NL8500839A - 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h-4h-1,3-oxazino- of -thiazino4,3 - aisochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. - Google Patents
1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h-4h-1,3-oxazino- of -thiazino4,3 - aisochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500839A NL8500839A NL8500839A NL8500839A NL8500839A NL 8500839 A NL8500839 A NL 8500839A NL 8500839 A NL8500839 A NL 8500839A NL 8500839 A NL8500839 A NL 8500839A NL 8500839 A NL8500839 A NL 8500839A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- hydroxymethyl
- compound
- formula sheet
- sheet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 9
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical class O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- -1 iminophenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 23
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CNGYYVIWXSXWSU-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-methylisoquinolin-4-yl]methanol Chemical class C1=CC=C2C(C)=NC(CO)=C(CO)C2=C1 CNGYYVIWXSXWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FZAWTZGBPOGBGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxyisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(OCC)=NC(OCC)=CC2=C1 FZAWTZGBPOGBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATAOJICMOPURT-UHFFFAOYSA-N 2-pentan-3-yl-1-propylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCC)C(C(CC)CC)=NC2=C1 GATAOJICMOPURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOFBBARJYKKNL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)N)CCC2=C1 NCOFBBARJYKKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinoline-4-thione Chemical class C1=CC=C2C(=S)CN=CC2=C1 PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical group COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BWKQVWQYYSAKHC-UHFFFAOYSA-N methylthiourea;hydroiodide Chemical compound I.CNC(N)=S BWKQVWQYYSAKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r NL 32.698-Kp/vdM , - 1 - 1-(Hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37~oxazino-of -thiazino/4,3 - a/isochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe isochino-linederivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin als werkzaam bestanddeel. Meer in het bijzonder heeft de 5 uitvinding betrekking op nieuwe 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,3/oxazino- of -thiazino/4,5-a7isochino- linederivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 R en R alkoxy met 1-6 koolstofatomen voorstellen, X zuurstof of zwavel is, 3 10 Y =0, =S of een =NR -groep voorstelt, waarin 3 R waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, cycloalkyl met 3-8 koolstofatomen of evt. gesubstitueerd fenyl is, en de zuuradditie- en quartemaire zouten ervan.
15 De term "alkyl met 1-6 koolstofatomen" in de defi- 3 nitie van R slaat op onvertakte of vertakte alkylgroepen, bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, iso-hexyl, enz.
1 2
20 De alkoxygroepen in de definitie van R en R
slaan op onvertakte dan wel vertakte alkoxygroepen en stellen methoxy, ethoxy, n- of isopropoxy, n-, sec.- of tert.-butoxy, n- of isopentoxy of n- of isohexyloxy, enz. voor.
3
In de definitie van R zijn de voorkeurssubstituen-25 ten van fenyl halogenen, bij voorkeur chloor.
Van de cycloalkylen met 3-8 koolstofatomen verdient 3 het de voorkeur wanneer R cyclohexyl is.
Volgens de uitvinding kunnen verbindingen met 12 3 formule 1, waarin R , R , X, Y en R de boven vermelde bete-30 kenis hebben en zuuradditie- en quartemaire zouten ervan, worden bereid volgens de volgende werkwijzen: a) voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is en Y een 8500839 * i > - 2 - f 3 12 3 een =NR -groep voorstelt (R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben), • a1) wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochinoli- 1 12
nederivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R , R
3 5 en R de boven vermelde betekenissen hebben, omgezet met een alkylhalogenide, waarbij het verkregen thiuroniumzout wordt behandeld met een base na of zonder isolatie; of a9) wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochino- ^ 1 10 linederivaat met formule 3 van het formuleblad, waarin R , 2 3 R en R de boven vermelde betekenissen hebben, behandeld met een dehydratatiemiddel; of b) voor de bereiding van verbindingen met formule 3 15 1 van het formuleblad, waarin X zwavel, Y een =NR -groep is, 12 3 R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochinolinederivaat met formule 2 12 3 van het formuleblad, waarin R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, behandeld met een zuur? of 20 c) voor de bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is, Y zuurstof of 1 2 zwavel voorstelt, R en R de boven vermelde betekenissen hebben, wordt een bis(hydroxymethyl)-methylisochinolinederi- 1 2 vaat met formule 4 van het formuleblad, waarin R en R de 25 boven vermelde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout ervan, omgezet met een reactief carbonzuurderivaat, evt. in aanwezigheid van een zuur of een base en, desgewenst, wordt een verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zuurstof is, omgezet in een overeenkomstige verbin- 30 ding- met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is? en, desgewenst, wordt een oxazinoverbinding, bereid volgens een der voorgaande werkwijzen aj , a9) en c) , 12 3 I / waarin X zuurstof is, Y, R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, omgezet in een overeenkomstige thiazinover-35 binding, waarin X zwavel is, terwijl de andere substituenten onveranderd zijn? en/of,'desgewenst, wordt een verbinding met formule 1 2 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is, X, R en R de 8500839 * i - 3 - boven vermelde betekenissen hebben, omgezet in een overeenkomstige verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin 3 3 Y een =NR -groep voorstelt, R de boven vermelde betekenis 1 2 heeft, terwijl X, R en R onveranderd zijn; 5 en/of, desgewenst, wordt in een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y een =NR^-groep is, X, 12 3 R , R en R de boven vermelde betekenissen hebben, de groep 3 3 R vervangen door een andere groep binnen de definitie van R ; en/of, desgewenst, wordt een verbinding met formule 101 van het formuleblad omgezet in een zuuradditiezout of quarternair zout ervan.
De verbindingen met formule 1 van het formuleblad zijn farmaceutisch werkzaam, ze hebben bijv. een vasodilatore, antispasme- en antidiarreewerking. Volgens een ander aspect 15 van de uitvinding gaat het om farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel verbindingen met formule 1 van het formuleblad, of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of excipientia.
De verbindingen met formule 1 van het formuleblad 20 kunnen structureel worden beschouwd als cyclische analogen van 3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinecarboxamide (Amerikaans octrooischrift nr. 3.157.573), welke verbinding een sterk hypotensief middel is.
De verbindingen met formules 2 en 3 van het formu-25 leblad, welke gebruikt worden als uitgangsmaterialen in de werkwijzevarianten a.), a„) en b) , kunnen worden bereid uit de I z overeenkomstige N-ongesubstitueerde verbindingen volgens de'. Hongaarse octrooiaanvrage 3652/83 (Europese octrooiaanvrage nr. 84112855.6) onder toepassing van gebruikelijke technieken 30 van N-substitutie.
De N-ongesubstitueerde verbindingen met formule 4 van het formuleblad, die gebruikt worden als uitgangsmaterialen in werkwijzevariant c), zijn beschreven in de Hongaarse octrooiaanvrage 3651/83 (Europese octrooiaanvrage nr.
