JPH0797391A

JPH0797391A - ヌクレオシド誘導体とその製造方法

Info

Publication number: JPH0797391A
Application number: JP6180109A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Takamatsu; 聡高松; Hiroshi Shiragami; 浩白神; Yumiko Uchida; 裕美子内田; Kunisuke Izawa; 邦輔井澤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1993-08-04
Filing date: 1994-08-01
Publication date: 1995-04-11
Anticipated expiration: 2020-08-03
Also published as: EP0638586A3; DE69421224D1; EP0638586A2; EP0638586B1; US5633366A; DE69421224T2; JP3677790B2

Abstract

(57)【要約】【目的】３’−アジド−３’−デオキシチミジンと関
連化合物の工業的に有用な製造方法を提供することにあ
る。【構成】医薬品として有用な３’−アジド−３’−デ
オキシチミジン等のヌクレオシド誘導体へ変換可能な重
要中間体である２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−
Ｏ−アセチル−５−メチルウリジン等のヌクレオシド誘
導体。ならびにその製造方法およびその化合物から３’
−アジド−３’−デオキシチミジン等のヌクレオシド誘
導体への変換方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウィルス剤等として
有用な３’−アジド−３’−デオキシチミジン（アジド
チミジン、ＡＺＴ、ジドブジン）と関連化合物の新規な
製造方法および製造中間体を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】３’−アジド−３’−デオキシチミジン
はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して強力な抗ウ
イルス活性を示し、後天性免疫不全症候群（エイズ）の
治療に大きな効果があることが報告され（R. Yarchoan
等、The Lancet、１（８４８１）、５７５−５８０頁、
１９８６年３月１５日）、現在エイズおよびエイズ関連
症候群（ＡＲＣ）の治療に用いられている化合物であ
る。

【０００３】実験室規模で３’−アジド−３’−デオキ
シチミジンを合成する方法は大きく分けて２通りある。
１つはチミジンを出発原料とし、３’位にアジド基を導
入する方法（R. Glinski 等、J.Chem. Soc. D、（１
５）、９１５−９１６頁、１９７０年、R. Glinski
等、J. Org. Chem.、３８（２５）、４２９９−４３０
５頁、１９７３年）、もう１つはアジド基を導入した糖
部を核酸塩基部位と結合させる方法（N. Dyatkina 等、
Bioorg. Khim.、１２（８）、１０４８−１０５３頁、
１９８６年、G. Fleet 等、Tetrahedron Lett.、２８
（３１）、３６１５−３６１８頁、１９８７年、G. Fle
et 等、Tetrahedron 、４４（２）、６２５−６３６
頁、１９８８年、C. Chu 等、Tetrahedron Lett.、２９
（４２）、５３４９−５３５２頁、１９８８年）であ
る。前者の方法は工業的にも使用され得る方法である
が、高価で産業的に入手が制限されるチミジンを原料物
質として使用しているという問題点がある。また後者の
方法は、アジド基を導入した糖部を合成することが困難
な上、糖部と核酸塩基部位を結合させる場合にα体とβ
体が両方とも生成するためにその後の分離操作が必要で
あり、産業的に有用な方法とは言い難い。

【０００４】

【本発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、
３’−アジド−３’−デオキシチミジンと関連化合物の
製造において出発原料として高価で大量に入手が困難で
あるチミジン以外の化合物を用い、工業的に有用な製造
方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはチミジン以
外の出発原料を用いた３’−アジド−３’−デオキシチ
ミジンと関連化合物の新規な合成法を鋭意研究してきた
結果、５−メチルウリジンを出発原料とすることによ
り、容易に３’−アジド−３’−デオキシチミジンと関
連化合物に変換可能な合成中間体である５’位の保護さ
れたチミジンを合成し得ることを発見し、この知見に基
づき本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は第一に３’−アジド−
３’−デオキシチミジンと関連化合物に変換可能な合成
中間体である下記一般式（１）で表される化合物。

【０００７】

【化１０】

【０００８】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水素
原子または炭素数１から１９のアルキル基または炭素数
１から７のアシル基または有機シリル基を、Ｒ³は保護
されていてもよい水酸基または保護されていてもよいア
ミノ基を、Ｒ⁴は炭素数１から１２のアルキル基、水素
原子またはハロゲン原子を示す。）

【０００９】第二に、下記一般式（３）

【００１０】

【化１１】

【００１１】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水素
原子または炭素数１から１９のアルキル基または炭素数
１から７のアシル基または有機シリル基を、Ｒ²は炭素
数１から６のアルキル基を、Ｒ³は保護されていてもよ
い水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴
は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロ
ゲン原子を示す。）で表される化合物を、弱塩基と反応
させることを特徴とする上記一般式（１）の製造方法。

【００１２】第三に上記一般式（１）で表される化合物
を、水素供与体存在下パラジウム触媒もしくはニッケル
触媒を用いて還元反応させ下記一般式（４）

【００１３】

【化１２】

【００１４】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１か
ら１９のアルキル基または炭素数１から７のアシル基ま
たは有機シリル基を、Ｒ³は保護されていてもよい水酸
基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素
数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原
子を示す。）で表される化合物を製造し、これをスルホ
ニルハライドと反応させ下記一般式（５）

【００１５】

【化１３】

【００１６】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１か
ら１９のアルキル基または炭素数１から７のアシル基ま
たは有機シリル基を、Ｒ³は保護されていてもよい水酸
基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素
数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原
子を、Ｒ⁵はアリール基、アルキル基、またはハロゲノ
アルキル基を示す。）で表される化合物を製造し、これ
を塩基存在下閉環反応させて下記一般式（６）

【００１７】

【化１４】

【００１８】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１か
ら１９のアルキル基または炭素数１から７のアシル基ま
たは有機シリル基を、Ｒ⁹は保護されていてもよい酸素
原子または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭
素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン
原子を示す。）で表される化合物を製造し、これをアジ
ドまたはシアナイド、フルオライドと開環反応させ、
５’−位置のヒドロキシル保護基Ｒ¹の除去を開環前ま
たは後に行い得ることを特徴とする一般式（７）

【００１９】

【化１５】

【００２０】（式中のＲ³は保護されていてもよい水酸
基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素
数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原
子を、Ｒ⁶はアジド基またはシアノ基またはフルオロ基
を示す。）で表される化合物の製造方法である。

【００２１】本発明の上記一般式（１）の化合物の代表
的な例として、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−
Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンが挙げられる。この
２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−
５−メチルウリジンは、上記一般式（７）で表される
３’−アジド−３’−デオキシチミジン等へ容易に変換
可能な重要中間体である。

【００２２】また、上記一般式（１）におけるＸはハロ
ゲン原子であれば良いが、具体的にはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素があげられる。上記一般式（１）におけるＲ
¹は水素原子または炭素数１から１９のアルキル基また
は炭素数１から７のアシル基または有機シリル基であれ
ばよいが、具体的には炭素数１から１９のアルキル基と
してメチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基
等があげられ、炭素数１から７のアシル基としてアセチ
ル基、ベンゾイル基等があげられ、有機シリル基として
トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が
あげられる。またＲ³は保護されていてもよい水酸基ま
たは保護されていてもよいアミノ基であれば良いが、具
体的にはヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシル
基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシル基、アセチルオ
キシル基、ベンゾイルオキシル基、ベンジルオキシル
基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ
基、ベンジルアミノ基等があげられ、Ｒ⁴は炭素数１か
ら１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子であ
れば良いが、具体的にはＲ⁴は炭素数１から１２のアル
キル基としてメチル基、エチル基、イソプロピル基、ベ
ンジル基、ビニル基、アリール基、エチニル基、１−プ
ロピニル基、２−プロピニル基等があげられ、ハロゲン
原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる
が、これらに限定されるものではない。

【００２３】本発明で出発物質となる、２’−デオキシ
−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メ
チルウリジンで代表される、下記一般式（３）

【００２４】

【化１６】

【００２５】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水素
原子または炭素数１から１９のアルキル基または炭素数
１から７のアシル基または有機シリル基を、Ｒ²は炭素
数１から６のアルキル基を、Ｒ³は保護されていてもよ
い水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴
は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロ
ゲン原子を示す。）で表される化合物は、特願平３−２
４５２９０に開示されている方法で製造することができ
る。すなわち、５−メチルウリジンで代表される、下記
一般式（８）

【００２６】

【化１７】

【００２７】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１か
ら１９のアルキル基または炭素数１から７のアシル基ま
たは有機シリル基を、Ｒ³は保護されていてもよい水酸
基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素
数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原
子を示す。）で表される化合物を、酢酸中、オルト酢酸
トリアルキル（ＭｅＣ（ＯＲ）₃）等の有機酸オルトエ
ステルと反応させ、下記一般式（９）

【００２８】

【化１８】

【００２９】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１か
ら１９のアルキル基または炭素数１から７のアシル基ま
たは有機シリル基を、Ｒ³は保護されていてもよい水酸
基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素
数１から１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原
子を、Ｒ⁷、Ｒ⁸は炭素数１から６のアルキル基を示
す。）で表される、２’，３’−Ｏ−アルコキシアルキ
リデン化合物に変換した後、単離するか、あるいは単離
すること無く好ましくは減圧濃縮を行い、続いてハロゲ
ン化水素のカルボン酸溶液、例えば臭化水素の酢酸溶液
および／またはカルボン酸ハロゲン化物、例えば酢酸ブ
ロマイドと反応させることにより得ることができる。

【００３０】本発明における上記一般式（３）より上記
一般式（１）を製造するのに用いる弱塩基としては、ヒ
ドロキシルアミン、アンモニアやその塩、１級から４級
のアミン類やその塩、水酸化バリウムなどの金属水酸化
物、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイドな
どの金属アルコキサイド、リチウムアンモニア溶液、酸
性もしくは塩基性イオン交換樹脂、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩類、リン
酸水素２ナトリウムなどのリン酸塩類、酢酸ナトリウム
などの酢酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムな
どの希薄アルカリ溶液等を用いることができるが、中で
もヒドラジン１水和物またはトリエチルアミンが望まし
い。また以上のような塩基を用いて、適当な方法でｐＨ
を調製したバッファーを用いることもできる。用いる塩
基の量は、化合物に対して１から１０当量が適当である
が、過剰に用いても差し支えない。反応溶媒としてはメ
タノール等のアルコール溶媒やアセトニトリル、水等を
用いることができる。反応系は脱水されていても、また
されていなくてもかまわない。

【００３１】反応は４０〜−４０℃の範囲で行われる。
反応時間は反応温度や用いる塩基の量により一定しない
が、通常は０．５〜１２０時間である。単離するには塩
酸などの酸やイオン交換樹脂によって塩基を中和後、濃
縮し、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操
作で化合物を単離する事が可能である。反応混合物は反
応終了後、生成物を単離すること無しに次の還元反応に
用いることもできる。

【００３２】上記反応を行うことにより、３’位の保護
基を選択的に脱離することが可能となり、本願の目的化
合物である３’−アジド−３’−デオキシチミジン類の
重要中間体となる上記一般式（１）で示される化合物を
容易に入手することが可能となったと同時に、５−メチ
ルウリジンを含む上記一般式（８）で示されるる安価な
化合物を原料として用いることが可能となった。

【００３３】本発明における上記一般式（１）で表され
る化合物から、上記一般式（７）で表される化合物への
変換は、一般式（１）で表される化合物の２’位のハロ
ゲン原子の還元的脱離を行ない一般式（４）で表される
化合物を製造し、引続き一般式（４）で表される化合物
の３’位をスルホニル基やハロゲン基などの脱離基に置
き換え、それに続いて２，３’無水物とし、アジド基な
どを求核試薬によって３’位に導入することにより、
３’−アジド−３’−デオキシチミジンで代表される、
一般式（７）で表される化合物を得ることができる。

【００３４】一般式（１）で表される化合物から一般式
（４）で表される化合物への還元反応に用いるパラジウ
ム触媒やニッケル触媒としては、例えば５〜２０％のパ
ラジウム−カーボン、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム、ラネーニッケルが挙げられる。
水素供与体として、シクロヘキセン、ヒドラジン、１，
４−シクロヘキサジエン、蟻酸、蟻酸アンモニウムや水
素ガス等を用いることができる。水素ガスを用いる場
合、反応時の圧力は、通常やや加圧された状態が用いら
れるが、常圧でも差し支えない。反応は適当な溶媒中で
行うことができるが、メタノール等のアルコールやアセ
トニトリル、水、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、
またはそれらの混合溶媒中で行うことができる。また反
応は塩の存在下で行うことができる。使用することので
きる塩として、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、蟻
酸アンモニウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。

【００３５】反応は通常−４０〜６０℃の範囲で、１〜
４８時間の範囲で行われる。反応混合物は反応終了後、
生成物を単離すること無しに、触媒をろ過して濃縮する
だけで次の反応に用いることができる。単離するときに
は、触媒をろ過して濃縮後、残渣を水に溶かして、酢酸
エチルなどの有機溶媒を用いて抽出するなど、通常の方
法で化合物を単離する事が可能である。なお本反応は一
般式（３）で表される化合物より一般式（１）で表され
る化合物を製造し、それを単離すること無しに引続き行
うことも可能である。前段階で用いた塩基に酸、例えば
蟻酸や酢酸を加えて塩とし、パラジウム触媒またはニッ
ケル触媒を加えて反応を行っても良い。

【００３６】一般式（４）で表わされる化合物を一般式
（５）で表わされる化合物に変換するには、ピリジンな
どの塩基性触媒の存在下や塩基性溶媒下、スルホニルハ
ライドと反応させる。一般式（５）で表わされる化合物
を単離するには、塩基性触媒を用いた場合には塩酸など
の酸やイオン交換樹脂によって塩基を中和後、濃縮し、
酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて通常の抽出操作で化
合物を単離する事が可能である。反応混合物は反応終了
後、生成物を単離すること無しに次の反応に用いること
もできる。

【００３７】一般式（５）で表わされる化合物を一般式
（６）で表わされる化合物に変換するには、塩基存在下
閉環反応を行う。閉環反応に使用する塩基として、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ナ
トリウムメチラート、カリウムフタルイミドなどがあげ
られる。使用する塩基の量は、一般式（５）で表わされ
る化合物に対して１から１０モル当量の間で選ばれる。
反応温度は−４０〜６０℃の範囲で選ぶことが出来る。
反応終了後、一般式（６）で表わされる化合物は、通常
の方法に於て処理し、単離することができる。

【００３８】一般式（６）で表わされる化合物を一般式
（７）で表わされる化合物に変換するには、アジドまた
はシアナイド、フルオライドと開環反応を行う。反応に
用いるアジドとして、例えばナトリウムアジド、リチウ
ムアジドなどのアルカリ金属アジドやアンモニウムアジ
ド、トリメチルシリルアジド等があげられる。反応に用
いるシアナイドとして、例えばナトリウムシアナイド、
リチウムシアナイドなどのアルカリ金属シアナイド等が
あげられる。反応に用いられるフルオライドとして、例
えばフッ化水素、フッ化リチウム、フッ化カリウム、テ
トラブチルアンモニウムフルオライド、ジエチルアミノ
サルファートリフルオライド等があげられる。反応は、
一般式（６）で表わされる化合物とアジドまたはシアナ
イド、フルオライド両者を溶解する溶媒中で行われる。
反応に適当な溶媒として例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドがあげられる。

【００３９】５’位の保護基は、一般式（５）で表され
る化合物から、一般式（７）で表される化合物への変換
反応中の任意の段階で、必要に応じアルカリを用いたケ
ン化などの適当な方法で除去され得る。更に、吸着樹脂
による精製や、晶析等の一般的な精製法により、３’−
アジド−３’−デオキシチミジンで代表される、一般式
（７）で表される化合物を単離することが出来る。

【００４０】

【実施例】以下、実施例により詳細に説明する。

【００４１】（参考例１）５−メチルウリジンから
２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジンの合成８５．７％純度の５−メチルウリジン７５．３ｇ（２５
０ｍｍｏｌ）の１２５ｍｌの酢酸スラリー溶液に、オル
ト酢酸トリメチル４２．５ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を加
え、５０℃で１時間反応した。反応液を減圧下濃縮し、
２’，３’−Ｏ−メトキシエチリデン−５−メチルウリ
ジンを得た。得られた２’，３’−Ｏ−メトキシエチリ
デン−５−メチルウリジンに２０７ｍｌのアセトニトリ
ルを加えた。この溶液を５０℃とし、３０％臭化水素／
酢酸２０２ｇ（３当量）と酢酸ブロマイド３０．８ｇ
（１当量）の混合物を２時間かけて滴下した。反応液を
６０℃としてさらに４時間反応した。この反応液を１０
℃に冷却し、水を１２５ｍｌ加え、さらに２５％水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリル層を分離し
た。水層をさらにアセトニトリルで抽出し、有機層を合
わせて減圧下濃縮した。残さをメタノールから再結晶
し、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−
ジアセチル−５−メチルウリジンを７１．５ｇ（１７６
ｍｍｏｌ）、５−メチルウリジンより７０．６％の収率
で得た。

【００４２】核磁気共鳴分析（¹Ｈ，ＣＤＣｌ₃） δ １．９５（３Ｈ，ｓ，５Ｍｅ），２．１６（３Ｈ，
ｓ，５’ＯＡｃ），２．１９（３Ｈ，ｓ，３’ＯＡ
ｃ），４．３９（３Ｈ，ｍ，５’Ｈ＋４’Ｈ），４．５
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２’Ｈ），
５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．７Ｈｚ，３’
Ｈ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１’
Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），
８．７０（１Ｈ，ｂｒ，３ＮＨ）

【００４３】（実施例１）２’−デオキシ−２’−ブ
ロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジ
ンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセ
チル−５−メチルウリジンの合成１２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン１６．２ｇ（４０．０ｍｍ
ｏｌ）に４００ｍｌのアセトニトリルと２．１６ｇの水
（３当量）を加え、攪拌した。この溶液を０℃に冷却
し、ヒドラジン１水和物６．０１ｇ（３当量）を加え、
そのままの温度で２０時間反応した。反応混合物に１０
０ｍｌの水を加え、６規定塩酸でｐＨが６．８になるま
で中和した。アセトニトリル層を分離して飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧
下濃縮して２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−
アセチル−５−メチルウリジンを１３．５ｇ（純度８
１．８％）、７６．０％の収率で得た。

【００４４】核磁気共鳴分析（¹Ｈ，ＣＤＣｌ₃） δ １．９５（３Ｈ，ｓ，５Ｍｅ），４．２２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４’Ｈ），４．３２−４．４６
（３Ｈ，ｍ，５’Ｈ＋３’Ｈ），４．５３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，２’Ｈ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１’Ｈ），７．２６（１Ｈ，ｂｓ，６
Ｈ），９．０５（１Ｈ，ｂｓ，３ＮＨ）核磁気共鳴分析（¹³Ｃ，ＣＤＣｌ₃） δ １２．７１，２０．９０，４３．８９，６３．１
９，７０．２８，８１．６７，９０．４３，１１１．６
４，１１６．５２，１３５．１０，１７０．３６赤外分光分析（ＫＢｒ）ｃｍ^ー1 ３４３４，３０７５，１６７０，１４７１，１
３８５，１２７２，１２３６，１０９２，１０４２，７
８４，５６５，４９０紫外分光分析（Ｈ₂Ｏ） λ^max ２６１．６ｎｍ質量スペクトル分析（ＦＡＢモード）計算値（Ｍ＋Ｈ⁺ Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｏ₆Ｎ₂Ｂｒ）：３６３．０
１９２実測値：３６３．０１９３

【００４５】（実施例２）２’−デオキシ−２’−ブ
ロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジ
ンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセ
チル−５−メチルウリジンの合成２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン４０５ｍｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）に１０ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌した。こ
の溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物１００ｍｇ
（２当量）を加え、そのままの温度で１７．８時間反応
した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、２’−
デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メ
チルウリジンがＨＰＬＣのエリア比で８４．１％得られ
た。

【００４６】（実施例３）２’−デオキシ−２’−ブ
ロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジ
ンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセ
チル−５−メチルウリジンの合成２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン４０５ｍｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）に１０ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌した。こ
の溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物１００ｍｇ
（２当量）と水９０ｍｇ（５当量）を加え、そのままの
温度で１８．３時間反応した。反応混合物をＨＰＬＣで
分析したところ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’
−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンがＨＰＬＣのエリ
ア比で８４．９％得られた。

【００４７】（実施例４）２’−デオキシ−２’−ブ
ロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジ
ンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセ
チル−５−メチルウリジンの合成２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン４０５ｍｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）に１０ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌した。こ
の溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物１５０ｍｇ
（３当量）と水９０ｍｇ（５当量）を加え、そのままの
温度で２．１時間反応した。反応混合物をＨＰＬＣで分
析したところ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−
Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンがＨＰＬＣのエリア
比で７１．３％得られた。

【００４８】（実施例５）２’−デオキシ−２’−ブ
ロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジ
ンから２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセ
チル−５−メチルウリジンの合成２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン８１０ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）に２０ｍｌのメタノールを加え、攪拌した。この溶
液を０℃に冷却し、トリエチルアミン４０５ｍｇ（２当
量）を加え、室温に戻して５日間反応した。反応混合物
をＨＰＬＣで分析したところ、２’−デオキシ−２’−
ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンがＨ
ＰＬＣのエリア比で９６．３％得られた。

【００４９】（実施例６）２’−デオキシ−２’−ブ
ロモ−５’−Ｏ−アセチル−５−メチルウリジンから
５’−Ｏ−アセチルチミジンの合成２’−デオキシ−２’−ブロモ−５’−Ｏ−アセチル−
５−メチルウリジン１２．４７ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）
を２４０ｍｌのメタノールに溶解し、６．９１ｇ（３当
量）の酢酸ナトリウムを加えた。この反応溶液に１．２
５ｇの５％パラジウム−硫酸バリウム触媒（０．１倍
量）を加え、反応系を水素ガスで置換し、室温で２４時
間反応した。反応混合物から触媒を漉過し、１００ｍｌ
の水を加えた後、２５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
が７．０になるまで中和した。この溶液を約１００ｍｌ
になるまで濃縮し、塩化ナトリウムを飽和になるまで加
えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層は飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下濃縮して白色結晶を得た。この結晶を少量の塩化
メチレンで結晶洗浄し、５’−Ｏ−アセチルチミジンを
３．０４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、３８．１％の収率で
得た。

【００５０】核磁気共鳴分析（¹Ｈ，ＣＤＣｌ₃） δ １．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５Ｍｅ），
２．１８（１Ｈ，ｍ，２Ｈ’α），２．４３（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．２，１３．５Ｈｚ，２’Ｈ
β），４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４’
Ｈ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．３，
５’Ｈα），４．３９（１Ｈ，ｍ，３’Ｈ），４．４０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．３Ｈｚ，５’Ｈ
β），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１’
Ｈ），７．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ），
８．２１（１Ｈ，ｂｓ，３ＮＨ）

【００５１】（実施例７）２’−デオキシ−２’−ブ
ロモ−３’，５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジ
ンから５’−Ｏ−アセチルチミジンの合成２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−Ｏ−ジア
セチル−５−メチルウリジン２０．２６ｇ（５０．０ｍ
ｍｏｌ）を５００ｍｌのアセトニトリルに溶解した。こ
の溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン１水和物５．０１ｇ
（２当量）を加えて反応を開始した。１１時間経過した
ところで、この反応溶液に９．２１ｇ（４当量）の蟻酸
と３．３４ｇの１０％パラジウム−炭素触媒（６０．７
％−含水、０．１重量当量）、２５０ｍｌのメタノール
を加え、反応系を水素ガスで置換し、室温で反応を再開
した。１４時間後、反応混合物から触媒を漉過し、反応
液を減圧下濃縮した。この残さを水に溶解して酢酸エチ
ルで抽出し、抽出した有機層は飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃
縮して５’−Ｏ−アセチルチミジンを２７．３ｇ得た。
化合物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。

【００５２】（実施例８）５’−Ｏ−アセチルチミジ
ンから５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−メタンスルホニ
ルチミジンの合成実施例３で得られた５’−Ｏ−アセチルチミジンを１０
０ｍｌのピリジンに溶解し、０℃に冷却した後に１１．
５７ｇ（２当量）のメタンスルホニルクロライドを加え
た。０℃で１．５時間反応した後、さらに５．７９ｇ
（１当量）のメタンスルホニルクロライドを加え、０℃
で１．５時間反応した。この反応混合物を減圧下濃縮
し、残さを塩化メチレンに溶かして不溶物を漉過した。
有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
減圧下濃縮し、５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−メタン
スルホニルチミジンを１０．４ｇ得た。化合物は精製せ
ずにそのまま次の反応に用いた。

【００５３】核磁気共鳴分析（¹Ｈ，ＣＤＣｌ₃） δ １．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５Ｍｅ），
２．１３（３Ｈ，ｓ，５’ＯＡｃ），２．３３（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３，１４．７Ｈｚ，２’Ｈ
α），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．０，
１４．７Ｈｚ，２’Ｈβ），３．１２（３Ｈ，ｓ，３’
ＯＭｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ，５’Ｈ），４．４４
（１Ｈ，ｍ，４’Ｈ），５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．９，５．７，６．９Ｈｚ，３’Ｈ），６．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．３Ｈｚ，１’Ｈ），７．２
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），８．８５（１
Ｈ，ｂｓ，３ＮＨ）

【００５４】（実施例９）５’−Ｏ−アセチル−３’
−Ｏ−メタンスルホニルチミジンから３’−アジド−
３’−デオキシチミジンの合成前の反応で得られた５’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−メ
タンスルホニルチミジン１０．４ｇに１００ｍｌのエタ
ノールを加え、加熱還流させる。この溶液に、１．１５
ｇの水酸化ナトリウム（１当量）を１０ｍｌの水に溶解
したものを４５分に渡って滴下した。さらに４５分間加
熱した後、反応を室温に戻して減圧下濃縮した。この残
さを５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、２．１
１ｇのアジ化リチウム（１．５当量）を加え、１２０℃
で１６．５時間反応した。室温に戻した反応溶液のＨＰ
ＬＣ分析の結果、アジドチミジンが３．２１ｇ（１２．
０ｍｍｏｌ）、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，
５’−Ｏ−ジアセチル−５−メチルウリジンから２４．
０％の収率で得られた。

【００５５】

【発明の効果】以上から明らかなように、本発明によ
り、５−メチルウリジンのような安価な原料から効率良
くＡＺＴのような有用なヌクレオシド誘導体あるいはそ
の中間体を製造することが出来る。従って本発明は産業
上非常に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者井澤邦輔神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表される化合物【化１】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水素原子または炭
素数１から１９のアルキル基または炭素数１から７のア
シル基または有機シリル基を、Ｒ³は保護されていても
よい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ
⁴は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハ
ロゲン原子を示す。）
【請求項２】Ｘが臭素、Ｒ¹がアセチル基、Ｒ³が水酸
基、Ｒ⁴がメチル基である、下記一般式（２）で表され
る請求項１記載の化合物【化２】
【請求項３】下記一般式（３）【化３】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水素原子または炭
素数１から１９のアルキル基または炭素数１から７のア
シル基または有機シリル基を、Ｒ²は炭素数１から６の
アルキル基を、Ｒ³は保護されていてもよい水酸基また
は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素数１か
ら１２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）で表される化合物を、弱塩基と反応させることを
特徴とする下記一般式（１）で表される請求項１記載の
化合物の製造方法【化４】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水素原子または炭
素数１から１９のアルキル基または炭素数１から７のア
シル基または有機シリル基を、Ｒ³は保護されていても
よい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ
⁴は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハ
ロゲン原子を示す。）
【請求項４】弱塩基がヒドラジン１水和物である請求項
３記載の方法
【請求項５】弱塩基がトリエチルアミンである請求項３
記載の方法
【請求項６】下記一般式（１）【化５】（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒ¹は水素原子または炭
素数１から１９のアルキル基または炭素数１から７のア
シル基または有機シリル基を、Ｒ³は保護されていても
よい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ
⁴は炭素数１から１２のアルキル基、水素原子またはハ
ロゲン原子を示す。）で表される化合物を、水素供与体
存在下パラジウム触媒もしくはニッケル触媒を用いて還
元反応させ下記一般式（４）【化６】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１から１９のアル
キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
ル基を、Ｒ³は保護されていてもよい水酸基または保護
されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素数１から１２
のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造し、これをスルホニルハライド
と反応させ下記一般式（５）【化７】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１から１９のアル
キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
ル基を、Ｒ³は保護されていてもよい水酸基または保護
されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素数１から１２
のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ⁵は
アリール基、アルキル基、またはハロゲノアルキル基を
示す。）で表される化合物を製造し、これを塩基存在下
閉環反応させて下記一般式（６）【化８】（式中のＲ¹は水素原子または炭素数１から１９のアル
キル基または炭素数１から７のアシル基または有機シリ
ル基を、Ｒ⁹は保護されていてもよい酸素原子または保
護されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素数１から１
２のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）で表される化合物を製造し、これをアジドまたは
シアナイド、フルオライドと開環反応させ、５’−位置
のヒドロキシル保護基Ｒ¹の除去を開環前または後に行
い得ることを特徴とする下記一般式（７）【化９】（式中のＲ³は保護されていてもよい水酸基または保護
されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は炭素数１から１２
のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ⁶は
アジド基またはシアノ基またはフルオロ基を示す。）で
表される化合物の製造方法