo, ó ciclohex-2-en-ilo. "Benzo-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, unido en dos átomos de carbono adyacentes con un anillo de benceno. De preferencia, benzo-cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono es benzo-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial benzo-ciclohexilo(tetrahidro-naftilo). "Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono como se define anteriormente en al presente, que está sustituido por cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono como cicloalquil-alquilo, es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Aralquilo de 7 a 34 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa arilo de 6 a 24 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, en particular uno de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por fenilo, tolilo, xililo, o naftilo. De preferencia, aralquilo de 7 a 34 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, en especial fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular bencilo ó 2-fenil-etilo. "Alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia , alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Grupo heterocíclico de 4 a 1 2 miembros", como se utiliza en la presente, significa un grupo heterocíclico monovalente que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, y uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico con un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, tal como acetidinilo, pirrilo, piridilo, piperidilo, piranilo, furilo, tetrahidrofurilo, ó tienilo; un anillo monocíclico con dos heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, tal como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, morfolinilo, ó tiomorfolinilo; o un anillo bicíclico tal como benzazol, indol, bencimidazol, indazol , benzotiofeno, benzotiazol, ó benzodioxol. El grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, amino-carbonilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, el grupo heterocíclico de 4 a 1 2 miembros es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, en especial un anillo monocíclico que tiene uno ó dos átomos de nitrógeno o de oxígeno, tal como piranilo ó 2-, 3-, ó 4-piridilo, ó un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, ó fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo bicíclico, tal como benzo[1 ,3]dioxol. "Halo-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquilo de cadena lineal o ramificada como se define anteriormente en la presente, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos, ó tres átomos de halógeno como se definen anteriormente en la presente. De preferencia, halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial en donde halógeno es flúor o cloro. "Grupo sililo sustituido", como se utiliza en la presente, significa de preferencia un grupo sililo sustituido con cuando menos un grupo alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono como se define en la presente. A través de toda esta especificación y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá que implican la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. En una modalidad preferida del proceso para preparar oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-q uinolin-2-onas 8-sustituidas, o los solvatos aceptables de las mismas, el agente quiral tiene la Fórmula I ó I I como se definen anteriormente en la presente, en donde: M es rutenio; L es isopropilmetilbenceno, benceno, hexametilbenceno, ó mesitileno; X es hidrógeno o halógeno, de preferencia cloro; R1 es fenilo, 2-, ó 3-, ó 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenox¡-fenilo, 5-dimetil-amino-1 -naftilo, 5-nitro-1 -naftilo, 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vinil-fenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3-, ó 4-hidroxi-fenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1 ,3]-dioxol, dimetil-(naftalen-1 -il)amina , mono- a tris-trifluoro-metil-fenilo, crisenilo, perilenilo, ó piranilo; y R2 y R3 son ambos fenilo. En una modalidad particularmente preferida del proceso para preparar oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas, o los solvatos aceptables de las mismas, el agente q uiral es un agente quiral basado en rutenio, en especial RuCI[( 1 S,2S)-p-TsN- CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p-cimeno). En un segundo aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-¡ndan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H )-quinolin-2-ona, el cual comprende: (i) hacer reaccionar una oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a- haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un agente quiral y una base, para formar una oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, teniendo este agente quiral la Fórmula I ó I I , como se definen anteriormente en la presente; (ii) tratar la oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida con una base en la presencia de un solvente, para formar un oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula ll l : en donde R es un grupo protector; (iii) hacer reaccionar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula l l l , en donde R es como se define anteriormente en la presente, con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas IV, V, y VI : (IV) en donde R es un grupo protector; (iv) tratar la mezcla de reacción preparada en el Paso (iii) con un ácido en la presencia de un solvente para formar una sal correspondiente; (v) aislar y cristalizar una sal que tiene la Fórmula Vi l : en donde R es un grupo protector, y A" es un anión; (vi) remover el grupo protector de la sal que tiene la Fórmula Vi l en la presencia de un solvente para formar una sal que tiene la Fórmula VI I I : en donde A" es un anión; y (vii) tratar la sal que tiene la Fórmula VI I I con un ácido en la presencia de un solvente, para formar la sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona q ue tiene la Fórmula IX: en donde X" es un anión. En un tercer aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona, el cual comprende: (a) hacer reaccionar: (i) 8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; ó (ii) 8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación, para formar la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona ; ó (iii) 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona; (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona preparada en el Paso (a) con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un solvente, para formar la oxi-(1 H )-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida , en donde R es un grupo protector, y Q es un grupo saliente; (c) hacer reaccionar la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida con un agente de halogenación en la presencia de un solvente para formar una oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida; (d) hacer reaccionar la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un agente quiral y una base, para formar la oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, teniendo este agente quiral la Fórmula I ó I I como se definen anteriormente en la presente; (e) tratar la oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida con una base en la presencia de un solvente, para formar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula l l l : en donde R es un grupo protector; (f) hacer reaccionar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-q uinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula l l l , en donde R es como se define anteriormente en la presente, con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas IV, V, y V I : en donde R es un grupo protector; (g) tratar la mezcla de reacción preparada en el Paso (f) con un ácido en la presencia de un solvente para formar una sal correspondiente; (h) aislar y cristalizar una sal que tiene la Fórmula Vi l : en donde R es un grupo protector, y A" es un anión; (i) remover el grupo protector de la sal que tiene la Fórmula Vi l en la presencia de un solvente, para formar una sal que tiene la Fórmula VI I I : en donde A" es un anión; y (j) tratar la sal que tiene la Fórmula VI I I con un ácido en la presencia de un solvente, para formar la sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona que tiene la Fórmula IX: en donde X" es un anión. En un primer aspecto, la presente ¡nvención proporciona un proceso para la preparación de oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas, o solvatos aceptables de las mismas, el cual comprende hacer reaccionar una oxi-(1 H )-quinolin-2-ona 5-(a- haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un agente quiral de la Fórmula I ó I I y una base, para formar una oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida. La oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida tiene la Fórmula X: en donde R es un grupo protector; y X es halógeno. El halógeno se selecciona a partir de bromo, cloro, flúor, y yodo. De preferencia, el halógeno es cloro. La oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida tiene la Fórmula XI : OH en donde R es un grupo protector; y X es halógeno. El halógeno se selecciona a partir de bromo, cloro, flúor, y yodo. De preferencia, el halógeno es cloro.

El agente quiral es un compuesto de la Fórmula I ó I I como se define anteriormente en la presente. M es rutenio, rodio, iridio, hierro, cobalto, o n íquel, pero de preferencia es rutenio. L es de preferencia isopropil-metil-benceno, benceno, hexametil-benceno, ó mesitileno, pero es en especial isopropil-metil-benceno. L está opcionalmente enlazado a un pol ímero. Los pol ímeros adecuados incluyen poliestireno (PS), poliestireno reticulado (J ), polietilenglicol (PEG) , ó un residuo de gel de sílice (Si). Los ejemplos son NH-R4; en donde R4 es C(O)(CH2)n-PS ó C(O)NH(CH2)n-PS; y -O-Si(R5)2(CH2)nR6, en donde n es de 1 a 7, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etilo, y R6 es un poliestireno, poliestireno reticulado, polietilenglicol, o un residuo de gel de sílice. X es hidrógeno o halógeno. De preferencia es halógeno, en especial cloro. R1 es de preferencia fenilo, 2-, ó 3-, ó 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fe?oxi-fenilo, 5-dimetil-amino-1 -naftilo, 5-nitro-1 -naftilo, 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vinil-fenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3-, ó 4-hidroxi-fenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1 ,3]dioxol- dimetil-(naftalen-1 -il)amina, mono- a tris-trifluoro-metil-fenilo, crisenilo, perilenilo, ó pirenilo. R1 está opcionalmente enlazado a un polímero. Los polímeros adecuados incluyen poliestireno (PS), poliestireno reticulado (J), polietilenglicol (PEG), ó un residuo de gel de sílice (Si). Los ejemplos son N H-R4, en donde R4 es C(O)(CH2)n-PS ó C(O)NH(CH2)n-PS; y -O-Si(R5)2(CH2)nR6, en donde n es de 1 a 7, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etilo, y R6 es un poliestireno, poliestireno reticulado, polietilenglicol, o un residuo de gel de sílice. R2 y R3 son de preferencia ambos fenilo. Los agentes quirales de la Fórmula I y su uso en las reacciones de transferencia de hidrógeno asimétricas entre alcoholes o ácido fórmico y cetonas, se describen en K. Haack y colaboradores, Agnew. Chem. Int.

