NL8203314A - Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten. - Google Patents
Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203314A NL8203314A NL8203314A NL8203314A NL8203314A NL 8203314 A NL8203314 A NL 8203314A NL 8203314 A NL8203314 A NL 8203314A NL 8203314 A NL8203314 A NL 8203314A NL 8203314 A NL8203314 A NL 8203314A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- insulin
- human
- pro
- proinsulin
- weight ratio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
t S 3684-360 Ned.
* P & c
Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten.
Diabetes mellitus is een metabolische ziekte, die gekenmerkt wordt door het falen van lichaamsweefsels koolhydraten met de normale snel-heid te oxideren. Zijn belangrijkste faktor is een gebrek aan insuline. Tijdens delaatste 60 jaren zijn mensen, die aan diabetes lijden, in sterke 5 mate geholpen doordat zij geregelde hoeveelheden insuline toegediend ; kregen. Tot dusver is het door diabetici gebruikte insuline gelsoleerd uit dierlijke pancreasklieren, in het algemeen van runderen en varkens.
: Runder- en vairkensinsuline verschillen beide in hun struktuur van insuline, : dat gevormd wordt door de menselijke pancreas. Recentelijk is het door 10 recombinant DNA methodologie mogelijk geworden insuline te produceren, dat identiek is aan dat, wat door de menselijke pancreas gevormd wordt. De toepassing van dergelijk insuline maakt het voor de diabeticus mogelijk het natuurlijke systeem nauwkeuriger na te bootsen dan tot dusver mogelijk was.
15 Desondanks heeft men reeds lang ingezien, dat toediening van insuline aan de diabeticus op zichzelf niet voldoeride is om de normale metabolische toestand te herstellen en/of te handhaven. Hoewel insuline zijn uitgesproken effekt heeft op het metabolisme van koolhydraten, brengt diabetes mellitus verdere afwijkingen met zich mee, die voor het grootste 20 deel of alle verband houden met de strukturenfunktie van bloedvaten. De tekortkomingen, die tot deze afwijkingen leiden, worden zelden volledig gekorrigeerd door gebruikelijka insulinetherapie.
De abnormal!teiten in de vaten, die verband houden met diabetes, worden vaak "complicaties van diabetes" genoemd. Zij bestaan in het alge-25 meen uit microangiopathische veranderingen, die tot beschadigingen van het : netvlies en de nier leiden. Neuropathie is een andere diabetische compli-catie, die al dan niet direkt of indirekt verband kan houden met de ver-melde microangiopathische veranderingen. Voorbeelden van specifieke ver-schijnselen van complicaties van diabetes zijn (1) ziekten van het oog, 30 zoals retinopathie, cataractvorming, glaucoom en extra-oculaire spierver-lammingen; (2) mondziekten, zoals gingivitis, een verhoogd voorkomen van tandcaries, periodontale ziekte en sterke resorptie van het tandkasbeen; (3) motorische, sensorische en autonome neuropathie; {4) ziekte van de grote vaten; (5) microangiopathie; (6) huidziekten, zoals xanthoma dia-35 beticorum, necrobiosis lipoidica diabeticorum, furunculose, mycose en pruritis; (7} nierziekten, zoals diabetische ; glomerulosclerose, arteriolaire nefrosclerose en pyelonefritis; en (8) moeilijkheden tijdens de zwangerschap, 8203314 - 2 - zoals een verhoogd voorkomen van grote baby's, doodgeboren kinderen, mis-kramen, neonatale sterfgevallen en congenitale afwijkingen.
Vele en wellicht alle van de diabetische complicaties zijn het gevolg van het falen van insuline alleen om het lichaam in zijn natuurlijke 5 hormonale evenwichtstoestand terug te brengen.
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten, die hormonale homeostase in een diabetische toestand dichter bereiken en hand-haven dan te bereiken is door toediening van insuline alleen.
Zodoende heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutisch pre-10 paraat, dat in kombinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager mense-lijk insuline en menselijk pro-insuline bevat in een gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline van circa 1:100 tot circa 100:1.
De twee essentiele bestanddelen van de farmaceutische preparaten 15 van de uitvinding zijn menselijk insuline en menselijk pro-insuline.
De toediening van een kombinatie van menselijk insuline en menselijk pro-insuline met behulp van een preparaat volgens de uitvinding geeft een meer natuurlijke benutting van glucose en een betere regeling van de glucosespiegel dan bereikt wordt door insuline alleen, waardoor de boven-20 beschreven ongunstige diabetische complicaties verminderd worden.
Menselijk pro-insuline is beschikbaar via verschillende wegen, zoals organische synthese, isolering uit menselijk pancreas door gebruike-lijke methoden en meer recent door recombinant DNA methodologie.
Algemeen genomen gaat men bij de bereiding van pro-insuline onder 25 toepassing van recombinant DNA methodologie zo te werk, dat men door isolering, constructie of een kombinatie van beide een reeks DNA verkrijgt, die codeert voor de aminozuurreeks van menselijk pro-insuline. Het DNA voor menselijk pro-insuline wordt dan in afleesfase ingevoerd in een ge-schikte drager voor clonen en tot uitdrukking brengen. De drager wordt 30 toegepast om een geschikt microorganisme om te zetten, waarna het omgezette microorganisme onderworpen wordt aan fermentatie-omstandigheden, die leiden tot (a) de vorming van verdere kopieen van de vector, die het pro-insulinegen bevat en (b) het tot uitdrukking brengen van pro-insuline of een voorprodukt van pro-insuline.
35 In het geval dat het tot uitdrukking gebrachte produkt een voor produkt is van pro-insuline, bevat dit in het algemeen de aminozuurreeks van menselijk pro-insuline, die aan zijn amino-uiteinde gebonden is aan een eiwitfragment, dat normaliter tot uitdrukking wordt gebracht in de genenreeks, waarin het pro-insulinegen is ingevoerd. De aminozuurreeks van 8203314 - 3 - pro-insuline is aan het eiwitfragment gebonden via een specifiek splits-bare plaats, in representatieve gevallen methionine. Dit produkt wordt gewoonlijk een gekombineerd genprodukt genoemd.
De aminozuurreeks vein pro-insuline wordt uit het gekombineerde 5 genprodukt afgesplits.t, met behulp van broomcyaan, waarna de cysteine-sulf-hydrylgroepen van de aminozuurreeks van pro-insuline gestabiliseerd worden door omzetting in de overeenkomstige S-sulfonaten.
Het verkregen pro-insuline S-sulfonaat wordt gezuiverd en het gezuiverde pro-insuline S-sulfonaat wordt daarna omgezet inpro-insuline 10 door vorming van de drie op de juiste plaats gelegen disulfidebindingen.
Het ontstane pro-insulineprodukt wordt gezuiverd.
Menselijk insuline is ook beschikbaar via verschillende wegen, zoals organische synthese, isolering uit menselijke pancreas volgens ge-bruikelijke methoden, omzetting van gelsoleerd dierlijk insuline, omzetting 15 van menselijk pro-insuline en recombinant DNA methodologie.
Onverschillig hoe het bereid is, kan menselijk pro-insuline enzy-matisch gesplitst worden, bijv. met behulp van trypsine en carboxypeptidase B, onder vorming van menselijk insuline.
Onder toepassing van recombinant DNA methodologie op analoge wijze 20 als hierboven beschreven voor de vorming van menselijk pro-insuline kan men menselijk insuline bereiden door het afzonderlijk tot uitdrukking brengen en isoleren van de A-keten van menselijk insuline en de B-keten van menselijk insuline, gevolgd door vorming van hun juiste disulfidebinding.
Menselijk insuline kan bereid worden uit varkensinsuline. Mense-25 lijk insuline verschilt van varkensinsuline door een enkel aminozuur, d.w.z. het carboxyl-eindstandige aminozuur van de B-keten. Alanine, het B-30 aminozuur van varkensinsuline wordt afgesplitst en vervangen door treonine. Men zie in dit opzicht bijv. het Amerikaanse octrooischrift 3.276.961.
De preparaten van de uitvinding bevatten zowel menselijk insuline 30 als menselijk pro-insuline. Deze zijn aanwezig in een gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline van circa 1:100 tot circa 100:1. Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:2 tot circa 100:1, nog meer bij voorkeur circa 1:1 tot circa 20:1 en het meest bij voorkeur circa 4:1 tot 35 circa 20:1. Verdere de voorkeur verdienende trajekten voor de gewichtver-houding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline zijn circa 1:30 tot circa 100:1; circa 1:15 tot circa 100:1; circa 1:10 tot circa 100:1; circa 1:30 tot circa 20:1; circa 1:15 tot circa 20:1; en circa 1:10 tot circa 20:1.
8203314 ? > - 4 -
Zoals vermeld, zijn de preparaten van de uitvinding geschikt voor het bevorderen van het bereiken van natuurlijke hormonale homeostase en het zodoende voorkomen of aanmerkelijk verminderen of vertragen van de be-kende diabetische complicaties.
5 Het is bekend, dat sommige diabetici niet in staat zijn insuline op doelmatige wijze te ontvangen door subcutane injectie, wegens de aan-wezigheid van proteasen op de plaats van de injectie, die de insuline snel ontleden voordat deze gelegenheid heeft gehad in de bloedbaan geabsorbeerd en naar de ontvangstplaats getransporteerd te worden. Wanneer men aan deze 10 diabetici al insuline wil toedienen, moet dit geschieden door intraveneuze injectie. De noodzakelijkerwijs herhaalde intraveneuze injecties zijn onge-wenst wegens hun schadelijke effekt op de aderen van de ontvanger en daar-mee gepaard gaande infecties. Er werd gevonden, dat menselijk pro-insuline niet afgebroken wordt door deze insuline afbrekende proteasen, zodat dit 15 toegediend kan worden met subcutane injectie. Zijn stabiliteit en derhalve beschikbaarheid bevorderen het bereiken van natuurlijke hormonale homeostase. Aangezien bovendien insuline en pro-insuline samen complexen vormen, valt te verwachten, dat pro-insuline ook bescherming zal bieden aan het anders afbreekbare insuline.
20 Uit recent onderzoek [Podlecki c.s., Diabetes, 31, Suppl. 2, 126A
(1982)J is ook gebleken, dat menselijk pro-insuline naar binnen gevoerd wordt in doelweefsels, bijv. vetcellen. Hoewel zijn juiste intracellulaire werking op moleculaire schaal nog onbepaald is, ondersteunen deze bevindingen · verder de hier gegeven leer, dat menselijk pro-insuline een aktieve rol 25 speelt in en nodig is voor het bereiken van natuurlijke hormonale homeostase.
Behalve dat zij het bereiken van natuurlijke hormonale homeostase bevorderen, verschaffen die preparaten van de uitvinding, waarin de ge-wichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline gelijk is aan of kleiner is dan circa 1:1, het verdere voordeel van een extra 30 hypoglycemisch effekt. Voorkeurspreparaten, die dit verdere voordeel ver-tonen, bezitten een gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline .van circa 1:100 tot circa 1:1. Andere de voorkeur verdienende gewichtsverhoudingen tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline bedragen circa 1:30 tot circa 1:1 en meer in het bijzonder circa 1:30 tot 35 circa 1:10 of circa 1:10 tot circa 1:1. Dergelijke preparaten brengen de behoeft aan gebruikelijke toevoegsels voor insulinepreparaten, zoals protamine, dat in NPH insuline aanwezig is, of een overmaat zink, dat in lang-zaam werkend insuline aanwezig is, tot een minimum terug. Dergelijke toevoegsels zijn beide kunstmatig en niet-fysiologisch.
8203314 lb x - 5 -
Schluter c.s., Diabetes 31_, Suppl. 2, 135A (1982) beschrijven onderzoeken, die aantonen dat de receptorbinding voor menselijk insuline versterkt wordt door de aanwezigheid van menselijk pro-insuline. Deze resul-taten geven verdere steun aan de hier gegeven leer, dat de beschikbaarheid 5 en aanwezigheid van menselijk pro-insuline tot het bevorderen of herstel van natuurlijke hormonale homeostase leidt.
De hoeveelheid van de preparaten van de uitvinding, die nodig is om natuurlijke hormonale homeostase te handhaven of .een toestand te bereiken, die natuurlijke hormonale homeostase bij de diabeticus dichter 10 benadert, hangt natuurlijk af van de ernst van de diabetische toestand.
Bovendien loopt_de hoeveelheid uiteen in afhankelijkheid van de toedienings-weg. Uiteindelijk dienen de hoeveelheid van het toegediende preparaat en de frequentie van de toediening bepaald te worden door de behandelende ge-neesheer. In het algemeen ligt de dosering echter in een trajekt, dat circa 15 0,02 tot circa 5 eenheden menselijke insuline-aktiviteit per kg. lichaams-gewicht en per dag verschaft en bij voorkeur circa 0,1 tot circa 1 eenheid menselijke insuline-aktiviteit per kg. lichaamsgewicht en per dag.
Het preparaat wordt parenteraal toegediend, zoals subcutaan, intra-musculair en intraveneus. De preparaten van de uitvinding bevatten de aktieve 20 bestanddelen, menselijk insuline en menselijk pro-insuline, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor en desgewenst andere therapeutische bestanddelen. De totale hoeveelheid aktieve bestanddelen, menselijk insuline en menselijk pro-insuline, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor en desgewenst andere therapeutische bestanddelen. De totale hoeveel-25 held aktieve bestanddelen, die in het preparaat aanwezig is, bedraagt circa 99,99 tot circa 0,01 gew.%. De drager moet in die zin aanvaardbaar zijn, dat hij verenigbaar is met andere bestanddelen van het preparaat en niet schadelijk is voor de ontvanger daarvan.
Preparaten van de uitvinding, die geschikt zijn voor parenterale 30 toediening, omvatten gewoonlijk steriele waterige oplossingen en/of sus-pensies van de farmaceutische aktieve bestanddelen, welke oplossingen of suspensies bij voorkeur isotonisch gemaakt worden met het bloed van de ontvanger, in het algemeen met behulp van natriumchloride, glycerol, glucose, mannitol, sorbitol e.d. bekende middelen. Bovendien kunnen de preparaten 35 een aantal andere hulpmiddelen bevatten, bijv. buffers, conserveermiddelen, dispergeermiddelen, middelen die een snel begin van de werking bevorderen, middelen die een verlengde werkingsduur bevorderen en andere bekende middelen. Representatieve conserveermiddelen zijn bijv. fenol, m.cresol, methyl p.hy-droxybenzoaat e.a. Representatieve buffers zijn bijv. riatriumfosfaat, natrium- 8203314 \ - 6 - acetaat, natriumcitraat e.a.
Bovendien kan een zuur, bijv. zoutzuur, of een base, bijv. natrium-hydroxide, toegepast worden om de pH te regelen. In het algemeen bedraagt de pH van het waterige preparaat circa 2 tot circa 8 en bij voorkeur circa 5 6,8 tot circa 8,0.
.Andere geschikte toevoegsels zijn bijv. tweewaardig zinkion, dat indien het aanwezig is, in het algemeen aanwezig is in een hoeveelheid van circa 0,01 mg.tot circa 0,5 mg per 100 eenheden menselijk insuline, en pro-taminezout (bijv. in de vorm van het sulfaat), dat, indien het aanwezig is, 10 in het algemeen aanwezig is in..een hoeveelheid van circa 0,1 mg. tot circa 3 mg. per 100 eenheden menselijke insuline aktiviteit.
Voorbeelden van specifieke farmaceutische preparaten van de uit-vinding worden in de onderstaande uitvoeringsvoorbeelden verschaft.
Voorbeeld I
15 Neutraal regulair menselijk insuline: menselijk pro-insuline- preparaat [100:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis 3 bij 40 eenheden (E) insuline bij cm (ml)].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 E
20 Menselijk pro-insuline 0,14 mg.
Fenol, gedestilleerd 20 mg.
Glycerol 160 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-25 lijke pH van 7,0-7,8.
• Voorbeeld II
Neutraal regulair menselijk insuline: menselijk pro-insuline-preparaat [20:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 100 E insuline per ml].
30 Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
Menselijk pro-insuline 1,8 mg.
Fenol, gedestilleerd 20 mg.
Glycerol 160 mg.
35 Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,0-7,8.
voorbeeld hi
Preparaat met protamine, zink, menselijk insuline:menselijk pro- 8203314 t - 7 - insuline [20:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 40 E insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mgi 400 E
5 Menselijk pro-insuline . 0,7 mg.
Fenol, gedestilleerd 25 mg.
Zinkoxide 0,78 mg.
Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 4,0-6,0 mg.
10 Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,1-7,4.
Voorbeeld IV
15 Preparaat met protamine, zink menselijk insulinermenselijk pro- insuline [1:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 100 E insuline per ml).
Ter bereiding van 10 ml Vein het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
20 Menselijk pro-insuline 36 mg.
Fenol, gedestilleerd 25 mg.
Zinkoxide 2,0 mg.
Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 10-15 mg.
25 Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,1-7,4.
'VoQtbeeld V
30 Isofaan protamine, zink menselijk insuline:menselijk pro-insuline- preparaat [4:1 menselijk insulinermenselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 40 E insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 Ξ 35 Menselijk pro-insuline 3,6 mg.
m.Cresol, gedestilleerd 16 mg.
Fenol, gedestilleerd 6,5 mg.
Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 1,2-2,4 mg.
8203314 -8- %
Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,1-7,4.
5 voorbeeld VI
Isofaan protamine, zink, menselijk insulineimenselijk pro-insuline-preparaat LI:2 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtstasis bij 100 E insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men 10 Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
Menselijk pro-insuline 71 mg.
n.Cresol, gedestilleerd 16 mg.
Fenol, gedestilleerd 6,5 mg.
Glycerol 160 mg.
15 Protaminesulfaat 3,0-6,0 mg.
Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,1-7,4.
20 voorbeeld vii
Preparaat met zink-menselijk menselijk insulinesuspensie rmense-lijke pro-insuline [1:10 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op ge-wichtsbasis bij 40 E insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men 25 Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 E
Menselijk pro-insuline 143 mg.
Natriumacetaat, watervrij 16 mg.
Natriumchloride, korrelvormig 70 mg.
Methyl p.hydroxybenzoaat 10 mg.
30 Zinkoxide 0,63 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%1s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van het preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,2-7,5.
‘Voorbeeld VIII
35 Preparaat met zink-menselijk insulinesuspensie:menselijk pro- insuline [20:1 menselijk insulinetmenselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 100 E insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
8203314 - 9 -
Menselijk pro-insuline 1,8 mg.
Natriumacetaat, watervrij 16 mg.
Natriumchloride, korrelvormig 70 mg.
Methyl p.hydroxybenzoaat 10 mg.
5 Zinkoxide 1,6 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,2-7,5.
• voorbeeld IX
10 Neutraal regulair menselijk insuline:menselijk pro-insulinepre- paraat [100:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 40 E insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk natriuminsuline (28 E/mg) 400 E
15 Menselijk pro-insuline 0,14 mg.
Fenol, gedestilleerd 20 mg.
Glycerol 160 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van eeri preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-20 lijke pH van 7,0-7,8.
voorbeeld x
Neutraal regulair menselijk insuline:menselijk pro-insulinepre-paraat [20:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 100 E insuline per ml].
25 Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men
Menselijk natriuminsuline (28 E/mg) 1000 E
Menselijk pro-insuline 1/8 mg.
Fenol, gedestilleerd 10 mg.
Glycerol 160 mg.
30 Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging ..van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,0-7,8.
8203314
Claims (16)
1. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk/ dat het in kombinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevat in een gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline van circa 1:100 tot circa 100:1.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk,dat de gewichts verhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:10 tot circa 100:1 bedraagt.
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 10 1:2 tot circa 100:1 bedraagt.
4. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:1 tot 20:1 bedraagt.
5. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de ge-15 wichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 4:1 tot circa 20:1 bedraagt.
6. Preparaat volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het twee-waardig zinkion bevat.
7. Preparaat volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het pro-20 taminezout bevat.
8. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:30 tot circa 100:1 bedraagt.
9. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichts-25 verhoUding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:15 tot circa 100:1 bedraagt.
10. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:30 tot circa 20:1 bedraagt.
11. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichts verhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:15 tot circa 20:1 bedraagt.
12. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:10 35 tot circa 20:1 bedraagt.
13. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:100 tot circa 1:1 bedraagt. 8203314 - 11 -
14. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichts-verhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:30 tot circa 1:1 bedraagt.
15. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichts-5 verhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:30 tot circa 1:10 bedraagt.
16. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichts-verhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:10 tot circa 1:1 bedraagt. 8203314
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29671481A | 1981-08-27 | 1981-08-27 | |
| US29671481 | 1981-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203314A true NL8203314A (nl) | 1983-03-16 |
Family
ID=23143234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203314A NL8203314A (nl) | 1981-08-27 | 1982-08-24 | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652547A (nl) |
| JP (1) | JPS5846025A (nl) |
| AU (1) | AU551733B2 (nl) |
| BE (1) | BE894188A (nl) |
| CA (1) | CA1176161A (nl) |
| CH (1) | CH650678A5 (nl) |
| DE (1) | DE3232033A1 (nl) |
| DO (1) | DOP1982004086A (nl) |
| FR (1) | FR2511867B1 (nl) |
| GB (1) | GB2105191B (nl) |
| IL (1) | IL66613A (nl) |
| IT (1) | IT1153181B (nl) |
| LU (1) | LU84356A1 (nl) |
| MW (1) | MW4082A1 (nl) |
| NL (1) | NL8203314A (nl) |
| NZ (1) | NZ201686A (nl) |
| PH (1) | PH18725A (nl) |
| SE (1) | SE8204874L (nl) |
| ZA (1) | ZA826158B (nl) |
| ZW (1) | ZW17582A1 (nl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DOP1982004086A (es) * | 1981-08-27 | 1988-03-22 | Lilly Co Eli | Formula farmaceutica que comprende insulina humana y proinsulina humana |
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| US4992417A (en) * | 1987-07-17 | 1991-02-12 | Mount Sinai School Of Medicine | Superactive human insulin analogues |
| US4992418A (en) * | 1987-07-17 | 1991-02-12 | Mount Sinai School Of Medicine | Superactive human insulin analogue-[10-Aspartic Acid-B]Human Insulin |
| US4789660A (en) * | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
| DE3827533A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| EP1013285A3 (en) * | 1989-04-07 | 2004-05-19 | Cancerforskningsfonden af 1989 (fonden til fremme af eksperimentel cancerforskning) | Urokinase-type plasminogen activator receptor |
| US5208217A (en) * | 1989-04-20 | 1993-05-04 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Hepatospecific insulin analogues |
| WO1997011959A1 (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Receptron, Inc. | Biologically active mhc peptides having a repeated amino acid sequence motif |
| BR0209896A (pt) * | 2001-05-21 | 2004-08-17 | Nektar Therapeutics | Composição de insulina para administração pulmonar, e, métodos para suprir insulina a um indivìduo mamìfero, para prover uma composição de insulina não-imunogênica e uma composição de insulina de efeito prolongado para administração ao pulmão de um indivìduo |
| ATE363278T1 (de) | 2001-09-14 | 2007-06-15 | Novo Nordisk As | Neue liganden für die hisb10 zn2+ stellen des insulin-hexamers in der r-konformation |
| US7670984B2 (en) * | 2006-01-06 | 2010-03-02 | Headwaters Technology Innovation, Llc | Hydrocarbon-soluble molybdenum catalyst precursors and methods for making same |
| IL186598A0 (en) * | 2007-10-11 | 2008-11-03 | Mohammad Abdulrazik | Composition and method for the treatment or prevention of glaucoma and ocular hypertension |
| US9939551B2 (en) | 2012-09-24 | 2018-04-10 | Schlumberger Technology Corporation | Systems, devices and methods for borehole gravimetry |
| HK1217443A1 (zh) * | 2013-01-29 | 2017-01-13 | 奥莎迪药品管理有限公司 | 用於糖尿病的口服治疗的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4183849A (en) * | 1975-01-15 | 1980-01-15 | Nordisk Insulinlaboratorium | Therapeutic insulin preparation and a process for the production of a stable insulin preparation with protracted effect |
| DOP1982004086A (es) * | 1981-08-27 | 1988-03-22 | Lilly Co Eli | Formula farmaceutica que comprende insulina humana y proinsulina humana |
-
1982
- 1982-08-17 DO DO1982004086A patent/DOP1982004086A/es unknown
- 1982-08-23 ZW ZW175/82A patent/ZW17582A1/xx unknown
- 1982-08-23 CA CA000409933A patent/CA1176161A/en not_active Expired
- 1982-08-23 IL IL66613A patent/IL66613A/xx unknown
- 1982-08-23 CH CH5009/82A patent/CH650678A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 ZA ZA826158A patent/ZA826158B/xx unknown
- 1982-08-24 BE BE6/47704A patent/BE894188A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 NL NL8203314A patent/NL8203314A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-24 NZ NZ201686A patent/NZ201686A/en unknown
- 1982-08-24 MW MW40/82A patent/MW4082A1/xx unknown
- 1982-08-24 PH PH27770A patent/PH18725A/en unknown
- 1982-08-25 AU AU87596/82A patent/AU551733B2/en not_active Ceased
- 1982-08-25 FR FR8214594A patent/FR2511867B1/fr not_active Expired
- 1982-08-25 SE SE8204874A patent/SE8204874L/ unknown
- 1982-08-25 JP JP57148495A patent/JPS5846025A/ja active Pending
- 1982-08-26 LU LU84356A patent/LU84356A1/fr unknown
- 1982-08-26 GB GB08224486A patent/GB2105191B/en not_active Expired
- 1982-08-27 DE DE19823232033 patent/DE3232033A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-27 IT IT23016/82A patent/IT1153181B/it active
-
1984
- 1984-12-17 US US06/682,207 patent/US4652547A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4652547A (en) | 1987-03-24 |
| GB2105191B (en) | 1984-12-19 |
| CA1176161A (en) | 1984-10-16 |
| AU551733B2 (en) | 1986-05-08 |
| DOP1982004086A (es) | 1988-03-22 |
| NZ201686A (en) | 1985-08-30 |
| IT8223016A0 (it) | 1982-08-27 |
| SE8204874L (sv) | 1983-02-28 |
| SE8204874D0 (sv) | 1982-08-25 |
| ZA826158B (en) | 1984-04-25 |
| PH18725A (en) | 1985-09-11 |
| IT1153181B (it) | 1987-01-14 |
| AU8759682A (en) | 1983-03-03 |
| GB2105191A (en) | 1983-03-23 |
| FR2511867A1 (fr) | 1983-03-04 |
| ZW17582A1 (en) | 1982-11-17 |
| IL66613A0 (en) | 1982-12-31 |
| CH650678A5 (de) | 1985-08-15 |
| MW4082A1 (en) | 1984-06-13 |
| FR2511867B1 (fr) | 1986-08-14 |
| IL66613A (en) | 1985-11-29 |
| BE894188A (fr) | 1983-02-24 |
| DE3232033A1 (de) | 1983-03-10 |
| LU84356A1 (fr) | 1983-02-28 |
| JPS5846025A (ja) | 1983-03-17 |
| IT8223016A1 (it) | 1984-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU624595B2 (en) | Method for treating and preventing secondary effects of hyperinsulinemia and for treating type 2 diabetes, obesity and hyperlipidemia by application of insulin-like growth factor (IGF I) | |
| US20090192075A1 (en) | Amylin Formulations | |
| NL8203314A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten. | |
| AU642665B2 (en) | Treatment of insulin-resistant diabetes | |
| US4652548A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human C-peptide, and human proinsulin | |
| JPH02101022A (ja) | 糖尿病治療用医薬組成物 | |
| EP0613376B1 (en) | Use of igf-1 | |
| NL192192C (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk C-peptide bevatten. | |
| US4654324A (en) | Human proinsulin pharmaceutical formulations | |
| HU203840B (en) | Process for producing mixed cristals suspension and mixed cristals containing native insuline and basically modificated insuline and injectable composition contining them | |
| NL8203316A (nl) | Farmaceutische preparaten met menselijk pro-insuline. | |
| NL8203313A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline, menselijk c-peptide en menselijk pro-insuline bevatten. | |
| US6153581A (en) | Drug for recovering renal function | |
| Takaoka et al. | Hypocalcemic action of a pancreatic factor and its clinical significance on the myasthenic patients | |
| EP0175644A2 (en) | New pharmaceutical use of somatostatin analogues | |
| Sirek et al. | Growth hormone problems featured at Mont Gabriel workshop on diabetes | |
| JPH0827024A (ja) | 口腔粘膜疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |