[go: up one dir, main page]

NO120938B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO120938B
NO120938B NO66164333A NO16433366A NO120938B NO 120938 B NO120938 B NO 120938B NO 66164333 A NO66164333 A NO 66164333A NO 16433366 A NO16433366 A NO 16433366A NO 120938 B NO120938 B NO 120938B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
group
isonitroso
amino
phenetidide
Prior art date
Application number
NO66164333A
Other languages
English (en)
Inventor
F Villani
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of NO120938B publication Critical patent/NO120938B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Glass Melting And Manufacturing (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye «-amino-/?-oksykarbonsyreamider.
Gjenstanden for foreliggende oppfin-nelse er en fremgangsmåte til fremstilling
av nye a amino- p-oksykarbonsyreamider.
Det er kjent, at p-fenetidider av a-ami-nokarbonsyrer, f. eks. N-acetyl-glyssin-p-fenetidid eller glycin-p-fenetidid henholdsvis deres salisylsure salter har antipyretiske
og antineuralgiske egenskaper.
Det ble nå funnet, at a-amino-p-oksykarbonsyreamider med den generelle formel
hvori R betyr en alkylrest med høyst fire kullstoff atomer eller en fenylrest, R, betyr et vannstoffatom eller en alkylrest med høyst fire kullstoff atomer, R2 betyr en eventuelt med en laveremolekylar oksal-kylrest eller en laveremolekylar karbalkok-sygruppe substituert fenylrest, idet R1 og R2 også sammen med det forbundne kvel-stoffatom kan være ledd i et mettet heterocyklisk ringsystem, ved siden av antiflo-gistiske og antipyretiske egenskaper har en overordentlig god analgetisk virkning ved forholdsvis liten tokisisitet og at man kan fremstille slike forbindelser idet man behandler forbindelser med den generelle formel
hvori R, R, og R2 har den angitte betydning, med salpetersyrling og i nitroseringsproduktene reduserer isonitrosogruppen og ketogruppen.
Som utgangsstoffer kommer for. fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forbindelser med ovenfor angitt formel på tale hvori R, R, og R2 har den nevnte betydning. Særlig er forbindelser med den angitte formel egnet, hvor R betyr en metylgruppe og R2 en med en laveremolekylar oksalkyl-gruppe i p-stilling substituert fenylrest eller hvor kvelstoffatomet i aminogruppen er ledd i et mettet heterocyklisk ringsystem.
F. eks. skal følgende forbindelser nevnes: aceteddiksyre-p-fenetidid, bensoyleddiksyre-p-fenetidid, aceteddiksyre-anilid, aceteddiksyre-p-anisidid, p-nitrobensoyl-edikksyre-p-fenetidid, m-oksy-bensoyleddiksyre-p-fenetidid, o-metoksy-bensoyleddiksyre-p-fenetidid.
Aceteddiksyre-N-metyl-p-fenetidid, bensoyleddiksyre-N-etyl-p-fenetidid, aceteddiksyre-N-isobutyl-anilid, aceteddiksyre-N-n-butyl-p-anisidid, m-oksy-bensoyleddiksyre-N-n-propyl-p-fenetidid, o-metoyksy-bensoyleddiksyre-N-isopropyl-p-fenetidid.
Aceteddiksyre-piperidid, aceteddiksyre-1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolid, aceteddiksyre-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-oksykinolid, aceteddiksyre-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-metoksy-kinolid, acetéddiksyre-morfolid, aceteddiksyre-pyrrolidid, aceteddiksyre-4-fenyl-4-karbetoksy-piperidid, aceteddiksyrepikolid (a, |3, y). aceteddiksyre-tiazolidid, aceted-diksyrerdekahydrokinolid, aceteddiksyre-6-isobutoksy-1, 2, 3, 4-tetrahydrokinolid, aceteddiksyre-dekahydro-iso-kinolid. Aceteddiksyre-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isokinolid, aceteddiksyre-p-karbetoksy-anilid, aceteddiksyre-p-karbmetoksy-anilid, aceteddiksyre-o-karbetoksy-anilid, bensoyleddiksyre-(N-metyl)-p-karbetoksy-anilid, aceteddiksyre-(N-etyl)-p-karbmetoksy-anilid, p-metoksy-bensoyl-eddiksyre-(N-metyl)-p-karbetoksy-anilid, aceteddiksyre- (N-butyl) -p-karbmetoksyanilid,. aceteddiksyre-(N-propyl)-p-karbpropoksy-anilid.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser kan fremstilles i overensstem-melse med de i eksemplene angitte frem-gangsmåter (smnl. «Beilstein» (4. opplag), 1. Ergånzungswerk, bind 13, side 177).
Overføringen av utgangsstoffene til a-isonitrosoforbindelsene kan foretas ved nitrosering av a-stående kullstoffatom på kjent måte. Fortrinnsvis oppløser man (3-ketokarbonsyreamidet i iseddik og utfører nitroseringen ved tilsetning av en konsentrert vandig oppløsning av natriumnitrit. Man kan også oppløse p-ketokarbonsyrea-midet i et organisk oppløsningsmiddel og foreta nitroseringen ved tilsetning av natriumnitrit og mineralsyrer. Som organisk oppløsningsmiddel kommer f. eks. lavereali-fatiske alkoholer, særlig metanol, på tale. Som mineralsyrer anvendes fortrinnsvis svovelsyre eller saltsyre.
Reduksjonen av den a-stående isoni-trosogruppe kan ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres samtidig med reduksjonen av ketogruppen i ett arbeidsfor-løp. Reduksjonen kan f. eks. foretas katalytisk ved hjelp av metaller fra den åttende gruppe i det periodiske system, fortrinnsvis med nikkel-katalysatorer. For eksempel kan også anvendes edelmetaller eller Raney-katalysatorer. Som oppløsnings-middel kan det anvendes organiske oppløsningsmidler fortrinnsvis lavere alifatiske alkoholer, eventuelt i nærvær av vann. Man arbeider hensiktsmessig ved romtemperatur eller middels forhøyet tem-peratur, fortrinnsvis mellom 50—100° C. Videre kan man også redusere med nascerende vannstoff, f. eks. av natrium- eller aluminiumamalgam <p>g alkohol, med litium-aluminiumhydrid eller med natriumborhydrid. Reduksjonen kan også gjennomføres elektrolytisk. Etter fjernelse av katalysatoren får man direkte det ønskede a-amino-p-oksy-karbonsyreamid.
En likeledes fordelaktig utførelsesform for fremgangsmåten til overføring av de som mellomprodukt dannede isonitrosofor-bindelser til a-amino-p-oksy-karbinsyre-amider består i den arbeidsmåte som er beskrevet i det følgende, som kan utføres med gode utbytter. Man behandler derved først isonitrosoforbindelsene med reduser-ende midler på den måte, at bare isonitrosogruppen omdannes til aminogruppen.Som reduksjonsmiddel kommer f. eks. på tale: nascerende vannstoff, som f. eks. kan frém-stilles av uedle metaller, slik som sink, jern eller tinn, i nærvær av fortynnete syrer. Likeledes kan f. eks. også natriumhydrosul-fit eller tinnkloryr tjene som reduksjonsmiddel.
Reduksjonen av ketogruppen i a-amino-p-ketoforbindelsene til sekundære alko-holgruppe utføres deretter i en særskilt reaksjon. Derved kan det være fordelaktig,
å beskytte den a-stående aminogruppe
intermediært ved acylering. Som acylerende midler kommer syrederivater, f. eks. syrehalogenider, og syreanhydrider, f. eks. acetylklorid, propionylklorid, bensoylklorid, fenyleddiksyreklorid henholdsvis de tilsvarende syreanhydrider, særlig eddiksyrean-hydrid og fenyleddiksyreklorid på tale. Det er ved denne arbeidsmåte ikke nødvendig å isolere de intermediært dannede a-aminoforbindelser. Man kan foreta tilsetningen av acyleringsmidlet umiddelbart etter avslutning av reduksjonen av isonitrosogruppen. I tilfelle av anvendelse av nascerende vannstoff, som ble satt i frihet av uedle metaller ved hjelp av syrer, som reduksjonsmiddel, kan oppløsningen før tilsetningen av acyleringsmidlet avstumpes med natriumacetat.
Reduksjonen av ketogruppen kan f. eks. utføres ved hjelp av natrium- eller aluminiumamalgam i nærvær av alkoholer. Man kan også arbeide med litiumaluminium-hydrid eller natriumborhydrid samt elektrolytisk. En katalytisk hydrering utføres med særlig godt resultat idet det f. eks. kan anvendes katalysatorer fra den åttende gruppe av det periodiske system, fortrinnsvis nikkelkatalysatorer; med fordel kan også Raney-katalysatorer anvendes. Som oppløsningsmiddel kan organiske oppløs-ningsmidler, fortrinnsvis lavere alifatiske alkoholer, eventuelt i nærvær av vann, anvendes. Man arbeider hensiktsmessig ved romtemperatur eller middels forhøyde tem-peraturer, fortrinnsvis mellom 50—100°.
Avspaltningen av acylgruppen i de erholdte a-acylamino-p-oksykarbonsyreamider kan foretas etter vanlige fremgangsmå-ter, f. eks. ved forsåpning med fortynnede mineralsyrer, fortrinnsvis med halogen-vannstoffsyrer, særlig med klorvannstoffsyre eller bromvannstoffsyre.
Man kan ifølge den sist beskrevne fremgangsmåte også arbeide uten isolering av a-isonitroso-p-ketokarbonsyreamidene, idet man nitroserer utgangsforbindelsene, slik som beskrevet, med natriumnitrit i nærvær av syrer og reduserer direkte den erholdte reaksjonsblanding. Ved tilsetning av acyleringsmidlet etter avsluttet reduk-sjon fåes i dette tilfelle straks a-acylamino-p-ketokarbonsyreamid.
De erholdte forbindelser lar seg ved omsetning med anorganiske og organiske syrer, overføre til de tilsvarende salter. Som anorganiske syrer kommer f. eks. halogen-vannstoffsyrer, slik som klorvannstoffsyre og bromvannstoffsyre, svovelsyre, fosfor-syre og amidosulfonsyre i betraktning.
Som organiske syrer skal f. eks. nevnes: maursyre, eddiksyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, oksetansulfonsyre, ace-tursyre, etylendiamintetraeddiksyre, ben-soesyre og salisylsyre samt deres derivater eller fenyldimetylpyrazolonmetylamino-metansulfonsyre.
De forbindelser som fåes ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er verdi-fulle legemidler, av hvilke mange utmerker seg ved liten toksisitet ved antiflogistisk, antipyretisk og analgetisk virkning og dess-uten har en sedativ komponent.
De er i sin virkning overlegne likeoverfor tilsvarende kjente forbindelser, f. eks. glysin-p-fenetididderivatene og N- acetyl-p-fenetidinet. Produktenes toksisitet er vesentlig mindre en for de nevnte kjente forbindelser. F. eks. er den analgetiske virkning av a-amino-p-oksy-smørsyre-6-metoksy-1, 2, 3, 4-tetra-hydrokinolid sterkere enn for det kjente N-acetyl-p-fenetidin, mens f. eks. a-amino-p-oksy-smørsyre-p-fenetidid utmerker seg ved en sterk antiflogistisk virkning samt både ved aerosil-prøver hos rotter og også ved allergisk kon-junktivitt hos kaniner med påfallende lang virkningstid.
En videre vesentlig fordel for forbin-delsene som kan fåes ifølge oppfinnelsen likeoverfor den kjente forbindelse ligger i den bedre oppløselighet. En del a-amino-p-oksy-smørsyre-6-metoksy-l, 2, 3, 4-tetra-hydrokinolid er godt oppløselig ved romtemperatur i 10 deler vann, mens den kjente forbindelse er å anse som praktisk talt vannuoppløselig og av det kjente N-acetyl-glycin-p-fenetidid-hydroklorid er bare en del oppløselig i 20 deler vann. Den dermed forbundne fordel som også er forbundet med en forbedret resorberbarhet, er særlig av betydning for den parenterale anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1:
127,5 vektsdeler aceteddiksyre-p-fenetidid overhelles med 255 volumdeler iseddik og tilsettes porsjonsvis en konsentrert vanr dig oppløsning av 45 g natriumnitrit under omrøring. Hensiktsmessig avkjøles det peri-odevis. Etter ca. 15 minutter innføres denne oppløsning i en blandng av 1,5 kg is og 270 cm» konsentrert svovelsyre. Derved faller den dannede isonitrosoforbindelse ut. Etter tilsetning av 120 g sinkstøv til reaksjonsblandingen og en times omrøring inn-trer nesten fullstendig oppløsning. Reak-sjonstemperaturen holdes under reduksjonen på -f- 10°. Etter frasugning av sinkslammet tilsettes det klare filtrat under sterk omrøring 540 g natriumacetåt og 90. g fenyleddiksyreklorid. Etter en reaksjonstid på ca. 15 minutter suges fra, vaskes med vann, bunnfallet utrøres med litt metanol og frasuges på nytt. Det fåes 102 g a-fenacé-tylamino-aceteddiksyre-p-fenetidid, sojn etter omkrystallisasjon fra etylalkohol hår et smeltepunkt på 181—182°. 102 g av denne forbindelse, som er sus-pendert i 2.200 cm3 vandig metanol, hydire-res i nærvær av Raney-nikkel som katalysator ved ca. 50°. Etter avkjøling kokes den erholdte grå krystallgrøt ut flere ganger med metanol og befris ved frasugning for katalysator. Etter avkjøling fåes fra filtratet i nesten teoretisk utbytte n-fenacetyl-amino-p-oksy-smørsyre-p-fenetidid med smeltepunkt 222—223°. 20 g av denne forbindelse kokes med 50 ems n-propylalkohol, 50 cm« konsentrert
saltsyre og 50 ems vann i 45 minutter med tilbakeløpskjøler. Den erholdte klare opp-løsning inndampes for fjernelse av propyl-alkoholen til omtrent halvparten og gjøres alkalisk med konsentrert alkalilut. Etter avkjøling fåes 11 g a-amino-p-oksysmør-syre-p-fenetidid, som etter omkrystallisasjon fra vann viser smeltepunktet 114— 115°.
Fra dette a-amino-p-oksy-smørsyre-p-fenetidid kan hydrokloridet fåes, idet det tilsettes den teoretiske mengde 2n-saltsyre, oppløsningen fordampes i vakuum til tørr-het etter filtrering med kull, og den resterende rest utfelles med eter etter oppløs-ning i varm alkohol. Det lett vannoppløse-lige hydroklorid har et smeltepunkt på 161—162°.
Reduksjonen av a-fenacetylamino-aceteddiksyre-p-fenetidid tila-fenacetylamino-p-oksy-smørsyre-p-fenetidid kan også foretas, idet man suspenderer 100 g av forbindelsen i 2000 cm;) vandig metanol og hydrerer ved hjelp av en nikkelkatalysator som er utfelt på kiselgur, ved 120°.
Eksempel 2:
382,5 g aceteddiksyre-p-fenetidid opp-løst i 765 ems iseddik, nitroseres med 135 g natriumnitrit tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift. Etter tilsetning av 2000 ems vann isoleres den erholdte isonitroso-forbindelse ved frasugning. Utbyttet er nesten kvantitativt. Smeltepunkt 119—120°.
100 g av isonitrosoforbindelsen tilsettes 1000 cm3 vandig metanol og hydreres i nærvær av Raney-nikkel som katalysator ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningen inndampes til tørrhet. Den resterende rest renses ved oppløsning i fortynnet såltsyre, filtrering med kull og utfelling med natronlut. Etter omkrystalli-sering fra vann fås a-amino-|3-oksy-smør-syre-p-fenetidid med smeltepunkt 114— 115°.
11,9 gram a-amino-[S-oksy-smørsyre-p-fenetidid og 15,55 g fenyldimetylpyra-zolonmetylaminometansulfonsyre oppløses i 25 cm» abs. etylalkohol. Etter filtrering tilsettes eter, hvorved det utfelles en seig olje. Etter avhelling av eteren tørkes denne olje til et skumaktig, hvitt bunnfall, Det fåes 26 g fenyl-dimetylpyrazolonmetyl-aminometahsulfonsurt a-amino-(3-oksy-smørsyre-p-fenetidid.
Reduksjonen av a-isonitroso-aceteddiksyre-p-fenetidid kan også utføres i nærvær av en nikkelkatalysator, som er utfelt på kiselgur, ved 60—70° i vandig metanol.
Eksempel 3:
500 g av den ifølge eksempel 2 angitte forskrift fremstilte isonitroso-forbindelse tilsettes 1500 ems iseddik og 500 cm» eddik-syreanhydrid og porsjonsvis settes 500 g sinkstøv til reaksjonsblandingen. Etter en times omrøring ved 30—40° tilsettes lang-somt 8000 cm» vann under omrøring. Etter flere timers omrøring frasuges den resterende rest, utkokes med varm metanol og sinkslammet suges fra. Filtratet inndampes til lite volum. Det blir tilbake 465 g a-acetylamino-aceteddiksyre-p-fenetidid.
465 g av denne forbindelse tilsettes 3000 ems vandig metanol og hydreres i nærvær av Raney-nikkel ved ca. 60°. Etter avslutning av reduksjonen filtreres den gråhvite grøt etter oppvarmning varmt. Fra filtratet krystalliserer etter avkjøling 272 g a-acetylamino-(3-oksy-smørsyre-p-fenetidid.
250 g av denne acetylaminoforbindelse
opphetes med 250 ems vann og 250 ems konsentrert saltsyre en time på dampbad, den klare oppløsning inndampes vidt-gående i vakuum. Den grøtaktige rest gjø-res alkalisk med kaliumkarbonatoppløs-ning og frasuges etter flere timers hen-stand i isskap. Etter gjentatt omkrystallisasjon i varmt vann fåes 130 g a-amino-[3-oksy-smørsyre-fenetidid med smeltepunkt 115°.
Eksempel 4:
68 g aceteddiksyre-anilid, oppløst i 136 g iseddik, nitroseres med en oppløsning av 30 g natriumnitrid i litt vann. Etter 15
minutters omrøring tilsettes 1 kg is og 180 g konsentrert svovelsyre, hvorved isonitrosoforbindelsen faller ut krystallinsk. Etter tilsetning av 80 g sinkstøv til reaksjonsblandingen og en times omrøring suges fra. Filtratet tilsettes 60 g fenyleddiksyreklorid og 360 g natriumacetat. Etter en halv times omrøring er det dannet en gul olje, som stivner hurtig. Etter noen tid suges fra, den faste masse oppløses i metanol og opp-løsningen tilsettes etter filtrering med kull vann inntil den blir uklar. Det fåes 45 g a-fenacetylaminoaceteddiksyre-anilid med smeltepunkt 158—160°.
Etter hydrering med Raney-nikkel i vandig metanol ved ca. 50° skilles katalysatoren fra og filtratet inndampes. I nesten teoretisk utbytte fåes a-fenacetylami-no-p-oksy-smørsyreanilid med smeltepunkt 217—218°. 24 g av denne forbindelse kokes med 60 cm« konsentrert saltsyre og 60 cm* vann i 15 minutter med tilbakeløpskjøler og etter avkjøling tilsettes deretter den klare opp-løsning 200 cm3 vann, hvorved det utskil-les fenyleddiksyre i teoretisk mengde. Etter flere gangers utetring for fjernelse av fe-nyleddiksyren tilsettes den vandige opp-løsning konsentrert kaliumkarbonatoppløs-ning. Den vandige alkaliske oppløsning ut-etres gjentatt og eteroppløsningen befris etter tørkning for oppløsningsmiddel. Den faste rest av a-amino-|3-oksy-smørsyre-anilid omkrystalliseres av en blanding av bensol og petroleter og oppviser et smeltepunkt på 104—105°.
Eksempel 5:
En blanding av 28,3 g bensoyleddiksyre-p-fenetidid, 85 cm3 metanol og 14 cm3 iseddik bringes til reaksjon med en oppløs-ning av 7 g natriumnitrid i litt vann. Etter avsluttet nitrosering fåes isonitroso-forbindelsen ved utfelling med vann som hurtig stivnende olje. Etter frasugning av den oppdelte masse oppløses denne for rens-ning i varm metanol og bringes til krystal-lisasjon ved tilsetning av vann inntil uklar-het. Det fåes 22,5 g a-isonitroso-bensoyleddiksyre-p-fenetidid med smeltepunkt 180°.
50 g av denne forbindelse hydreres i nærvær av Raney-nikkel og 500 ems vandig metanol ved ca. 70°. Etter frasugning av katalysatoren inndampes filtratet til tørrhet og den resterende rest oppløses i fortynnet saltsyre. Etter filtrering med kull og tilsetning av natronlut til alkalisk reaksjon fåes en hurtig stivnende olje. Etter omkrystallisasjon fra metanol viser det erholdte a-amino-p-oksy-p-fenyl-propionsyre-p-fenetidid et smeltepunkt på 140—• 141°.
Ved oppløsning av den teoretiske mengde varm 1 n. saltsyre, filtrering med kull og avkjøling fåes det krystallinske hydroklorid med smeltepunkt 195—196°
(dekomponering).
Reduksjonen av a-isonitroso-bensoyleddiksyre-p-fenetidid til a-amino-p-oksy-p -fenyl-propionsyre-p-fenetidid kan også foretas, idet man hydrerer 100 g av isonitrosoforbindelsen ved hjelp av en nikkel-katalysator, som er utfelt på kiselgur, i vandig metanol ved ca. 80°.
Eksempel 6:
En oppløsning av 117,5 g aceteddiksyre-N-metyl-p-fenetidid i 235 ems iseddik nitroseres ved 30° med en konsentrert vandig oppløsning av 37,5 g natriumnitrit. Isonitrosoforbindelsen krystalliserer etter kort tid. Etter en times etteromrøring og av-kjøling med is suges fra. Det fåes 102 g isonitroso-aceteddiksyre-N-metyl-p-fenetidid med smeltepunkt 156—157°. 66 g av denne forbindelse hydreres i 500 ems 85 pst.'s metanol med en nikkel-katalysator, som er utfelt på kiselgur, ved 90—95°. Etter opptak av den teoretiske mengde vannstoff filtreres katalysatoren fra og filtratet inndampes under forminsket trykk til sirup. Oppløsningen av de erholdte 60 g av sirupen i 60 cm3 absolutt alkohol tilsettes den teoretisk nødvendige mengde maleinsyre, oppløst i den dobbelte vektsmengde absolutt alkohol. Etter tilsetning av 250 ems absolutt eter fåes 71 g a-amino-p-oksysmørsyre-N-metyl-p-fenetidid-maleinat med smeltepunkt 155°.
Eksempel 7:
64 g aceteddiksyre-N-n-butyl-p-anisi did (fremstilt av N-n-butylanisol og dike-
ten) nitroseres med 18,5 g natriumnitjrit tilsvarende den i eksempel 6 angitte forskrift. Det fåes 55 g av isonitrosoforbindelsen med smeltepunkt 183—185°.
Hydreringen av denne isonitrosoforbindelse foregår tilsvarende den i eksempel 6 angitte forskrift. Den i teoretisk beregnet mengde erholdte sirup overføres etter tilsetning av maleinsyre til a-amino-p-oksy-smørsyre-N-n-butyl-p-anisidid-maleinat med smeltepunkt 119—120°.
Eksempel 8:
173,5 g aceteddiksyre-N-metylanilid (fremstilt av N-metylanilin og diketen), nitroseres som beskrevet i eksempel 6 med 68,5 g natriumnitrit. Det fåes 163 g a-iso-nitrosoaceteddiksyre-N-metylanilid med smeltepunkt 183—184°. 73 g av denne forbindelse hydreres tilsvarende den i eksempel 6 angitte forskrift. Sirupen som fåes i teoretisk beregnet mengde overføres ved tilsetning av maleinsyre til a-amino-p-oksy-smørsyre-N-metylanilid-maleinat med smeltepunkt 134°.
Eksempel 9:
217,8 g aceteddiksyre-N-etylanilid (fremstilt av N-etylanilin og diketen) nitroseres som beskrevet i eksempel 6, med 80 g natriumnitrit. Det fåes 198 g a-isonitroso-aceteddiksyre-N-etylanilid med smeltepunkt 193—194°. 80 g av denne forbindelse hydreres tilsvarende den i eksempel 6 angitte forskrift. Sirupen som fåes i teoretisk beregnet mengde, overføres ved tilsetning av maleinsyre til tt-amino-p-oksy-smørsyre-N-etylanilidmaleinat med smeltepunkt 122°.
Eksempel 10:
En oppløsning av 15 g aceteddiksyre-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksykinolid i 300 cm3 iseddik nitroseres ved ca. 30° med en konsentrert vandig oppløsning av 45 g natriumnitrit. Den tilsvarende isonitrosoforbindelse utkrystalliserer etter kort tid. Etter en times etteromrøring og avkjøling med is suges de fra. Deretter foretas hydreringen av den ennu fuktige forbindelse, oppløst i 200 cm?> 85 pst.'s metanol, i nærvær av en nikkel-katalysator, som er utfelt på kiselgur, ved ca. 90°. Etter opptak av den teoretiske mengde vannstoff frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under forminsket trykk til sirup. Dette krystalliserer etter oppløsning i varm bu-tyiacetat ut ved avkjøling. Det fåes 9,4 g a-amino-|3-oksysmørsyre-6-metoksy-l,2,3,4--tetrahydrokinolid med smeltepunkt 90— 91°.
Fremstillingen av det som utgangs-stoff anvendte aceteddiksyre-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-kinolid foregår på føl-gende måte: En oppløsning av 311 g 6-metoksy-l,2, 3,4-tetrahydrokinolin (fremstilling ifølge Beilstein, 4 opplag, hovedverk, bind 21, side 61) i 500 cm» bensol behandles med 200 g diketen ved 40°. Etter en times omrøringer det dannet en tykk grøt. Etter frasugning og vasking med bensol fåes 250 g aceteddiksyre-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-ki-nolid med smeltepunkt 84—85°.
Eksempel 11: 55 g aceteddiksyre-(4-fenyl-4-karbetoksy)-piperidid nitroseres med 13 g natriumnitrit tilsvarende eksempel 10. Etter tilsetning av vann avsettes en tykk olje, som etter avhelling av vannet og utrivning med eddiksyreetylester stivner. Det fåes 52,5 g isonitroso-aceteddiksyre-(4-fenyl-karbetoksy)-piperidid med smeltepunkt 157—158°.
Hydreringen av denne forbindelse foregår som i eksempel 10. Etter inndampning av den filtrerte oppløsning under forminsket trykk utkrystalliserer i teoretisk utbytte a-amino-p-oksy-smørsyre- (4-f enyl-4-karbetoksy)-piperidid med smeltepunkt 125°.
Fremstillingen av det som utgangs-stoff anvendte aceteddiksyre-(4-fenyl-4-karbetoksy)-piperidid foregår på følgende måte: En oppløsning av 58 g 4-fenyl-4-karbetoksy-piperidin i 120 ems bensol til-dryppes 25 g diketen ved 35—40°. Etter tilsetning av petroleter utkrystalliseres 76 g aceteddiksyre-(4-fenyl-4-karbetoksy)-piperidid med smeltepunkt 95—96°.
Eksempel 12: En oppløsning av 124,5 g aceteddiksyre-p-karbetoksyanilid (fremstilt av p-amino-bensoesyreetylester og diketen) i 300 ems metanol og 70 cm3 iseddik tilsettes én konsentrert vandig oppløsning av 35' g natriumnitrit, hvorved det opptrer en liten bppvarmning. Etter ekstra oppvarmning til 50° står det to timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann dannes en tykk krystaligrøt. Det fåes 130 g isonitroso-aceteddiksyre-p-karbetoksy-anilid med smeltepunkt 160—161°.
Hydreringen foregår som i eksempel 10. Resten som fåes ved inndampning av
den filtrerte oppløsning uttrekkes med vann. Etter indampning av det vandige ut-trekk og omkrystallisasjon fra en blanding av eddiksyreetylester og petroleter fåes a-amino-p-oksy-smørsyre-p-karbetoksyani-lid med smeltepunkt 107—110°.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av a-amino-p-oksykarbonsyreamider med den generelle formel: og med antiflogistisk, antipyretisk og analgetisk virkning og liten toksisitet, karakterisert ved at man behandler forbindelser med den generelle formel I hvori R betyr en alkylrest med høyst 4 kullstoffatomer eller en fenylrest, R1 betyr et vannstoffatom eller en alkylrest med høyst fire kullstoffatomer og R2 en eventuelt med en laveremolekylær oksyalkyl-rest eller en laveremolekylær karbalkoksy-gruppe substituert fenylrest, idet R, og R2 også sammen med det forbundne kvelstoff-atom kan være ledd i et mettet heterocyklisk ringsystem, med salpetersyrling og reduserer isonitrosogruppen og ketogruppen i nitroseringsproduktene.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man i isonitrosoforbindelsene først reduserer isonitrosogruppen ved hjelp av nascerende vannstoff, omset-ter de erholdte a-aminoforbindelser med acylerende midler, deretter reduserer ketogruppen katalytisk til den sekundære al-koholgruppe og igjen avspalter på vanlig måte den tilstedeværende acylgruppe.
NO66164333A 1963-04-24 1966-08-17 NO120938B (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27523763A 1963-04-24 1963-04-24
US330263A US3326924A (en) 1963-04-24 1963-12-13 Novel aza-dibenzo[a, d]-cycloheptene derivatives
US330244A US3366635A (en) 1963-04-24 1963-12-13 Aza-5h-dibenzo-[a,d]-(cycloheptenes and cycloheptene-5-ones) and the corresponding 10, 11-dihydro derivatives thereof
US42010164A 1964-12-21 1964-12-21
US580169A US3357986A (en) 1963-04-24 1966-09-19 1, 2, 3 or 4, aza,-[5-piperdyl or hydrocarbyl amino]-10, 11 dihydro-5h-dibenzo-[a, d]-cycloheptene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO120938B true NO120938B (no) 1970-12-28

Family

ID=27540590

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO152953A NO120935B (no) 1963-04-24 1964-04-23
NO66164332A NO121949B (no) 1963-04-24 1966-08-17
NO66164333A NO120938B (no) 1963-04-24 1966-08-17

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO152953A NO120935B (no) 1963-04-24 1964-04-23
NO66164332A NO121949B (no) 1963-04-24 1966-08-17

Country Status (17)

Country Link
US (3) US3366635A (no)
JP (3) JPS4840356B1 (no)
BE (1) BE647043A (no)
BR (1) BR6458580D0 (no)
CH (2) CH544091A (no)
CY (1) CY543A (no)
DE (2) DE1795744A1 (no)
DK (2) DK125421B (no)
FI (1) FI52220C (no)
FR (1) FR4013M (no)
GB (1) GB1065191A (no)
IL (1) IL21208A (no)
IT (2) IT1149233B (no)
MY (1) MY7000130A (no)
NL (2) NL6404490A (no)
NO (3) NO120935B (no)
SE (4) SE379765B (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378567A (en) * 1965-12-20 1968-04-16 Schering Corp 5-diloweralkylaminoalkoxy ethers of 4-aza-10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]-cycloheptene derivatives
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3458522A (en) * 1967-05-17 1969-07-29 Sandoz Ag 4-piperidine substituted benzocycloheptaoxazoles and benzocycloheptathiazoles
US3458524A (en) * 1968-03-27 1969-07-29 Schering Corp Novel 5-alkylaminoalkoximino-aza-dibenzo-(a,d)-cycloheptenes
DE2640022A1 (de) * 1975-09-15 1977-03-24 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4092322A (en) * 1977-02-14 1978-05-30 Warner-Lambert Company 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4454143A (en) * 1981-03-16 1984-06-12 Schering Corporation Tricyclic antihistamines
JPS61501205A (ja) * 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4834980A (en) * 1984-07-23 1989-05-30 Schering Corporation Transdermal delivery of azatidine
EP0208855B1 (en) * 1985-05-13 1991-03-06 Schering Corporation process for preparing piperidylidene dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing useful pharmaceutical compositions
US4731447A (en) * 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US4639457A (en) * 1985-08-19 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure
US4873335A (en) * 1986-03-12 1989-10-10 Schering Corporation 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof
US5011860A (en) * 1986-04-11 1991-04-30 Schering Corporation Aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives and their use in treating hyperproliferative skin diseases
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4843163A (en) * 1987-12-02 1989-06-27 Smithkline Beckman Corporation Certain 3-(2-phenethyl)-1-carbamoyloxypyridinium halide intermediates
JP2766266B2 (ja) * 1988-06-20 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 ピリジン誘導体およびその中間体
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US4996321A (en) * 1990-02-26 1991-02-26 Merck & Co., Inc. Dibenzo[a,d]cycloheptenylidene compounds
IE68935B1 (en) * 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
AU8854091A (en) * 1990-10-10 1992-05-20 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
GB9102997D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU2028892A (en) * 1991-05-23 1992-12-30 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
ES2040177B1 (es) * 1992-03-06 1994-05-16 S A Tamarang Procedimiento para la sintesis de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11, (1-etoxicarbonil-4-piperidiliden) -5h-benzo (5,6) ciclohepta-(1,2-b) piridina.
US5679692A (en) * 1992-03-27 1997-10-21 Schering Corporation Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
DE69310904T2 (de) * 1992-03-27 1997-08-28 Schering Corp Verbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
WO1993023400A1 (en) * 1992-05-19 1993-11-25 Schering Corporation Pentacyclic antihistamines
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5801175A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP0913392B1 (en) * 1996-04-25 2003-07-02 Nissan Chemical Industries, Limited Ethylene derivatives and pest controlling agents
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
ATE274498T1 (de) * 1998-07-24 2004-09-15 Russinsky Ltd Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyridin-11-one
US6267986B1 (en) 1999-09-24 2001-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2003230758A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-20 Merck And Co., Inc. 5h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine nmda/nr2b antagonists
ATE472329T1 (de) * 2002-08-30 2010-07-15 Nycomed Gmbh Verwendung der kombination von ciclesonid und antihistaminika zur behandlung von allergischer rhinitis
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
WO2004108700A1 (en) * 2003-03-12 2004-12-16 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
NL1026634C2 (nl) * 2004-07-12 2006-01-16 Willem Jacob Van Der Burg Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.
ATE524445T1 (de) * 2005-06-23 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Benzocycloheptapyridine als inhibitoren der tyrosinkinase met
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
JP2009513580A (ja) * 2005-10-21 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
BRPI0712532A2 (pt) 2006-06-01 2013-04-02 Schering Plough Healthcare Prod Inc formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas de fenilefrina para absorÇço colânica
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
TW200813021A (en) * 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
EP2234597A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Enhancing photostabilization of oxymetazoline
CN102993172B (zh) * 2012-12-19 2014-04-02 天津大学 具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途
GB202103803D0 (en) 2021-03-18 2021-05-05 Queens Univ Of Belfast Anti-viral therapy
CN112898268A (zh) * 2021-04-07 2021-06-04 深圳振强生物技术有限公司 一种地氯雷他定杂质的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB858187A (en) * 1958-04-03 1961-01-11 Hoffmann La Roche Novel dibenzocycloheptaenes and salts thereof and a process for the manufacture of same
GB858186A (en) * 1958-04-03 1961-01-11 Hoffmann La Roche Novel dibenzoheptaenes and salts thereof and a process for the manufacture of same
US3014911A (en) * 1958-09-29 1961-12-26 Merck & Co Inc Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
US3073847A (en) * 1959-02-12 1963-01-15 Hoffmann La Roche 9-(3-amino-1-propynyl) derivatives of 9-xanthenols and 9-thioxanthenols and a process for their preparation
DE1160442B (de) * 1959-03-18 1964-01-02 Degussa Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen
US3086972A (en) * 1960-03-24 1963-04-23 Sandoz Ag Aza-thiaxanthene derivatives
US3127409A (en) * 1962-08-08 1964-03-31 Olin Mathieson Novel dihydropyridobenzoxazepines and dihydropyridobenzthiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
NO120935B (no) 1970-12-28
DE1695853A1 (de) 1972-03-02
DK125133B (da) 1973-01-02
MY7000130A (en) 1970-12-31
FR4013M (no) 1966-03-21
US3326924A (en) 1967-06-20
NO121949B (no) 1971-05-03
BR6458580D0 (pt) 1973-09-11
FI52220B (no) 1977-03-31
FI52220C (fi) 1977-07-11
NL132137C (no)
CH544091A (de) 1973-12-28
JPS4840356B1 (no) 1973-11-30
NL6404490A (no) 1964-10-26
BE647043A (no) 1964-10-26
SE349030B (no) 1972-09-18
JPS5030078B1 (no) 1975-09-29
DE1695853B2 (de) 1976-06-16
US3366635A (en) 1968-01-30
SE379765B (no) 1975-10-20
IT1149233B (it) 1986-12-03
SE338317B (no) 1971-09-06
DE1795744A1 (de) 1974-11-21
SE347745B (no) 1972-08-14
US3357986A (en) 1967-12-12
DK125421B (da) 1973-02-19
CY543A (en) 1970-06-26
IT1123902B (it) 1986-04-30
GB1065191A (en) 1967-04-12
DE1795745B2 (de) 1976-04-08
CH535769A (de) 1973-04-15
IL21208A (en) 1968-10-24
JPS5030077B1 (no) 1975-09-29
DE1795745A1 (de) 1974-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO120938B (no)
US2851494A (en) New alpha-amino-beta-hydroxycarboxylic acid amides and a process of preparing them
NO130680B (no)
NO120686B (no)
NO122789B (no)
FR2581059A1 (fr) Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z)
CH639369A5 (fr) Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation.
NO135338B (no)
Heymann et al. Derivatives of p, p'-Diaminodiphenyl Sulfone1a
US3288848A (en) Alpha-amino dibasic acid hydrazides
CH503026A (de) Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten
NO115019B (no)
Koelsch et al. Condensation of 3-Acetylcoumarin with Acetone and Amines1
US2549684A (en) Methoxy substituted 2-aminoindanols
US3144463A (en) Nu-(p-aminophenethyl)- and nu-(p-nitrophenethyl)-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines
US3040048A (en) Speran compounds and methods for
US4260815A (en) Process for preparing a solution of DL-mandelic acid
NO771771L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av nye derivater av dibenzo(de, h)kinolin
WO2019167058A1 (en) An improved process for the preparation of propiomazine maleate
NO150553B (no) Oppblaasbar baat
Adams et al. A Synthesis of 6-Hydroxy-4-quinolizones
NO122908B (no)
US3101367A (en) alpha-amino-beta-hydroxycarboxylic acid amides
NO123538B (no)
CH437340A (fr) Procédé de préparation de l&#39;acide N-(2,3-diméthylphényl)-anthranilique