Ed. Engl. 1997, volumen 36, número 3, páginas 285-288, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. El agente quiral de la Fórmula I reacciona con una base, tal como hidróxido de potasio o trietilamina, en un solvente tal como CH2CI2, metanol, dimetil-formamida, ó dimetil-acetamida, o una mezcla de metanol y dimetil-formamida, o una mezcla de metanol y dimetilacetamida, y después de la eliminación de un haluro de hidrógeno, forma un compuesto de la Fórmula XI I I : en donde M, L, R1 , R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente. El compuesto de la Fórmula XI I I reacciona con un agente reductor para formar el compuesto de la Fórmula I en donde X es hidrógeno. De preferencia, el proceso de la presente ¡nvención se lleva a cabo mediante la adición de un agente quiral de la Fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde X es halógeno para la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida y el agente reductor en la presencia de una base tal como hidróxido de potasio o trietilamina en un solvente, tal como una mezcla de metanol y dimetil-formamida, o una mezcla de metanol y dimetil-acetamida . La base convierte el agente quiral de la Fórmula I , en donde X es halógeno, hasta el compuesto de la Fórmula XII I que, por sí mismo, reacciona con el agente reductor para formar el agente quiral de la Fórmula I en donde X es hidrógeno. Como una alternativa , el compuesto de la Fórmula I en donde X es halógeno, se forma in situ mediante la adición de un d ímero de haluro de metal, tal como [RuCI2(p-cimeno)]2 y un ligando q uiral, tal como ( 1 S,2S)-(+)-N-p-tosil-1 ,2-difenil-etilen-diamina, por separado. El proceso de la presente invención también se puede llevar a cabo mediante la adición de un agente quiral de la Fórmula I I a la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida y el agente reductor en la presencia de una base. Los agentes quirales de la Fórmula I I incluyen aquéllos que se describen en Puentener y colaboradores, Tetrahedron Letters, 1 996, Volumen 37, número 45, páginas 8165-8168, cuyo contenido también se incorpora a la presente como referencia. El agente quiral de la Fórmula I I reacciona con una base, tal como hidróxido de potasio o trietilamina, en un solvente tal como CH2CI2, metanol, dimetil-formamida , ó dimetilacetamida, o una mezcla de metanol y dimetil-formamida, o una mezcla de metanol y dimetil-acetamida, y después de la elim inación de un haluro de hidrógeno, forma un compuesto de la Fórmula XV: en donde M, L, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente. El compuesto de la Fórmula XV reacciona con un agente reductor para formar el agente quiral de la Fórmula I I como se define anteriormente en la presente, en donde X es hidrógeno. El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo mediante la adición de un agente quiral previamente preparado de la Fórmula I I a la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacet¡l)-8-sustituida, y el agente reductor en la presencia de una base. Por ejemplo, se agrega un agente quiral de la Fórmula I I en donde X es halógeno, a la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida y el agente red uctor en la presencia de una base, y una solución de hidróxido de potasio en un solvente. La base convierte el agente quiral de la Fórmula I I , en donde X es halógeno, hasta el compuesto de la Fórmula XV, que por sí mismo, reacciona con el agente reductor para formar el agente quiral de la Fórmula I en donde X es hidrógeno. Como una alternativa, el compuesto de la Fórmula I I en donde X es halógeno, se forma in situ, mediante la adición de un d ímero de haluro de metal y un ligando quiral por separado. El agente quiral de preferencia es un compuesto previamente preparado de la Fórmula I , en especial un compuesto de la Fórmula XVI : en donde X es hidrógeno o halógeno. De preferencia, el agente quiral es RuCI[( 1 S,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)NH2](?6-p-cimeno). De una manera alternativa, el agente quiral es un compuesto de la Fórmula I en donde X es halógeno, que se forma in situ, mediante la adición del d ímero de haluro de metal y el ligando quiral por separado. Por ejemplo, se puede formar RuCI[(1 S,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p-cimeno) , mediante la reacción del dímero de RuCI2, [Ru(?6-p-cimeno)CI2]2, junto con el ligando quiral, S,S-TsDPEN(( 1 S,2S)-p-TsNH- CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2) in situ, para dar RuCI[(1 S,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p-cimeno), el cual tiene la Fórmula XVI I : (XVII) utilizando el procedimiento descrito en K. Haack y colaboradores, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1 997, Volumen 36, número 3, páginas 285- 288. Los agentes reductores adecuados incluyen ácido fórmico, alcoholes primarios, y alcoholes secundarios. Los agentes reductores preferidos incluyen ácido fórmico, 2-propanol, y 3-pentanol. Cuando el agente quiral es un agente basado en rutenio, el agente reductor de preferencia es 2-propanol, 3-pentanol, o ácido fórmico. De una manera más preferible, el ácido fórmico se utiliza en la presencia de una amina, más preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidina, y N ,N-di-isopropiletilamina. El agente reductor también se puede utilizar como un solvente, en especial 2-propanol, y más preferiblemente ácido fórmico. La cantidad de agente quiral de preferencia es entre aproximadamente el 0.1 y aproximadamente el 10 por ciento molar, en especial entre aproximadamente el 0.8 y el 1 por ciento molar, con referencia al compuesto de la Fórmula X. La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base. La temperatura empleada de preferencia es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 80°C, pero en especial de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. Cuando el agente reductor es ácido fórmico, la base de preferencia es una amina terciaria, por ejemplo trietilamina. La trietilamina de preferencia se utiliza en un exceso molar para el ácido fórmico, debido a que esto acelera de una manera significativa esta reacción . Esto permite que la reacción se lleve a cabo a una temperatura más baja, por ejemplo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C, pero de preferencia a aproximadamente 30°C. Esto también proporciona mejores enantioselectividades, es decir, se produce más del isómero R del compuesto de la Fórmula X, y se produce menos del isómero S de ese compuesto. De preferencia, la proporción molar de la trietilamina al ácido fórmico es de 1 : 1 a 2: 5, pero en especial de aproximadamente 1 :2. Cuando el agente reductor es un alcohol, la base de preferencia es hidróxido de potasio o hidróxido de sod io. Preferiblemente se utiliza un solvente. El solvente es de preferencia un acetato de alquilo, por ejemplo un acetato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, ó acetato de butilo, un alcohol alquílico inferior, por ejemplo un alcohol alquílico de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, ó pentanol; un hidrocarburo alifático de 1 a 12 átomos de carbono, tal como iso-octano, heptano; dimetilformamida; dimetil-acetamida; un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno; acetonitrilo; un heterociclo tal como tetrahidrofurano; un d ialquil-éter, tal como di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, ó dietiléter; un solvente acuoso tal como agua; un líquido iónico; o un solvente clorado tal como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. Cuando el agente quiral es un agente basado en rutenio, el solvente de preferencia es metanol, cloruro de metileno, dimetil-formamida, ó dimetil-acetamida. Sin embargo, se prefiere en especial una combinación de metanol y dimetil-formamida, o una combinación de metanol y dimetil-acetamida, por ejemplo utilizando 90 volúmenes de metanol con 1 0 volúmenes de dimetil-formamida/dimetil-acetamida. De preferencia, la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida se hace reaccionar con ácido fórmico en la presencia de un agente de rutenio q uiral y una amina terciaria para formar la oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-q uinolin-2-ona 8-sustituida. La oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula XI de preferencia es 8-fenil-metoxi-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona. El producto de oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida opcionalmente se purifica mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en este campo, por ejemplo mediante cristalización, y opcionalmente en la presencia de carbón. Como se mencionó anteriormente, las oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidrox¡-etil)-(1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas q ue se preparan a partir de oxi-(1 H)-quinolin-2-onas 5-(a-haloacetil)-8-sustituidas de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se pueden utilizar para preparar las sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona . El segundo aspecto de la presente invención involucra hacer reaccionar una oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un agente quiral y una base, para formar una oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi- etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida (Paso i), y su conversión subsiguiente hasta una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona (Pasos ii a vii). El Paso (i) se lleva a cabo como se describe anteriormente en relación con el primer aspecto de la presente invención. En el Paso (ii), la oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida formada en el Paso (i), se convierte hasta una oxi-5-(R)-oxiranil-(l H)-quinolin-2-ona 8-sustituida. En una modalidad preferida de la invención, la oxi-(1 H)-q uinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida , se hace reaccionar con el agente reductor en la presencia del agente quiral y una base, para formar ia oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida en un solo paso, es decir, se combinan los Pasos (i) y (ii). La base de preferencia es terbutóxido de potasio, hidróxido de potasio, o isopropóxido de potasio. De una manera alternativa, el agente quiral se prepara in situ, por ejemplo mediante la adición de [Ru(?6-p-cimeno)CI2]2, junto con un ligando quiral, tal como S,S-TsDPEN(( 1 S,2S)-p-TsNH- CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2), para dar RuCI[( 1 S,2S)-p-TsN- CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p-cimeno), el cual se convierte después de la adición de una base, tal como hidróxido de potasio o trietilamina, para dar RuH[( 1 S,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-N H2](?6-p-cimeno). La base utilizada en el Paso (ii) de preferencia es etóxido, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, o carbonato de cesio, pero en especial carbonato de potasio. También se puede utilizar una combinación de bases.