35 84112856.4).
In werkwijzevariant a^) wordt bij voorkeur methyl-jodide gebruikt als een alkylhalogenide. Het reagens kan worden gebruikt in een equimolaire hoeveelheid, doch bij 85 00 839 ‘ *' - 4 - voorkeur wordt de reactie uitgevoerd met een overmaat van het alkylhalogenide, bijv. methyljodide. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van werkwijzevariant a^) wordt een verbinding met formule 2 van het formuleblad omgezet met methyljodide 5 bij kamertemperatuur, waarbij echter de reactie ook kan worden uitgevoerd bij een enigszins verhoogde temperatuur. Het gevormde methylthiuroniumjodide wordt na of zonder isoleren ontleed met een base, in een organisch oplosmiddelmedium. Parallel met de ontleding van thiuroniumzout vindt er ring- 10. sluiting plaats, onder oplevering van de gewenste verbinding met formule 1 van het formuleblad. Als base wordt bij voorkeur een alkalimetaalhydroxide of carbonaat gebruikt, waarbij natriumhydroxide of kaliumhydroxide de voorkeur verdienen, bij voorkeur in een alkanolische, bijv., methanolische of 15 ethanolische omgeving.
Volgens werkwijzevariant ) vindt de ringsluiting plaats door behandeling van een verbinding met formule 3 van het formuleblad met een dehydratatiemiddel. Als dehydratatie- -middel kan elk voor dit doel bekend middel worden gebruikt, 20 zoals thionylchloride of fosforoxychloride. De reactiesnelheid is reeds bevredigend bij kamertemperatuur, hetgeen betekent dat verhoging van de temperatuur niet noodzakelijk is.
Bij werkwijzevariant b) worden bij voorkeur minerale zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en 25 liefst zoutzuur, gebruikt als zuur. De reactie wordt uitgevoerd in een inert, bij voorkeur polair organisch oplosmiddel, bij voorkeur een alkanol met 1-4 koolstofatomen, bijv. ethanol,
Volgens werkwijzevariant c) worden de isochino-30 line-4-onderivaten met formule 1 van het formuleblad bereid door omzetting van verbindingen met formule 4 van het formuleblad met reactieve carbonzuurderivaten. Als reactieve carbon-zuurderivaten kunnen bijv. fosgeen, chloormierezuurmethyl-of -ethylester, ureum, thioureum, enz. worden gebruikt.
35 Afhankelijk‘van de aard van de carbonzuurderivaten wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een base of een zuur. Wanneer bijv. ethylchloorformiaat wordt gebruikt, wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijv. een 85 0 0 8 39 • « - 5 - alkalimetaalbicarbonaat, zoals natriumbicarbonaat.
De in werkwijze c) verkregen isochinoline-4-on-verbindingen (Y = zuurstof) kunnen worden omgezet in de overeenkomstige isochinoline-4-thionen (Y = zwavel), onder toepas-5 sing van op zichzelf bekende methoden. De omzetting wordt uitgevoerd met een geschikte zwavelverbinding, bijv. fosfor-pentasulfide, in een inert apolair organisch oplosmiddel, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het mengsel, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur.
10 De oxazineverbindingen met formule 1 van het formuleblad, die als X zuurstof bevatten, kunnen worden omgezet in de overeenkomstige thiazinoverbindingen (X = zwavel) op een op zichzelf bekende wijze. De reactie wordt uitgevoerd met een geschikte zwavelverbinding, bijv. fosforpentasulfide, 15 in afwezigheid van het oplosmiddel, door smelten van een mengsel van de uitgangsverbinding met formule 1 van het formuleblad en fosforpentasulfide.
Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is, kunnen indien gewenst worden omgezet in de 20 overeenkomstige verbindingen met formule 1 van het formule- 3 blad, waarin Y een =NR -groep voorstelt. Een verbinding met 3 formule 1 van het formuleblad, waarin R fenyl is, kan bijv. worden bereid door omzetting van het overeenkomstige isochino-line-4-thion aniline, in aanwezigheid van Hg(II)oxide. De 25 reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur bij kamertemperatuur.
3 3
In de =NR -groep in de definitie van Y kan R
desgewenst worden omgezet in een andere groep binnen de defi-3 3 nitie van R . De verbindingen waarin R fenyl is, kunnen bijv.
30 worden verkregen door omzetting van de overeenkomstige verbindingen, waarin R3 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, bij voorkeur ethyl, met aniline. De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur alkanol, tussen kamertemperatuur en terugvloeitemperatuur, 35 bij voorkeur bij terugvloeitemperatuur.
De antispasmewerking van de verbindingen werd onderzocht volgens de volgende methoden.
85 00 839 - 6 - ♦ » • «
Maximum elektroshock (MES) bij muizen.
De shock werd teweeg gebracht met behulp van een comeale elektrode (20 mA, 0,2 msec, HSE SchockgerSt typ. 207). De dieren die geen tonische extensorische spasme vertoonden 5 als resultaat van de elektroshock behandeling, werden beschouwd als beschermd ^Zie Swinyard e.a.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 206, 319 (1952) J.
Metrazool-spasme (MET) bij muizen.
Na voorbehandeling werd aan de dieren 125 mg/kg 10 pentyleentetrazool subcutaan toegediend. De dieren die geen a) een clonisch, b) een tonisch extensorisch spasme vertoonden en die de proef overleefden werden als beschermd beschouwd.
Observatietijd: 1 uur /Êverett L.M. en Richards R.K. ï J. Pharmacol. Exp. Ther. 8_t, 402 (1944) __7-15 Onderzochte verbindingen: verbinding "a": 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dime- thoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37oxazi-no/4,3-a7isochinoline verbinding "b": 1:(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dietho-20 xy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37thiazino- /4,3-a7isochinoline.
De resultaten zijn in tabel A weergegeven.
TABEL A
verbinding antispasmewerking (%)
MES MET
25 verbinding "a” - 40 verbinding "b" - 40
De verbindingen met formule 1 van het formuleblad kunnen volgens de uitvinding worden omgezet in zuuradditie-zouten door omzetting met geschikte zuren.
30 Zoutvorming kan worden uitgevoerd bijv. in een organisch oplosmiddel, zoals een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen, door oplossen van de verbinding met formule 1 van het formuleblad in het oplosmiddel, gevolgd door toevoeging van het gekozen zuur of een oplossing ervan, gevormd met 8500839 • « - 7 - hetzelfde oplosmiddel aan de eerste oplossing, totdat het enigszins zuur begint te worden. Daarna slaat het zuuradditie-zout neer en kan uit het reactiemengsel worden verwijderd, bijv. door filtratie.
5 De quaternaire zouten van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad worden bereid door toepassing van gebruikelijke technieken van quatemisering.
Desgewenst kunnen de verbindingen met formule 1 van het formuleblad of de zouten ervan aan verdere zuivering, 10 bijv. omkristallisatie, worden onderworpen. De voor het omkristalliseren bruikbare oplosmiddelen worden gekozen afhankelijk van de oplosbaarheid en de kristallisatie-eigenschappen van de om te kristalliseren verbinding.
De nieuwe verbindingen met formule 1 van het 15 formuleblad en hun fysiologisch aanvaardbare zouten kunnen worden verwerkt voor therapeutische toepassingen. De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op de farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met formule 1 van het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar 20 zout ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of ecipien-tia. Voor dergelijke doeleinden geschikte dragers, die geschikt zijn voor parenterale of enterale toediening, alsmede andere toevoegsels, kunnen worden gebruikt. Als dragers kan men gebruik maken van vaste of vloeibare verbindingen, bijv.
25 water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiurastearaat, stearinezuur, talk, plantaardige oliën, zoals pindaolie, olijfolie, arabische gom, polyalkyleenglycolen en vaseline (geregistreerd handelsmerk). De verbindingen kunnen worden verwerkt tot gebruikelijke farmaceutische preparaten, bijv.
30 in vaste (bolvormige en rechthoekige pillen, dragées, kapsu-les, bijv. harde gelatinekapsules) of vloeibare (injecteerbare olieachtige of waterige oplossingen of suspensies) vorm.
De hoeveelheid van de vaste drager kan binnen ruime grenzen variëren, maar ligt bij voorkeur tussen 25 mg en 1 g. De 35 preparaten kunnen eventueel gebruikelijke farmaceutische toevoegsels* zoals conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, zouten voor het instellen van de osmotische druk, buffers, smaakstoffen en aromastoffen bevatten.
8500839 • » - 8 -
De preparaten volgens de uitvinding kunnen evt. de verbindingen met formule 1 van het formuleblad bevatten samen met andere bekende werkzame bestanddelen. De eenheids-doseringen, die gekozen worden, zijn afhankelijk van de wijze 5 van toediening. De farmaceutische preparaten worden bereid volgens gebruikelijke technieken, waaronder zeven, mengen, granuleren, samenpersen of oplossen van de werkzame bestanddelen. De verkregen preparaten worden dan onderworpen aan extra gebruikelijke behandelingen, zoals sterilisatie.
10 , De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.
VOORBEELD I
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9,1O-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-15 /T,37oxazino/4,3-a7isochinoline.
Route A)
Aan 4,0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7 -2- (fenylthiocarboxyamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd 4,3 g (0,03 mol) methyljodide 20 toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 3-4 uur werd bewaard. De overmaat methyljodide werd ingedampt, waarna het reactiemengsel werd geroerd met 3 mol abs. methanolisch kaliumhydroxide totdat de totale hoeveelheid methylmercaptaan was verwijderd (4-6 uur).
25 Het reactiemengsel werd tot droog ingedampt, waarna een kleine hoeveelheid water werd toegevoegd. Het neergeslagen kristallijne produkt werd afgefiltreerd en vervolgens met water neutraal gewassen.
Route B) 30 Aan 4,0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)- methyl7"2“(fenylthiocarboxamide)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinoline werd 4,3 g (0,02 mol) methyljodide toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 3-4 uur werd bewaard. De overmaat methyljodide werd afgedampt, waarna het 35 reactiemengsel met 3 mol abs. methanolisch kaliumhydroxide werd geroerd, zolang tot alle methylmercaptaan was verdwenen (4-6 uur). Het reactiemengsel werd tot droog ingedampt, waarna het residu met vijf porties'van 30 ml heet benzeen werd 85 00 8 39 » « - 9 - geëxtraheerd. De verenigde benzeenfasen werden ingedampt, waarna het residu werd behandeld met een kleine hoeveelheid ether, onder oplevering van de gewenste verbinding in kristal-lijne vorm.
5 De in tabel A' vermelde verbindingen kunnen op analoge wijze worden bereid door de juiste keuze van de uitgangsstoffen.
10 85 0 0 8 39 f ) -ΙΟ Ι o s
H
n a n o co (O co oo Γ" X ' * 0 <&
co I
*> -p
Ir- M CU
"-P tT -P
3 G 3 ^ cu o
PM
3 rQ
cn a 1 0 O < rj< r' m s-ι oo oo oo co ’ü >1 -G «S M -p
(jjr- incsr— nJoo^'^mn'^f'OO
[^·*ψιασ*^Γ^οΐ£)θοσΐ(τ> | Q} J2 ^ cococ^oor^r^oooo P* >10 10 <-* 3 Λ
t— Ë cfP
μ w inOr^<NOOC^OinCNr-r-r- [-. Q .inomcOO- CMr-CMr-fomt''
^ ιμΐ (UK
io cn >®ioiooo««o>>ooo3 *=« -p >t
t— <U iH
ig nj n(*rio<!fincoffiO>rN^ >, Λ · β r'ifi'j' ofn^'jcooNioin
Jd jj co nj o *·*·*·^*»*·*·“^·***^ 0 ¢1 (¾ ηηοί>>>ιιΐιποιο\οοβ
^(3 2 10 101Q1010 1O10101O101DVQ
- Η Η II
rij id r—I
•H O II
iJ t> G
13 l Ή »
EO O ί H
rij t— o ·>· CU
& “ O O -P 'Ü
cn M ej Ό NH in HCOHCOrHfOiHVOr—I
| -i-l II ö -,-j T- O O Op- O^QoQooO
Λι->ν a —. e gtSvS^STS
OtdIX +> O M InJI (ölnJInJIcültÖ Μ I ^ H O O O λ CM ΛιηΛιοΛΝ,βίΛί! nifo Q) « η T“ 4-1 O -ΡΓ-*4-»«3»-ΡΟ·ΡθΟ-Ρ
a) g ft rMD N (Ur-CUr-(UCM(Ur-(U
3 l^f MO
4J ·\Ι
•H 4-1 M
Λ
3 5-) *3* r}< ·π* TJ* rC
M -r! O O O O O O
® nj CM CM CM CM CM CM
Ö» (U Η -P 3 co 3 X 53 3 3
1 Ρ-Ι3Λ rP CO *3* CM o> CO n 00 Is M« CM
0 3 0 0 cm «. cm co rp cm ·=τ cm m* com Ö. g <D -H BOK »3 - 3·*® **3·*
rl· Μ I-! Se Γ- CM r 00 M1 (Tl CO CO CO CO CM
g o 0 CU r— CO CM m CM P» r--ri« CM <J) CM O
•H iw g &v ü OcoOeoOcoOfo U^t· «**«* Γ~~ H m m r- m m *- >3 co 3 3 3 3 3 3
rj 3 CM CO VO CM 10 lO
-p OU O O O O
CU
8 8
M CM
Ό 3 O O O
>i O O O cn m m 3 II co co cn 3 3 3
W 3 3 CM CM CM
I Γ- O O O O O O
r- 3 mom o 8500839 * - 11 -
O N
VOORBEELD II
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37“ thiazino^4,3-a7isochinoline.
5 Route A
4.0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-2-(fenylthiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahdroisochi-noline werd in 20 ml van een oplossing van zoutzuur in absolute ethanol gedurende 15 min. tot terugvloeiïng verhit. Het 10 mengsel werd tot droog ingedampt, waarna het residu werd opgenomen in een kleine hoeveelheid water, gevolgd door neutralisatie met een base en extractie met chloroform. De verenigde chloroformextracten werden gedroogd en ingedampt, onder oplevering van het gewenste thiazinederivaat in kristal- 15 lijne vorm.
Route B
4.0 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-raethyl7_2- (fenylthiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- · isochinoline werd gedurende 15 min. in 20 ml absolute ethanol 20 met daarin 25 % droog zoutzuurgas tot terugvloeiïng verhit.
Het mengsel werd tot droog ingedampt, gevolgd door toevoeging van een kleine hoeveelheid water en neutralisatie met natriumbicarbonaat. Het kristallijne produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen.
25 De in tabel B' vermelde verbindingen worden op analoge wijze bereid door de juiste keuze van de uitgangsstoffen. 1 85 0 0 839 * - 12 -
«J
H
A O
l\ — P3 r~> ml <x>
•V
|T-
^i -P
I 01 01
JU On -P
• Ί· (3 3 - 0) 0
S3 P P
04 Λ I O, ο vn o m m cn o 0 o <; ao qo cn oo oo oo r-
P
rrj t— LO
>, % ™
A H LD LD
«J O ^— i—
P
4J
(D N ^ <T\ LD Γ" CO 0Ί O CT\ 04 ® OJ LD r- on o +) m<J\ mm τ— o vo r~· ^ vo τ- vo τ- 1 2 *> »» «». ** ·» ·» ·* % *· ·· **·**· ******* A οοΓ^Γ^Γ'Γ^Γ^Γ'Γ^ωιχί'ΰ'χινονοΐ^οο τ“ Γ° Λ » dp . _ t-» «—> oot^ φ® ψοο o» in t- ^ co ifc r-Tjt m 04 ο* vo r- ση oo *- r- ο o m Γ- o vs ID jj ·. ·»·» *»<»·» * * - ****· *» oi o* r* vo vo r- ο- vo r- oo oo vn m c— oo
I H
m Λ 53 ooo'ooi coco ovocooi onmmmovo » On <; io d vo oo in o vo οι on on m m r-· vo cn m^oi rv ·.<·,>»» ·» * ·» ** *» *► ··*·*·**'*· A Z oo in in rf if 0404 vo Γ" in in n m cn oi
JiQII vovovovovovovovovovo VO VO LD ID VO VO
w ή '
CQ >Ö II
<1 &H O t* *·* f-4 ση Μ -P Ό I q T3
Λ II 3 «Η VOr-i Ο I—( T-H mH T-H CTi H m Η 04 H
φ ft _ g voO ση 0 Οι Ο 0 σνΟ ο 0 τ- 0^0
<Τ3 X -Ρ ϋ Μ *- C <-q r-q 3 Τζ 7 5^ S 7 S
qw η ο 0 IfÖ I (ΰ 1(0 1(0 1(0 1(01(01(0 φ 0)·^Η ΊΡ,ΰ οοί <“Λ °ί ι^-ΛΟΛσιΛ
φ τ- g ftvo-P co -Ρ co -U τρ -P on -P o -P t- -P -P
<3 01 Q τ— φ τ- φ τ— φτ-φτ— φ 04 φ O] Φ *“ Φ -Pd) •Η H 1 -p a , ω g £j 30 CO 05 05 05 05 050505 oim P m m co co m m co m φ -H o o o o o o o o t ÖJ+1 \ (ö CM CN 04 04 04 04 Ol 04 I φ · Φ Η -P S Z z B 5 . B B B _ 05 η ΰ ή -cpin ^ ση oo o co ^ n» ση mm co o 3 3 π o 04·^* es'a· mm es m 04m mui 04-3· 04 m •HÖ g Φ -H 13 ·*03 ·* B ·· S3 *- S3 “S3 “S3 “ S3 “ g φ ρη!? Γ'· vo T- ^ t-ο cnrt* moi m co ·<— in cn q' T-iq 0 0 Φ t— m 04 co 04 οί vo 04 t— 041— oild »-vo «e' *H ιμ g tji o o Om Om O co O^ O ^ O ^ O m I rl
O
JL5- · H J3 r*· ^r- JX5 s-η m in T-* m ld t— σ> A 0 m 0303030303¾^¾ 4J01 Ρί 04 vo vo 04 vo vo I rp
φ-H O O O O O OHO
grs V
>1 «ft 1 x! 1 a 0 m P *. 04 „ ^
OW ¢4 _ O O O
>, ^4 OOO ld vo lo O O
k o 11 mmmffiCCiCro co wq in 33 33 04 04 04 S3 D3
IH r- OOOOOOOO
T- t4 Pi tn ° (m o 8500839 - 13 -
VOORBEELD III
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H, 4H/^T, 37“ oxazino/4,3-a?isochinoline.
5 Aan 3,9 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)methyl7-2- fenylcarboxamido-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd 10 ml thionylchloride toegevoegd, waarna het reactie-mengsel gedurende de nacht werd bewaard. De overmaat thionylchloride werd ingedampt, waarna het residu werd opgenomen in 10 een kleine hoeveelheid water onder koeling, gevolgd door neutraliseren met natriumbicarbonaat en door extraheren met chloroform. De chloroformfase werd gedroogd en ingedampt, waarna het residu uit een mengsel van ethanol en ether werd gekristalliseerd.
15 De verkregen beoogde verbinding smolt bij 202-205°C
na omkristalliseren uit ethanol. Opbrengst: 17 %. De fysische en spectroscopische gegevens van de verkregen verbinding zijn identiek met de overeenkomstige parameters van het produkt verkregen in voorbeeld I, terwijl de twee produkten geen 20 smeltpuntdaling geven na vermengen.
VOORBEELD IV
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9, 1Q-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37thia-zino/4,3-a7isochinoline.
25 3,68 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-4-iminofenyl)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-i/Ï,37oxazino/4,3-a7-isochinoline werd grondig gehomogeniseerd met 4,4 g (0,02 mol) fosforpentasulfide. Het mengsel werd gedurende 2,5 uur op 150°C gehouden. Men liet de smelt afkoelen tot kamertempera-30 tuur, gevolgd door verpoederen en toevoeging van 25 ml van een 10 % natriumhydroxide-oplossing. Het mengsel werd met water geëxtraheerd. De etherfase werd gedroogd, tot droog ingedampt, waarna het residu uitkristalliseerde uit een kleine hoeveelheid van een mengsel van n-hexaan en ether. De verkregen ge-35 wenste verbinding smolt bij 187-190eC na omkristalliseren uit een mengsel van n-hexaan en ethanol. Opbrengst: 34 %.
De fysische en spectroscopische parameters van de verkregen verbinding waren identiek met die van de overeen- 8500839 * * - 14 - komstige gegevens van het produkt, bereid volgens voorbeeld II, terwijl de twee produkten geen smeltpuntdaling gaven na vermengen *
VOORBEELD V
5 Bereiding van 1 - (hydroxymethyl) -4 - ('iminof enyl) - 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/ï,37-th ia z in o ^4,3 -a 7 i s och in ol ine.
3,4 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-4-(iminoethyl)- 9,1O-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37thiazino-10 /4,3-a7isochinoline werd tot terugvloeiïng verhit met 1,86 g (0,02 mol) aniline in 30 ml ethanol gedurende 5 uur. De overmaat ethanol en aniline werd afgedestilleerd en vervolgens uit ethanol omgekristalliseerd, onder oplevering van de gewenste verbinding, die smolt bij 187-189°C. Opbrengst: 62 %. 15 De fysische gegevens van de verkregen verbinding waren identiek met die van voorbeeld II, terwijl de twee produkten geen smeltpuntdaling vertoonden na vermengen.
VOORBEELD VI
Bereiding van 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-6,7-20 dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-N - thiacarb oxamide.
' 2,67 g (10,1' mmol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl/- 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd gesuspendeerd in 10 ml water. Aan de suspensie weid 1,16 g (0,012 mol) 25 kaliumrhodanide toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 6 uur werd gekookt. De aldus verkregen stof werd af gekoeld, geëxtraheerd met vier porties van 50 ml ethylacetaat, terwijl de verenigde organische fasen boven natriumsulfaat werden gedroogd en ingedampt. Het olieachtige produkt werd 30 met ether behandeld, onder oplevering van de gewenste verbinding in kristallijne vorm. Opbrengst 39 %.
Smeltpunt: 146-148°C (ethanol).
Analyse voor C15H22N2°4S (326'42) 5 berekend: C % = 55,19, H % = 6,79, N % = 8,58, S % = 9,82;
35 gevonden: C %= 54,91, H %= 6,69, N % = 8,23, S % = 10,30. VOORBEELD VII
Bereiding van 1-/bis(hydroxymethyl)methyl7“6,7- . diethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-N-r- λ n o t λ thiocarboxamide.
8500859, - 15 -
Volgens de in voorbeeld VI beschreven procedure, doch uitgaande van het overeenkomstige diethoxyisochinoline-derivaat, werd de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 35 %.
5 Smeltpunt: 115-117°C (ethanol).
Analyse voor C.j(354,46) : berekend: C % = 57,60, H % = 6,82, N % = 7,90, S % = 9,05; gevonden: C % = 57,13, H % = 6,35, N % = 7,61, S % = 9,50.
VOORBEELD VIII
10 Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-imio-9,10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/i,37oxazino-/4,3 -a7isochinoline.
3,26 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-N-thiocarboxamide 15 bereid volgens voorbeeld VI, werd omgezet met 1,42 g (0,1 mol) methyljodide. Het reactiemengsel liet men afkoelen tot kamertemperatuur gedurende 24 uur. De overmaat methyljodide werd ingedampt, waarna het residu werd geroerd in 3 n methanoli-sche kaliumhydroxide gedurende 3 uur, d.w.z. totdat alle 20 methylmercaptaan verdween. De methanol werd afgedampt, waarna het residu werd geëxtraheerd met hete benzeen. Na afdampen van het oplosmiddel werd het verkregen kristallijne produkt omgekristalliseerd uit een mengsel van diisopropylether en ethanol.
25 Opbrengst: 50 %.
Smeltpunt: 124-127°C.
Analyse voor c-j5H20N2°4 (292'33) j berekend: C % = 61,63, H % = 6,89, N % = 9,58; gevonden: C % = 62,03, H%=6,04,N%= 8,78.
30 VOORBEELD IX __
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy- 1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,47oxazino/4,3-a7~ isochinoline-4-on.
Aan 2,67 g (0,01 mol) 1-/bis(hydroxymethyl)- 35 methyl7-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werd 0,84 g (0,01 mol) natriumbicarbonaat, opgelost in 10 ml water, en 1,0g (0,01 mol) chloormierezuurethylester toegevoegd, waarna het verkregen mengsel gedurende 1 uur onder roeren werd 8500839 - 16 - I % * · gekookt. Na afkoeling van het reactieraengsel werd dit met vier porties van 100 ml ether geëxtraheerd, waarna de verenigde etherische fasen boven natriumsulfaat werden gedroogd en tot droog ingedampt. Aan het residu werd 0,10 g natriummethylaat 5 toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 min. tot 120°C werd verhit. De smelt werd geëxtraheerd met vier porties van 50 ml heet èthylacetaat, waarna het mengsel werd ingedampt tot 50 ml. Na afkoeling sloegen naaldvormige kristallen neer.
Opbrengst; 60 %.
10 Smeltpunt; 125-128°C (ethylacetaat).
Analyse voor ci5Hi9N05 (293,31); berekend: C % = 61,42, N % = 6,52, N % = 4,78; gevonden: C % * 60,96, N % = 6,46, N % a 6,45.
VOORBEELD X
15 Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-diethoxy- 1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/?,37oxazino/4,3-a7- isochinoline-4-on.
Overeenkomstig de in voorbeeld IX beschreven pro- ; cedure, doch uitgaande van het overeenkomstige diethoxy- 20 analoog, werd de titelverbinding verkregen.
Opbrengst; 58 %.
Smeltpunt: 119-121°C (ethylacetaat).
Analyse voor C^H^NO^ (321,36): berekend: C % = 63,53, H % = 7,21, N % = 4,36; 25 gevonden: C % = 63,10, H % = 7,08, N % = 4,17.
VOORBEELD XI
\ rr“ ,
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy- 1 ,6,7,11b-tetrahydro-2H-i/T,37oxazino-/4,3-a7- isochinoline-4-thion.
30 Aan een oplossing van 2,67 g (0,01 mol) 1-/bis- (hydroxy methyl) -methyl 7”6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline in 150 ml absolute chloroform werd een oplossing van 2,0 g (0,02 mol) triethylamine in 10 ml absolute chloroform toegevoegd, waarna aan het mengsel 1,15 g (0,01 mol) 35 thiofosgeen onder roeren druppelsgewijs werd toegevoegd, terwijl bovendien met ijs werd gekoeld. Het reactiemengsel werd gedurende 10 min. geroerd en vervolgens met 15 ml van een 5 % zoutzuuroplossing neutraal gewassen en vervolgens nagespoeld 8500839 * ' 2 - 17 - met water. De chloroformfase werd boven natriumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu werd opgenomen in 15-20 ml ethanol, waarna aan het mengsel ether werd toegevoegd totdat het mengsel enigszins troebel werd. De gewenste 5 verbinding werd verkregen in de vorm van kristallen.
Opbrengst: 19 %.
Smeltpunt: 139-141°C (ethanol/ether}.
Analyse voor C1gH^gN04S (309,37): berekend: C % = 58,23, H % = 6,19, N % =4,53, S % = 10,36;
10 gevonden: C % = 57,96, H % = 6,36, N % = 4,55, S % = 10,60. VOORBEELD XII
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T, 3/oxazino/4,3-a?“ isochinoline-4-thion.
15 2,93 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-9,10-dime- thoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/ï,37oxazino/4,3-a7isochino-line-4-on en 3,33 g (0,015 mol) fosforpentasulfide werden gekookt in 50 ml absolute pyridine gedurende 2 uur. Het reac- : tiemengsel werd afgekoeld en vervolgens uitgegoten in ijs en 20 dan geëxtraheerd met drie porties van 50 ml chloroform. De verenigde organische fasen werden gedroogd en tot droog ingedampt en wel onder verminderde druk. Het verkregen olieachtige residu werd geleid door een neutrale aluminium (III)-oxidekolom. De de kolom verlatende oplossing werd ingedampt, 25 waarna het verkregen kristallijne residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether.
Opbrengst: 21 %.
Smeltpunt: 139-141°C.
De karakteristieken van het verkregen ruwe pro-30 dukt waren identiek met die van het produkt van voorbeeld XI. VOORBEELD XIII
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(methylthio)- 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/1,37-oxa zino/4,3-a?isochinolin iumj odide.
35 Aan een oplossing van 3,09 g (0,01 mol) 1- (hydroxymethyl)-9,1Q-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37oxazino/4,3-a7isochinoline-4-thion in aceton werd 1,94 g (0,02 mol) methyljodide toegevoegd. Men liet het reactie- 8500839
I L
- 18 - mengsel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur staan. Het kristallijne produkt werd afgefiltreerd, gewassen en uit een mengsel van aceton en ether omgekristalliseerd. Opbrengst: 70 % (ontleding).
5 Analyse voor C16H22IN04S (451,31): berekend: C % = 42,58, H % = 4,69, N % = 3,10; gevonden: C % = 43,01, H % = 4,18, N % = 2,97.
VOORBEELD XIV
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-10 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37“ oxa zino^4, 3 -a7isochinoline.
Aan een oplossing van 4,51 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl) -2-(methylthio)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/ï,37oxazino£4,3-a7isochinolinejodide in ethanol werd 9,3 g 15 (0,10 mol) analine toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 3 uur werd gekookt. Na afkoeling scheidde zich het produkt uit het mengsel af in de vorm van kristallen.
Opbrengst: 53 %. ·
Smeltpunt: 201-203°C.
20 De fysisch-chemische eigenschappen van het verkre gen produkt waren identiek met die van het produkt van resp. voorbeelden I en III.
VOORBEELD XV
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-25 9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,3>7“ oxa zino/4,3-a7isochinoline.
Aan een oplossing van 3,09 g (0,01 mol) 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37oxazino/4,3-a7isochinoline-4-thion in 200 ml dioxaan 30 werd 0,015 mol HgO toegevoegd, waarna het mengsel werd omgezet met 9,3 g (0,1 mol) aniline. Men liet het reactiemengsel bij kamertemperatuur staan gedurende 24 uur, waarna het HgS werd afgefiltreerd en het oplosmiddel en de overmaat aniline werden afgedestilleerd. De beoogde verbinding werd verkregen 35 in een opbrengst van 45 %.
Smeltpunt: 201-209°C.
De verkregen verbinding was identiek met de pro-dukten van voorbeelden I, III en XIV.
SS 00 839 * - 19 -
VOORBEELD XVI
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)- 9.10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-/T,37“ oxazino/4,3-a/isochinoline.
5 " De in voorbeeld I beschreven procedure werd her- opgevolgd, met dien verstande, dat de hoeveelheid methyl-jodide werd verlaagd tot 0,012 mol, onder gebruikmaking van 20 ml methanol als oplosmiddel. De reactie werd verder uitgevoerd zoals in voorbeeld I beschreven. De fysische en spec-10 troscopische gegevens van de verkregen verbinding waren identiek met die van het produkt, bereid volgens voorbeeld I.
VOORBEELD XVII
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminomethyl)- 9.10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-^T,37- 15 thiazino/4,3-a7isochinoline.
De verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld I, Route A, beschreven procedure, uitgaande van 1-^bis-(hydroxymethyl)-methyl7-2-(N'-methyl-thiocarboxamido)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline. Smeltpunt: 149-151°C 20 (ethanol/ether).
Opbrengst: 65 %.
Analyse voor c-j5H22N03S (308,41): berekend: C % = 62,31, H % * 7,29, N % = 4,54; gevonden: C % = 62,73, H % = 7,45, N % = 4,18.
25 VOORBEELD XVIII
Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminomethyl)- 9.10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-^T,37- thiazino/4,3-a7isochinoline.
Aan een oplossing van 3,68 g (0,01 mol) 1-30 (hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37thiazino/4,3-a7isochinoline in ethanol werd een 20 % oplossing van 3,1 g (0,1 mol) methylamine in methanol toegevoegd. Het mengsel werd in een gesloten buis gedurende 3 uur bij 70°C bewaard, waarna het mengsel tot 35 droog werd ingedampt onder verminderde druk. Het olieachtige residu werd omgekristalliseerd door behandeling met ether.
Smeltpunt: 149-151 °C (ethanol/ether)'.
Opbrengst: 45 %.
8500839 4 * - 20 -
De fysische en spectroscopische gegevens van het produkt waren identiek met die van de stof, bereid uit N'-methyl-thiocarboxamide, volgens voorbeeld XVII.
VOORBEELD XIX
5 Bereiding van 1-(hydroxymethyl)-4-imino-9,10- dimethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-/T,37oxazino- /4,3-a7isochinoline.
Deze verbinding werd bereid volgens voorbeeld I, Route A, uit 1-/bis(hydroxymethyl)-methyl7-2-thiocarboxamido- 10 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.
Opbrengst: 57 %.
Smeltpunt: 125-127°C (ethanol).
Analyse voor c-j5H20N2°4 ^29 2,33) : berekend: C % = 61,63, H % = 6,89, N % = 9,58; 15 gevonden: C % = 61,90, H % = 6,34, N % = 9,18.
20 8500839
Claims (8)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met 1 2 het kenmerk, dat R en R beide ethoxy of methoxy 3 zijn, terwijl X, Y en R de in conclusie 1 gedefiniSerde 15 betekenis hebben, alsmede de zuuradditie- en quaternaire zouten ervan.
- 3. Verbindingen gekozen uit de groep van 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimethoxy-1,6,7,11b- - tetrahydro-2H',4H-^T,37oxazino/[4,3-a7isochinoline en de zuur-20 additie- en quaternaire zouten ervan, en 1-(hydroxymethyl)-4-(iminofenyl)-9,10-diethoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-^ï,37thiazino^4,3-a7isochinoline, alsmede de zuuradditie- en quaternaire zouten ervan. -- 4. Farmaceutische preparaten met als werkzaam 25 bestanddeel tenminste één verbinding met formule 1 van het formuleblad of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of excipientia.
- 5. Werkwijze voor de bereiding van 1-(hydroxymethyl) -1 ,6,7,1 1b-tetrahydro-2H,4H-£1,3 7oxazino- of thiazino-30 /4,3-a/isochinolinederivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin t 2 R en R alkoxy met 1-6 koolstofatomen voorstellen, X zuurstof of zwavel is, 3 Y =0, =S of een =NR -groep voorstelt, 3 35 waarin R hydroxyl, alkyl met 1-6 kool stof atomen, cycloalkyl met 3-8 koolstof-atomen'of evt. gesubstitueerd fenyl is, alsmede zuuradditie- en quaternaire zouten ervan, met het kenmerk, dat 85 00839 r <· . >«. - 22 - a) voor de bereiding van verbindingen met formule 3 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is en Y een =NR - . 12 3 groep voorstelt, terwijl R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, 5 a1) een bis(hydroxymethyl)-methylisochinoline- 1 2 derivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R , R en 3 R de boven vermelde betekenis hebben, wordt omgezet met een alkylhalogenide, gevolgd door behandeling van het verkregen thiuroniumzout met een base, na of zonder isoleren; of 10 a^) behandeling van een bis(hydroxymethyl)- methylisochinolinederivaat met formule 3 van het formuleblad, 12 3 waarin R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, met een dehydrateringsmiddel; of b) voor de bereiding van verbindingen met formule 3 15. van het formuleblad, waarin X zwavel is en Y een =NR -groep 12 3 voorstelt, R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, een bis-(hydroxymethyl)-methylisochinolinederivaat met formule 12 3 2 van het formuleblad, waarin R , R en R de boven vermelde betekenis hebben, wordt behandeld met een zuur; of 20 c) voor de bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin X zuurstof is en Y zuurstof of 1 2 zwavel voorstelt, R en R de boven vermelde betekenis hebben, een bis (hydroxymethyl)-methylisochinolinederivaat met formule 1 2 4 van het formuleblad, waarin R en R de boven vermelde 25 betekenis hebben, of een zuuradditiezout ervan, wordt behandeld met een reactief carbonzuurderivaat, eventueel in aanwezigheid van een base of een zuur en desgewenst, wordt een verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y zuurstof is, omgezet in een overeenkomstige verbinding met 30 formule 1 van het formuleblad, waarin Y zwavel is; en, wordt een verbinding met formule 1 van het formuleblad, bereid volgens een der voorgaande werkwijze- 1 2 varianten , a2) en c) , waarin X zuurstof is en Y, R , R en R^ de boven vermelde betekenissen hebben, desgewenst omge- 35 zet in een overeenkomstige thiazinoverbinding, waarin X zwavel is, terwijl de andere substituenten onveranderd zijn; en/of wordt een verbinding met formule 1 van het 1 2 formuleblad, waarin Y zwavel is en X, R en R de boven 8500839 ' ·* 2* - 23 - vermelde betekenissen hebben, desgewenst omgezet in een overeenkomstige verbinding met formule 1 van het formuleblad, 3 3 waaron Y een =NR -groep is, R de boven vermelde betekenissen 1 2 heeft en X, R en R onveranderd blijven, 3 5 en/of wordt de groep R desgewenst in een verb in - 3 ding met formule 1 van het formuleblad, waarin Y een =NR - 12 3 groep is, terwijl X,Y,R,R en E de boven vermelde betekenissen hebben, omgezet in een andere groep binnen de 3 definitie van R ; 10 en/of wordt een verbinding met formule 1 van het formuleblad desgewenst omgezet in een zuuradditiezout of quatemair zout ervan.
- 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat in werkwijzevariant a^ als alkylhaloge- 15 nide methyljodide wordt gebruikt.
- 7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat in werkwij zevariant a2) als dehydratatie-middel thionylchloride of fosforoxychloride wordt gebruikt.
- 8. Werkwijze volgens conclusie 5, met het 20 kenmerk , dat in werkwij zevariant b) als zuur een mineraal zuur, bij voorkeur zoutzuur, wordt gebruikt.
- 9. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat in werkwijzevariant c) als reactief carbonzuurderivaat chloormierezuurethylester wordt gebruikt.
- 10. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceu tisch preparaat, met het kenmerk, dat een 1 2 verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R , R . 3 R , X en Y de in conclusie 5 gedefiniëerde betekenis hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan wordt vermengd 30 met een inerte, farmaceutisch aanvaardbare drager en/of verdunningsmiddel en eventueel andere gebruikelijke farmaceutische toevoegsels. 35 8500839
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU116284 | 1984-03-23 | ||
| HU841162A HU191301B (en) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500839A true NL8500839A (nl) | 1985-10-16 |
Family
ID=10953111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500839A NL8500839A (nl) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h-4h-1,3-oxazino- of -thiazino4,3 - aisochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605653A (nl) |
| JP (1) | JPS60260581A (nl) |
| AR (2) | AR240644A1 (nl) |
| AT (1) | AT385756B (nl) |
| BE (1) | BE901958A (nl) |
| CA (1) | CA1288100C (nl) |
| CH (1) | CH665419A5 (nl) |
| DE (1) | DE3510526A1 (nl) |
| DK (1) | DK163061C (nl) |
| FI (1) | FI79321C (nl) |
| FR (1) | FR2561647B1 (nl) |
| GB (1) | GB2157289B (nl) |
| HU (1) | HU191301B (nl) |
| IT (1) | IT1187643B (nl) |
| NL (1) | NL8500839A (nl) |
| SE (1) | SE462850B (nl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3722827A1 (de) * | 1987-07-07 | 1989-01-19 | Schering Ag | Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
| HU209393B (en) * | 1991-12-12 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new, substituted oxazinoisoquinoline derivates |
| US8412377B2 (en) | 2000-01-24 | 2013-04-02 | Irobot Corporation | Obstacle following sensor scheme for a mobile robot |
| US6956348B2 (en) | 2004-01-28 | 2005-10-18 | Irobot Corporation | Debris sensor for cleaning apparatus |
| US6690134B1 (en) | 2001-01-24 | 2004-02-10 | Irobot Corporation | Method and system for robot localization and confinement |
| KR100429356B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2004-05-31 | 조수동 | 다약제 내성 극복 이소퀴놀린계 화합물 및 그 제조방법 |
| US8396592B2 (en) | 2001-06-12 | 2013-03-12 | Irobot Corporation | Method and system for multi-mode coverage for an autonomous robot |
| US8386081B2 (en) | 2002-09-13 | 2013-02-26 | Irobot Corporation | Navigational control system for a robotic device |
| US8428778B2 (en) | 2002-09-13 | 2013-04-23 | Irobot Corporation | Navigational control system for a robotic device |
| US7332890B2 (en) | 2004-01-21 | 2008-02-19 | Irobot Corporation | Autonomous robot auto-docking and energy management systems and methods |
| US7706917B1 (en) | 2004-07-07 | 2010-04-27 | Irobot Corporation | Celestial navigation system for an autonomous robot |
| US8972052B2 (en) | 2004-07-07 | 2015-03-03 | Irobot Corporation | Celestial navigation system for an autonomous vehicle |
| ATE523132T1 (de) | 2005-02-18 | 2011-09-15 | Irobot Corp | Selbstfahrender flächenreinigungsroboter für nass-und trockenreinigung |
| US8392021B2 (en) | 2005-02-18 | 2013-03-05 | Irobot Corporation | Autonomous surface cleaning robot for wet cleaning |
| EP2544065B1 (en) | 2005-12-02 | 2017-02-08 | iRobot Corporation | Robot system |
| ES2522926T3 (es) | 2005-12-02 | 2014-11-19 | Irobot Corporation | Robot Autónomo de Cubrimiento |
| ES2693223T3 (es) | 2006-05-19 | 2018-12-10 | Irobot Corporation | Eliminación de residuos de robots de limpieza |
| US8417383B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-04-09 | Irobot Corporation | Detecting robot stasis |
| EP2644074A1 (en) | 2007-05-09 | 2013-10-02 | iRobot Corporation | Robot wall detection system |
| CN105147193B (zh) | 2010-02-16 | 2018-06-12 | 艾罗伯特公司 | 真空吸尘器毛刷 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
| US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
| US3157573A (en) * | 1962-12-18 | 1964-11-17 | Hoffmann La Roche | Antihypertensive 3, 4-dihydro-2(1h)-isoquinolinecarboxamidine |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| DK125422B (da) * | 1967-05-01 | 1973-02-19 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive [1,4]oxazino[3,4-a]isoquinoliner eller syreadditionssalte deraf. |
| IE37234B1 (en) * | 1972-02-14 | 1977-06-08 | Ayerst Mckenna & Harrison | Fused-ring indole derivatives |
| HU190458B (en) * | 1983-10-25 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing /1,3/ oxazino /4,3-a/ isoquinoline-derivatives |
-
1984
- 1984-03-23 HU HU841162A patent/HU191301B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-15 CH CH1175/85A patent/CH665419A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 BE BE1/11214A patent/BE901958A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 US US06/713,533 patent/US4605653A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-20 AR AR29979885A patent/AR240644A1/es active
- 1985-03-22 IT IT20023/85A patent/IT1187643B/it active
- 1985-03-22 CA CA000477213A patent/CA1288100C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-22 DE DE19853510526 patent/DE3510526A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-22 JP JP60055753A patent/JPS60260581A/ja active Granted
- 1985-03-22 NL NL8500839A patent/NL8500839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-03-22 GB GB08507526A patent/GB2157289B/en not_active Expired
- 1985-03-22 SE SE8501421A patent/SE462850B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 DK DK129885A patent/DK163061C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 FR FR8504273A patent/FR2561647B1/fr not_active Expired
- 1985-03-22 FI FI851155A patent/FI79321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 AT AT0086585A patent/AT385756B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-22 AR AR312822A patent/AR240325A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1288100C (en) | 1991-08-27 |
| FI851155A0 (fi) | 1985-03-22 |
| SE462850B (sv) | 1990-09-10 |
| FR2561647B1 (fr) | 1987-04-24 |
| GB2157289B (en) | 1987-07-29 |
| DK163061B (da) | 1992-01-13 |
| HUT37941A (en) | 1986-03-28 |
| US4605653A (en) | 1986-08-12 |
| JPH0523269B2 (nl) | 1993-04-02 |
| FI79321C (fi) | 1989-12-11 |
| FR2561647A1 (fr) | 1985-09-27 |
| SE8501421L (sv) | 1985-09-24 |
| DK129885A (da) | 1985-09-24 |
| IT1187643B (it) | 1987-12-23 |
| BE901958A (fr) | 1985-09-18 |
| HU191301B (en) | 1987-02-27 |
| GB8507526D0 (en) | 1985-05-01 |
| GB2157289A (en) | 1985-10-23 |
| DK129885D0 (da) | 1985-03-22 |
| IT8520023A0 (it) | 1985-03-22 |
| AR240325A1 (es) | 1990-03-30 |
| SE8501421D0 (sv) | 1985-03-22 |
| DE3510526A1 (de) | 1985-10-03 |
| FI851155L (fi) | 1985-09-24 |
| CH665419A5 (de) | 1988-05-13 |
| FI79321B (fi) | 1989-08-31 |
| AT385756B (de) | 1988-05-10 |
| DK163061C (da) | 1992-06-09 |
| AR240644A1 (es) | 1990-07-31 |
| JPS60260581A (ja) | 1985-12-23 |
| ATA86585A (de) | 1987-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8500839A (nl) | 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h-4h-1,3-oxazino- of -thiazino4,3 - aisochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. | |
| EP1307457B1 (fr) | Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments , notamment comme anti-bacteriens | |
| FI73682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| EP1605938B1 (en) | Antibacterial derivatives of napthydrin and quinoline | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH10507171A (ja) | Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンおよびグアニン化合物 | |
| PT86120B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina | |
| FR2598709A1 (fr) | Derives de l'acide quinoleinecarboxylique | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| FR2498931A1 (fr) | Medicament constitue par l'acide ethyl-1 fluoro-6 piperazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoleine-3 carboxylique et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables | |
| MC1970A1 (fr) | Derives acyles | |
| EP0411912A2 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders | |
| CA2489723C (fr) | Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| FR2681865A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent. | |
| FR2532310A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzamide, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PH25966A (en) | 2-methylthiomethyl-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3853880A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridine derivatives | |
| FR2565980A1 (fr) | Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant | |
| EP0127423B1 (en) | 1-(4'-branched alkylsulfonylphenyl)-6-chloro-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines | |
| FR2675144A1 (fr) | Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| CA2018253A1 (en) | Method of preparing n-oxo-tetrahydro-.beta.-carbolines | |
| KR100390767B1 (ko) | 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPH04117383A (ja) | ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体 | |
| MC1755A1 (fr) | Composes bicycliques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |