CH437340A

CH437340A - Procédé de préparation de l'acide N-(2,3-diméthylphényl)-anthranilique

Info

Publication number: CH437340A
Application number: CH541263A
Authority: CH
Inventors: Allan Scherrer Robert
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-09-18
Filing date: 1963-04-30
Publication date: 1967-06-15
Also published as: DE1190951B; FR1572121A; BR6348807D0; ES287547A1; NL292083A

Description


  



  Procédé de préparation de l'acide   N- (2, 3-diméthylphényl)-anthranilique   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide   N- (2, 3-diméthyl-phényl)-anthrani    lique et de ses sels par hydrolyse d'un composé   hétéro-    cyclique de formule
EMI1.1     
 dans laquelle X représente un groupe répondant à   l'une    des formules
EMI1.2     

 dans lesquelles R représente de l'hydrogène ou un   rads-   
 cal hydrocarboné non substitué ou substitué, par   exem-   
 ple un radical alcoyle, phényle ou phénylalcoyle, substi
 tué ou non.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce
 que l'on hydrolyse un composé hétérocyclique   correspon-   
 dant à   l'une    des formules ci-dessus. Dans la plupart des
 cas, il est préférable d'effectuer l'hydrolyse au moyen
   d'un    hydroxyde de métal alcalin, notamment d'hy
 droxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium, bien
 que d'autres bases fortes ou modérément fortes, telles
 que les hydroxydes de métaux   alcalino-terreux ou    par
 fois l'ammoniac ou une amine, soient utilisables. Dans
 certains cas, notamment pour l'hydrolyse d'un anhydride
 d'acide, un acide fort tel que l'acide chlorhydrique peut
 également tre utilisé.

   Il est préférable d'employer un
 excès de l'agent   hydrolytique    et de mettre en oeuvre le
 procédé dans un solvant   hydroxylé    tel qu'un alcanol
 inférieur, un glycol,, de   l'eau    ou un mélange de ces substances, avec ou sans un   co, solvant    non hydroxylé tel qu'un éther de glycol. La température nécessaire pour la réaction dépend dans une certaine mesure des réactifs choisis, mais en général la réaction s'effectue à vitesse satisfaisante à une température de 80 à 150  C. Dans le cas de l'hydrolyse d'un anhydride d'acide, la réaction peut tre effectuée à une température d'environ 25 à   1500 C. Dans    les conditions indiquées, l'hydrolyse est pratiquement achevée en moins de 24 h.

   Le produit de réaction peut tre isolé directement ou après transformation en acide. libre ou en un sel.



   L'acide N- (2,3-diméthyl-phényl)-anthranilique peut tre transformé en divers sels par réaction avec des bases organiques ou inorganiques, telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de   calcium, le carbonate, de, sodium, la 2-hydroxy-éthyl-    amine, la choline, l'ammoniac et la   diéthylamine.    Les sels peuvent tre transformés en acide libre par traitement avec un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique en solution aqueuse.



   L'acide   N- (2, 3-diméthyl-phényl)-anthranilique    et ses sels   pharmaceutiquement    acceptables sont utiles comme analgésiques et pour combattre les symptômes associés aux états rhumatismaux, arthritiques et autres états in  flammatoires.    Ces substances sont efficaces par voie orale.



   Exemple   1   
 On chauffe à reflux pendant 10h une solution de 6,9 g de   1,    3-di (2,3-diméthyl-phényl)-2, 4-(lH, 3H) quinazoline-dione dans   100 ml d'éthanol    contenant 37 g d'une solution aqueuse   d'hydroxyde de sodium à 50 /o.    On chasse   l'éthanol    sous vide, on dilue le concentré avec   100 ml    d'eau et on ajoute peu à peu la solution ainsi obtenue à 140 ml d'acide chlorhydrique 6 N, en agitant.



  On   recue : lle l'acide N-(2, 3-diméthylkphényl)-anthranili-    que qui a précipité, on le lave à   l'eau    et on le purifie par   recristallisation dans Idu méthanol    aqueux ; p. f. 2292300 C. On peut récupérer du chlorhydrate de   2,    3-diméthyl-aniline dans le filtrat acide, comme sousproduit.



   La 1,3-di   (2,      3-diméthyl-phényl)-2,      4-(lH,    3H) quinazo  line-dione utilisée comme matière    de départ peut   tre    préparée comme suit. On prépare du 2,3-diméthyl-phénate de sodium en ajoutant progressivement 24 g de 2,3  diméthyl-phénol à    une suspension de 9,6 d'hydrure de sodium à 55    /o    dans 90 ml d'éther   diméthylique    du di  éthylèneglycol    sec dans un bain de glace. On chauffe le mélange à   500 C jusqu'à cessation    du dégagement   d'hy-      drogène,    puis on ajoute 18,0 g de   2,      4-dichloro-quinazo-    line en une fois.

   Après la réaction exothermique initiale, on chauffe le mélange à reflux pendant 5 h. On refroidit le mélange, on le dilue avec de la glace et de   l'eau    et on 1'extrait à   l'éther.    On lave l'extrait éthéré avec 2,51 d'eau en six portions et avec une solution de chlorure de sodium saturée, on le sèche et on le concentre. On triture le produit qui s'est séparé avec de l'éther de   pé-      trole,    et ce produit, qui est la 2,4-di (2,3-dimthyl-plie  noxy)-quinazoline, peut tre encore purifié    par cristallisation dans de   l'éthanol    aqueux ; p. f.   177-178     C.

   On   chauffe 8, 9g    de ce produit sous atmosphère d'azote à   320-3330C    pendant 3 h pour le transformer en 1, 3-di (2,3-diméthyl-phényl)-2,4-(lH, 3H)-quinazoline-dione, utilisable sans autre purification.



   Exemple 2
 On chauffe à reflux pendant   24 h    une solution de   1,    0 g de   1-(2, 3-diméthyl-phényl)-2, 4-(lH,    3H)   quinazoline-    dione dans 20 ml d'éthylène-glycol contenant 4,0 g d'hydroxyde de potassium à 85    /0    et 2,8 ml d'eau, on étend la solution à 120 ml avec de   l'eau    et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille l'acide N (2,   3-diméthyl-phényl)-anthranl'ique insoluble    ;   p.    f. 2292300 C après cristallisation dans de   l'éthanol    aqueux.



   La matière de départ peut tre préparée comme suit.



  On dilue avec 15ml d'hydroxyde de sodium 2N une solution de   10g de    2,4-di (2,3-diméthyl-phénoxy)-quinazoline dans   30 ml d'éther diméthylique    du diéthylèneglycol et on la chauffe   brièvement jusqu'à 500    C. On ajoute de la glace, puis de   l'eau,    on lave la solution alcaline à l'éther et on l'acidule avec de l'acide   chlor-    hydrique dilué. On recueille la   2- (2, 3-diméthyl-phénoxy)-      4- (3H)-quinazoEnone insoluble et    on la cristallise dans de   l'éthanol    ; p. f.   272-273o    C.

   On chauffe un mélange de 1 g de ce produit et de 20 ml d'huile lourde minérale pendant 2 h à   328-3350      C,    sous azote et en agitant. Après refroidissement, on dilue le mélange avec de l'éther de pétrole et on recueillle la   1-(2, 3-diméthyl-phényl)-2,    4 (lH, 3H)   quinazoline-dione insoluble ;    p. f.   2700    C après cristallisation dans de   l'éthanol.   



   Exemple 3
 On chauffe   10g de 4-, phénoxy-2-(2, 3-diméthyl-phé-      noxy)-quinazoline    à 320-330  C pendant 3 h, sous azote et en agitant. On refroidit la masse fondue, contenant de la   3-phényl-1-(2, 3-diméthyl-phényl)-2, 4-(lH,    3H) quinazo  line-dione,    et on la verse dans 150 ml   d'éthanol,    en utilisant une partie de   l'éthanol    pour rincer le récipient de réaction. On ajoute   55g d'une solution aqueuse      d'hy-    droxyde de sodium à   50"/e et on chauffe    le mélange à reflux pendant 24 h, on le concentre à un faible volume, on le dilue avec   250ml    d'eau et on l'acidulé avec de l'acide chlorhydrique 6 N.

   On recueille l'acide   N- (2,    3  diméthyl-phényl)-anthranilique    qui s'est séparé et on le cristallise dans de   l'éthanol    aqueux ; p. f.   229-2300      C.   



   La matière de départ peut tre préparée comme suit.



  On ajoute   15 g Ide 2-chloro-4-phénoxy-quinazoline à    une solution préparée à partir de 7,3 g de 2,3-diméthyl-phé  noi    et 2,7 g d'hydrure de sodium à   55 O/o    dans   50 ml    d'éther   diméthylique    du   diéthylèneglycol.    On chauffe le mélange à reflux pendant 5 h, on le dilue avec de la glace et de   l'eau    et on l'extrait à   l'éther.    On lave l'ex  trait éthéré à l'eau,    on le sèche, on l'évapore et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole. On obtient ainsi de la   4-phénoxy-2-(2, 3-d. méthyl-phénoxy)-quinazoline,    utilisable sans autre purification.



   Exemple 4
 On chauffe 2,2 g de   3-méthyl-2-(2, 3-diméthyl-phé-      noxy)-4- (3H) qumazolinone    dans   5 ml d'huile minérale      lourde à 320-3350 C    pendant   3 h, sous    azote et en agitant.

   On verse la solution huileuse, contenant de la 3  méthyl-1-    (2,3-diméthyl-phényl)-2, 4-(lH, 3H)   quinazoline-    dione, dans une solution de 38   g    d'hydroxyde de sodium aqueux à   50  /o dan, s 100    ml   d'éthanol    et on chauffe le mélange à reflux pendant 24 h.   Onchassel'éthanol    sous vide, on   d. lue    le résidu à   l'eau,    on le lave à l'éther de pétrole et l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué.



  On recueille l'acide   N-(2, 3-diméthyl-phényl)-anthranili-    que insoluble et on le   cristallise-dans    de   l'éthanol    aqueux ; p. f.   229-2300    C.



   La matière de départ peut etre préparée comme suit.



  On traite une solution de 3,0g de 2- (2, 3-diméthyl-phé  noxy)-4- (3H) quinazolinone    dans   50 ml    d'hydroxyde de sodium 1 N avec 5 ml de sulfate de diméthyle et on l'agite à la température ordinaire pendant   24 h.    On recueille   la 3-méthyl-2- (2, 3-diméthyl-phénoxy)-4- (3H) quinazolino-    ne, on la lave à   l'eau    et on la sèche.



   Exemple   5   
 On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 1 g de 5,11-bis (2,3-diméthyl-phényl)-dibenzo [b, f]   [1,      5]      diazo-    cine-6,   12-; dione, 1    g d'hydroxyde de potassium et 10 ml   d'éthylèneglycol. On refroidit    le mélange, on le dilue à   l'eau,    on le filtre, on acidule le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué et on lechauffe au bain-marie   pen-    dant 5 mn. On recueille   l'acide N- (2, 3-diméthyl-phényl)-      anthranilique    insoluble ; p. f.    9-230O    C après cristallisation dans de   l'éthanol.   



   La matière de départ peut tre préparée comme suit.



  On agite une suspension de 0,9 g d'hydrure de sodium à   54"/e (dispersé dans    de   l'huile minérale) dans 10 ml    d'éther bis   (2-méthoxy-éthylique)    en refroidissant dans un bain de glace. On ajoute 2,5g de 2,3-diméthyl-phéno ! l par petites portions et on agite le mélange pendant plusieurs minutes à la température ordinaire, puis dans un bain d'eau chaude jusqu'à dissolution complète et cessation du dégagement d'hydrogène. On refroidit la   solu-    tion à la température ordinaire, on ajoute 2,75 g de 6,12dichloro-dibenzo [b,   f]      [1,      idiazocine    par petites portions, on agite le mélange pendant 1 h, puis on le chauffe au bain-marie pendant 17 h.

   On verse la solution dans 200 ml d'eau et on extrait le mélange au benzène. On lave l'extrait benzénique à   l'eau,    on le sèche, on   l'éva-    pore et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole.



  On recueille le produit soLde qui est la 6,12-bis (2,3-di  móthyl-phénoxy)-dibenzo    [b, f]   [1,    5] diazocine ; p. f. 210  2150 C.    On transpose ce produit en 5,11-bis (2,3-dimé  thyl-phényl)-dibenzo    [b, f]   [1,      5] diazocine-6, 12-dioneen    le chauffant à   250-2900 C    pendant 2 1/2 h sous azote.



   Exemple 6
 On chauffe à   50-70O    C un mélange de 5,0 g de N- (2, 3  diméthyl-phényl)-isatine    dans 50 ml d'acide acétique et on le maintient à cette température tout en lui ajoutant 1,33 g d'anhydride chromique par portions. On recueille l'anhydride   N- (2, 3-diméthyl-phényl)-isatoïque    qui s'est formé et on dilue le filtrat à l'eau pour obtenir une nouvelle quantité du mme produit ; p. f.   197-198     C après cristallisation dans de l'éthanol. On chauffe à reflux le produit brut dans 50   ml      d'ethanol    avec 10 g d'hydroxyde de   so ; d. um à 50  /o pendant    1 h.

   On concentre le mélange à un faible volume, on le dilue à   l'eau    et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille l'acide   N- (2, 3-diméthyl-phényl)-anthraniiique qui s'est séparé,    p. f.   229-230     C après cristallisation dans de   l'éthanol.    On obtient le mme produit en hydrolysant 1'anhydride N (2,3-diméthyl-phenyl)-isatoique dans un mélange bouillant à reflux de   25ml    d'éther   diméthylique    du diéthylèneglycol et   10 ml d'acide    chlorhydrique 6 N.



   La matière de départ peut tre préparée comme suit.



  On ajoute peu à peu 18   g,    de 2,3-diméthyl-! phénol à une suspension refroidie et agitée de 6,9 g d'hydrure de so  dium    à   54 I/o    dans 75 ml d'éther   diméthylique    du   diéthy-      lèneglycol.    On chauffe le mélange à   500    C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, puis on ajoute 25 g de   2-chloro-4-méthyl-quinoléine    en une fois.

   On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, on le laisse reposer à la température ordinaire jusqu'au lendemain, on le dilue avec de la glace et de   l'eau    et on l'extrait à   l'éther.    On lave l'extrait éthéré avec plusieurs portions d'eau, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi   deula 2-^ (2, 3-dimé-      thyl-phénoxy)-4-méthyl-quinoléine ; p.    f.   123-124     C après cristallisation dans de   l'éthanol    aqueux. On chauffe 47,8 g de ce produit à   320-3300 C    pendant 3 h sous azote, on refroidit partiellement la masse fondue, on la dilue avec 300 ml de cyclohexane et on la chauffe à reflux en agitant.

   On recueille le   N- (2, 3-diméthyl-phényl)-4-mé-      thyl-carbostyriil    insoluble ; p. f.   194-195     C après   cristalli-    sation dans   de l'éthanol    aqueux. On dissout   2g    de ce produit dans 25 ml de pyridine en chauffant et on dilue la solution successivement avec 10 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et 15 ml d'eau. On ajoute 5,6 g de permanganate de potassium en l'espace de 2 h, tout en maintenant la température à   35-40O C    en refroidissant. On refroidit lentement le mélange jusqu'à la température ordinaire et, 18 h plus tard, on le rend légèrement plus basique et on le filtre.

   On lave le filtrat deux fois à l'éther, on l'acidule fortement avec de l'acide chlorhydrique et on le laisse reposer jusqu'au lendemain. On recueille la N (2,3-diméthyl-phényl)-isatine ;   p.    f.   188     C après   cristalli-    sation dans   de 1'éthanol.   



   Exemple 7
 On traite une solution de 1 g de   N-(2, 3-diméthyl-phé-      nyl)-1,    2-dihydro-4H-3,1-benzoxazin-4-one dans 2 ml   d'éthanol    absolu avec 10 ml d'ammoniaque concentrée et on chauffe un peu au-dessous du point d'ébullition pendant 30 mn ou jusqu'à obtention d'une solution limpide.



  On acidulé la solution avec de l'acide chlorhydrique di  lué,    on la refroidit et on   recueille l'acide N- (2, 3-dimé-      thyl-phényl)-anthranilique insoluble ;    p. f.   229-2300C    après cristallisation dans de   l'éthanol    aqueux.



   Le sel de sodium de l'acide   N-(2, 3-ldiméthzrl-phényl)-    anthranilique peut   tre    préparé en dissolvant l'acide N (2,3-dilméthyl-phényl)-anthranilique dans de   l'étnanol,    en ajoutant un équivalent d'hydroxyde de sodium aqueux ou alcoolique et en évaporant le mélange sous vide. Les sels de potassium, de calcium, d'ammonium et de 2-hydroxy-éthylamine peuvent tre préparés de manière semblable à partir de carbonate de potassium, d'hydroxyde de calcium, d'ammoniac et de   2-hydroxy-éthylamine.   



   La matière de départ peut tre préparée comme suit.



  On ajoute 5,5 g de 2-bromo-2',   3'-diméthyl-diphényl-    amine dans 30 ml d'éther anhydre à un mélange conte  nant    du magnésium et du bromure   d'óthylmagnélsium    (préparé à partir de 3,03 g de bromure d'éthyle, 2,53 g de tournure de magnésium et 100 ml d'éther anhydre) et on chauffe le mélange à reflux en agitant et sous   atmo-    sphère d'azote jusqu'au lendemain.

   On chasse la majeure partie de l'éther par   distNIation    du mélange contenant du magnésium et le sel   N-bromomagnésien Ide    la 2-bromo2',   3'-diméthyl-di, phénylamine.    On ajoute 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on chauffe le mélange à reflux pendant 16 h et on le refroidit, obtenant ainsi une   solu-    tion contenant le sel   N-bromomagnésien,    du bromure de   2-(2', 3'-diméthyl-anilino)-phényl, magnésium.    On fait passer sur cette solution à   35O    C du formaldéhyde formé par dépolymérisation de 5,0 g de paraformaldéhyde et on maintient la température à 35  C pendant 1 h après la fin de l'addition.

   On décante le mélange réactionnel pour le séparer du magnésium éventuellement présent, on le dilue avec 20 ml d'eau, on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on   l'agite à 40-50     C pendant 1 h.



  On le dilue ensuite avec une nouvelle quantité d'eau, on l'extrait à l'éther, on sèche l'extrait éthéré et on   l'éva-    pore, obtenant ainsi de la   2-hydroxyméthyl-2', 3'-! dimé-      thyl-diphénylamme, p.    f.   65-670    C après cristallisation dans de l'hexane. On traite une solution de 20 g de ce produit dans 100 mll   d'éthanol    avec 40   g    de formaldéhyde à 37    /o    dans du méthanol aqueux, et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 h et à 600 C pendant 3 h. On refroidit le mélange et on recueille la N- (2,3-diméthyl-phényl)-1, 2-, dihydro-4H-3, 1-benzoxazine ; p. f.   61-64  C après cristallisation dans    de   ll'hep-    tane.

   On maintint un mélange de 1,0 g de ce produit, 5 ml de pyridine et 2 ml d'eau à environ   30       C,    tout en lui ajoutant 1,7 g de permanganate de potassium en un laps de temps de 2 h. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain et on ajoute encore   2 ml de pyridine,    après quoi on l'agite pendant encore 2 h. On filtre pour séparer le bioxyde de manganèse, on dilue le filtrat à   l'eau    et on l'extrait à l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 1,5 N, avec de d'eau, avec une solution de carbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium.

   On la sèche et on l'évapore, obtenant ainsi la   N-(2, 3-diméthyltphényl)-1, 2-dihydro-4H-    3,1-benzoxazin-4-one ; p. f.   82-830C après cristalllisation    dans du cyclohexane.



   Les matières'de départ utilisées dans le. procédé selon l'invention peuvent tre préparées de diverses manières, comme illustré dans les exemples précédents. Ainsi, on peut introduire un ou plusieurs groupes 2,3-dannéthylphénoxy dans un noyau de   la quinazoline    ou de la di  benzodiazocine,puistransposer    le groupe 2,3-diméthylphényle sur un atome d'azote adjacent par chauSage. On peut   oxyder la N-(2, 3-diméthyl-lphényl)-isatine    en un anhydride d'acide ; ou on peut oxyder la N-(2, 3-diméthyl  phényl)-1,    2-dihydro-4H-3,1-benzoxazine en N- (2, 3-di  méthyl-phényI)-l, 2-dihydro-4H-3, l-benzoxazin-4-one.

   Les    matières de   départ peuvent tre utilisées à l'état    brut ou purifié, et   peuvent également etre Iproduites in situ    et utilisées sans tre isolées.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de l'acide N-(2, 3-idiméthyl- phényl)-anthranilique et de ses sels, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé hétérocyolique de formule EMI4.1 dans laquelle X est un groupe répondant à l'une des . formules EMI4.2 dans lesquelles R représente de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné non substitué ou substitué.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse en milieu alcalin et en ce que l'on transforme le sel d'acide N-(2, 3-diméthyl-, phé- nyl)-anthrani'lique ainsi formé en acide N-(2, 3-diméthyl phényl)-anthranillique par acidification.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin dans un alcanol aqueux et en ce que l'on transforme lle sel aloalin d'acide N-(2, 3-diméthyl- phényl)-anthranidique ainsi formé en acide N- (2, 3-dimé- thyl-phényl)-anthranilique par acidification.