El solvente utilizado en el Paso (ii) de preferencia es un acetato de alquilo, por ejemplo un acetato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, o acetato de butilo; un alcohol alquílico inferior, por ejemplo un alcohol alquílico de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, o pentanol ; un hidrocarburo alifático de 1 a 1 2 átomos de carbono, tal como ¡so-octano, heptano; dimetil-formamida; un hidrocarburo aromático tal como tolueno o benceno; una dialquil-cetona, tal como acetona, etil-metil-cetona (2-butanona), ó metil-isobutil-cetona; acetonitrilo; un heterociclo, tal como tetrahidrofurano; un dialquil-éter, tal como di-isopropil-éter, 2-metoxietil-éter, ó dietilen-éter; un solvente acuoso tal como agua; un líquido iónico; o un solvente clorado tal como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (ii) es una combinación de acetona y agua; sin embargo, se prefiere en especial una combinación de 2-butanona y agua. La temperatura empleada en el Paso (ii) de preferencia es de aproximadamente 1 0°C a aproximadamente 1 60°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 30°C a aproximadamente 90°C, pero en especial de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C. La oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de preferencia es 8-fenil-metoxi-2-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona. El producto de oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, opcionalmente se purifica mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en la materia, por ejemplo mediante cristalización. Se prefieren en especial la cristalización a partir de tolueno o acetona, y opcionalmente se conduce en la presencia de carbón. En el Paso (iii), la oxi-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, que tiene la Fórmula l l l : en donde R es un grupo protector, se hace reaccionar con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contenga los compuestos que tienen las Fórmulas IV, V, y VI : en donde R es un grupo protector. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de fenol , los cuales son conocidos por los expertos en este campo. De una manera más preferible, el grupo protector se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocíclico, heteroaralquilo, haloalquilo, ó un grupo sililo sustituido. De una manera más preferible, el grupo protector es bencilo o t-butildimetilsililo. De preferencia, el Paso (i¡¡) se conduce en la presencia de un solvente. Los solventes preferidos incluyen: alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos alifáticos de 6 a 1 2 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano; dimetil-formamida; dimetil-acetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquiléteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; sulfóxido de dimetilo; 1 , 1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, también conocido como tetrametilen-sulfona o como tetrametilen-sulfolano; carbonato de dialquilo, por ejemplo carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo; solventes acuosos tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es 2-metoxi-etil-éter ó butanol . La temperatura empleada en el Paso (iii) de preferencia es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 1 60°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 30°C a aproximadamente 120°C; y de una manera muy preferible, de aproximadamente 90°C a aproximadamente 120°C. De preferencia, el Paso (iii) se conduce con un exceso molar del 2-amino-(5,6-dietil)-indano con respecto a la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida. De preferencia, se utiliza el 1 .05 equivalentes molares para 3 equivalentes molares de 2-amino-(5,6-dietil)-indano con respecto a la oxi-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida. Más preferiblemente, se utilizan 1 .1 equivalentes molares para 1 .5 equivalentes molares de 2-amino-(5,6-dietil)-indano con respecto a la oxi-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida. La oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de preferencia es 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona. La oxi-( 1 H )-q uinolin-2-ona 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-sustituida, de preferencia es 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-fenil-metoxi-(1 H)-quinolin-2-ona. En el Paso (iv), la mezcla de reacción preparada en el Paso (iii) se trata con un ácido en la presencia de un solvente para formar una sal correspondiente. Los solventes preferidos para utilizarse en el Paso (iv) incluyen: alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol ; hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano; dimetil-formamida; dimetil-acetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; sulfóxido de dimetilo; 1 , 1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, también conocido como tetrametilen-sulfona, ó como tetrametilen-sulfolano; carbonato de dialquilo, por ejemplo carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo; solventes acuosos tales como agua ; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es etanol. La temperatura empleada en el Paso (iv) de preferencia es de aproximadamente -1 0°C a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 1 20°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C. En el Paso (v), se aisla y se cristaliza una sal que tiene la Fórmula Vi l : en donde R es un grupo protector; y A" es un anión. El anión corresponde al ácido utilizado en el Paso (iv) . El ácido utilizado en el Paso (iv) de preferencia es un ácido carboxílico, tal como ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, o ácido tartárico; o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. De una manera más preferible, el ácido utilizado en el Paso (iv) es ácido benzoico. La sal que tiene la Fórmula Vi l de preferencia es una sal de benzoato que tiene la Fórmula XIX: en donde R es un grupo protector. De una manera más preferible, la sal de benzoato de la Fórmula XIX es una sal de benzoato que tiene la Fórmula XX: En el Paso (vi), el grupo protector sobre la sal que tiene la Fórmula Vi l se remueve en la presencia de un solvente para formar una sal que tiene la Fórmula VI I I : en donde A" es un anión. La sal que tiene la Fórmula VI I I de preferencia es una sal de benzoato que tiene la Fórmula XXI : La remoción de un grupo protector es conocida por un experto en la materia, y depende el tipo de grupo protector. En una modalidad, en donde el grupo protector es bencilo, un método preferido para remover el grupo bencilo sobre la sal que tiene la Fórmula Vi l , es mediante el tratamiento de la sal con hidrógeno en la presencia de un catalizador. Los catalizadores preferidos incluyen paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbón activado, paladio sobre alúmina, paladio sobre polvo de carbón, platino, platino sobre carbón activado, y n íquel de RaneyM R. También se puede utilizar una combinación de catalizadores. De una manera muy preferible, el catalizador es paladio sobre carbón activado. En una modalidad en donde el grupo protector es t-butildimetilsililo, un método preferido para remover el grupo t-butildimetilsililo sobre la sal que tiene la Fórmula Vi l , es mediante el tratamiento de la sal con fluoruro de t-butilamonio o con fluoruro de potasio.

El solvente utilizado en el Paso (vi) de preferencia se selecciona a partir de un acetato de alq uilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; alquilo inferior-alq uilaminas, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoaminas; alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano, dimetil-formamida; dimetilacetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialq uil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; un ácido, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido propiónico; solventes acuosos tales como agua; l íquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es ácido acético o 2-propanol. La temperatura utilizada en el Paso (vi) de preferencia es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70CC. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 1 0°C a aproximadamente 50°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. La sal que tiene la Fórmula VI I I de preferencia es benzoato de 5-[( R)-2-(5,6-d ¡eti I-inda n-2-i la mino)- 1 -h id rox¡-etil]-8-h¡d roxi-(1 H)-qu i noli n-2-ona. En el Paso (vii), la sal que tiene la Fórmula VI I I se trata con un ácido en la presencia de un solvente para formar una sal que tiene la Fórmula IX: en donde X" es un anión. El anión corresponde al ácido utilizado en el Paso (vii). El ácido utilizado en el Paso (vii) de preferencia es un ácido carboxílico, tal como ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, o ácido tartárico. De una forma muy preferible, el ácido utilizado en el Paso (vii) es ácido maleico. La sal que tiene la Fórmula IX de preferencia es maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-¡lamino)-1 -hidrox¡-et¡l]-8-hidroxi-(1 H)-quinol¡n-2-ona que tiene la Fórmula XXI I : El solvente utilizado en el Paso (vii) de preferencia se selecciona a partir de un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo, y acetato de butilo; alcoholes, por ejemplo alcoholes alqu ílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol , etanol, propanol , isopropanol, butanol, y pentanol; dimetil-formamida; dimetil-acetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; dialquil-cetonas, por ejemplo acetona y metil-isobutil-cetona; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metox¡-etil-éter, y dietilen-éter; un ácido, tal como ácido acético y ácido propiónico; solventes acuosos, tales como agua; l íquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es etanol. La temperatura utilizada en el Paso (vii) de preferencia es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. Como se mencionó anteriormente, se pueden preparar sales de 5- [(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1 H )-q uinolin-2-ona a partir de 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona o a partir de 8-acetoxi-(1 H)-q uinolin-2-ona. El tercer aspecto de la presente invención involucra la preparación de oxi-(1 H)-quinolin-2-onas 5-(a-haloacetil)-8-sustituidas (Pasos a a c), su reacción con un agente reductor en la presencia de un agente q uiral para formar oxi-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas (paso d), y su conversión subsiguiente hasta las sales de 5-[( R)-2-(5, 6-di eti I-inda n-2-i la mino)- 1 -h id roxi-etil]-8-h id roxi-( 1 H)-quinolin-2-ona (pasos e a j). En el Paso (a), la 8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona o la 8-acetoxi- ( 1 H)-quinolin-2-ona se convierte para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona. Hay tres variantes del proceso para este paso, es decir, Paso (a)(i), Paso (a)(ii) y Paso (a)(iii). En el Paso (a)(i), la 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona se hace reaccionar con un agente de acilación y un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona. En el Paso (a) (ii), la 8-hidroxi-(1 H )-quinolin-2-ona se hace reaccionar con un agente de acilación para formar la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona, la cual luego se trata in situ con un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona. En el Paso (a)(iii), la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona se hace reaccionar con un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-q uinolin-2-ona. La 8-hidroxi-(1 H)-q uinolin-2-ona tiene la Fórmula XXI I I : (XXIII) La 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona tiene la Fórmula XXIV: (XXIV) En el Paso (a), el agente de acilación, cuando se utiliza, de preferencia es anhídrido acético o cloruro de acetilo. El agente de acilación de preferencia está presente en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar a aproximadamente 1 .5 equivalentes molares, más preferiblemente de aproximadamente 1 .05 equivalentes molares, basándose en los equivalentes molares de la 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona. El ácido de Lewis de preferencia se selecciona a partir de trifluoruro de boro (BF3), cloruro de aluminio (AICI3), y tetracloruro de titanio (TiCI4). De una manera más preferible, el ácido de Lewis es cloruro de aluminio. También se puede utilizar una combinación de ácidos de Lewis. El ácido de Lewis está presente en una cantidad mayor a 2 equivalentes molares, basándose en los equivalentes molares de la 8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona o en los equivalentes molares de la 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona. De preferencia, el ácido de Lewis está presente en una cantidad de aproximadamente 3 equivalentes molares a aproximadamente 5 equivalentes molares, más preferiblemente de aproximadamente 3.2 equivalentes molares a aproximadamente 4 eq uivalentes molares. En una modalidad de la invención, el Paso (a) se conduce en la presencia de un solvente. En otra modalidad de la invención , el Paso (a) se conduce en ausencia de un solvente, y en la presencia de un compuesto iónico. El compuesto iónico es un líquido iónico o un haluro alcalino.

De preferencia, se utiliza un solvente en el Paso (a). El solvente es de preferencia un solvente compatible con las condiciones Friedel-Craft. Estos solventes son bien conocidos por los expertos en la materia, e incluyen clorobenceno, o-diclorobenceno, dicloruro de 1 ,2-etileno, hidrocarburos alifáticos de 6 a 1 2 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano, y combinaciones de los mismos. También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (a) es el o-dicloro-benceno. El Paso (a) se puede conducir en ausencia de un solvente y en la presencia de un compuesto iónico seleccionado a partir de un haluro alcalino y un líquido iónico. El haluro alcalino de preferencia se selecciona a partir de cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de litio, y bromuro de litio. De una manera más preferible, el haluro alcalino es cloruro de sodio. También se puede utilizar una combinación de haluros alcalinos. Los líquidos iónicos se caracterizan por un catión positivamente cargado y un anión negativamente cargado. En general, cualquier sal fundida o mezcla de sales fundidas se considera como un l íquido iónico. Los líquidos iónicos normalmente no tienen esencialmente presión de vapor, tienen buenas características de transferencia de calor, son estables sobre un amplio intervalo de temperatura, y son capaces de disolver un amplio rango de materiales en altas concentraciones. Como se utiliza en la presente, "esencialmente ninguna presión de vapor" significa que el l íquido iónico exhibe una presión de vapor menor a aproximadamente 1 mm/Hg a 25°C, de preferencia menor a aproximadamente 0.1 mm/Hg a 25°C. Con respecto al tipo de l íquido iónico, existen una amplia variedad de posibilidades. Sin embargo, los líquidos iónicos preferidos son líquidos a temperaturas relativamente bajas. De preferencia, el l íquido iónico tiene un punto de fusión menor a 250°C, más preferiblemente menor a 1 00°C. De una forma muy preferible, el líquido iónico tiene un punto de fusión menor a 30°C, y es l íquido a temperatura ambiente. De preferencia, el l íquido iónico tiene una viscosidad menor a 500 centipoise (cP), más preferiblemente menor a 300 cP, y de una manera muy preferible menor a 1 00 cP, determinada a 25°C. El catión presente en el l íquido iónico puede ser una sola especie, o una pluralidad de especies diferentes. Se pretende abarcar ambas modalidades, a menos que se especifique de otra manera, mediante el uso de la expresión singular "catión". Los cationes del líquido iónico incluyen cationes orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de los cationes incluyen cationes que contienen nitrógeno cuaternario, cationes de fosfonio y cationes de sulfonio. Los cationes que contienen nitrógeno cuaternario no están particularmente limitados, y abarcan los cationes que contienen nitrógeno cuaternario cíclicos, alifáticos, y aromáticos. De preferencia, el catión que contiene nitrógeno cuaternario es un n-alquil-piridinio, un dialquil-imidazolio, o un alquil-amonio de la fórmula R'4.XNHX, en donde x es de 0 a 3, y cada R' es independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 1 8 átomos de carbono. Se cree que los cationes asimétricos pueden proporcionar temperaturas de fusión más bajas. Los cationes de fosfonio no están particularmente lim itados, y abarcan los cationes de fosfonio cíclicos, alifáticos, y aromáticos. De preferencia, los cationes de fosfonio incluyen aquéllos de la fórmula R"4.XPHX, en donde x es de 0 a 3, y cada R" es un grupo alquilo ó arilo, tal como un grupo alquilo que tiene de 1 a 1 8 átomos de carbono, o un grupo fenilo. Los cationes de sulfonio no están particularmente limitados, y abarcan los cationes de sulfonio cíclicos, alifáticos, y aromáticos. De preferencia, los cationes de sulfonio incluyen aquéllos de la fórmula R"'3.XSHX, en donde x es de 0 a 2, y cada R'" es un grupo alquilo ó arilo, tal como un grupo alquilo que tiene de 1 a 1 8 átomos de carbono, o un grupo fenilo. Los cationes preferidos incluyen 1 -hexil-piridinio, amonio, imidazolio, 1 -etil-3-metil-imidazolio, 1 -butil-3-metil-imidazolio, fosfonio, y N-butil-piridinio. El anión utilizado en el l íquido iónico no está particularmente limitado, e incluye los aniones orgánicos e inorgánicos. En general, el anión se deriva a partir de un ácido, en especial un ácido de Lewis. Los aniones son normalmente haluros de metales como se describen con mayor detalle más adelante, fluoruros de boro o fósforo, sulfonatos de alquilo, incluyendo sulfonatos de alquilo fluorados, tales como nonafluorobutan-sulfonato; y aniones de ácidos carboxílicos, tales como trifluoroacetato y heptafluorobutanoato. El anión es de preferencia CIJ Br-, NO2J NO3J AICI4". BF4J PFß\ CF3COO", CF3SO3\ (CF3SO2)2N\ OAC , CuCI3J GaBr4\ GaCI4J y SbF6J Los ejemplos de los líquidos iónicos incluyen, pero no se limitan a, sales de imidazolio, sales de piridinio, sales de amonio, sales de fosfonio, y sales de sulfonio. Las sales de imidazolio preferidas tienen la Fórmula XXV: en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono, y un grupo aromático de 4 a 18 átomos de carbono; y A- es un anión. Las sales de amonio preferidas tienen la Fórmula XXVI : en donde Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono, y un grupo aromático de 4 a 1 8 átomos de carbono; y A' es un anión. De preferencia, Rc, Rd, Re y Rf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en etilo, propilo, y butilo. Las sales de fosfonio preferidas tienen la Fórmula XXVI I : R ^ B * (XXVII) I , en donde Rh, R', y RJ se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 1 8 átomos de carbono, y un grupo aromático de 4 a 1 8 átomos de carbono; y A' es un anión. De preferencia, R9, Rh, R', y R' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en etilo y butilo. Las sales de piridinio preferidas tienen la Fórmula XXVI I I : (XXVIII) en donde Rk se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 1 8 átomos de carbono y un grupo aromático de 4 a 18 átomos de carbono; y A- es un anión . De preferencia Rk es etilo o butilo. Los ejemplos específicos de los líquidos iónicos incluyen, pero no se limitan a, hexafluorofosfato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1 -hexil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1 -octil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1 -decil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1 -dodecil-3-metil-imidazolio, bis-((trifluoro-metil)-sulfonil-imidato de 1 -etil-3-imidazolio, bis-((trifluoro-metil)-sulfonil)-amida de 1 -hexil-3-metil-imidazolio, tetrafluoroborato de 1 -hexil-pirid inio, tetrafluoroborato de 1 -octil-piridinio, tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-etil-imidazolio, cloruro de 1 -etil-3-butil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-butil-imidazolio, bromuro de 1 -metil-3-butil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-propil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-hexil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-octil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-decil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-dodecil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-hexadecil-imidazolio, cloruro de 1 -metil- 3-octadecil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-octadecil-imidazolio, bromuro de etil-piridinio, cloruro de etil-piridinio, dibromuro de etilen-piridinio, dicloruro de etilen-piridinio, cloruro de butil-piridinio, y bromuro de bencil-piridinio. Los l íquidos iónicos preferidos son trifluoroacetato de 1 -eti I-3-metil-imidazolio, trifluoroacetato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, trifluoroacetato de 1 -metil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -octil-3-metil-imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -hexil-3-metil-imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, tetrafluoro-borato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, tetrafluoro-borato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, bromuro de 1 -octil-3-metil-imidazolio, trifluoro-sulfonato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, trifluorosulfonato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, trifluorometan-sulfonato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, trifluorometan-sulfonato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, y bis(trifluorometansulfonil)-imidato de 1 -etil-3-metil-imidazolio. De una manera más preferible, el líquido iónico se selecciona a partir de trifluorosulfonato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, cloruro de 1 -butil-3-metil-imidazolio, hexafluorofosfato de 1 -octil-3-metil-imidazolio, y hexafluorofosfato de 1 -hexil-3-metil-imidazolio. También se puede utilizar una combinación de líquidos iónicos. Las mezclas de compuestos iónicos y ácidos de Lewis pueden formar líquidos reactivos a baja temperatura (ver Wasserscheid y colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed., Volumen 39, páginas 3772-3789 (2000)). De preferencia, la proporción en peso del ácido de Lewis al compuesto iónico es de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 0.1 , respectivamente. De una manera más preferible, la proporción del ácido de Lewis al compuesto iónico es de aproximadamente 3 a aproximadamente 1 , respectivamente. La temperatura empleada en el Paso (a) de preferencia es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 1 0°C a aproximadamente 1 20°C, y muy preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 1 1 0°C. El producto de 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona preparado en el Paso (a) , también puede estar presente con la 7-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona que tiene la Fórmula XXIX: La 7-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona es sorprendentemente mucho más soluble que la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona. La 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona se puede recuperar a partir de la mezcla de reacción, y se puede purificar mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en este campo, tales como cristalización, o formación de una pasta en un solvente. Un solvente preferido para formar una pasta es el ácido acético.

En el segundo paso, Paso (b), la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-q uinolin-2-ona que se prepara en el Paso (a), se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un solvente, para formar la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acet¡l-8-sustituida, en donde R es un grupo protector y Q es un grupo saliente. La oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida tiene la Fórmula XXX: en donde R es un grupo protector. Cuando se hace referencia en la presente a los grupos funcionales protegidos o a los grupos protectores, los grupos protectores se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups Inorganic Synthesis, T.W. Greene y P.G. M. Wuts, John Wiley & Sons, I nc. , Tercera Edición , 1 999, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de fenol, los cuales son conocidos por los expertos en la materia. De una manera más preferible, el grupo protector se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, arilo, (cicloalquil)alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, y un grupo sililo sustituido. El grupo alquilo o arilo tiene de 1 a 24 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 1 2 átomos de carbono. El grupo sililo sustituido de preferencia está sustituido con cuando menos un grupo alquilo. De una manera más preferible, el grupo protector es bencilo ó t-butildimetil-sililo. De preferencia, el grupo que tiene la fórmula R-Q es un haluro de alquilo ó un haluro de alquilo sustituido, tal como bromuro de a-metil-bencilo, cloruro de metilo, cloruro de bencilo, y bromuro de bencilo. Las bases preferidas incluyen etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio, piridina, y trialquilaminas, tales como trietilamina, tributilamina, y N , N-d i-isopropil-etilamina. También se puede utilizar una combinación de bases. Las bases preferidas son hidróxido de potasio, carbonato de potasio, y carbonato ácido de potasio. De una manera más preferible, la base es N, N-di-isopropil-etilamina. El solvente en el Paso (b) de preferencia se selecciona a partir de un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; alcoholes alqu ílicos inferiores, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol , etanol, propanol, butanol, y pentanol; dimetil-formamida; dimetil-acetamida; dialquil-cetonas, por ejemplo acetona y metil-isobutil-cetona ; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; solventes acuosos tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (b) es una mezcla de acetona/agua. Una proporción en volumen preferida de la acetona al agua es de 10:90 a 90: 10, respectivamente. De una manera más preferible, la proporción en volumen de la acetona al agua es de 20:80 a 80:20, respectivamente. Muy preferiblemente, la proporción en volumen de la acetona al agua es de aproximadamente 75:25. La temperatura utilizada en el Paso (b) de preferencia es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C; y muy preferiblemente es de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C. La oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida es de preferencia 5-acetil-8-benciloxi-( 1 H)-quinolin-2-ona. Opcionalmente, el producto de oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida, se puede purificar mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en este campo, tal como mediante cristalización. En el tercer paso, Paso (c), la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida q ue se prepara en el Paso (b), se hace reaccionar con un agente de halogenación en la presencia de un solvente para formar la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida. La oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida tiene la Fórmula X, como se define anteriormente en la presente, en donde R es un grupo protector; y X es halógeno.

El agente de halogenación puede ser cualquier compuesto o combinación de compuestos que proporcionen un átomo de halógeno in situ. Los agentes de halogenación preferidos incluyen bromato de sodio y ácido bromhídrico, bromo, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yodo, cloro, cloruro de sulfurilo, dicloroyodato de bencil-trimetil-amonio, cloruro de cobre, tribromuro de piridinio, tribromuro de tetra-alquil-amonio, cloruro de yodo, ácido clorhídrico, y un agente oxidante, tal como oxona, peróxido de hidrógeno, y ácido mono-peroxi-ftálico. También se puede utilizar una combinación de agentes de halogenación. De una manera más preferible, el agente de halogenación es dicloroyodato de bencil-trimetil-amonio. Está dentro del alcance de la invención utilizar cloruro de sulfurilo con metanol. El solvente utilizado en el Paso (c) de preferencia se selecciona a partir de un ácido, por ejemplo ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido propiónico; un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; dimetilformamida; dimetil-acetamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (c) es ácido acético. La temperatura utilizada en el Paso (c) es de preferencia de aproximadamente 10°C a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 1 20°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C. El producto de oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida, de preferencia es 5-(a-cloroacetil)-8-benciloxi-( 1 H)-quinolin-2-ona. Opcionalmente, el producto de oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida se puede purificar mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en la materia, tal como mediante cristalización. En el segundo aspecto de la presente invención, que proporciona un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona, la oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida se convierte hasta la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida utilizando los Pasos (d ) y (e). Estos pasos corresponden a los Pasos (i) y (ii) del proceso para las oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas o solvatos aceptables de las mismas que se han descrito con detalle anteriormente. El Paso (d) se lleva a cabo de acuerdo con la descripción del primer aspecto del proceso de la presente invención. También corresponde al Paso (i) del segundo aspecto del proceso de la presente invención. Los Pasos (e) a (j) se llevan a cabo de conformidad con la descripción de los Pasos (ii) a (vii) del segundo aspecto de la presente invención. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran aspectos adicionales de la invención. EJEMPLOS Eiemplo 1 Preparación de 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona Se suspende cloruro de aluminio (93.3 gramos, 700 milimoles, 3.5 equivalentes) en 1 ,2-diclorobenceno (320 mililitros). La suspensión se mantiene de 20°C a 25CC, y se agrega 8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona (32.24 gramos, 200 milimoles, 1 .0 equivalentes) en cinco porciones (40 minutos, IT max. 25°C). Se agrega lentamente anh ídrido acético (21 .4 gramos, 21 0 milimoles, 1 .05 equivalentes) (30 minutos, IT max. 20°C), y se enjuaga el embudo de adición con una pequeña cantidad de 1 ,2-diclorobenceno. La suspensión se agita durante 30 minutos de 20°C a 25°C. El control con cromatografía de l íquidos de alto rendimiento revela una conversión completa hasta la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona. La mezcla se calienta a IT = 80°C mientras se purga el espacio superior con una corriente de nitrógeno. Se observa el desprendimiento de HCl al alcanzar la IT = 40°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a IT = 80°C. El control con cromatografía de l íquidos de alto rendimiento revela una conversión casi completa hasta la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona (3.1 por ciento de intermediario de o-acetilo, 1 0.8 por ciento de isómero-orto). La mezcla de reacción se vierte caliente (80°C) sobre agua (800 mililitros). Se agrega agua (1 00 mililitros) al recipiente de reacción, y se lleva hasta la temperatura de reflujo. Después de 1 5 minutos a la temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión de apagado anterior. La mezcla se mantiene durante 1 5 minutos a la IT = 80°C, y luego se filtra caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (200 mililitros, 2 veces, 50°C), se enjuaga con acetona (50 mililitros), y luego se seca durante la noche al vacío a 70°C.

Rendimiento: 33.32 gramos (82.0 por ciento). Pureza: 95 a 97 por ciento. Eiemplo 2 Preparación y purificación de 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona Se suspende 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona (32.24 gramos, 200 milimoles, 1 .0 equivalentes) en 1 ,2-dicloro-benceno (300 mililitros). La suspensión se mantiene de 20°C a 25°C, y se agrega cloruro de aluminio (93.3 gramos, 700 milimoles, 3.5 equivalentes) en porciones (30 minutos, IT max. 25°C). Se agrega lentamente anhídrido acético (21 .4 gramos, 21 0 milimoles, 1 .05 equivalentes) (30 minutos, IT max. 20°C), y se enjuaga el embudo de adición con una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloro-benceno. La suspensión se agita durante 30 minutos de 20°C a 25°C. El control con cromatografía de líquidos de alto rendimiento revela una conversión completa hasta la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona. La mezcla se calienta a la IT = 80°C, mientras se purga el espacio superior con una corriente de nitrógeno. Se observa el desprendimiento de HCl al alcanzar la IT = 40°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a la IT = 80°C. El control con cromatografía de l íquidos de alto rendimiento revela una conversión casi completa hasta la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona (1 .8 por ciento del intermediario de o-acetilo, 7.2 por ciento del isómero-orto) . La mezcla de reacción se calienta a la IT = 90°C, y se vierte caliente (90°C) sobre agua (645 mililitros). Se agrega agua (1 00 mililitros) al recipiente de reacción, y se lleva hasta la temperatura de reflujo. Después de 1 5 minutos a la temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión de apagado anterior. La mezcla se mantiene durante 1 5 minutos a la IT = 80°C, y se filtra caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (200 mililitros, dos veces, 50°C). El producto crudo (70. 1 gramos) se suspende en ácido acético (495 mililitros), y la suspensión se calienta a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión se enfría a la IT = 20°C, y luego se filtra. El producto se lava con ácido acético/agua, 1 /1 (60 mililitros), y se lava con agua ( 100 mililitros, 5 veces) antes de secarse a 70°C al vacío, para dar el compuesto del título en un rendimiento del 75 por ciento (31 .48 gramos), y con una pureza del 99.9 por ciento. Eiemplo 3 Preparación de 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona La 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona se prepara de acuerdo con el procedimiento estipulado en el Ejemplo 1 , excepto que se utilizan tres equivalentes de cloruro de aluminio en lugar de 3.5 equivalentes de cloruro de aluminio. El rendimiento del compuesto del título es de aproximadamente el 84 por ciento. Eiemplo 4 Preparación de 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona a partir de 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona Se suspende la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona (6.1 gramos, 30 milimoles, 1 .0 eq uivalentes) en 1 ,2-dicloro-benceno (80 mililitros). La suspensión se calienta a 80°C, y se agrega en porciones cloruro de aluminio (12.0 gramos, 90 milimoles, 3.0 equivalentes). La reacción se agita durante 1 hora a la IT = 80°C. El control con cromatografía de líquidos de alto rendimiento revela una conversión casi completa hasta la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona. La mezcla de reacción se vierte caliente (80°C) sobre agua ( 1 00 mililitros). Se agrega agua (30 mililitros) al recipiente de reacción, y luego se lleva a la temperatura de reflujo. Después de 1 5 minutos a la temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión de apagado anterior. La mezcla se mantiene durante 1 5 minutos a la IT = 80°C, y luego se filtra caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (50 mililitros, 2 veces, 50°C), y luego se seca durante la noche al vacío a 80°C. Rendimiento: 4.32 gramos (79.0 por ciento). Pureza: 95 por ciento. Eiemplo 5 Preparación de 5-acetil-8-benciloxi-(1 H)-quinolin-2-ona Se agrega la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-q uinolin-2-ona cruda (8.1 3 gramos, 40 milimoles, 1 .0 equivalentes) a N .N-di-isopropil-etilamina (6.46 gramos, 50 milimoles, 1 .25 equivalentes) y acetona (64 mililitros). La suspensión se calienta a la temperatura de reflujo, y se agrega agua (8.2 mililitros). Se agrega por goteo bromuro de bencilo (7.52 gramos, 44 milimoles, 1 .1 0 equivalentes), y la reacción se mantiene durante 6 a 7 horas a la temperatura de reflujo, hasta que haya reaccionado todo el material de partida. Se agrega agua (20 mililitros) a la IT = 58°C, y la mezcla se enfría de 20°C a 25°C. El producto se filtra, se lava con acetona/agua (1 /1 , 8.5 mililitros, 2 veces), y luego con agua (8 mililitros, 4 veces). El producto crudo se seca durante la noche al vacío (60°C). Rendimiento: 1 0.77 gramos (91 .7 por ciento). Pureza del producto crudo: 99.5 por ciento. El producto se puede recristalizar a partir de acetona/agua. Eiemplo 6 Preparación de 5-(q-cloroacetil)-8-(fenil-metoxi)-(1 H)-qu inolin-2-ona Un matraz de cuatro cuello, de 3 litros, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 40 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-acetil-( 1 H)-quinolin-2-ona y 400 mililitros de ácido acético bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución amarilla se le agregan 94.93 gramos de dicloro-yodato de bencil-trimetil-amonio y 200 mililitros de ácido acético. La suspensión resultante se calienta con agitación a una temperatura interna de 65°C a 70°C. La mezcla se agita a esta temperatura hasta que el control en el proceso muestre una conversión completa hasta la 5-cloroacetil-8-fenil-metox¡-(1 H )-quinolin-2-ona. Luego la mezcla se enfría a una temperatura de 40°C a 45°C. Dentro de 30 a 60 minutos, se agregan 400 mililitros de agua. La suspensión resultante se agita de 20°C a 25°C durante 30 a 60 minutos, y luego se agregan 300 gramos de una solución al 5 por ciento (peso/peso) de NaHSO3 en agua dentro de 30 a 60 minutos, a una temperatura de 1 5°C a 20°C. Al final de la adición, la prueba de la presencia de l2 es negativa. Se aisla la 5-(a-cloroacetil)-8-fenilmetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona cruda mediante filtración, y se purifica mediante cristalización a partir de ácido acético. El secado en un horno al vacío a 50°C da 39.3 gramos de la 5-(a-cloroacetil)-8-fenilmetoxi-(1 H)-q uinolin-2-ona pura. Eiemplo 7 Preparación de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-qu inolin-2-ona En un matraz de tres cuellos, se disuelven 1 1 miligramos de (1 S,2S)-(+)-N-p-tosil-1 ,2-difenil-etil-diamina y 9 miligramos de (RuCI2(p-cimeno)]2 en 10 mililitros de metanol/dimetil-formamida (95/5, volumen/volumen). A la solución naranja resultante, se le agregan 9 microlitros de trietilamina, y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriarse a 30°C, se agrega 1 gramo de 8-benciloxi-5-(2-cloroacetil)-1 H-quinolin-2-ona, seguido por 1 0 mililitros de metanol/dimetil-formamida (95/5, volumen/volumen). Se agrega una mezcla de 0.69 mililitros de ácido fórmico y 5.1 mililitros de trietilamina, y la suspensión resultante se agita hasta que el control en el proceso muestre una conversión completa hasta la 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro- 1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona. Luego la mezcla de reacción se concentra en un evaporador giratorio, el residuo se disuelve en 2.5 mililitros de tetrahidrofurano: metanol, 9: 1 , y se aisla el producto mediante la adición de 7.2 mililitros de HCl 0.5N. El secado durante la noche en una secadora al vacío da 993 miligramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona. De una manera alternativa, en un matraz de tres cuellos se colocan 5 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-cloroacetil-( 1 H)-quinolin-2-ona, 97 miligramos de RuCI[(1 S,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p- cimeno), y 1 00 mililitros de una mezcla de metanoLdimetilformamida, 95:5, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega una mezcla previamente formada de 4.21 gramos de ácido fórmico y 1 8.52 gramos de trietilamina de 30°C a 34°C con agitación. La mezcla de reacción se agita a una temperatura interna de 30°C, hasta que el control en el proceso muestre una conversión completa hasta la 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro- 1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona. Luego la mezcla de reacción se concentra en un evaporador giratorio, el residuo se disuelve en 25 mililitros de tetrahidrofurano: metanol , 9: 1 , y se aisla el producto mediante la adición de 72 mililitros de HCl 0.5N . El secado durante la noche en una secadora al vacío 4.76 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona. Como una alternativa adicional, en un matraz de tres cuellos se colocan 40 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-cloroacetil-( 1 H)-q uinolin-2-ona, 776 miligramos de RuCI[( 1 S,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p-cimeno), y 800 mililitros de una mezcla de metanoLdimetil-formamida, 9: 1 , bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega una mezcla previamente formada de 9.2 mililitros de ácido fórmico y 68 mililitros de trietilamina de 10°C a 30°C con agitación. La mezcla de reacción se agita a una temperatura interna de 30°C, hasta que el control en el proceso muestre una conversión completa hasta la 8-(fenil-metox¡)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona. Con el objeto de consum ir cualquier ácido fórmico restante, se agregan 1 80 mililitros de acetona, y se eleva la temperatura interna hasta 40GC. La mezcla se agita a 40°C, hasta que el control en el proceso muestra <0.01 por ciento (peso/peso) de ácido fórmico. Entonces se agregan 31 .4 mililitros de ácido acético, y la mezcla de reacción se concentra en un evaporador giratorio hasta un volumen de 300 mililitros, el residuo se disuelve en 250 m ililitros de tetrahidrofurano, y se aisla el producto mediante la adición de 720 mililitros de agua. El secado durante la noche en una secadora al vacío da 37 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona. Como una alternativa todavía adicional, en un matraz de tres cuellos se colocan 10 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-cloro-acetil-( 1 H)-quinolin-2-ona, 1 94.2 miligramos de RuCI[( 1 S,2S)-p-TsN- CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p-cimeno), y 200 mililitros de una mezcla de metanokdimetil-acetamida, 9: 1 , bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega una mezcla previamente formada de 2.3 mililitros de ácido fórmico y 17 mililitros de trietilamina de 10°C a 30°C con agitación . La mezcla de reacción se agita a una temperatura interna de 30°C, hasta que el control en el proceso muestre una conversión completa hasta la 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona. Luego se agregan 45 mililitros de acetona, y se eleva la temperatura interna hasta 40°C. La mezcla se agita a 40°C hasta que el control en el proceso muestre <0.01 por ciento (peso/peso) de ácido fórmico.

Entonces se agregan 7.9 mililitros de ácido acético, y la mezcla de reacción se concentra en un evaporador giratorio hasta un volumen de 75 mililitros, el residuo se disuelve en 62.5 mililitros de tetrahidrofurano, y se aisla el producto mediante la adición de 1 50 mililitros de agua, y filtración . El secado durante la noche en una secadora al vacío da 9.34 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona. Eiemplo 8 Preparación de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona Un matraz de cuatro cuellos equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 1 5 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona, 1 5.72 gramos de carbonato de potasio, 375 mililitros de 2-butanona, y 3.75 mililitros de agua. La mezcla se calienta con agitación a reflujo. El reflujo se mantiene hasta que el control en el proceso muestre una conversión completa de la 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona hasta 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona. Cuando se termina la reacción, la mezcla de reacción caliente se filtra para remover las sales inorgánicas. El residuo se lava con varias porciones de 2-butanona, y el licor madre y los lavados de 2-butanona combinados, se concentran hasta un volumen de aproximadamente 180 mililitros. A la suspensión resultante se le agregan 21 0 mililitros de tolueno. Esta suspensión se calienta nuevamente a la IT = 70°C a 80°C. Se a isla la 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona mediante enfriamiento hasta 0°C, filtración, y cristalización del producto crudo a partir de tolueno. El secado durante la noche a 50°C da 1 1 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-q uinolin-2-ona. De una manera alternativa, un matraz de cuatro cuellos equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 50 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona , 52.42 gramos de carbonato de potasio, 2.5 litros de acetona, y 25 mililitros de agua. La mezcla se calienta con agitación a reflujo. El reflujo se mantiene hasta que el control en el proceso muestre una conversión completa de la 8- (fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona hasta la 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona. Cuando se termina la reacción, la mezcla de reacción caliente se filtra para remover las sales inorgánicas. El residuo se lava con varias porciones de acetona, y el licor madre y los lavados de acetona combinados se concentran hasta un volumen de aproximadamente 450 mililitros. A la suspensión resultante se le agregan 235 mililitros de heptanos. Esta suspensión se agita durante 2 a 3 horas de 0°C a 5°C, y se aisla el producto crudo mediante filtración, y se cristaliza a partir de tolueno. El secado durante la noche a 50°C da 37 gramos de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona. Eiemplo 9 Preparación de benzoato de 5-í(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-¡lamino)-1 -hidroxi-etiH-8-fenilmetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona Un matraz de cuatro cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 30.89 gramos de 2-amino-5,6-dietil-indano y dimetiléter de dietilenglicol (93 mililitros). A esta solución se le agregan 36.4 gramos de 5-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-1 H-quinolin-2-ona. La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 1 1 0°C, y se agita a esta temperatura durante 1 5 horas. La solución castaña resultante se enfría a 70°C. A 70°C, se agregan 210 mililitros de etanol, seguidos por una solución de 30.3 gramos de ácido benzoico en 140 mililitros de etanol. La solución se enfría a 45-50°C, y se siembra. La suspensión se enfría a 0-5°C. Se aisla el benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil)-1 H-quinolin-2-ona crudo mediante filtración , y se lava con 1 50 mililitros de etanol en tres porciones. La torta del filtro húmeda se purifica mediante recristalización a partir de 1 ,400 mililitros de etanol, lo cual da 50.08 gramos del benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil)-1 H-quinolin-2-ona puro como un polvo cristalino blanco.

Eiemplo 10 Preparación de maleato de 5-í(R)-2-(5,6-dietil-¡ndan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil)-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona Un recipiente de hidrogenación de 1 litro se carga con 40 gramos de benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil)-1 H-quinolin-2-ona y 400 mililitros de ácido acético. Se agrega paladio sobre carbón al 5 por ciento (5.44 gramos), y la masa de reacción se hidrogena durante 2 a 8 horas, hasta la conversión completa a 5-[(R)-2-(5, 6-dietil-indan-2-i lamino)- 1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona. La mezcla se filtra sobre un coj ín de auxiliar de filtro. El filtrado se concentra de 50°C a 60°C al vacío ( 1 00 mbar) hasta un volumen de 70 a 90 mililitros. Este residuo se disuelve en 400 mililitros de etanol, y se calienta a 50-60°C. Se agrega una solución de 1 1 .6 gramos de ácido maleico en 24 mililitros de etanol, y la solución transparente resultante se siembra a una temperatura interna de 50°C con una suspensión de 350 miligramos de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi- 1 H-quinolin-2-ona micronizado en 20 mililitros de isopropanol. El producto se cristaliza mediante enfriamiento lento hasta 0-5°C. La filtración y el lavado con 50 mililitros de etanol, seguidos por 25 mililitros de isopropanol, proporcionan 65 gramos del maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona crudo, el cual se purifica adicionalmente mediante cristalización a partir de 1 .36 litros de etanol. Esto da 24.3 gramos del maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona puro como un polvo cristalino blanco.

Eiemplo 1 1 Pureza y rendimiento de diferentes sales de oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-r(R)-2-(5.6-dietil-indan-2-ilam¡no)-1 -hidroxi-etin-8-s?stitu¡da Un matraz de cuatro cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 30.89 gramos de 2-amino-5,6-dietil-indano y dimetil-éter de dietilenglicol . A esta solución se le agregan 36.4 gramos de 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-1 H-quinolin-2-ona. La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 1 1 0°C, y se agita a esta temperatura durante 1 5 horas. La solución castaña resultante se enfría a 70°C. La reacción se conduce como sigue: en donde R es Bn. Como se determinó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento, la mezcla de reacción contiene el 68.7 por ciento de un compuesto que tiene la Fórmula IV, el 7.8 por ciento de un compuesto que tiene la Fórmula V, y el 1 2.4 por ciento de un compuesto que tiene la Fórmula VI . La mezcla de reacción se divide en porciones iguales, y cada porción se trata individualmente con un ácido seleccionado a partir de ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, y ácido clorhídrico. Los resultados se resumen en la Tabla 1 como sigue: TABLA 1 Como se estipula en la Tabla 1 , el porcentaje de rendimiento se basa en la cantidad de oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, y la pureza se basa en la sal que tiene la Fórmula IV, y se determina mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento.

Claims

REIVIN DICACIONES

1 . Un proceso para la preparación de oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas, o solvatos aceptables de las mismas, el cual comprende hacer reaccionar una oxi-(1 H )-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida, con un agente reductor, en la presencia de un agente quiral y una base, para formar una 8-(oxi-sustituida)-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil-( 1 H)-quinolin-2-ona, teniendo este agente quiral la Fórmula I ó I I : 0) (ll) en donde: M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co, ó Ni; L es arilo de 6 a 24 átomos de carbono, ó un residuo arilo de 6 a 24 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono, estando en cualquier caso opcionalmente enlazado con un polímero; X es hidrógeno o halógeno; R1 es un residuo alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalifático de 3 a 1 0 átomos de carbono-alifático de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono-alifático de 1 a 1 0 átomos de carbono, ó un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que, en cada caso, está opcionalmente enlazado con un polímero; y R2 y R3 son fenilo, ó R2 y R3, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de ciciohexano ó ciclopentano.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente quiral tiene la Fórmula I ó I I , en donde: M es rutenio; L es isopropil-metil-benceno, benceno, hexametil-benceno, ó mesitileno; X es hidrógeno o halógeno; R1 es fenilo, 2-, ó 3-, ó 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetil-amino-1 -naftilo, 5-nitro-1 -naftilo, 2-, 3-, 4-nitrofenilo, 4-vinil-fenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3-, ó 4-hidroxi-fenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1 ,3]-dioxol, dimetil-(naftalen-1 -il)amina, mono- a tris-trifluoro-metil-fenilo, crisenilo, perilenilo, ó piranilo; y R2 y R3 son ambos fenilo.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente quiral es un agente basado en rutenio, y el agente reductor se selecciona a partir del grupo que consiste en 2-propanol, 3-pentanol, y ácido fórmico.

4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente quiral es RuCI[(1 S,2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](?6-p-cimeno).

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la temperatura utilizada es de -10°C a 80°C, de preferencia de 0°C a 50°C.

6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida es 8-fenil-metoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.

7. Un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona, que comprende: (i) hacer reaccionar una oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un agente quiral y una base, para formar una oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, teniendo este agente quiral la Fórmula I ó II, como se definen anteriormente en la presente; (ii) tratar la oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida con una base en la presencia de un solvente, para formar un oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula lll: en donde R es un grupo protector; (iii) hacer reaccionar la oxi-5-(R)-oxiraníl-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula lll, en donde R es como se define anteriormente en la presente, con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas IV, V, y VI : en donde R es un grupo protector; (¡v) tratar la mezcla de reacción preparada en el Paso (iii) con un ácido en la presencia de un solvente para formar una sal correspondiente; (v) aislar y cristalizar una sal que tiene la Fórmula Vi l : en donde R es un grupo protector, y A' es un anión; (vi) remover el grupo protector de la sal que tiene la Fórmula Vi l en la presencia de un solvente para formar una sal que tiene la Fórmula VI I I : en donde A' es un anión; y (vii) tratar la sal que tiene la Fórmula VI I I con un ácido en la presencia de un solvente, para formar la sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona q ue tiene la Fórmula IX: en donde X' es un anión.

8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agente reductor es ácido fórmico.

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde la base utilizada en el Paso (ii) es etóxido, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio, o una mezcla de los mismos. 1 0. Un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona, el cual comprende: (a) hacer reaccionar: (i) 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; ó (ii) 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación, para formar la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; ó (iii) 8-acetoxi-( 1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona preparada en el Paso (a) con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un solvente, para formar la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida, en donde R es un grupo protector, y Q es un grupo saliente; (c) hacer reaccionar la oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida con un agente de halogenación en la presencia de un solvente para formar una oxi-( 1 H)-q uinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida; (d) hacer reaccionar la oxi-( 1 H )-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)- 8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un agente quiral y una base, para formar la oxi-5-((R)-2-halo- 1 -hidroxi-etil)-( 1 H )-quinolin-2-ona 8-sustituida , teniendo este agente quiral la Fórmula I ó I I como se definen anteriormente en la presente; (e) tratar la oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida con una base en la presencia de un solvente, para formar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula lll : en donde R es un grupo protector; (f) hacer reaccionar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula l l l , en donde R es como se define anteriormente en la presente, con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas IV, V, y VI : (IV) en donde R es un grupo protector; (g) tratar la mezcla de reacción preparada en el Paso (f) con un ácido en la presencia de un solvente para formar una sal correspondiente; (h) aislar y cristalizar una sal que tiene la Fórmula Vi l : en donde R es un grupo protector, y A' es un anión; (i) remover el grupo protector de la sal que tiene la Fórmula Vi l en la presencia de un solvente, para formar una sal que tiene la Fórmula VI I I : en donde A' es un anión; y (j) tratar la sal que tiene la Fórmula VI I I con un ácido en la presencia de un solvente, para formar la sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-quinolin-2-ona q ue tiene la Fórmula IX: en donde X' es un anión. 1 1 . Un proceso para la preparación de oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-onas 8-sustituidas, o solvatos aceptables de las mismas, sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos. 12. Un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona, sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos.