NO751975L

NO751975L -

Info

Publication number: NO751975L
Application number: NO751975A
Authority: NO
Inventors: K G Untch
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1974-06-05
Filing date: 1975-06-04
Publication date: 1975-12-08
Also published as: GB1496845A; ES454767A1; CA1039277A; DE2524619A1; ZA753247B; AT348156B; JPS5111743A; DK245075A; CH617187A5; IL47354A0; IL47354A; AU8179175A; ATA425375A; US3970685A; FR2273519A1; CH611880A5; ES438237A1; BE829820A; NL7506666A; SE7506388L

Description

(dl)-13-substituerte sulfinyl-prostaglandin-lignende forbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling.

Sammendrag av oppfinnelsen.

Blandt de nye (dl)-13-substituerte sulfinyl-prostaglandin-lignende [(dl )-2«<-substituert-5p, - (1<*-substituert sulfinyl- trans-2-alkenyl)-l-oksygenert cyklopentan og (dl)-2«-substituert-^ - (l<*- substituert sulfiny l- t rans-2-alkenyl)-4-oksyge-nert-l-oksygenert cyklopentan forbindelser ifølge oppfinnelsen er de som er representert ved formlene:

hvor Ac er acetyl; R^" er hydrogen eller OR^, hvor R^ er hydrogen, 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-t-butylsilyl; R 2er hydrogen eller hydroksyl; eller ---(CH2^CC^R<3>, hvor ~ B? er hydrogen eller alkyl som inneholder fra en til tre karbonatomer, og m er et helt tall fra to til åtte;

hvor R 7 er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, p-kloretyl, o,-kloretyl, c\-klor-6 -trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klor-fenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl eller 2,5 diklorfenyl og m er som definert ovenfor og hvor bølgelinjen ("£,) representerer °c eller P konfigurasjonen eller blandinger av disse, samt ikke toxiske, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formler (A) og (B) når R er hydrogen.

Bakgrunn for oppfinnelsen.

1. Oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører (dl)-13-substituerte sulfinyl-prostaglandin-lignende [()dl)-2a.-substituerte-3&- (l<\-substituerte sulfinyl- trans-2-alkenyl)-l-oksygenert cyclopentan og (dl)-2<\-substitu.ert-3P> - (l^-substituert sulfinyl- trans-2-alkenyl)-4-oksygenert-l-oksygenert cyclopentan] forbindelser.

Nærmere bestemt vedrører den prostaglandin-lignende forbindelser med formlene (A) til (C) ovenfor (hvis nomenklatur gjennomgås nærmere nedenunder).

2. Tidligere arbeider.

Prostaglandiner er klassisk blitt beskrevet som kjemisk beslektere 20-karbon kjede hydroksy fettsyrer og det grunnleggende skjelett er prostansyren:

Prostansyre.

Prostaglandinene som har en hydroksylgruppe i C-ll posisjonen og en ketogruppe i C-9 posisjonen er kjent som PGE-serien, og de som har en hydroksylgruppe istedenfor ketogruppen er kjent som PGF-serien og er videre betegnet med <* > eller £> for å angi konfigurasjonen for hydroksylgruppen i den nevnte posi-sjon. De naturlige forbindelser er c\-hydroksysubstituerende forbindelser. De kan inneholde forskjellige grader av umetting i molekylet, særlig ved C-5*C-15 og' C-17 og umettingen er og-så angitt ved et suffiks. PGE^refererer således til en prostan syre som har en trans olefinbinding ved 13-stillingen. For en gjennomgåelse av prostaglandiner og definisjon av de primære prostaglandiner se for eksempel, S. Bergstrøm, Recent Progress in Hormone Research 2_2, pp. 153-175 (1966) og Science 157*side 382 (1967) av den samme forfatter.

Prostaglandiner er bredt fordelt i vev hos pattedyr og er blitt isolert fra naturlige kilder i små mengder. I tillegg er et antall naturlig forekommende prostaglandiner fremstilt ved kjemisk syntese se for eksempel J. Am.Chem.Soc. 91, 5675 (1969), J. Am. Chem.Soc. 92, 2586 (1979) og J. Am. Chem. Soc. 93*1489-14-93 (1971) og referanser som er sitert her, W.P. Schneider et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 5895 (1968). U. Axen et al., Chem. Commun., 303 (1969) og W.P. Schneider, Chem. Commun., 304 (1969).

På grunn av det bemerkelsesverdige omfang av biologiske og farmakologiske egenskaper som denne familie i forbindelse besitter, har man konsentrert ganske stor interesse om slike forbindelser og vi har oppdaget nye (dl)-13-su.lf inyl-prostaglandin-lignende [(dl)-2<*-substituert-3E>- (l(K-substitu.ert sulfinyl- trans-2-alkenyl)-l-oksygenert cyclopentan og (dl)-2c\ - substituert-3Pb - (l"*- substituert sulfinyl-trans-2-alkenyl )-4-oksygenert-l-oksygenert cyclopentan forbindelser.

Beskrivelse av oppfinnelsen og foretrukne utførel-ser.

Som nevnt ovenfor har prostaglandiner stort klassisk blitt navngitt ved å anvende nomenklaturen for 20-karbon kjede hydroksy fettsyrer som har det grunnleggende skjelett av prostansyre som utgangspunkt. For naturlig forekommende prostaglandiner har denne nomenklatur vært tilstrekkelig.

På grunn av forlengelser eller forkortelser av sidekjedene (og den økende kompleksitet i sidekjedene) som er knyttet til C-2 og C-3 karbonatomene i cyclopentankjernen og like-ledes andre substituenter som er knyttet til cyclopentankjernen er det imidlertid klart at man må anvende en mer systematisk nomenklatur.

I den beskrivelse som følger vil derfor forbindel^sene bli navngitt som substituerte cyclopentaner hvor cyclopentankjernen vil bli nummerert på følgende måte: Således ville (dl)-PGE^som har strukturen

Systematisk blitt benevnt som (dl)-2<\- (6-karboksyhexyl)-3&-(3o\-hydroxy- trans- 1-octenyl )-4<*-hydroxy-l-oxy cyclopentan.

Ifølge de konvensjoner som allerede er etablert, vil kjeden som er knyttet til C-3 karbonatomet i cyclopentanringen i naturlig forekommende prostaglandiner som har en trans dobbeltbinding nærmest til det nevnte C-3 karbonatom få en strukturell konfigurasjonsformel som ser slik ut:

Men når kjeden som er knyttet til C-3> karbonatomet i cyclopentanringen inneholder en cis dobbeltbinding nærmest til det 'nevnte C-3 karbonatom, slik som i utgangsforbindelsene med formelen (i) skal man forstå det slik at den delen av alkyl sidekjeden som er knyttet til karbonatomet som en nabo til dobbeltbindingen fremstilles som vist i formlene (3>) og (4). Således vil den følgende strukturelle konfigurasjonsformel gjengi den ovennevnte konvensjon for å gi en figurlig fremstilling av cis prostaglandinlignende forbindelser.

For eksempel vil (dl)-2*-(6-karboksyhexyl)-3&-(3fr-hydroksy-_cis-l-oet enyl )-4c\-hydroksy-l-oxo cyclopentan få en strukturell konfigurasjonsformel som ser slik ut:

For de som kjenner dette fareområdet er det åpenbart at forbindelsene med formlene (A) til (C) ovenfor og (i) til (VI) nedenfor finnes som (dl) par. (dl) parene er således en blanding av d og 1 isomere. For eksempel er forbindelsene med formelen (II) en blanding av og dens speilbilde

For å unngå for mange formler vil man bare vise en isomer nemlig den som er analog med den som er vist for formel (II) snarere enn den som er vist for formel (11-^) men det er underforstått at i spesifikasjonen og kravene inngår også speil-

bildene.

Det er videre underforstått at den foreliggende oppfinnelse også vedrører blandinger av racemeere og diaste-reomeriske blandinger.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen og nye fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser kan fremstilles grafisk ved følgende reaksjonsskjema:

hvor ,

R1 er hydrogen eller OR^, hvor R er hydrogen, 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-t-butylsilyl;

R 2er hydrogen eller hydroksyl;

X1 er CH2CH20Ac hvor Ac er acetyl,

hvor R 7 er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, p>-kloretyl, <x-kloretyl, <x-klor- £>-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, eller 2,5-diklorfenyl og m er som definert ovenfor;

(CH2^mC02CH3 hvor m er som definert ovenfor og hvor bølgelinjen ( t,) representerer °<veller 0 konfigurasjonen eller blandinger av disse.

Uttrykket "alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer" eller "alkyl som inneholder fra en til tre karbonatomer" omfatter både rette og forgrenede alkylgrupper og den stiplede linjen( ) representerer ^-konfigurasjonen.

Reaksjonstrinnene og definisjonene som er gitt ovenfor representerer en oversikt over de fremgangsmåter som anvendes for fremstilling av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen. For en mer detaljert forklaring av reaksjonstrinnene henvises til eksemplene.

I tillegg er forbindelsene med formelen (II) også mellomstoffer siden de kan omdannes til forbindelser med for melen (VI) hvor hydroksygruppen i kjeden som er knyttet til C-3 stillingen i cyclopentankjernen er i det naturlige (eller (\) konfigurasjon.

Forbindelsene med formelen (i) og fremgangsmåter for deres fremstilling er gjengitt i en tilhørende patentanmeldelse med nummer 313 46l av 8. desember 1972, og en til-hørende patentanmeldelse med nummer 476 360 av 5- juni 1974 og en tilhørende patentanmeldelse med nummer 476 361 av 5. juni 1974 og disse anmeldelser er hermed innbefattet og en del av den foreliggende.

For å utføre fremgangsmåten© ifølge oppfinnelsen, omsettes forbindelser med formel (i) med et substituert sulfe-7 7

nyl klorid med formelen C1SR , hvor R er definert som ovenfor i nærvær av en aminbase for eksempel trietylamin, N-metyl-pyrrolidin, pyridin, fortrinnsvis trietylamin i et organisk oppløsningsmiddel for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetylenglycol, fortrinnsvis dietyleter ved en temperatur fra 0°C til-35°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur (20°) for å fremskaffe forbindelser med formel (il). Passende sub-7

stituerte sulfenyl klorider med formelen C1SR er:

metylsulfenyl klorid,

etylsulfenylklorid,

propylsulfenylklorid,.

isopropylsulfenylklorid,

n-butylsulfenylklorid,

isobutylsulfenylklorid,

n-pentylsulfenylklorid,

isopentylsulfenylklorid,

n-hexylsulfenylklorid og lignende, cyclopentylsulfenylklorid,

cyclohexylsulfenylklorid,

cycloheptylsulfenylklorid,

klormetylsulfenylklorid,

triklormetylsulTenylklorid,

trifluormetylsulfenylklorid,

klordifluormetylsulfenylklorid, diklorfluormetylsulfenylklorid,

&- kloretylsulfenylklorid,

c<-klore ty lsulf enylklorid,

cV-klor-E>-trikloretylsul f enylklorid, benzensulfenylklorid,

p-toluensulfenylklorid,

p-klorbenzensulfenylklorid,

2.4- diklorbenzensulfenylklorid og

2.5- diklorbenzensulfenylklorid.

Forbindelsene med formelen (il) hvor R er hydrogen eller hydroksyl (og X"<*>" er definert som ovenfor, men untatt CH^CH^OAc) behandles med et reduseringsmiddel for å omdanne dem til forbindelser med formel (III), enl*- og lp-hydroksy-forbindelsene. Passende reduseringsmidler er natrium borhy-drid, sinkborhydrid og lignende, fortrinnsvis natriumborhydrid, og reaksjonen utføres i metanol, etanol, propanol og lignende fortrinnsvis metanol. Temperaturen for denne reaksjonen kan variere fra - 10°C til 25°C, men en åpningstemperatur på 0°C er foretrukket. Forbindelser som er tilveiebragt på denne måte med formel (III) skilles, hvis dette er ønskelig, i de individuelle lA-hydroksy og ip-hydroksyforbindelser.

Metylesterforbindelsene med formel (II) hvor R"*" er hydrogen og hydroksyl, og forbindelsene med formel (III) hydrolyseres for å tilveiebringe de korresponderende frie syrer med formelen (IV) og (V). Hydrolysen av metylesteren utføres biologisk, fortrinnsvis enzymatisk under anvendelse av et pancreas lipasepreparat for å kløve metylestergruppen og derved tilveiebringe de frie syrer. De fire syrer skilles ved kolonne eller tynnsjiktkromatografi.

De frie syreforbindelser med formel (IV.)<N>og (V) kan omdannes til sine korresponderende etyl og propylestere ved behandling med et overskudd av diazoalkan for eksempel diazoetan eller diazopropan i eter eller etylacetåt eller blandinger av disse på vanlig måte.

Som anført ovenfor, kan de frie syreforbindelser med formlene (A) og (B) eller formlene (IV) og (V.) også til-føres i form av sine farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter som ikke har en vesentlig negativ effekt på de farmasøy-tiske egenskaper i moderforbindelsene. Passende farmasøytiske salter omfatter for eksempel saltene av natrium, kalium, alu-minium, kalsium, jern, magnesium, ammonium og lignende. Salte ne kan fremstilles på i og for seg kjent måte for eksempel ved å behandle de korresponderende frie syrer med en molekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base per mol ekvivalent av frie syrer. Passende farmasøytisk akseptable baser omfatter for eksempel natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, ammoniumhydroksyd, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, (3 - (dimetylamin)etanol, P>-(dietylamin)etanol, arginin, lysin, caffein, procain og lignende. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i en vandig oppløsning alene eller sammen med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0° til 30°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur. Typiske inerte, vannbland-bare organiske oppløsningsmidler omfatter metanol, etanol, isopropanol, butanol, dioxan, tetrahydrofuran og lignende. Saltene kan også fremstilles ved ionutbytting på vanlig måte.

Forbindelsene med formel (A) og (B) utviser prostaglandinlignende biologiske aktiviteter og er derfor nyttige i behandlingen av pattedyr under anvendelsen av prostaglandin er indikert. Forbindelsene (og farmasøytisk akseptable salter) er bronchodilatorer og derfor nyttige ved behandling av pattedyr for bronkiske spasmer og ellers når sterke bronchodilatorer er indikerte. Forbindelsen er også nyttig for å kontrollere eller lette hypertensjonen i pattedyr og utviser ytterligere depres-siv aktivitet i sentralnervesystemet i pattedyr og er nyttige som sedativer. I tillegg er forbindelsene nyttige for å indusere veer under svangerskap og for å indusere menstruasjon for å korrigere eller redusere menstruelle uregelmessigheter. Forbindelsene har også anti-fertilitetegenskaper. I tillegg har forbindelsene anti-inflammatoriske egenskaper og er derfor nyttige som anti-inflammatoriske midler. Forbindelsene med formel (A) og (B) kan tilføres i en lang rekke forskjellige doseringsformer enten alene eller sammen med farmasøytis-ke midler som går sammen med disse i form av farmasøytiske preparater som passer for oral eller parenteral tilførsel eller inhalering når det gjelder bronchodilatorer. Forbindelsene til-føres som farmasøytiske preparater som i hovedsak består av forbindelsen og/eller salter ifølge oppfinnelsen og et farma-søytisk bærestoff. Det farmasøytiske bærestoffet kan enten være et fast stoff, flytende, eller en aerosol, hvor forbindel sen og/eller saltet er oppløst, dispergert eller suspendert og som eventuelt kan Inneholde små mengder konserveringsmidler og/eller pH-buffere. Passende konserveringsmidler som kan anvendes omfatter for eksempel benzylalkohol og lignende. Passende buffere omfatter for eksempel natriumacetat og far-masøytiske fosfatsalter og lignende.

De flytende preparater kan for eksempel være i

form av oppløsning, emulsjoner, suspensjoner, siruper eller elixirer. De faste preparater kan foreligge ifform av tablet-ter, pulvere, kapsler, piller og lignende fortrinnsvis i form av enhetsdoseringer for enkel tilførsel eller nøyaktige\,doseringer. Passende faste bærestoffer omfatter for eksempel far-masøytiske grader av stivelse, lactose, natriumsaccarin, tal-kum, natriumbisulfit og lignende.

For inhalering kan for eksempel preparatene tilfø-res som en aerosol som består av forbindelsen eller salter i et inertdrivmiddel sammen med ytterligere et oppløsningsmid-del (for eksempel etanol) sammen med eventuelle konserverende midler og buffere. Ytterligere generelle opplysninger som ved-rører inhalering under anvendelse av aerosoler gis i US-patent nummer 2 969 691 og 3 095 355.

Forbindelsene med formlene (A) og (B) tilføres vanligvis i doseringer på f ra. 0,01 til 10 mg pr. kg kroppsvekt. Det nøyaktige effektive dosering vil selvfølgelig variere alt etter tilførselsmetoden, den tilstand som behandles og pasi-enten.

Forbindelsene med formel (il) kan omdannes til forbindelser med formel (VI) hvor hydroksygruppen i kjeden som er knyttet til C-3stillingen i cyclopentankjernen er i den naturlige (eller °( )konf iguras jon. Denne omdanning utføres ved å behandle forbindelser med formlene (il) med et sulfinat spalt-ningsmiddel. Passende sulfinatspaltningsmiddel er thiofile reagenser for eksempel trivalente fosforforbindelser så som trialkylfosfitter og trialkylfosfiner hvor hver alkylgruppe er den samme og inneholder fra en til fire karbonatomer fortrinnsvis trimetylfosfit; nucleofile svovelreagenser så som thiofenolatanion; og sekundære aminer så som piperidin, pyr-rolidin og lignende i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel for eksempel metanol, etanol, etylacetat, kloroform, fortrinns vis metanol ved temperaturer på fra 0°C til 50°C og fortrinnsvis værelsetemperatur (ca. 20°C) mens reaksjonen overvåkes ved tynnskjiktskromatografi. Forbindelsene med formelen (VI) hvor R"*" er OR^ hvor R^ er 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-t-butylsilyl kan deeterifiseres på i og for seg kjent måte for å tilveiebringe forbindelser med formelen (VI) hvor R<1>

er OR^ hvor R^ er hydrogen [som er de korresponderende 4 hydroksyforbindelser av formelen (VI)] .

Det er underforstått at hvilken som helst av forbindelsene som er tilveiebragt kan skyldes og/eller renses ved en hvilken som helst passende skille- og/eller renseme-tode som for eksempel ekstraksjon, filtrering, destillasjon, fordampning, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynn-skj iktskromatograf i og lignende. Spesifikke illustrasjoner på typiske skille- og/eller renseprosesser gis i forbindelse ved de fremstilling og eksempler som er beskrevet nedenunder. Tilsvarende skille- og/eller renseprosesser kan imidlertid selvsagt også anvendes.

Ytterligere forståelse for oppfinnelsen gis i det følgende ikke begrensende fremstillinger og eksempler. Da det er nødvendig gjentas fremstillingene og eksemplene for å tilveiebringe utgangsmaterialer for etterfølgende eksempler.

Fremstilling 1.

Denne fremstillingen illustrerer fremgangsmåte for å tilveiebringe et pancreas lipasepreparat som kan anvendes for å omdanne karbometoksycyclopentaner til korboksycyclopen-taner. I denne fremstillingen suspenderes 10 g urenset pancreas lipase se: Biochem. Biophysics Acta. , v. 2~ 5, p. 264

(1957) i 65 ml vann ved 0°C. Suspensjonen om^øres i 1 time ved 0°C og sentrifugeres i 20 minutter ved 10 000 x g. Den overliggende væske fraskilles og holdes på 0°C for senere bruk. Bunnfallet suspenderes igjen i 65 ml vann ved 0 C og sentrifugeres som tidligere.Den ovenstående væske fraskilles og slås sammen med den tidligere tilveiebragte ovenstående væske og tilsettes deretter til 130 ml mettet vandig ammonium sulfatoppløsning ved 0°C under omrøring og hensettes deretter i 5 minutter. Den resulterende blanding sentrifugeres ved 10 000 x g i 20 minutter. Den ovenstående væske dekanteres og bunnfallet samles opp, hvoretter det oppløses i tilstrek kelig vann til å tilveiebringe 125 ml oppløsning. 15 ml mettet vandig ammoniumsulfatoppløsning tilsettes deretter til vannløsningen og dette gir en suspensjon som deretter sentrifugeres ved 10 000 x g i 20 minutter. Den ovenstående væske samles opp og behandles med 100 ml mettet ammoniumsul-fatoppløsning noe som gir en ny suspensjon som deretter de-les opp i to like deler. Hver porsjon sentrifugeres deretter i 20 minutter ved 10 000 x g og i hvert tilfelle kastes den ovenstående væske (dekantering) og bunnfallet samles opp.

■Hvert bunnfall lagres ved 4°C før bruk.

Pancreaslipaseester spaltningspreparatet fremstilles umiddelbart før anvendelse ved å oppløse et av de ovenfor nevnte bunnfall i 25 ml av en vandig 0,1 molar natrium kloridoppløsning og 0,05 molar kalsiumkloridoppløsning hvoretter pH justeres til 7*0 ved forsiktig tilsats (dvs. titre-ring) av en 0,1 molar vandig natrlumhydroksydoppløsning.

Eksempel 1.

Til en oppløsning av 125 mg (0,35 mmol) av (dl)-2<K-(6-karbometoxyhexy1)-3P-(3P-hydroxy- cis-l-octenyl)-1-oxocyclopentan (i) oppløst i 10 ml tørr dietyletérrsom inneholder

106 mg (1,05 mmol) trietylamin tilsettes der 8.0 mg (0,49 mmol) friskt destillert p-toluensulfenylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur inntil den gule fargen forsvin-ner (omtrent 20 minutter) og reaksjonen overvåkes ved tynn-skj iktskromatograf i. Etter at reaksjonen er avsluttet ifølge tynnskjiktskromatografien, filtreres det dannede bunnfall og filtratet som tilveiebringes på denne måten konsentreres og renses ved preparativ tynnskjiktskromatografi (eluering med

etylacetat:hexan::2:3) for å gi (dl)-2^-(6-karbometoxyhexyl)-3F>- (lo^-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-oct enyl )-l-oxocy clopent an (II) som renses ytterligere ved kolonnekromatografi (under anvendelse av acetat:hexan) eller krystallisering fra eterrhexan0og forbindelsen smelter ved 51°-52°C.

På tilsvarende måte men under substitusjon med en stokiometrisk ekvivalent mengde av andre utgangsmåterialer med formelen (I) istedenfor (dl)-2^- (6-karbometoxyhexyl)-3<3-(3^-h.ydroxy- cis-l-octenyl)-1-oxo cyclopentan for eksempel'14 (dl)-2^- (6-karbometoxy-_cis-2-hexenyl)-3(J- (3(5-hydroxy- cIs-1-oetenyl)-1-oxocyclopentan, (dl) -2*- (2-acetoxyetyl )-3f>- (3&-hydroxy-ci_s-l-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl )-2cx- (6-karbometoxyhexyl )-3p> - (3p>-hydroxy- cls-1-oet enyl )-4<\-hydroxy-1-oxo cyclopentan, (dl)-2c\- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)3p>- (3p -hydroxy- cls-l-octenyl) -4*-hydroxy- 1-oxo cyclopentan, (dl)-2o\- (2-acetoxyetyl)-3p- (3ft-hydroxy- cis-1-octenyl)-4c*-hydroxy-l-oxocyclopentan, (dl)- 2s\- (6-karbometoxyhexyl)-3p- (30-bydroxy- cis-l-octenyl)-4£\- (2-tetrahydropyranyloxy)-l-oxocyclopentan, (dl)-2cA- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3p)- (3tø-hydroxy- cis-l-octenyl) -4°s- (2-tetrahydropyranyloxy)- 1-oxocyclopentan, (dl )-2<\- (2-acetoxyetyl)-3f>- (3p»-bydroxy- cis-l-octe-nyl)-4^-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-oxocyclopentan, (dl)-2c\- (6-karbometoxyhexyl) -3p- (3(3-hydroxy- cis-1-octenyl )-4c*.-dimetyl-t-bu.tylsilyloxy-l-oxocyclppentan, (dl)-2<X- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-313- (3p>-hydroxy- cis-l-octenyl)-4^-dimetyl-t-butylsilyloxy-l-oxocyclopentan,og (dl)- 2sk- (2-acetoxyetyl)-3f>- (3P>-hydroxy- cis-l-oc-tenyl)-4X-dimetyl-t-butylsilyloxy-l-oxocyclopentan er frem-bringende av (dl) -2<V (6-karbometoxy-cjLs-2-hexenyl)-3E>- (l<*-p-toly1-sulfinyl- trans-2-octenyl)-l-oxocyglopentan, (dl )-2o<,-(2-acetoxyetyl )-3&- (l<*-p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan, (i) kan danne utgangspunkt for andre forskjellige 3&-(1<*>-substituert sulf iny l- t rans -2-alkenyl) forbindelser med formelen (II) for eksempel (dl) - 2<\- (6-karbometoxyhexyl) -3p- (l<*-me ty lsulf iny 1-trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan som er en olje og som har e en NMR: S^ms 5 2'45 og 2*55 (3H,S°s 3H,s), ^-65 (5H,s), 5,67 (2H,m); MS: m/e 367 (M<+->OCH^), 335 (M<+->CH^SO), (dl)-2<x,- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl )-3g- (l(\-f e-nylsulfinyl- trans-2-octenyl)-4o<t-hydroxy-l-oxocyclopentan som er en olje og som har en NMR: S^MS 5 ^' 6^ (5H,s), 5-15 (2H,m), 7.1-7-7 (5H,m); IR: 3300, 1735, 1030, 975 cm. I II CL A. • (dl)-2<*- (2-acetoxyetyl)-3p- (lc*-f enylsulf inyl-trans-2-octenyl) -4<*> (2- tetrahydropyrany loxy)-1-oxo cyclopentan, som er en olje og som har én NMR: ^Sg1? lm 99 °S 201 (3H,s og s), 4.1 (2H,m), 7-48 (5H,m); -IR: 1745, 1725, 1240, 1040, 975, 750, 690 cm. , og (dl)-2\- (2-acetoxyetyl)-3P- (I*.-f enyl f ul f Inyl- trans-2-octenyl)-4\-hydroxy-1-oxocyclopentan som er en olje og som har en NMR: S^gb 0,89 (3H,t), 1.99 og 2.01 (3H,s og s), 5-2 (2H,m), 7,52 (5H,m); IR: 3300, 1730, 1040, 975, 750, 69O cm..

Eksempel 2.

240 mg (dl)-2c\- (6-carbometoxyhexyl)-3Ci-(l<*-p-toly-sulfinyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan (il) oppløses i 10

ca.

ml metanol og avkjøles til 0 C i et isbad. 5 ml metanol som inneholder l4,0mg natriumborhydridoppløsning tilsettes dråpe-vis inntil nesten alt utgangsmåteriale er oppbrukt og dette blir påvist ved tynnskjiktskromatografi. 10 ml 0.1N metano-lisk saltsyre tilsettes og reaksjonsblandingen fordampes (i

vakuum). 25 ml etyalacetat og 25 ml vann tilsettes, det organiske skjikt fraskilles, vaskes med mettet vandig natriumklo-rid og tørkes over vannfri natriumsulfat og tilveiebringer en blanding av (dl)-2»\- (6-carbometocyhexyl)-3&- (l<*-p-tolylsulf i-nyl- trans-2-octenyl)-1^- og lp>-hydroxycyclopentaner (III).

På tilsvarende måte og under anvendelse av et stol--j chiometrisk ekvivalent mengde av andre metylesterforbindelser med formelen (II) hvor R er hydrogen eller hydroxyl istedenfor (dl) -2'X- (6-karbometoxyhexyl) -3O - (l*,-p- to ly sulfinyl- trans - 2-octenyl)-l-oxocyclopentan for eksempel

(dl) -2=\- (6-karbometoxy- cis-2-hexeny 1) -3(3 - (l<*>-p-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)2<\- (2-acetoxyetyl)-30- (l°\-p-tolylsulf inyl-trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2c\- (6-karbometoxyhexyl)-3&- (M-p-tolylsulf i-nyl- trans-2-octen<y>l)-4^-hydroxy-1-oxocyclopentan,

(dl )-2<*- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl )-3&- (l<*--p-to ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl )-4o^-hydroxy- 1-oxocyclopentan og

kan

(dl)-2*- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3(3 - (lc\-p-tolylsulf iny l- t rans-2-octenyl) lex,- og 10-hydroxycyclopentaner, (dl)-2°<- (2-acetoxyetyl )-3(b- (ltA-p-to ly lsulf iny 1-t rans-2-oet enyl )-l^- og l(b-hydroxycyclopentaner, (dl) 2*.- (6-karbometocyhexyl)-3$-(1^-p-tolylfulf inyl-trans-2-octenyl) -4<x-hydroxy-lQ(- og lfr-hydroxycyclopentaner, (dl)-2o<1- (6-karbometoxy-cjLs-2-hexenyl)-3D- (l<x-p-t o ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl )-4cx-hydroxy-loi- og lø-hydroxycyclopentaner, og (dl)-2^- (2-acetoxyetyl(1^-p-tolylsulf inyl-trans-2-0ctenyl)-4o^-hydroxy-l«x- og 10-hydroxycyclopentaner henholdsvis fremstilles.

På tilsvarende måte kan andre 3(3- (IcA-p-tolylsulf i-nyl- trans-2-octenyl) mestylesterforbindelser med formelen (II) omdannes til de korresponderende lc\- og ip-hydroxyforbindel-ser .

På lignende måte omdannes andre 30-(l**-substituert sulfinyl-trans-2-alkenyl) metylesterforbindelser med formelen (II) til de korresponderende 30-(1<K-substituert sulfinyl- trans-2-alkenyl)-Tx - og l(3-hydroxyf orbindelser med formelen (III).

lo- og ip-hydroxyforbindelsene som er fremstilt ovenfor kan, om dette er ønsket, separeres til sine respektive individuelle lo<^-hydroxy og ltø-hydroxyforbindelser ved tynn-skj ikte eller kolonnekromatografi under anvendelse av silica gel med aceton:hexan::3:7 for utvikling og eluering. Bestem-melse av konfigurasjonen for 1-hydroxygruppen gjøres ved di-13

rekte sammenligning av ^C-nmr spektra av l^hydroxyisomeere. Den isomer som har en C-l resonans ved en kjemisk skjiftning nedover i feltet i forholdttil C-l resonansen for den andre isomeren er l<*-hydroxyforbindelsen og den andre er lp-hydroxy-forbindelsen. Dette gir

(dl)-2ot- (6-karbometoxyhexyl)3&- (l°*--p-tolylsulf inyl-t r ans-2-octenyl) -loi^hydroxycyclopéntan som er en olje og som har en IR: ^m 3300, 1725, lOJO, 970 cm.<_1>, (dl) -2o(- (6-karbometoxyhexyl )3p- (1^-me ty lsulf iny 1-trans-2-octenyl)-lo\-hydroxycyclopentan som smelter ved 87° 88°C, 17 (dl) - 2\- (6-karbometoxyhexyl) -3p-(1<*-p-tolylsulf Iny l- t rans-2-oet enyl )-4oi-hydroxy-l(X-hydroxy cyclopentan som er en olje og som har en NMR: SSJ^ 2.3$ (3H,s), 3-64 (3H,s) 7.15-7-6 (4H,m); MS: m/e 352 (M -tolylSOH), (9,11-boronat-derivat) 418 (M<+->tolylSOH) og (dl)- 2(x- (6-karboxymetoxy- cis-2-hexenyl)-3g>- (l<\-f enylsulf lnyl- trans-2-octenyl )-4<K-hydroxy-l'X-hydroxycyelo-CDC1

pentan som er en olje og som har en NMR: S„MC, 3 3.66 (3H,s),

film 11 ^

5.42 (2H,m), 7.1-7.6 (5H,m);-IR:rtt5350, 1740, 1035, 975

^ II1CL-A- •

Eksempel 3«

100 mg (dl)-2^- (6-karbometoxyhexyl)-3(3- (loc-p-tolylsulfiny1- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan (II) til-blandes 20 ml av pancreas lipasepreparat som er fremstilt ifølge fremstilling 1 ved værelsetemperatur. Blandingen emul-sifiseres ved ultralyd i fem minutter og omrøres ved værelsetemperatur i tredve minutter. Blandingen helles over i 125 ml aceton, filtreres og fordampes under vakuum og det resulterende residu ekstraheres med fire 25 ml porsjoner etylacetat. Ekstraktene slås sammen og konsentreres ved vakuumfordampning. Konsentratet kromatograferes på silica gel med tynn-skj iktsplater under anvendelse av 9:1 (volumdeler) kloroform: metanol. Produktet fjernes fra silica gelen med en 3:1 (volumdeler) til etyl acetat:metanolblanding. Etter filtrering og vakuumfordampning av oppløsningsmiddelet tilveiebringes (dl )-2<k- (6-karboxyhexyl )-3|b- (lcx-p-tolylsulf iny 1- trans-2-octe-nyl)-l-oxocyclopentan (IV) som er en olje og som har NMR: 2.38 (3H,s), 5.2 (2H,m), 7.15-7.6- (4H,m); MS: m/e

320 (M<+->tolylS0H).

På tilsvarende måte og ved substituere en stoichiometrisk ekvivalent mengde av andre 3p-(l°*v-p-tolylsulfinyl-t rans-2-oet enyl) og andre 3ft- (1^-substituert.; nyl- trans-2-oc-tenyl) metylesterforbindelser med formelen (II) hvor R"<1>"er hydrogen eller hydroksyl eller formelen (III) enten som en blanding av lex- og lp>-hydroxyforbindelsene eller som en indi-viduell lok-hydroxy og lf>-hydroxyforbindelse istedenfor (dl)-2c(.- (6-karbometoxyhexyl) -3(b- (l^-p-tolylsulfinyl- trans-2-octe-nyl)-l-oxocyclopentan for eksempel 10 (dl)-2<\- (6-karbometoxy- els-2-hexenyI)3£»-(to-lylsulfIny1- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2w,- (6-karbometoxyhexyl)- J>p- (1<*-tolylsulf i-nyl-trans-2-octenyl)-4^-hydroxy-1-oxocyclopentan, (dl)-2<\- (6-karbometoxy- els-2-hexenyl)-3fi- (!<*■-to-ly lsulf iny 1- trans-2-octenyl )-4<x-hydroxy- 1-oxocyclopentan, (dl)2^- (6-karbometoxyhexyl)-3(5- (le*-tolylsulf iny 1-trans-2-octenyl)-lo(- og lp-hydroxycyclopentaner, (dl)-2<*- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3ft- (l<*-to-lylsulfin<y>l- trans-2-octenyl)-lc*- og ip-hydroxycyclopentaner, (dl) -2«,- (6-karbometoxyhexyl) -3p- (1«.-tolylsulf inyl-t rans-2-octenyl )-4^-hydroxy-lc*- og lp-hydroxycyclopentaner og (dl)-2oi,- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3fi- (lo\-to-ly lsulf iny 1- trans-2-octenyl )4c*-hydroxy-le* og l(3-hydroxycyclopentaner gis (dl) - 2q<- (6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3p- (lo(-tolyl-sulfinyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2«,- (6-karboxyhexyl)-3p- (KX-tolylsulf inyl-t rans-2-octenyl)-4cx-hydroxy- 1-oxocyclopentan, (dl) -2<X- (6-karboxy- cis-2-hexenyl) -3p- (1<Vtolyl-sulf iny l-_trans-2-octenyl )-4<X-hydroxy- 1-oxocyclopentan, (dl) -2c*- (6-karboxyhexyl) -3cf- (1**- tolylsulf iny l- t rans-2-octenyl)-l<* og lp-hydroxycyclopentaner, (dl) -2oc- (6-karboxy- cis-2-hexeny 1) -3p- (lc\.- to ly 1 sulfinyl- trans-2-octenyl )-!<*- og lp-hydroxycyclopentaner, (dl) -2c*- (6-karboxyhexyl) -3(3- (le*- tolylsulf iny 1-trans-2-octenyl)-4e*-hydroxy-lo(- og lp-hydroxycyclopentaner og (dl)-2^- (6-karboxy-cis-2-hexen<y>l)-3p-(1 -tolylsulf inyl-_trans-2-octenyl )-4<x-hydroxy-l<V- og ljb-hydroxycyclopentaner,.

På lignende måte kan andre av de forskjellige substituerte metylesterforbindelser med formel (il) hvor R<1>er hydrogen eller hydroxyl eller med formelen (III) hydrolyseres til de korresponderende frie syrer.

Når den ovenfor nevnte reaksjon utføres med en blanding av lt*- og l(b-hydroxymetylesterforbindelser, kan de individuelle 1^-hydroxy fri syre og lp-hydroxy fri syreforbindelser skilles ved å følge de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 2 for å tilveiebringe de individuelle 1 -hydroxy metylester og 1 -hydroxy metylesterforbindelser og anvender 9:1:: kloroform:metanol eller 75:25:2::benzen:tetrahydrofuran:maursyre.

Eksempel 4.

Til en oppløsning av 100 mg (dl )-2c\- (6-karboxyhexyl )-3ft- (1°^-p-toly lsulf iny l- t rans-2-octenyl)- 1-oxo cyclopentan i 10 ml eter/etylacetat (1:1 volum) tilsettes et overskudd av ete-risk diazoetan og reaksjonsblandingen holdes ved værelsetemperatur i tredve minutter. Den fordampes til tørrhet under vakuum og tilveiebringer (dl)-2o<,- (6karboetoxyhexyl)-3£)- (l<*-p-tolylåulfinyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan.

Ved den samme fremgangsmåten under anvendelse av diazopropan istedenfor diazoetan tilveiebringes (dl)-2«,-(6-karbopropoxyhexyl )-3p>- (lo^-p-tolylsulf iny l- trans-2-oct enyl )-l-oxocyclopentan.

På tilsvarende måte vil de øvrige fri syrer som ble tilveiebragt ved eksempel 3 omdannes til de korresponderende etyl eller propyl estere.

Eksempel 5>

Dette eksempel illustrerer fremgangsmåte for fremstilling av salter ifølge oppfinnelsen. 2,0 ml 0,1N vandig natrium bikarbonat tilsettes til en oppløsning som inneholder 92 mg (dl) -2oi- (6-karboxyhexyl) -3E>- (l°l-p-toly lsulf inyl- trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan i 10 ml metanol og den resulterende blanding omrøres ved værelsetemperatur i en time. Blandingen fordampes til tørrhet under redusert trykk og gir natriumsaltet av (dl)-2<X.- (6-karboxyhexyl)-3p- (I0---p-toly 1 sulfinyl-trans-2-octenyl )-1-oxocyclopentan.

På tilsvarende måte under anvendelse av den samme fremgangsmåte men ved å bruke en stoichiometrisk mengde kaliumbikarbonat ( i form av en vandig 0.1N oppløsning) istedenfor natriumbikarbonat, fremstilles kaliumsaltet av (dl)-2!X-(6-karboxyhexyl) -3 lb- (ld-p- tolylsulf inyl- trans-2-octenyl)-l-oxocyclopentan.

På tilsvarende måte under anvendelse av den samme fremgangsmåte, fremstilles de korresponderende natrium og kaliumsalter av de frie syrer som ble tilveiebragt i eksempel 3-

Eksempel 6.

74 mg (0,155 mmol) (dl)-2V(6-karbometoxyhexyl)-3jb- (l^-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan (li) oppløst i 4 ml absolutt metanol behandles med 109 mg (1,55 mmol) trimetylfosfit i 1-2 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonen overvåkes ved tynnskjiktskromatografi (under anvendelse av etylacetat:hexan:: 1:1) og etter fullstendig reaksjon konsentreres blandingen og renses ved preparativ tynnskjiktskromatografi (under anvendelse av etylacetat:hexan:: 1:1)

og gir (dl)-2(X- (6-karbometoxyhexyl)-3&- (3cA-hydroxy- trans-1-octenyl)-l-oxocyclopentan (VI).

På tilsvarende måte under anvendelse av en stoichiometrisk ekvivalent mengde av andre forskjellige substituerte forbindelser med formelen (II) istedenfor (dl)-2^-(6-karbometoxyhexyl)-30 - (l<A-p-tolylsulf inyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan for eksempel

(dl)-2c*.- (6-karbometoxy- cis-2-hexeny 1 )-3fi>- (l£X,-p-tolylsulfinyl- trans-2-oetenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2c- (2-acetoxyetyl )-3p>- (1<<- p-t o ly lsulf iny 1-trans-2-Qetenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2c*- (6 karbometoxyhexyl)-3p- (lcA.-p-tolylsu.lfi-ny l- t rans- 2-o c teny 1) -4&1- hydroxy- 1-oxo cyclopentan, (dl)-2&- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3ft- (loi-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl) -4oi.-hydroxy-l-oxocyclopentan, (dl)-2^- (2-acetoxyetyl)-3|i- (lc*.-p-tolylsulf inyl-t r ans-2-octenyl )-4<X- hydroxy- 1-oxo cyclopentan, (dl) -2c\- (6-karbometoxyhexyl) -3p- (lc*-p-1 io ly sulfinyl- ^trans-2-octenyl )-4c*- (2-tetrahydropyrany loxy)-1-oxocyclopentan, (dl)-2<\- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3/3- (lo(-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl )-4a,- (2-tetrahydropyranyloxy)-1-oxocyclopentan, (dl)-2<K- (2-acetoxyetyl)-3pj- (l^-p-tolylsulf inyl-trans-2-0 c teny 1)-4<X- (2-tetrahydropyrany loxy)-1-oxocyclopentan, (dl)-2<X- (6-karbometoxyhexyl)-3(5- (le*- p-t o ly lsulf i-nyl- trans-2-octenyl )-4o*,-dimetyl-t-butylsilyloxy-l-oxoeyclo-pentan, (dl)-2c*- (6-karbometoxy- cis-2-hexeny1)-3p- (M-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-octenyl )-4c*-dime ty l-t- buty ls ilyloxy-1-oxocyclopentan og (dl)-2<*_- (2-acetoxyetyl)-3yb- (lcA-p-tolylsulf inyl-t rans-2-octenyl) -4°C-dime ty l-t -but yls i ly loxy* 1-oxo cyclopentan fremstilles (dl)2c*- (6-karbometoxy- cis-2-hexeny1)-3ft- (^-hydroxy-t_rans-l-oct enyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2o(.- (2-acetoxyetyl)-3p- (3°^-hydroxy- 1rans-1-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2^- (6-karbometoxyhexyl)-3P- (3^-hydroxy-t rans-l-ootenyl)-^-hydroxy-1-oxo cyclopentan, (dl)-2c*,- (6-karbornetoxy-_cis-2-hexenyl)-3|3- (3°^-hydroxy- trans-1-oct enyl)-4c*-hydroxy-1-oxocyclopentan, (dl)-2°k- (2-acetoxyetyl )-3p,- (3c*-hydroxy- 1rans-1-octenyl)-4c*-hydroxy- 1-oxocyclopentan, (dl)-2ov- (6-karbometoxyhexyl )-3|5- (3CUhydroxy- trans-l-octenyl )-4c*.- (2tetrahydropyranyloxy) -1-oxocyclopentan, (dl)-2c*- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3B- (3c<-hydroxy- trans- 1-octenyl)-4<*- (2-tetrahydropyranyloxy)-1-oxocyclopentan, (dl)-2t<- (2-acetoxyetyl)-3/b- (3^-hydroxy- trans-1-octenyl) -4<*.- (2-tetrahydropyranyloxy)-1-oxocyclopentan, (dl)-2^- (6-karbometoxyhexyl)-3(3- (3°*--hydroxy- trans-1-oet enyl )-4c*-dime ty l-t-buty lsily loxy- 1-oxo cyclopentan, (dl)-2cv (6-karbometoxy- eis-2-hexeny1)-3fi-(3^-hy^ro droxy-_trans-l-octenyl )-4tx-dimetyl- t-buty lsily loxy- 1-oxocyclopentan, og (dl)-2c*- (2-acetoxyetyl)-3C)- (30*--hydroxy- trans-1-octenyl )-4ck-dime tyl-1-buty lsily loxy- 1-oxocyclopentan.

På tilsvarende måte omdannes andre 3|2>- (1°^-substituert sulfinyl- trans-2-alkenyl)forbindelser med formelen (II) til 3E>-(3^-hydroxy- trans-l-alkenyl) forbindelser med formelen

(VI).

Biodata.

Hver av de følgende forbindelser: (dl)-2c*- (6karbometoxyhexyl)-3(!)- (lCA-p-tolylsulf inyl-trans-2-ocfeenyl)-1-oxocyclopentan, (dl) -2<x- (6-karbometoxyhexyl) -3D- (l<x>-metylsulf i-nyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2c*- (6-karboxyhexyl)-3ft- (lc*-p-tolylsu.lf inyl-trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan, (dl)-2s*>- (6-karbometoxy- cis-2-hexeny1)-3D- (l^-f eny lsulf inyl-trans-2-octenyl) -4tx-hydroxy-1-oxocyclopentan, (dl)-2<*,- (6-karbometoxyhexyl)-3p- (lo^-p-tolylsulf i-nyl- trans-2-octeny1)-4cyhydroxy-1-oxocyclopentan og (dl)-2cx- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3[b- (lc\-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-oct enyl) -4ck-hydroxy-l-oxocyclopentan,

er aktive som bronchodilatorer som påvist i Prøve E som er beskrevet nedenunder.

PRØVE A.

Prøve in vitro på gerbil tykktarm for kontraksjons-aktivitet i glatt muskulatur.

Prøvedyr: 'Hann gerbil, ungt, voksent dyr.

Bærer: De Jalon's buffer som inneholder 0,53 mM CaClg. Gass: 95^ oksygen, 5$ C0o.

0

Temperatur: 30 C.

Fremgangsmåte: Den nedstigende tykktarm fjernes fra gerbilen, skylles med buffer og suspenderes i et kammer hvoretter den ene ende tilkobles en transducer og skriveutstyr. Prøvemate-rialet oppløses i flere dråper etanol og (l) fortynnes med buffer eller (2) med en ekvimolar mengde NaHCO^oppløsning tilsettes for å fremstille Na saltet. Ytterligere fortynninger til de konsentrasjoner som er angitt gjøres ettersom prøvema-terialet tilsettes til muskelkammere. Tykktarmen eksponeres til prøvematerialet i 60 - 90 sekunder (tilstrekkelig tid for å få maksimalt utslag) og skylles deretter. Fortsatt mottage-lighet i muskelen bestemmes ved gjentatte utfordringermmed en prostaglandin standard.

23

PRØVE E<1>.

I.V. Prøve for Bronchodilatorisk aktivitet i marsvin (i.V. histamin utfordring).

Materiale og metoder.

Hunnmarsvin som veier mellom 400-500 g bedøves ved uretan (l g/kg, IP) og både trakea og halspulsåren tilføres kanyler. Kanylen i trakea (plastikrør) tilføres en Harvard ventilator og en trykktransducer for å måle forandringer i åndingsmotstand. Kanylen i halspulsåren (en 22 g. nål) gjorde det mulig å tilføre det IV tilførte materiale. Avlesningene ble gjort gjennom en Harvard Biograf. En standard histamin utfordring ble gitt for å bestemme dyrets følsomhet overfor histamin. Fem minutter senere ble prøvemateriale gitt fulgt av en ny histaminutfordring etter den angitte tid i forhold til doseringen av prøvematerialet. Gjentatte histaminutford-ringer ble gitt som angitt for å bestemme varigheten av virk-ningen av prøvematerialet. Histaminen som ble tilført var 0,2 ml bufferet saltoppløsning, mens prøvematerialet ble gitt i vann.

Slutt punkt.

%- vis inhibering av histaminresponsen bestemt ved måling av høyden på toppen i utslagene for åndingsmotstanden etter tilførsel av histamin med og uten prøvepreparatet.

Hver av de følgende forbindelser: (dl)-2\- (6-karbometoxyhexyl)-3£>- (l<*-metylsulf inyl-t r ans-2-oct enyl) - lov- hydroxy cyclopentan, (dl)-2(X- (6-karbometoxyhexyl)-3p)- (l(A-p-tolylsulf i-nyl- trans-2-octenyl)-40v-hydroxy-lOy-hydroxycyclopentan og (dl)-2C\- (6-karbometoxy- cis-2-hexenyl)-3 - (l<*,-fenyl-sulf inyl- trans-2-oct enyl)-4^-hydroxy-lcA-hydroxycyclopent an, er aktive som midler for å trekke sammen glatt muskulatur som målt ved prøve A beskrevet nedenfor.

Det er åpenbart at mange molekylasjoner av den oppfinnelsen som er beskrevet ovenfor og nedenfor i kravene kan gjøres uten at man fjerner seg fra oppfinnelsens grunn-prinsipper eller omfang.

Claims

1. (dl) forbindelser med formlene:

hvor Ac er acetyl; karakterisert ved at R1 er hydrogen eller OR^ hvor R^ er hydrogen, 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-t-butylsilyl; R 2er hydrogen eller hydroxyl;

eller — (CH2 )m C02R 3

" <5> hvor R er hydrogen eller alkyl som inneholder fra en tiltt-re karbonatomer og m er et helt tall fra to til åtte;

hvor R 7 er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, &-kloretyl, cx>kloretyl, cx-klor-ii-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, eller 2,5--diklorfenyl og hvor m er definert som ovenfor og hvor den bøl-gede linjen (£,) representerer° < eller p> konfigurasjonen eller blandinger av disse, samt ikke-toxiske, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formlene (A) og (B) hvor R er hydrogen.

2. (dl) forbindelser ifølge krav lkarakteri-sert ved at de har formelen (A).

3. (dl) forbindelsen ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (dl)-2<X- (6-karboxyhexyl)-3(3-(lCX-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl)- 1-oxocyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

4. ' (dl) forbindelsen ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (dl)-2*-- (6-karboxy- cis-2-hexenyl)-3f>- (1»-p-tolylsulf iny l- t rans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

5. (dl) forbindelsen ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (dl)-2=<- (6-karboxy-hexyl)-3$-(lcA-p- tolylsulf inyl-trans- 2-octenyl )-4cx.-hydroxy- 1-oxo cyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

6. (dl) forbindelsen ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (dl) - 2Q<- (6-karboxy- c is- 2-hexeny 1) - 3 fr- (!<*.- P- tolylsulf iny l- t rans-2-octenyl )-4cx,-hydroxy-1-oxo cyclopentan eoger alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

7« (dl) forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at det har formelen (B).

8. (dl) forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at den er (dl)-2=*.-(6-karboxyhexyl)-35- (l*\-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl-l^-hydroxy-cyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

9- (dl) forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at den er (dl)-2W- - (6-karboxy- eis-2-hexenyl)-3p>- (Ifr- p-tolylsulf inyl- trans -2-oct enyl )-lc*-hydroxy cyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

10. (dl) forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at den er (dl)-2cx- (6-karboxy-hexyl-)-3f)- (l^-p- tolylsulf iny l- t rans- 2-oct enyl )-4c*-hydroxy- lex- hydroxy cyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

11. (dl) forbindelsen ifølge krav "7, karakterisert ved at den er (dl )-2C\- (6-karboxy- c is-2-hexeny 1) - 3 fr- (1°*--p-tolylsulf inyl- trans-2-octenyl )-40^-hydroxy-lc\-hydroxy-cyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

12. (dl) forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at den er (dl)-2c*- (6-karboxy-hexyl)-3p>-(l<*-p-tolylsulfinyl- trans-2-oetenyl)-lp-hydroxycyclopentan og alkylestere inneholdende fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av disse.

13. ■ (dl) forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at den er (dl)-2ft-(6-karboxy- c is-2-hexeny1)-3{b-(1^-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl)-lp-hydroxy-cyclopentan og ealkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

14. (dl) forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at den er (dl)-2^- (6-karboxy-hexyl)-3|2>- (]£*-p-tolylsulf iny l- t rans-2-oct enyl )-4<\- hydroxy- lp-hydroxycyclopen-tan og alkylestere som inneholder fra en til-tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

15. (dl) forbindelsen ifølge krav 7>karakterisert ved at den er (dl )-2c*- (6-karboxy- Gis-2-hexenyl)-3p>- (Id-p-to ly lsulf inyl- trans-2-oct enyl )-4ol- hydroxy-1(3-hydroxy-cyclopentan og alkylestere som inneholder fra en til tre karbonatomer og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av disse.

16. (dl) forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formelen (C).

17. (dl) forbindelsen ifølge krav 16, karakterisert ved at den er (dl)-2<*- (2-acetoxy-etyl)-3p-(l<*>-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl)-1-oxocyclopentan.

18. (dl) forbindelsen ifølge krav 16, karakterisert ved at den er (dl)-2C\- (2-acetoxy-etyl)-3p-(l<*-p- tolylsulf iny l- t rans-2-octenyl )-4cx-hyd roxy-1-oxo cyclopentan.

19. (dl) forbindelsen ifølge krav 16, karakterisert ved at den er (dl)-2c- (2-acetoxyetyl)-3p>-(l<*>-p-to ly lsulf iny l- t rans-2-oct enyl)-4c*- (2 - tetrahydropyranyloxy )-1-oxocyclopentan.

20. (dl) forbindelsen ifølge krav 16, karakterisert ved at den er (dl)-2\- (2-acetoxy-etyl)-30-p-tolylsulfinyl- trans-2-octenyl)-4oUdimetyI-t-butylsilyloxy-1-oxocyclopentan.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av (dl) forbindelser med formlene:

hvor X er

eller —(CH0) C0oR^ hvor V? v 2 ym 2 er hydrogen eller alkyl som inneholder fra en til tre karbonatomer og hvor m er et helt tall fra to til åtte;

hvor R v er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klor^ i" etyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, p-kloretyl,° V-kloretyl, cs-klor-P-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl eller 2,5-diklorfenyl og m er definert som ovenfor og hvor den bøl-gede linjen ("t,) representerer * eller 0 konfigurasjonen eller blandinger av disse og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formlene (A) og (B) hvor R er hydrogen karakterisert ved(a) at en (dl) forbindelse med formelen 3 hvor X er

eller ---(CH0) C0oCH_, ^ 2 m 2 3 hvor m er definert som ovenfor og hvor R er definert som

<7><7> ovenfor behandles med en forbindelse med formelen C1SR hvor R er definert som ovenfor i nærvær av en aminbase for å tilveiebringe (dl) forbindelser med formelen

2 7 3 hvor R , R , X og m er definert som ovenfor og (b) å redusere forbindelsene med formelen (Ila) med et reduseringsmiddel for å tilveiebringe (dl) forbindelser. med formelen

2 7 3 hvor R , R , X og m er definert som ovenfor og hvor den bølgede linjen (£) representerer« eller p konfigurasjonene eller blan dinger av disse for deretter å (c) biologisk hydrolesere (dl) forbindelser med formlene (ila) og (III) for å tilveiebringe (dl) forbindelser med formlene

hvor X2

eller (CH« ) CO- H hvor R 2 , R7' og m er definert som ovenfor og til slutt eventuelt å (d) esterifisere karboxylsyregruppen i (dl)forbindelsene med formlene (IV) og (V) eller å omdanne karboxylsyregruppene i (dl) forbindelsene med formlene (IV) og (V) til de korresponderende ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable salter.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av (dl)forbindelser med formlene:

hvor Ac er acetyl; R1 er hydrogen eller OR^ hvor R er hydrogen, 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-t-butylsilyl; og hvor m er et helt tall fra to til åtte og R 7mer alkyl som Inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, p-kloretyl, c\ -kloretyl, d-klor-D-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl eller 2,5-diklorfenyl og m er definert som ovenfor og hvor den bølgede linjen (£,) representerer <\ eller p konfigurasjonen eller blandinger av disse karakterisert ved at man behandler en (dl) forbindelse med fdrmelen

hvor Ac, R"*" og m er definert som ovenfor med en forbindelse med formelen <7> hvor 7 er definert som ovenfor i nærvær av en formelen C1SR hvor R er definert som ovenfor i nærvær av en aminbase for å tilveiebringe (dl) forbindelser med formelen (C).

23..Fremgangsmåte for fremstilling av (dl) forbindelser med formelen:

hvor R^ er hydrogen eller OR^ hvor R^ er hydrogen, 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-t-butylsilyl; X <1> er CHgCP^OAc hvor Ac er acetyl,

C0oCH_, eller 2 3 (CH0) CO_CH, og m er et helt tall fra to til v 2ym 2 3 åtte karakterisert ved(a) at man behandler en (dl)forbindelse med formelen

hvor R , X og m er definert som ovenfor med en forbindelse med 7 7 formelen CTSR hvor R er alkyl som inneholder fra en til seks karbonatomer, cycloalkyl som inneholder fra fem til syv karbonatomer, klormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorf luormetyl, p> -kloretyl, cvkloretyl, c*-klor -p-trikloretyl, fenyl, p-tolyl, p-klorfenyl, p-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl eller 2,5-diklorfenyl i nærvær av en aminbase for å tilveiebringe (dl) forbindelser med formelen

17 1 hvor R , R , X og m er definert som ovenfor og (b) at man behandler (dl) forbindelser med formelen (II) med et sulfinat spaltemiddel for å tilveiebringe forbindelser med formelen (VI).