NO178914B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- NO178914B NO178914B NO893239A NO893239A NO178914B NO 178914 B NO178914 B NO 178914B NO 893239 A NO893239 A NO 893239A NO 893239 A NO893239 A NO 893239A NO 178914 B NO178914 B NO 178914B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- insulin
- zinc
- preparation
- human insulin
- diabetes mellitus
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 21
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 17
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 17
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 9
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- -1 e.g. (C-^-C^)-Alkoxy Chemical class 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes mellitus.
Terapi av Diabetes mellitus foregår idag overveiende ved parenteral administrering av blodsukkersenkende insulinhor-monperparater. Et mål for denne terapien er å nærme seg i størst mulig grad en tilstand med naturlige hormonelle likevekter som i den menneskelige organismen. Dette innbefatter å "innstille" pasienten i størst mulig grad på grunn av at ved en ikke-optimal "innstilling" følger ved siden av umiddelbare følger så som hyper- eller hypoglykemi, spesielt diabetiske senkomplikasjoner. Disse innbefatter bl.a. reinopati, neuropati, nefropati, mikro- og makroangiopati.
På grunn av at det eksisterer forskjellige menneskelige individer og dermed naturligvis også forskjellige Diabetes mellitus-pasienter, er det ønskelig å disponere flere insulinpreparater med forskjellige virkningskarakteristikker for mest mulig optimal "innstilling" av pasienten.
På grunn av den spesielle naturen til insulin og metabolismen derav, er virkningstiden til en eneste insulinoppløsning svært kort, slik at for opprettholdelse av sukkerkontroll i diabetikeren er det nødvendig å administrere enten flere daglige injeksjoner eller en kontinuerlig infusjon doserings-innretninger eller et forsinket virksomt insulinpreparat.
I umodifisert insulin i oppløst form (ved sur pH-verdi) kan en forsinkingsprofil oppnås ved nærvær av høye mengder sinkioner, f.eks. 0,4-1 mg/IE (= internasjonal enhet) insulin; jfr. Insulin - erreicht werden; vergleiche J. Pharmakol. 55 (1935), s. 206. Slike høye sinkmengder forårsaker derimot ved applikasjon store smerter slik at slike insulinoppløsninger med så høyt sinkinnhold ikke er blitt anvendt innen diabetes-terapien.
Av viktig terapeutisk betydning innen forsinkingsprinsippet er slike tilstandsformer av insulin som ved injeksjonsstedet er tungt oppløselige. Hertil hører f.eks. sink-insulin-krystaller eller protamin-insulin-krystaller som i løpet av den langsomme oppløsningen frigjør insulin over et visst tidsrom. I bruklige forsinkingssuspensjoner av sink-insulin-krystaller, henholdsvis sink-protamin-insulin, må de før applikasjon bli blandet homogent.
Et ytterligere fordelaktig forsinkingsprinsipp utgjør de basisk modifiserte insulinderivatene ifølge EP-B-0132 770. De vedrører spesielt basisk modifiserte derivater i posisjon B31 av insulin-B-kjeden med et isoelektrisk punkt mellom 5,8 og 8,5. Det tilsvarende legemidlet inneholder minst som aktivt stoff et i posisjon B31 basisk modifisert insulinderivat ifølge formel I nedenfor og/eller minst et fysiologisk tålbart salt derav; formel I er
hvori
R<1> betyr H eller E-Phe,
R<30> betyr resten av en nøytral, genetisk kodbar L-aminosyre, og
R<31> betyr en fysiologisk holdbar organisk gruppe med basisk karakter med opptil 50 C-atomer_ ved oppbygningen derav inngår 0 til 3 a-aminosyrer og deres eventuelt tilstedeværende enestående karboksylfunksjon kan være fri, som esterfunksjon, som amidfunksjon, som lakton eller være redusert til CH20H.
Forsinknings- eller depot-virkningen til disse basisk modifiserte insulinderivatene viser tilbake på et inherent, proteinkjemisk avhengig fysikalsk prinsipp, dvs. tungtløse-ligheten av insulinderivatene ved deres isoelektriske punkt. Videreoppløsningen under fysiologiske betingelser skal ifølge ovennevnte EP-B-0 132 770 oppnås ved avspaltning av ytterligere basiske grupper, som ettersom hvilket derivat det gjelder tilveiebringes ved tryptisk eller trypsinlignende og/eller karboksypeptidase B eller karboksypeptidase B-lignende og/eller esteraseaktivitet. De slik avspaltede gruppene er enten rene fysiologiske metabolitter eller lett metaboliserende, fysiologisk tålbare forbindelser.
De farmasøytiske preparatene av disse basiske modifiserte insulinderivatene er sinkfrie eller også inneholde opp til 100 pg sink/100 IE (= ljjg sink/IE).
De i B31-posisjon av insulin-B-kjeden basisk modifiserte insulinderivatene og de fysiologisk tålbare saltene derav, kan også ifølge EP-B-0132769 også bli blandet sammen med umodifisert insulin og/eller de fysiologisk tålbare saltene derav; de tilsvarende farmasøytiske preparatene utviser en virkningsprofil som er sammensatt av virkningsprofilen til de enkelte virksomme stoffene.
Også disse blandingspreparatene kan være sinkfrie eller ha et sinkinnhold på opptil 1 Mg/IE.
Det ovennevnte depot-prinsippet med basisk modifikasjon av insuliner ble ytterligere benyttet ved tilveiebringing og tilsvarende anvending av andre hovedsakelig irmenfor A- og B-kjeden basisk modifiserte insulinderivater; henholdsvis EP-A-0194864 og EP-A-0254516. De farmasøytiske preparatene med disse spesielle basisk modifiserte insulinderivatene inneholder fortrinnsvis sinkioner i en mengde på mellom 2 pg og omtrent 2 mg/ml, spesielt mellom 5 yig og 200 jjg/ml. Ved blanding av en sinkfri virksom stoffoppløsning eller-suspensjon med en separat sinksaltoppløsning, umiddelbart før applikasjon, kan eventuelt pasienten selv i en hver gang forskjellig sinkinnhold i applikasjonsformen, og dermed innstille en ifølge omstendighetene bedre tilpasset virk-ningsprof il .
Til tross for de betydelige antall kjente insulinformene med hurtig og også med forsinket virkning og også med "blandet" virkningsprofil, er det på grunn av de individuelle forskjel-ler ved levemåtene et behov for ytterligere insulin-applika-sjonsformer med ytterligere spesielle virkningsprofiler.
Ved forsøk på å fremstille slike insulinapplikasjonsformer med spesielle virkningsprofiler, ble det nå funnet at dette målet oppnås ved en forhøying av sinkinnholdet i de farma-søytiske preparatene som blir oppnådd ifølge ovennevnte EP-patentskriftene 0132770 og 0132769.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus, inneholdende minst ett basisk modifisert insulinderivat med et isoelektrisk punkt mellom 5,8 og 8,5 med formel I
Det farmasøytiske preparatet inneholder følgelig minst ett basisk modifisert insulinderivat med et isoelektrisk punkt mellom 5,8 og 8,5 med ovennevnte formel I og/eller minst ett fysiologisk anvendbart salt derav i en farmasøytisk tålbar bærer med et innhold sinkioner. Sinkioninnholdet ligger innenfor området på over 1 jjg til 200 jjg sink/IE, fortrinnsvis på omtrent 1 til 50 jjg sink/IE.
Det er overraskende at det relativt høye sinkinnholdet ikke fører til noen komplikasjon i pasientene. Sinkinnholdet innenfor de angitte grensene og det obligatoriske isotonikum i disse preparatene, muliggjør at virkningsprofilen kan bli styrt innenfor et stort område. Spesielt fordelaktig er her kombinasjonen av høye sinkinnhold og bestemte isotonika som til tross for det høye sinkinnholdet i svakt surt miljø holder insulinderivatet i oppløsning. Et svakt surt pH-område er fordelaktig på grunn av at den kjente langtidsstabiliteten av insul inderi våtet i dette området, idet det her under sterkere sure betingelser tilveiebringes derivatdanning (spesielt desamidiering Asn-^<l>). De her tilsatte insulinderivatene er til tross for dette i nærvær av høye sink-konsentrasjoner biologisk aktive.
De basisk modifiserte insulinderivatene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er de i posisjon B31 basisk modifiserte insulinderivatene, slik som de i de nevnte trykksakene EP-B0132770 og EP-B0132769 uten eller med et mindre sinkinnhold.
Nøytrale, genetisk kodbare L-aminosyrer for R30, er Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asn, Gin, Cys, Met, Tyr, Phe og Pro; foretrukket er Al, Ser og Thr, spesielt Thr.
R<31> er en fysiologisk tålbar organisk gruppe med basisk karakter med opptil 50 C-atomer og ved oppbygningen derav deltar 0-3a-aminosyrer. Når ingen a-aminosyrer deltar ved oppbygging av R<31>, kan det for denne resten f.eks. vedrøre føglende basiske grupper: Amino-(C2-C6)-alkoksy, (C1-C4)-alkylamino-(C2-C6 )-alkoksy, di-(C1-C4 )-alkylamino-(C2-C6)-alkoksy, Tri-(C1-C4) ammoni o-(C2-C6)-alkoksy, amino (C2-C6)-alkylamino, [(C1-C4)-alkylamino]-(C2-Cfc)alkylamino, di-CC^-C4)-alkylamino-(C2-C5-alkylamino eller [Tri-(C^-C4)-alkylamino]-C2-C6)-alkylamino, spesielt -0-[CH2]p NR2, [-0-]CH2 p-N<+>R3, -NH-[CH2]p-NR2 eller -NH-[CH2]p-N<+>R3, hvori p = 2 til 6 og.R er lik eller forskjellig og betyr hydrogen eller (C^-C4)-alkyl.
Når 3 a-aminosyrer deltar ved oppbygging av R<31>, er disse først og fremst nøytrale eller basiske nøytralt forekommende L-aminosyrer og/eller de tilsvarende D-aminosyrene derav. Nøytrale naturlig forekommende aminosyrer utgjør spesielt Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asn, Gin, Cys, Met, Tyr, Phe, Pro og Hyp. Basiske naturlig forekommende aminosyrer utgjør spesielt Arg, Lys, Hyl, Orn, Cit og His. Dersom bare nøytrale a-aminosyrer deltar, kan den terminale karboksylfunksjonen derav ikke være fri, for at R<3>^ skal ha basisk karakter; karboksylfunksjonen må derimot i dette tilfelle være forestret med en basisk gruppe eller amidert, idet slike basiske grupper kan, ved det tilfelle hvor ingen a-aminosyrer deltar ved oppbygning av R<31>, de beskrevne basiske gruppene komme på tale. Naturligvis kan disse basiske ester- eller amidgruppene også blokkere karboksylfunksjonen* til basiske a-aminosyrer. For blokkering av karboksylfunksjonen til de basiske aminosyrene kan, dersom blokkering er ønskelig, også nøytrale ester- eller amidgrupper så som f.eks. ( C-^- C^)-alkoksy, (C3-C5 )-cykloalkyloksy, NH2 , (C^-C^, )-alkylamino eller di-(C^-Cg, )-alkylamino komme på tale.
Som lakton kan den terminale karboksylfunksjonen bare foreligge når de terminale aminosyrene er en hydroksyamino-syre.
Den terminale karboksylfunksjonen kan derimot også bli redusert til CH2OH.
R<31> består fortrinnsvis av 1, 2 eller 3 av de ovennevnte basiske naturlig forekommende aminosyrene; spesielt foretrukket er R<31> = Arg-OH eller Arg-Arg-OH.
(Al-A21)-og (B2-B29)-sekvensene til insulinderivatene med formel I utgjør fortrinnsvis sekvensen til human-, svine-eller okse-insulin, spesielt sekvensen til human-insulin. Konkrete basisk modifiserte insulinderivater med formel I er f.eks.:
Humaninsulin--ArgB3l-0H
Humaninsulin-ArgB3l-ArgB32-0H
Des-PheB1-svineinsulin-ArgB3:1--0H
Des-Phe-B1-humaninsulin-Arg<B31->0H
Des-Phe<Bl->svineinsulin-ArgB31-ArgB32-0H
Des-Phe-B1-humaninsulin-ArgB31-ArgB32-0H
Svineinsulin-ArgB3<1->0CH3
Humaninsulin-ArgB3^-0CH3
0kseinsulin-ArgB3<1->0CH3
Svineinsulin-ArgB<31->Arg<B>32-0CH3
Humaninsulin-ArgB3^-ArgB<32->0CH3
Des-ThrB3<0->humaninsulin-ValB30-ArgB31-OH
Des-ThrB30-humaninsulin-ValB30-AlaB31-ArgB32-OH Humaninsulin-LysB31-OH Humaninsulih-D-ArgB31-0H
Humaninsulin-D-ArgB31-ArgB32-0H
Humaninsul in-Arg-B3l-D-ArgB32-0H
Humaninsulin-LysB31-ArgB32-0H
Humaninsul in-ArgB3l-LysB32-0H
Humaninsul in-ArgininolB3l
Humaninsulin-ValB31-ArgB32-0H
Humaninsulin-ValB31-ArgB32-ArgB32-ArgB<33->0H Humaninsulin-Arg<B3>"l-Argininol<B32>
Humaninsul in-LysB3^--ArgB32-ArgB33-0H
Humaninsulin-ArgB3l-NH2
Humaninsulin-ArgB31-Arg-B32-NH2
Humaninsulin-0rnB3^-0H
Humaninsulin-LeuB31-Cit<B32->0H
Humaninsulin-(B30)-0CH2CH2-NH2
Humaninsulin-(B30)-NH-CH2CH2-NH2
Humaninsulin-ArgB31-0-CH2-CH2-NH2
Humaninsulin-ArgB31-CH2-<C>H2-N(CH3)2
Humaninsulin-(B30)-0-CH2-CH2-N(CH3)3
Humaninsulin-(B30)-NH-CH2-CH2-N(CH3)3
Humaninsulin-LeuB31-0-CH2-<C>H2-CH2-N(C2<H>5)3 Humaninsulin-TrpB31-TrpB32-TrpB33-NH(CH2)6-<N>(CH2)3CH3)3
De fysiologisk anvendbare saltene til disse basisk modifiserte insulinderivatene kan også bli anvendt.
Sinkioninnholdet blir tilveiebragt med sinksalter så som f.eks. ZnCl2, ZnSC>4 osv.
Ellers kan det farmasøytiske preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen bli oppbygd som beskrevet for legemidlet i ovennevnte EP-B0132770 pg EP-B0132769. De utviser fortrinnsvis en pH-verdi på mellomomtrent 2,5 og 8,5, spesielt mellom omtrent 4,0 og 8,5, inneholder et egnet isotonisk middel, et egnet konserveringsmiddel og eventuelt en egnet buffer, idet alt naturligvis er i steril vandig oppløsning. De samlede preparatbestanddelene, bortsett fra de aktive stoffene, utgjør preparatbæreren.
Egnede isotoniske midler er f.eks. glyzerin, glukose, NaCl, kalsium- eller magnesiumforbindelser så som CaClg, MgCl2 osv.
Ved valg av de isotoniske midlene påvirker man løseligheten til det basisk modifiserte insulinderivatet ved den svakt sure pH-verdien. Det er ønskelig at det foreligger et oppløst insulinderivat med bare en svakt sur pH-verdi, idet det i dette området mindre sterkt forekommer derivatdanning, spesielt danning av desamideringsprodukter (f.eks. Asn<21>). Egnede konserveringsmidler er f.eks. fenol, m-kresol, benzylalkohol og/eller p-hydroksybenzosyreester.
Som bufferforbindelser, spesielt for innstilling av en pH-verdi på mellom omtrent 4,0 og 8,5, kan f.eks. natriumacetat, natriumcitrat, natriumfosfat anvendes. Ellers er også fysiologisk tålbare fortynnede syrer (eksempelvis HC1) hhv. lut (eksempelvis NaOH) egnet for innstilling for pH-verdien.
På grunn av variasjon av virkningsprofilene til preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan man også iblande umodifisert insulin, fortrinnsvis okse-, svine- eller human-insulin. spesielt humaninsulin.
Følgende eksempler forklarer oppfinnelsen nærmere.
1. Virkningsprofil til et insulinArg<B31->0H-preparat i hund som funksjon av Zn<2+->innhold. Blodsukker i prosent av utgangsverdiene 2. Virkningsprofil av et insulinArg<B31->0H-preparat i hund og i kanin som funksjon av å sette Zn<2+->innhold.
Blodsukker i prosent av utgangsverdiene
a) Hund
Blodsukker i prosent av utgangsverdiene 3. Virkningsprofil av et insulinArg<B31->0H-preparat i hund som funksjon av isotonikum.
Blodsukker i prosent i utgangsverdiene
4. Virkningsprofil av et insulinArgB31 B32-OH-preparat i kanin og i hund som funksjon av Zn<2+->innhold. Blodsukker i prosent av utgangsverdiene
7t i eksemplene har på grunn av overlagring av flere forskjellige innvirkninger nesten ikke ytterligere pålitelig utgangskraft. 5. Virkningsprofilen til en insulin-ArgB3<l><B32->0H formulering i hunder som en funksjon av Zn<2+> innholdet
Sammensetning/ml 40 IU av humaninsul in-ArgB3l-B32_øjj 2.7 mg m-cresol
40 mg mannitol
pH 4.0
Blodsukker i prosent av opprinnelig verdi
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus, inneholdende minst ett basisk modifisert insul inder i vat med et isoelektrisk punkt mellom 5,8 og 8,5 med formel I
hvori
R<1> er H eller H-Phe,.
g<30> er en rest av en nøytral, genetisk kodbar L-aminosyre
og
R<31> er en fysiologisk tålbar organisk gruppe med basisk
karakter med opptil 50 C-atomer, ved oppbygningen derav deltar 0 til 3-a-aminosyrer og deres eventuelt tilstedeværende endestående karboksylfunksjon kan være fri, som esterfunksjon, som amidfunksjon som lakton eller redusert til CH2OH, karakterisert ved at dette insulinderivatet bringes sammen med minst en av deres fysiologisk anvendbare salter med en farmasøytisk tålbar bærer samt eventuelt ytterligere tilsetnings- eller hjelpestof-fer, isotonikum og med en sinkforbindelse som avgir sinkioner slik at et sinkioninnhold i et område på over 1 pg til 200 jjg sink/IE, fortrinnsvis på 1 til 50 jjg/IE blir oppnådd i en egnet farmasøytisk admini-strasjonsform.
2 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet som fremstilles inneholder insulinderivat med formel I, der R<1> = H-Phe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827533A DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1988-08-13 | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893239D0 NO893239D0 (no) | 1989-08-11 |
| NO893239L NO893239L (no) | 1990-02-14 |
| NO178914B true NO178914B (no) | 1996-03-25 |
| NO178914C NO178914C (no) | 1996-07-03 |
Family
ID=6360797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893239A NO178914C (no) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177058A (no) |
| EP (1) | EP0357978B1 (no) |
| JP (1) | JPH02101022A (no) |
| KR (1) | KR900002801A (no) |
| AT (1) | ATE75945T1 (no) |
| AU (1) | AU621648B2 (no) |
| CA (1) | CA1332354C (no) |
| DE (2) | DE3827533A1 (no) |
| DK (1) | DK395689A (no) |
| ES (1) | ES2039773T3 (no) |
| FI (1) | FI95202C (no) |
| GR (1) | GR3005326T3 (no) |
| HU (1) | HU203670B (no) |
| IE (1) | IE61266B1 (no) |
| NO (1) | NO178914C (no) |
| NZ (1) | NZ230280A (no) |
| PT (1) | PT91420B (no) |
| ZA (1) | ZA896149B (no) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875589B1 (en) * | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
| DE4024434A1 (de) * | 1990-08-01 | 1992-02-13 | Fresenius Ag | Vorrichtung zur ultrafiltrationskontrolle bzw. ultrafiltrationsregelung bei blutreinigungsverfahren |
| HU225496B1 (en) * | 1993-04-07 | 2007-01-29 | Scios Inc | Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides |
| US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| ATE264871T1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter zinkbindung |
| EP1044016B1 (en) * | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| SK2432004A3 (sk) * | 2001-12-20 | 2005-04-01 | Eli Lilly And Company | Inzulínová zlúčenina s protrahovaným účinkom |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| CA2518776A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
| EP2107069B1 (en) * | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| US7872095B2 (en) | 2004-07-19 | 2011-01-18 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| PL1969004T3 (pl) * | 2005-12-28 | 2012-01-31 | Novo Nordisk As | Kompozycje zawierające acylowaną insulinę i cynk oraz sposób wytwarzania tych kompozycji |
| WO2008152106A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| CN101939023B (zh) * | 2007-10-16 | 2016-08-03 | 百康有限公司 | 可经口给药的固体药物组合物及其方法 |
| PT2349324T (pt) | 2008-10-17 | 2017-12-06 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
| KR20110085985A (ko) * | 2008-10-30 | 2011-07-27 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 하루 한번 주사 빈도보다 적은 인슐린 주사를 사용한 진성 당뇨병의 치료 |
| SG10201500871TA (en) | 2009-11-13 | 2015-04-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine |
| WO2011058083A1 (de) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin |
| RS55378B1 (sr) | 2010-08-30 | 2017-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Upotreba ave0010 za proizvodnju leka za tretman diabetes mellitus tipa 2 |
| DK2632478T3 (da) | 2010-10-27 | 2019-10-07 | Novo Nordisk As | Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| HRP20151068T1 (hr) | 2011-08-29 | 2016-01-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Farmaceutska kombinacija za upotrebu za glikemijsku kontrolu kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| TWI758239B (zh) | 2014-12-12 | 2022-03-21 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| US12343383B2 (en) | 2019-07-12 | 2025-07-01 | Novo Nordisk A/S | High concentration insulin formulation |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2143591A (en) * | 1936-09-26 | 1939-01-10 | Univ Alberta | Therapeutic preparation and process of making and using it |
| US2354211A (en) * | 1940-07-02 | 1944-07-25 | Burroughs Wellcome Co | Insulin preparation |
| DOP1982004086A (es) * | 1981-08-27 | 1988-03-22 | Lilly Co Eli | Formula farmaceutica que comprende insulina humana y proinsulina humana |
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3334407A1 (de) * | 1983-09-23 | 1985-04-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | In position b 30 modifizierte insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| DK113585D0 (da) * | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
-
1988
- 1988-08-13 DE DE3827533A patent/DE3827533A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-08-08 DE DE8989114617T patent/DE58901401D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 ES ES89114617T patent/ES2039773T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 AT AT89114617T patent/ATE75945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-08 EP EP89114617A patent/EP0357978B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-10 FI FI893783A patent/FI95202C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 PT PT91420A patent/PT91420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 HU HU894148A patent/HU203670B/hu unknown
- 1989-08-11 NO NO893239A patent/NO178914C/no unknown
- 1989-08-11 JP JP1207057A patent/JPH02101022A/ja active Pending
- 1989-08-11 US US07/392,559 patent/US5177058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 IE IE259489A patent/IE61266B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 ZA ZA896149A patent/ZA896149B/xx unknown
- 1989-08-11 AU AU39514/89A patent/AU621648B2/en not_active Expired
- 1989-08-11 DK DK395689A patent/DK395689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-11 NZ NZ230280A patent/NZ230280A/xx unknown
- 1989-08-11 CA CA000608115A patent/CA1332354C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 KR KR1019890011430A patent/KR900002801A/ko not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-31 GR GR920401367T patent/GR3005326T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI893783L (fi) | 1990-02-14 |
| PT91420A (pt) | 1990-03-08 |
| ZA896149B (en) | 1990-04-25 |
| DE3827533A1 (de) | 1990-02-15 |
| ES2039773T3 (es) | 1996-07-16 |
| ATE75945T1 (de) | 1992-05-15 |
| GR3005326T3 (no) | 1993-05-24 |
| US5177058A (en) | 1993-01-05 |
| DE58901401D1 (de) | 1992-06-17 |
| EP0357978B1 (de) | 1992-05-13 |
| FI95202B (fi) | 1995-09-29 |
| EP0357978A1 (de) | 1990-03-14 |
| FI893783A0 (fi) | 1989-08-10 |
| DK395689A (da) | 1990-02-14 |
| IE61266B1 (en) | 1994-10-19 |
| NO178914C (no) | 1996-07-03 |
| AU621648B2 (en) | 1992-03-19 |
| FI95202C (fi) | 1996-01-10 |
| KR900002801A (ko) | 1990-03-23 |
| AU3951489A (en) | 1990-02-15 |
| PT91420B (pt) | 1995-05-04 |
| NO893239D0 (no) | 1989-08-11 |
| HU203670B (en) | 1991-09-30 |
| DK395689D0 (da) | 1989-08-11 |
| NZ230280A (en) | 1991-09-25 |
| JPH02101022A (ja) | 1990-04-12 |
| IE892594L (en) | 1990-02-13 |
| CA1332354C (en) | 1994-10-11 |
| HUT50443A (en) | 1990-02-28 |
| NO893239L (no) | 1990-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178914B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandling av Diabetes mellitus | |
| US3917824A (en) | Pharmaceutical compositions containing epidermal growth factor or closely related derivatives thereof for inhibiting the secretion of acidic gastric juice in warm blooded animals | |
| FI79786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. | |
| JP4353544B2 (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
| KR100386038B1 (ko) | 단량체성인슐린유사체의제제 | |
| RU2152399C2 (ru) | Комплекс, содержащий аналог человеческого инсулина, и фармацевтическая композиция на его основе | |
| US5922675A (en) | Acylated Insulin Analogs | |
| US5834422A (en) | AspB28 insulin compositions | |
| DE3880346T2 (de) | Insulinderivate. | |
| NO170754B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av vandig insulinpreparater | |
| US20030232748A1 (en) | Novel formulations | |
| WO1995005848A1 (en) | Protracted glp-1 | |
| US5028587A (en) | Mixed crystals of insulin and insulin derivatives | |
| EP2590667A1 (en) | Compositions and methods for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin | |
| JP3131215B2 (ja) | 新規インスリン誘導体 | |
| NL8203314A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten. | |
| KR927002373A (ko) | 성장 호르몬 분비 활성을 갖는 폴리펩타이드 화합물 | |
| KR101238184B1 (ko) | 결정성 인슐린 및 용해된 인슐린을 포함하는 약학적 조제물 | |
| GB2104381A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human c-peptide, and human proinsulin | |
| BE1013507A5 (fr) | Formulations d'analogues de l'insuline. | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| JPH08225459A (ja) | カルシトニンの注射用製剤 | |
| JP2009149684A (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 |