NO168108B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive adeninderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive adeninderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168108B NO168108B NO892543A NO892543A NO168108B NO 168108 B NO168108 B NO 168108B NO 892543 A NO892543 A NO 892543A NO 892543 A NO892543 A NO 892543A NO 168108 B NO168108 B NO 168108B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclohexylidenedioxy
- mmol
- adenine
- title compound
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- -1 methyl- Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLUBBPFCDLPWOI-UHFFFAOYSA-N 7h-purin-6-amine;sodium Chemical compound [Na].NC1=NC=NC2=C1NC=N2 WLUBBPFCDLPWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 3
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 3
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical class OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
S-adenosyl-L-methionin (AdoMet)-avhengige transmethyleringsreaksjoner er implisert i et utall biologiske prosesser tilknyttet viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon (se P.M. Ueland, Pharm. Reviews, 3_4, 223 (1982)). Generelt katalyseres disse transmethyleringsreaksjoner av forskjellige transmethylaser som utnytter AdoMet som et methyl-donorsubstrat ved methyl-
ering av et utall methyl-akseptorsubstrater slik som cate-choler; norepinefrin; histamin; serotonin; tryptamin; membranfosfolipider; lysyl, arginyl, histidyl, aspartyl, glutamyl og carboxylgrupper av visse proteiner; tRNA og mRNA; og DNA. Disse forskjellige transmethylaser produserer S-adenosin-L-homocystein (AdoHcy) som et biprodukt etter omdannelse av en methylgruppe fra AdoMet til det egnede methyl-akseptorsubstrat.
AdoHcy er blitt vist å være en kraftig feed-back-inhibitor av AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner. Denne feed-back-inhibering av transmethylasene reguleres av bionedbrytningen av AdoHcy med S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase som tilveiebringer en homeostatisk kontroll på.vevnivå av AdoHcy. Aktiviteten av S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase betraktes generelt av fagmannen som å spille en viktig rolle ved regulering av vevnivåer av AdoHcy og derved regulering av aktiviteten av de AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksj oner.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase. Disse forbindelser inhiberer derfor den naturlig forekommende bionedbrytning av AdoHcy og resulterer i forhøyede vevnivåer av AdoHcy. Forhøyede nivåer av AdoHcy tilveiebringer i sin tur en endogen feed-back-inhibering av forskjellige AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner som er forbundet med biologiske prosesser tilknyttet viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler, og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon. Forbindelsene
er derfor anvendbare som inhibitorer av
disse biologiske prosesser og er anvendbare ved deres sluttelige anvendelse som terapeutiske midler ved behandling av pasienter angrepet av forskjellige patologiske tilstander i hvilke disse prosesser er implisert, slik som virale infek-sjoner og neoplastiske sykdomstilstander.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive adeninderivater av formelen
hvori
X er klor eller fluor, og
farmasøytisk akseptable salter derav.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel
hvori
0B betegner en beskyttet hydroxygruppe, og
A2 betegner en beskyttet hydroxygruppe,
behandles med en syre, og eventuelt at en forbindelse omdannes med en farmasøytisk akseptabel syre til syreaddisjons-saltet.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelsene av formel (1) er angitt i reaksjonsskjerna A. I de etterfølgende reaksjonsskjemaer er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert. I til-
legg angir uttrykket "L" en forlatende gruppe slik som en o-tosylgruppe.
I trinn a omdannes ribonolactonderivater (2) til det tilsvarende egnede blokkerte cyclopentenonderivat (3) i henhold til prosedyrer velkjente innen faget. Hvor det eksempelvis ønskes forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R er hydrogen, kan det egnede blokkerte cyclopentenonderivat (3) fremstilles i henhold til metoder analoge med den som er beskrevet av Borcherding et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 5457. Hvor forbindelser ifølge oppfinnelsen ønskes hvori R er hydroxymethyl, kan det egnede blokkerte cyclopentenonderivat (3) fremstilles i henhold til metoder analoge med den som er beskrevet av Lim og Marquez, Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5559. Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved metoder analoge med de ovenfor identifiserte metoder, eller ved andre metoder velkjente innen faget.
De reaktive hydroxygrupper av de egnede cyclo-pentenonderivater (3), innbefattende 3-hydroxygruppen, enhver 2-hydroxygruppe og hvilke som helst hydroxysubstituenter av R-gruppen, blokkeres med standard blokkerende midler velkjente innen faget. Disse blokkerende grupper kan hensiktsmessig være hydroxybeskyttende grupper som er velkjente innen faget. 0 , A^<B>, A2<B> og R<B> i reaksjonsskjerna A representerer 3'-hydroxy-, Aj-, A2- og R-gruppene som her definert, blokkert med en blokkerende gruppe hvor dette er hensiktsmessig.
Valg og anvendelse av bestemte blokkerende grupper er velkjent for fagmannen. Generelt skal blokkerende grupper velges som riktig beskytter de angjeldende hydroxygrupper under de etterfølgende syntesetrinn og som lett kan fjernes under betingelser som ikke vil forårsake nedbrytning av det ønskede produkt.
Eksempler på egnede hydroxybeskyttende grupper er Cj-Cg-alkyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxy-ethoxy-methyl, t-butyl, benzyl og trifenylmethyl. Uttrykket Cj-Cg-alkyl angir et mettet hydrocarbylradikal med 1 til 6 carbonatomer med rettkjedet, forgrenet eller cyklisk kon-figurasjon. De foretrukne blokkerende grupper for 3-hydroxy-og for A2-gruppen (hvori A2 er hydroxy) innbefatter 2,3-0-isopropyliden (dannet ved omsetning av den egnede forbindelse med aceton), 2,3-0-cyclohexyliden (dannet ved omsetning av den egnede forbindelse med cyclohexanon og H2S04) og alkoxymethyliden (dannet ved omsetning av den egnede forbindelse med trialkylorthoformiat). Den foretrukne blokkerende gruppe for enhver hydroxysubstituent av R er benzyl (dannet ved omsetning av den egnede forbindelse med benzylbromid og natriumhydrid i dimethylformamid).
I trinn b halogeneres det egnede blokkerte cyclopentenonderivat (3) og dehydrohalogeneres deretter under dannelse av det tilsvarende 5-halo-cyclopentenonderivat (4) under anvendelse av standardprosedyrer slik som f.eks. prose-dyrene beskrevet av Grenier-Loustalot et al. i Synthesis, 1976, s. 33, og av Merritt og Stevens i J. Am. Chem. Soc, 1966, 88, 1822. Det foretrukne halogeneringsreagens for å bevirke en fluorering er fluorgass. Det foretrukne halogeneringsreagens for å bevirke en klorering er sulfurylklorid. Etter at halogeneringen er fullført, dehydrohalogeneres reaksjonsblandingen ved behandling med base. De foretrukne baser for dehydrohalogenering er natriumbicarbonat, natrium-
methoxyd, triethylamin og 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
I trinn c reduseres 5-halo-cyclopentenonderivatet (4) til det tilsvarende 5-halo-cyclopenten-l-ol-derivat (5). Det foretrukne middel for denne reduksjon er ved behandling av
(4) med cesiumklorid og natriumborhydrid.
I trinn d derivatiseres 5-halo-cyclopenten-l-ol-derivatet (5) for å tilveiebringe en forlatende gruppe i 1-stilling som indikert i (6). Forlatende grupper er substituenter som relativt enkelt kan fortrenges av en nukleofil gruppe. Ofte oppstår den nukleofile substitusjon gjennom en SN2-type fortrengning.
Valg og anvendelse av bestemte forlatende grupper er velkjent for fagmannen. Generelt skal forlatende grupper velges som tilveiebringer et stabilt derivat og som lett kan fortrenges av en nukleofil slik som natriumadenin. Eksempler på egnede forlatende grupper er p-toluensulfonyl (tosyl), methansulfonyl, trifluormethansulfonyl, p-nitrobenzen-sulfonyl og benzensulfonyl. Den foretrukne forlatende gruppe for 1-stillingen av 5-halo-cyclopenten-l-ol (5) er tosyl-gruppen (dannet ved omsetning av (5) med p-toluensulfonylklorid).
I trinn e omsettes 5-halo-cyclopentenderivatet som bærer en forlatende gruppe i 1-stilling (6), med det egnede adeninderivat/analog base i en nukleofil fortrengning hvori basen erstatter den forlatende gruppe. Eksempelvis kan (6) omsettes med natriumadenin under dannelse av 5'-halo-cyclopenten-1<1->adeninderivatet (7).
I trinn f fjernes de hydroxybeskyttende grupper i henhold til konvensjonelle prosedyrer og teknikker vel-
kjente innen faget, under dannelse av det ønskede 5'-halo-cyclopenten-1'-adeninderivat (8). Eksempelvis kan den 2',3'-O-cyclohexylidenblokkerende gruppe fjernes ved omsetning av (7) med vandig saltsyre og en benzylblokkerende gruppe kan fjernes ved omsetning av (7) med BBr-j.
Utgangsmaterialer for anvendelse i den generelle synteseprosedyre vist i reaksjonsskjerna A, er lett tilgjengelige for fagmannen.
De etterfølgende eksempler illustrerer en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjema A.
Eksempel 1
(-)- 9-( 5'- klor- trans- 2'- trans- 3'- dihydroxy- cyclopent- 4'-enyl)- adenin
Trinn a: (-)-2,3-( cyclohexylidendioxy)- 4- cyclopentenon
Fremstill tittelforbindelsen i henhold til prosedyren ifølge Borcherding et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 5457.
Trinn b: (-)- 5- klor- 2, 3-( cyclohexylidendioxy)- 4- cyclopentenon
Fremstill tittelforbindelsen i henhold til prosedyren ifølge Grenier-Loustalot, Synthesis 1976, s. 33. Avkjøl en løsning av 139 mg (0,72 mmol) (-)-2,3-(cyclohexylidendioxy ) -4-cyclopentenon i 7 ml diklormethan i et isbad under nitrogen. Tilsett til den avkjølte løsning 0,14 ml (1,44 mmol) sulfurylklorid i løpet av 10 til 20 sekunder. Fjern isbadet og overvåk reaksjonsforløpet ved tynnskiktskroma-tografi (TLC) under anvendelse av diklormethan som fremkall-ende løsningsmiddel. Fortynn reaksjonsblandingen etter ca. 2 timer med 5 ml kloroform og hell blandingen over i en løsning av 15 ml mettet, vandig natriumbicarbonat og 10 ml vann. Ekstraher tittelforbindelsen to ganger i 50 ml kloroform og tørk det organiske lag over vannfritt MgSO^. Fordamp løsnings-midlet til tørrhet i vakuum og rens tittelforbindelsen ved flashkromatografi under anvendelse av en silicagelkolonne og eluering sekvensvis med diklormethan:cyclohexan (1:1) etterfulgt av diklormethan. Fordamp fraksjonene til tørrhet under dannelse av 133 mg av et fast materiale.
Smeltepunkt (smp.) 66-68°C; <1>HNMR (CDC13,
90 MHz) Sl,3-1,7 (m, 10H), 4,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,18 (d av d, 1H, J = 5,5 og 2,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Trinn c: (-)- 5- klor- 2, 3-( cyclohexylidendioxy)- 4- cyclopenten- l- ol
Avkjøl en løsning av 2,4 g (10,5 mmol) (-)-5-klor-2,3-(cyclohexylidendioxy)-4-cyclopentenon i 50 ml methanol til 0°C og behandle løsningen med 3,91 g (10,5 mmol) CeCl3'7H20 og 0,48 g (12,6 mmol) NaBH4. (Bemerk at denne prosedyre krever forsiktighet da den resulterer i skumming). Omrør blandingen i 20 minutter og juster pH til 7,0 med IN HC1. Ekstraher tittelforbindelsen i 200 ml diethylether og vask etherlaget med saltvann. Tørk det organiske lag over vannfritt MgS04 og fordamp løsningsmidlet til tørrhet i vakuum. Rens tittelforbindelsen ved flashkromatografi under anvendelse av en silicagelkolonne og eluering med diklormethan .
Trinn d: ( - ) -5-klor-2 , 3- ( cyclohexylidendioxy) -l-[(p-tolylsulfonyl)- oxy]- cyclopent- 4- en
Behandle en løsning av 2,3 g (10 mmol) (-)-5-klor-2,3-(cyclohexylidendioxy)-4-cyclopenten-l-ol i 100 ml diklormethan med 3,8 g (20 mmol) p-toluensulfonylklorid etterfulgt av 4,0 g (40 mmol) triethylamin. Omrør blandingen ved romtemperatur i ca. 24 timer. Ekstraher blandingen med H20 og saltvann. Tørk det organiske lag over vannfritt Na2S04 og fordamp løsningsmidlet til tørrhet i vakuum. Rens tittelforbindelsen ved flashkromatografi under anvendelse av en silicagelkolonne og eluering med diklormethan rhexan (1:1).
Trinn e: (-)- 9-[ 5'- klor- 2', 3'-( cyclohexylidendioxy)-cyclopent- 4'- enyl]- adenin
Tilsett til en løsning av 1,58 g (4,1 mmol) (-)-5-klor-2 , 3- (cyclohexylidendioxy) -l-[(p-tolylsulf onyl) -oxy}-cyclopent-4-en i 3 ml dimethylformamid (DMF) en løsning av natriumadenin i 10 ml DMF. (Fremstill natriumadeninløs-ningen ved tilsetning av NaOH (80%, 0,35 g, 12,3 mmol) til en oppslemming av 1,66 g (12,3 mmol) adenin i 10 ml DMF). Omrør blandingen i ca. 2 dager ved 50°C. Fordamp løsningsmidlet til tørrhet i vakuum og oppløs på nytt residuet i 50 ml diklormethan og filtrer. Rens tittelforbindelsen ved flashkromatografi under anvendelse av en silicagelkolonne og eluering med diklormethan:ethanol (9:1).
Trinn f: (-)- 9-[ 5'- klor- trans- 2', trans- 3'- dihydroxy-cyclopent- 4'- enyll- adenin
Bland 348 (1 mmol) (-)-9-[5'-klor-23'-(cyclohexylidendioxy ) -cyclopent-4 1 -enyl] -adenin med 20 ml H2O og tilsett 1 ml 6N HC1. Omrør løsningen ved romtemperatur og overvåk reaksjonsforløpet ved TLC (silicageleluering med diklormethan:ethanol (9:1)). Etter at fjerning av den beskyttende gruppe er fullført (ca. 6 timer), konsentrer løsningen og azeotropbehandle den med ethanol. Oppløs det resulterende, faste materiale i 2 ml H2O og rens ved kolonnekromatografi ved påføring av løsningen på en kolonne av Dowex<®> 1x8-50 (H+<->form) harpiks pakket med Hp og eluer med fortynnet ammoniumhydroxyd. Fordamp kolonnefraksjoner inneholdende tittelforbindelsen til tørrhet og azeotropbehandle med ethanol under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Eksempel 2
(-)- 9-( 5'- fluor- trans- 2', trans- 3'- dihydroxy- cyclopent- 4'-enyl)- adenin
Trinn a: (-)- 2, 3-( cyclohexylidendioxy)- 4- cyclopentenon
Fremstill tittelforbindelsen i henhold til prosedyren ifølge Borcherding et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 5457.
Trinn b: (-)- 5- fluor- 2, 3-( cyclohexylidendioxy)- 4- cyclopentenon
Fremstill tittelforbindelsen i henhold til en modifisert prosedyre ifølge Merritt og Stevens, J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1822. Tilsett til en løsning av 1,94 g (10 mmol) (-)-2,3-(cyclohexylidendioxy)-4-cyclopentenon i 20 ml triklorfluormethan som er blitt avgasset med nitrogen, 4A molekylsiler og avkjøl til -78°C. Innmål langsomt 5% fluor i nitrogen gjennom et NaF tørkerør inntil 10 mmol er tilsatt. Fortynn reaksjonsblandingen med 20 ml kloroform og rens ved flashkromatografi under anvendelse av en silicagelkolonne og eluering med kloroform. Fordamp løsningsmidlet til tørrhet under dannelse av et fast materiale. Behandle det faste materiale med natriummethoxyd i methanol (fremstilt ved omsetning av 400 mg (20 mmol) natriummetall med 20 ml methanol) ved romtemperatur i 16 timer. Nøytraliser reaksjonsblandingen med fortynnet, vandig eddiksyre og fordamp løsningsmidlet under dannelse av en olje. Rens tittelforbindelsen ved flashkromatografi under anvendelse av en silicagelkolonne og eluering sekvensvis med diklormethan:cyclohexan (1:1) etterfulgt av diklormethan. Fordamp fraksjonene til tørrhet under dannelse av et fast materiale.
Trinn c: (-)- 5- fluor- 2, 3-( cyclohexylidendioxy)- 4- cyclopenten- l- ol
Behandle 2,23 g (10,5 mmol) av (-)-5-fluor-2,3-(cyclohexylidendioxy)-4-cyclopentenon som beskrevet i trinn c i eksempel 1 under dannelse av tittelforbindelsen som en farveløs væske.
Trinn d: (-)- 5- fluor- 2, 3-( cyclohexylidendioxy)- 1- Kp- tolyl-sulfonyl)- oxyl- cyclopent- 4- en
Behandle 2,14 g (10 mmol) (-)-5-fluor-2,3-(cyclohexylidendioxy)-4-cyclopenten-l-ol som beskrevet i trinn d i eksempel 1 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Trinn e: (-)- 9- [ 5'- fluor- 2', 3'-( cyclohexylidendioxy)- cyclopent- 4'- enyl]- adenin
Behandle 1,50 g (4,1 mmol) (-)-5-fluor-2,3-(cyclohexylidendioxy)-l-[(p-tolylsulfonyl)-oxy]-cyclopent-4-en som beskrevet i trinn e i eksempel 1 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale .
Trinn f: (-)- 9- f5'- fluor- trans- 2', trans- 3'- dihydroxy-
cyclopent- 4'- enyl]- adenin
Behandle 331 mg (1 mmol) (-)-9-[5'-fluor-2<1>,3'-(cyclohexylidendioxy)-cyclopent-4'-enyl]-adenin som beskrevet i trinn f i eksempel 1 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive adeninderivater av formelenhvori X er klor eller fluor, og farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert ved at en forbindelse av formel hvori 0 betegner en beskyttet hydroxygruppe,og A2 betegner en beskyttet hydroxygruppe, behandles med en syre, og eventuelt at en forbindelse omdannes med en farmasøytisk akseptabel syre til syreaddisjons-saltet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20924588A | 1988-06-20 | 1988-06-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892543D0 NO892543D0 (no) | 1989-06-19 |
| NO892543L NO892543L (no) | 1989-12-21 |
| NO168108B true NO168108B (no) | 1991-10-07 |
| NO168108C NO168108C (no) | 1992-01-15 |
Family
ID=22777970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892543A NO168108C (no) | 1988-06-20 | 1989-06-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive adeninderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0347852B1 (no) |
| JP (1) | JP2967998B2 (no) |
| KR (1) | KR0139808B1 (no) |
| CN (1) | CN1040031A (no) |
| AR (1) | AR244688A1 (no) |
| AT (1) | ATE126800T1 (no) |
| AU (1) | AU612854B2 (no) |
| CA (1) | CA1339646C (no) |
| DE (1) | DE68923913T2 (no) |
| DK (1) | DK301789A (no) |
| ES (1) | ES2078904T3 (no) |
| FI (1) | FI91156C (no) |
| GR (1) | GR3017794T3 (no) |
| HU (1) | HUT50194A (no) |
| IE (1) | IE66980B1 (no) |
| IL (1) | IL90639A (no) |
| NO (1) | NO168108C (no) |
| NZ (1) | NZ229596A (no) |
| PT (1) | PT90903B (no) |
| ZA (1) | ZA894534B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521162A (en) * | 1987-08-26 | 1996-05-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| WO2000074686A1 (en) * | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| US7429565B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| HRP20070078A2 (hr) | 2004-07-27 | 2007-05-31 | Gilead Sciences | Fosfonatni analozi spojeva koji inhibiraju hiv |
| PT2307435E (pt) | 2008-07-08 | 2012-09-19 | Gilead Sciences Inc | Sais de compostos inibidores de vih |
| CN102369204A (zh) * | 2008-09-26 | 2012-03-07 | 新加坡科技研究局 | 3-脱氮瓶菌素衍生物 |
| WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU192741B (en) * | 1978-05-25 | 1987-07-28 | Toyo Jozo Kk | Process for producing new neplanocin antibiotics |
| DE3148363A1 (de) * | 1980-12-12 | 1982-09-16 | Toyo Jozo K.K., Shizuoka | Neplanocin a-derivate |
| GB2175588B (en) * | 1985-04-15 | 1988-08-10 | Toyo Jozo Kk | Nucleoside-phospholipid conjugates |
| EP0262876B1 (en) * | 1986-09-27 | 1992-04-29 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Nucleoside-phospholipid conjugate |
-
1989
- 1989-06-14 ZA ZA894534A patent/ZA894534B/xx unknown
- 1989-06-16 AU AU36517/89A patent/AU612854B2/en not_active Ceased
- 1989-06-16 AR AR89314191A patent/AR244688A1/es active
- 1989-06-16 IL IL90639A patent/IL90639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 NZ NZ229596A patent/NZ229596A/en unknown
- 1989-06-19 FI FI893003A patent/FI91156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 IE IE198689A patent/IE66980B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 PT PT90903A patent/PT90903B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 NO NO892543A patent/NO168108C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 HU HU893137A patent/HUT50194A/hu unknown
- 1989-06-19 DK DK301789A patent/DK301789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-20 JP JP1155992A patent/JP2967998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 CA CA000603455A patent/CA1339646C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 ES ES89111230T patent/ES2078904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 AT AT89111230T patent/ATE126800T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 DE DE68923913T patent/DE68923913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 CN CN89104094A patent/CN1040031A/zh active Pending
- 1989-06-20 EP EP89111230A patent/EP0347852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 KR KR1019890008457A patent/KR0139808B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402897T patent/GR3017794T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2078904T3 (es) | 1996-01-01 |
| HUT50194A (en) | 1989-12-28 |
| IE66980B1 (en) | 1996-02-21 |
| CA1339646C (en) | 1998-01-27 |
| AR244688A1 (es) | 1993-11-30 |
| KR0139808B1 (ko) | 1998-06-01 |
| DK301789A (da) | 1989-12-21 |
| NZ229596A (en) | 1990-12-21 |
| EP0347852B1 (en) | 1995-08-23 |
| NO892543L (no) | 1989-12-21 |
| EP0347852A3 (en) | 1991-09-11 |
| NO892543D0 (no) | 1989-06-19 |
| EP0347852A2 (en) | 1989-12-27 |
| IL90639A0 (en) | 1990-01-18 |
| FI893003A0 (fi) | 1989-06-19 |
| FI91156C (fi) | 1994-05-25 |
| PT90903B (pt) | 1994-12-30 |
| PT90903A (pt) | 1989-12-29 |
| KR910000734A (ko) | 1991-01-30 |
| ZA894534B (en) | 1990-03-28 |
| DK301789D0 (da) | 1989-06-19 |
| AU612854B2 (en) | 1991-07-18 |
| FI893003L (fi) | 1989-12-21 |
| DE68923913T2 (de) | 1996-01-11 |
| IL90639A (en) | 1992-12-01 |
| ATE126800T1 (de) | 1995-09-15 |
| NO168108C (no) | 1992-01-15 |
| GR3017794T3 (en) | 1996-01-31 |
| JPH0240369A (ja) | 1990-02-09 |
| CN1040031A (zh) | 1990-02-28 |
| JP2967998B2 (ja) | 1999-10-25 |
| IE891986L (en) | 1989-12-20 |
| FI91156B (fi) | 1994-02-15 |
| DE68923913D1 (de) | 1995-09-28 |
| AU3651789A (en) | 1989-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7858773B2 (en) | Process for preparing substituted benzimidazole compounds | |
| NO168108B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive adeninderivater | |
| US3775397A (en) | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides | |
| CZ278395B6 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| NO171856B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater | |
| CA2121844A1 (en) | Novel 2,6-disubstituted purine derivatives | |
| JPS626555B2 (no) | ||
| KR101230678B1 (ko) | Ｅ1 활성화 억제제인 ｍｌｎ4924의 제조방법 | |
| US8193354B2 (en) | Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride | |
| JPH0643420B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| JPH0797391A (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| JP4700693B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| Faivre-Buet et al. | Synthesis of 1′-deoxypsicofuranosyl-deoxynucleosides as potential anti-HIV agents | |
| Lane et al. | New design concepts for constraining glycosylated amino acids | |
| SK281081B6 (sk) | Spôsob výroby derivátov vitamínu d a aldehyd použiteľný ako medziprodukt | |
| NO751975L (no) | ||
| US3277092A (en) | 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines | |
| Ruano et al. | Synthesis and conformational analysis of some oxisuran metabolites and their O-methylderivatives | |
| RU2204564C2 (ru) | Способ получения производного дезоксиуридина | |
| JP4691101B2 (ja) | １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法 | |
| JPH10504548A (ja) | ２−ｄ−ペントフラノシド誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
| JPH02292295A (ja) | エトポシドの製造方法 | |
| MORISAWA et al. | A New Method for the Synthesis of 2'-Amino-2'-deoxyguanosine and-adenosine and Their Derivatives | |
| WO2006040645A1 (en) | N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000 |