DK163061B - 1-(hydroxymetyl)-1,6,7, 11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- eller -tiazino(4,3-a)isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents
1-(hydroxymetyl)-1,6,7, 11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- eller -tiazino(4,3-a)isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK163061B DK163061B DK129885A DK129885A DK163061B DK 163061 B DK163061 B DK 163061B DK 129885 A DK129885 A DK 129885A DK 129885 A DK129885 A DK 129885A DK 163061 B DK163061 B DK 163061B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxymethyl
- tetrahydro
- dimethoxy
- compound
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical class O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- -1 iminophenyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- POJAVMSYDAYCQK-UHFFFAOYSA-N [4-(6-iminocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-9,10-dimethoxy-1,2,4,6,7,11b-hexahydro-[1,3]oxazino[4,3-a]isoquinolin-1-yl]methanol Chemical group O1CC(CO)C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3CCN2C1C1C=CC=CC1=N POJAVMSYDAYCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- QTEUNSBWNOLMBB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydro-[1,3]thiazino[4,3-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=CCSCN3C=CC2=C1 QTEUNSBWNOLMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JAMRPMDONPSTSF-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)propane-1,3-diol Chemical compound C1CNC(C(CO)CO)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JAMRPMDONPSTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNGYYVIWXSXWSU-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-methylisoquinolin-4-yl]methanol Chemical class C1=CC=C2C(C)=NC(CO)=C(CO)C2=C1 CNGYYVIWXSXWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YGIWKRRWKXCWES-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-2,6,7,11b-tetrahydro-1h-[1,3]oxazino[4,3-a]isoquinoline-4-thione Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1C(CO)COC2=S YGIWKRRWKXCWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)CN=CC2=C1 PYPHDJNEFGUASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFFGYQYXICFMEC-UHFFFAOYSA-N [4-(6-iminocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-9,10-dimethoxy-1,2,4,6,7,11b-hexahydro-[1,3]thiazino[4,3-a]isoquinolin-1-yl]methanol Chemical compound S1CC(CO)C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3CCN2C1C1C=CC=CC1=N MFFGYQYXICFMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- PNWPTROUIPVWPY-UHFFFAOYSA-N (4-imino-9,10-dimethoxy-2,6,7,11b-tetrahydro-1h-[1,3]oxazino[4,3-a]isoquinolin-1-yl)methanol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1C(CO)COC2=N PNWPTROUIPVWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMDOAPBFZTTDE-UHFFFAOYSA-N (9,10-dimethoxy-2-methylsulfanyl-1,2,4,6,7,11b-hexahydro-[1,3]oxazino[4,3-a]isoquinolin-1-yl)methanol hydroiodide Chemical compound I.C1CN2COC(SC)C(CO)C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NBMDOAPBFZTTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYIEZSIBPIVAO-UHFFFAOYSA-M (9,10-dimethoxy-4-methylsulfanyl-2,6,7,11b-tetrahydro-1h-[1,3]oxazino[4,3-a]isoquinolin-5-ium-1-yl)methanol;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+]2=C(SC)OCC(CO)C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XUYIEZSIBPIVAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XUOUMLMTSKLLKA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide Chemical compound C1NC=CC2=C1C=CC=C2C(=O)N XUOUMLMTSKLLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZAWTZGBPOGBGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxyisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(OCC)=NC(OCC)=CC2=C1 FZAWTZGBPOGBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYQKJNQHFXULFL-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)-9,10-dimethoxy-2,6,7,11b-tetrahydro-1h-[1,3]oxazino[4,3-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1C(CO)COC2=O YYQKJNQHFXULFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=NCC2=C1 PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCCZPNLSEFKINV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydro-[1,3]oxazino[4,3-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=CCOCN3C=CC2=C1 BCCZPNLSEFKINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1 FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-thiazine Chemical compound C1C=CSC=N1 ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001191378 Moho Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IUYGQBCCQKIZME-UHFFFAOYSA-N [4-(2-iminoethyl)-9,10-dimethoxy-1,2,4,6,7,11b-hexahydro-[1,3]thiazino[4,3-a]isoquinolin-1-yl]methanol Chemical compound C1CN2C(CC=N)SCC(CO)C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 IUYGQBCCQKIZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical group COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163061B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte isoquinolinderivater og farmaceutiske præparater indeholdende dem som virksom bestanddel. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil ukendte 1-(hydroxymetyl)-1,6,7,11b-5 tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino- eller -tiazino[4,5-a]isoquinolinderivater med den almene formel R1
OH
hvor 1 2 R og R hver betegner en alkoxygruppe med 1-6 kulstofatomer, X betegner oxygen eller svovl, 3 3 Y betegner =0, =S eller en gruppe =NR hvor R betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 kulstofatomer eller en eventuelt med halogen substitueret fenylgruppe, eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf .
Med betegnelsen alkyl med 1-6 kulstofatomer i definitionen af R3 sigtes til ligekædede eller forgrenede alkyl-25 grupper, fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
1 2
Alkoxygrupperne i definitionen af R og R er lige-kædede eller forgrenede og indbefatter bl.a. metoxy, æto-xy, n- og isopropoxy, n-, s- og t-butoxy, n- og isopen-toxy og n- og isohexyloxy.
3 I definitionen af R er den foretrukne substituent på en fenylgruppe klor.
En foretrukken repræsentant for cykloalkyl med 3- 35 *3 8 kulstofatomer i definitionen af R er cyklohexyl.
12 3
Forbindelser med formel I hvor R , R , X, Y og R har de ovenfor angivne betydninger, og syreadditionssalte
DK 163061 B
2 og kvaternære salte deraf kan fx fremstilles ved følgende processer: a) Til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor 3 12 X er oxygen og Y en gruppe =NR kan man, idet R , R og 5 R^ har de ovenfor angivne betydninger,
a^) omsætte et bis-(hydroxymetyl)-metylisoquinolinderi-vat med den almene formel II
10 > 3 82/UvK'“ 11 Λ OH OH 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med 15
et alkylhalogenid og derpå behandle det vundne tiuronium-salt, efter eller uden isolering, med en base, eller a2) behandle et bis-(hydroxymetyl)-metylisoquinolinderi-vat med den almene formel III
20 π1 R2^Ar^-C-NHR 111
OH OH
25 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et dehydratiseringsmiddel, eller b) til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor 3 12 3 ^ X er svovl, Y er en gruppe =NR og R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, behandle et bis-(hydroxyme- tyl)-metylisoquinolinderivat med den almene formel II, 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en syre, eller 35 c) til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor 1 2 X er oxygen, Y er oxygen eller svovl og R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsætte et bis-(hydroxymetyl)-
DK 163061 B
3 metylisoquinolinderivat med den almene formel IV 5
OH OH
1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller ^ et syreadditionssalt deraf, med et reaktivt karbonsyrederi-vat, eventuelt i nærværelse af en syre eller en base, hvorpå man eventuelt omdanner den vundne forbindelse med formel I, hvor Y er oxygen, til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor Y er svovl, hvorpå man om ønsket omdanner en oxazinoforbindelse 15 fremstillet i henhold til en hvilken som helst af proces- 12 3 seme a^), a2) og c), hvor X er oxygen og Y, R , R og R har de i de forskellige procesvarianter definerede betydninger, til en tilsvarende tiazinoforbindelse,hvor X er svovl,mens de øvrige substituenter er uændrede, 20 og/eller om ønsket omdanner en forbindelse med for- 1 2 mel I, hvor Y er svovl og X, R og R har de ovenfor angivne betydninger, til en tilsvarende forbindelse med for- 3 3 mel I, hvor Y er =NR , hvor R har den ovenfor angivne 1 2 betydning mens X, R og R forbliver uændret, 25 og/eller om ønsket i en forbindelse med formel I, 3 12 3 hvor Y er en gruppe =NR og X, R , R og R har de ovenfor 3 angivne betydninger, udskifter gruppen R med en anden . 3 gruppe inden for rammerne af definitionen af R , og/eller om ønsket omdanner en vunden forbindelse 30 med formel I til et syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf.
Forbindelserne med formel I er farmaceutisk aktive idet de fx udviser vasodilaterende, antispasme- og antidi-arrétisk aktivitet. Ifølge et andet træk ved opfindelsen er der derfor tilvejebragt farmaceutiske præparater der indeholder en eller flere forbindelser med formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære
DK 163061 B
4 salte deraf som virksom bestanddel, sammen .med farmaceutisk acceptable bærere og/eller excipienter.
Forbindelserne med formel I kan strukturelt anses som typiske analoger til 3,4-dihydro-2(IH)-isoquinolin-5 karboxamid (US patentskrift nr. 3.157.573), der et kraftigt virkende hypotensivt middel.
Forbindelserne med formel II og III, der bruges som udgangsmaterialer i reaktionerne a^), a2) og b), kan fremstilles ud fra de tilsvarende N-usubstituerede forbindelser 10 i overensstemmelse med ungarsk patentansøgning nr. 3652/83 (europæisk patentansøgning nr. 84112855.6) ved konventionelle teknikker til N-substituering.
De N-usubstituerede forbindelser med formel IV, der bruges som udgangsmaterialer i reaktion c), er angivet 15 i ungarsk patentansøgning nr. 3651/83 (europæisk patentansøgning nr. 84112856.4).
I reaktion a^) bruges fortrinsvis metyljodid som alkylhalogenid. Reaktanten kan bruges i en molær ækvivalent mængde, men fortrinsvis udføres reaktionen med over-20 skud af alkylhalogenidet, fx metyljodid. Ved en foretruk- ken udførelsesform for procesvariant a·^) omsættes forbindelsen med formel II med metyljodid ved stuetemperatur, men reaktionen kan også gennemføres ved svagt forhøjet temperatur. Det dannede metyltiuroniumjodid sønderdeles 25 efter eller uden isolering med base i et organisk opløsningsmedium. Parallelt med nedbrydningen af tiuroniumsal-tet finder der ringslutning sted, hvilket fører til den ønskede forbindelse med formel I. Som base bruges der fortrinsvis et alkalimetalhydroxyd eller -karbonat, navnlig 30 foretrækkes natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd, fortrinsvis i et alkanolisk medium, fx metanolisk eller ætanolisk.
Ifølge reaktion a2) udføres ringslutning ved at man behandler en forbindelse med formel III med et dehydrati-seringsmiddel. Som dehydratiseringsmiddel kan der bruges 35 et hvilket som helst middel der er kendt til dette formål, fx tionylklorid eller fosforoxyklorid. Reaktionshastigheden er tilfredsstillende allerede ved stuetemperatur og der er derfor intet behov for at sætte temperaturen i vejret.
DK 163061 B
5
Ved proces b) bruges der fortrinsvis .en mineralsyre såsom saltsyre, svovlsyre eller fosforsyre, i særlig grad foretrukket saltsyre, som syre. Reaktionen udføres i et inert, fortrinsvis polært organisk opløsningsmiddel, idet 5 det især foretrækkes at bruge en alkanol med 1-4 kulstofatomer, fx ætanol.
Ifølge proces c) fremstilles isoquinolin-4-on-deri-vaterne med formel I ved at man omsætter forbindelser med formel IV med reaktive karbonsyrederivater. Som reaktive 10 karbonsyrederivater kan der fx bruges fosgen, klormyresy-remetyl- eller-ætylester, urinstof eller tiourinstof. I afhængighed af arten af karbonsyrederivatet udføres reaktionen i nærværelse af en base eller en syre. Hvis der fx bruges ætylklorformiat udføres reaktionen i nærværelse 15 af en base, fx et alkalimetalbikarbonat såsom natriumbikarbonat.
De ved proces c) vundne isoquinolin-4-on-forbindel-ser (Y = oxygen) kan omdannes til de tilsvarende isoquino-lin-4-tioner (Y = svovl) ved metoder der er kendt i teknik-20 ken. Omdannelsen udføres med en passende svovlforbindelse, fx fosforpentasulfid, i et inert apolært organisk opløsningsmiddel, ved en temperatur mellem stuetemperatur og blandingens kogepunkt, fortrinsvis ved forhøjet temperatur. Oxazinforbindelserne med formel I, der indeholder 25 oxygen som X, kan omdannes til de tilsvarende tiazinfor-bindelser (X = svovl) på kendt måde. Reaktionen udføres med en passende svovlforbindelse, fx fosforpentasulfid, i fravær af opløsningsmiddel, ved smeltning af en blanding af udgangsforbindelsen med formel I og fosforpentasulfid.
30 Forbindelser med formel I hvor Y er svovl kan om ønsket omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel 3 I hvor Y er en gruppe =NR . Fx kan forbindelser med formel 3 I, hvor R er fenyl, fremstilles ved at man omsætter den tilsvarende isoquinolin-4-tion med anilin i nærværelse 35 af Hg(II)-oxyd. Reaktionen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved stuetemperatur.
3 . . 3 I gruppen =NR i definitionen af Y kan R om ønsket omdannes til en anden gruppe inden for definitionen af R .
DK 163061B
e 3
Fx kan forbindelser hvor R er fenyl vindes ved at man om- 3 sætter de tilsvarende forbindelser hvor R er en alkylgrup-pe med 1-4 kulstofatomer, fortrinsvis ætyl, med anilin. Reaktionen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, 5 fortrinsvis en alkanol, mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis under tilbagesvaling.
Antispasme-aktiviteten af forbindelserne prøvedes ved følgende metoder.
10 Maksimalt elektrochok (MES) på mus
Choket påførtes gennem en korneal elektrode (20 mA, 0,2 msek, "HSE Schockgeråt” type 207). De dyr som ikke udviser tonisk, ekstensorisk spasme som resultat af elektrochokbehandlingen anses for beskyttede (se Swinyard et 15 al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319, 1952).
Metrazolspasme (MET) på mus
Efter forbehandling fik dyrene subkutant indgivet 125 mg/kg pentylentetrazol. De dyr som ikke udviste a) 20 klonisk, b) tonisk ekstensorisk spasme og som overlevede forsøget blev anset for beskyttede.
Observationstid: 1 time (L.M. Everett og R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402, 1944).
Testforbindelser: 25 Forbindelse A: 1-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dime- toxy-1/6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxa-zino[4,3-a]-isoquinolin.
Forbindelse B: l-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-di- ætoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-tia-30 zin[4,3-a]-isoquinolin.
Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I.
Tabel I
Forbindelse Antispasme-aktivitet (%)
35 _MES_MET
Forbindelse A - 40
Forbindelse B 40
DK 163061 B
7
Forbindelser med formel I ifølge opfindelsen kan omdannes til syreadditionssalte ved omsætning med passende syrer.
Saltdannelse kan fx udføres i et inert organisk op-5 løsningsmiddel såsom en alifatisk alkohol med 1-6 kulstofatomer ved opløsning af forbindelsen med formel I opløsningsmidlet og tilsætte den valgte syre eller en opløsning deraf i samme opløsningsmiddel til førstnævnte opløsning indtil denne bliver svagt sur. Derefter udskiller 10 syreadditionssaltet sig og kan fjernes fra reaktionsblandingen fx ved filtrering.
De kvaternære salte af forbindelser med formel I fremstilles ved konventionelle kvaterniseringsteknikker.
Eventuelt kan forbindelserne med formel I eller sal-15 te deraf underkastes yderligere rensning, fx omkrystallisation. De opløsningsmidler der bruges ved omkrystallisation udvælges i afhængighed af opløseligheden og krystallisationsegenskaberne af den forbindelse som skal krystalliseres .
20 De nye forbindelser med formel I og deres fysiolo gisk acceptable salte kan oparbejdes til terapeutiske formål. Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske præparater der som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse med formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt 25 deraf, sammen med farmaceutiske bærere og/eller excipienter. Der kan bruges bærere som er konventionelle til dette formål og egnede til parenteral eller enteral indgift såvel som andre additiver. Som bærere kan der bruges faste eller flydende forbindelser såsom vand, gelatine, laktose, sti-30 velse, pektin, magniumstearat, stearinsyre, talkum, vegetabilske olier såsom jordnøddeolie og olivenolie, gummi arabicum, polyætylenglykol og vaselin. Forbindelserne kan oparbejdes som konventionelle farmaceutiske præparater, fx i fast form (kugleformede eller kantede piller, drageer, 35 kapsler som fx hårde gelatinekapsler) eller flydende form (injicerbare olieagtige eller vandige opløsninger og suspensioner) . Mængden af den faste bærer kan variere inden for vide grænser men er fortrinsvis mellem 25 mg og 1 g.
DK 163061 B
8
Præparaterne kan eventuelt også indeholde konventionelle farmaceutiske additiver såsom konserveringsmidler, befugt-ningsmidler, salte til regulering af det osmotiske tryk, puffere, smagsstoffer og aromastoffer.
5 Præparaterne ifølge opfindelsen indeholder eventuelt forbindelserne med formel I sammen med andre kendte virksomme bestanddele. Enhedsdoserne vælges i afhængighed af indgiftsvejen. De farmaceutiske præparater fremstilles ved konventionelle teknikker herunder sigtning, blanding, 10 granulering, presning eller opløsning af de virksomme bestanddele. De vundne blandinger underkastes derefter yderligere konventionelle behandlinger såsom sterilisation.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres fremstilling belyses udførligt i de følgende eksempler.
15
Eksempel 1 1- (Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolin_
Til 4,0 g (0,01 mol) 1-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]- 2- (fenyltiokarboxyamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin sættes der 4,3 g (0,03 mol) metyljodid og reaktionsblandingen henstår i 3-4 timer. Overskydende metyl- 25 jodid afdampes og reaktionsblandingen omrøres med 3 mol absolut metanolisk kaliumhydroxyd indtil den samlede mængde metylmerkaptan er elimineret, 4-6 timer.
Reaktionsblandingen inddampes til tørhed hvorefter der tilsættes en ringe mængde vand og det udskilte krystal-30 linske produkt frafiltreres og vaskes til neutralt med vand.
5§§]Stignsve j_B)
Til 4,0 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-35 2-(fenyltiokarboxamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin sættes der 4,3 g (0,02 mol) metyljodid og reaktionsblandingen henstår i 3-4 timer. Overskydende metyljo-
DK 163061 B
9 did afdampes hvorefter reaktionsblandingen- omrøres med 3 mol absolut metanolisk kaliumhydroxyd indtil total elimination af metylmerkaptan, 4-6 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og remanensen ekstraheres med 5 x 5 30 ml varmt benzen. De forenede benzenfaser inddampes og remanensen tritureres med en ringe mængde æter til frembringelse af den ønskede forbindelse i krystallinsk form.
De i nedenstående tabel 1 anførte forbindelser kan fremstilles på analog måde ved passende valg af udgangs-10 stofferne.
DK 163061 B
10 i ffl on o co — cd oo r~ ro <λ°
«—I
>—' Q) r +i cd -p ^ >1 - Λ -ri t n Od) cm D > 0 < «jr* in
Pi oo oo oo oo >1 Λ fO P4 μ ' O) μ LncMHCMooH,'3’VDr^--i’coo 1 r-'3,voo’3’p-ocooooo
Si S·.»»»..»».*.*.«....»
H 00 00 C- CO r~ r- oooo [--1-- io ID
i—1 Γ- - o\°
co co inop-CMoor-oincMHHH
»PS » moinooocMHcMHromr- i—1 2 QJpd »» »» »» »» »» »» I II CD Γ- 00 ID lO 0000 OOOO Γ- P~ 0000 >1 >1 X II Ή 0 <ΰ M >H ΰ t—i <; fom^D^moocnor^Hcs'^ (O Γ'ΐη^σιΠ'^'^τοοίΌηινοιη
Ή O V ^ ^ V V V ^ V V ». S
'd πηοοΓ^Γ^-Γ^ιηιησ^σιοοοο 1 II cd covdcovocdvoiococdvdco o
H X
i—I » —
CTl I
i-i 1 H CO
ω — cn .q o) η α d <β Ό <D O ·Η cm m oo oo ro co
E-t Φ g β H H H OH P~ Η «tf H OH OOH
MM » CO Φ HO CM O HO HO CM O HO
<D0 •©'dicicicisdicici p μ QjH Ό ocO cm (tf in ttf cd (tf cm (0 m (tf μ g Cu-H Ημ ομ r-μ ^μ ομ οομ
Hd Oiog η 8J CM ίΒ ΗίΒ η ft! cm fB HfB
μ Q) to g
XI
P U μ end) cn ^ << ^ ^ 0 c goooooo
£ -H > CM CM CM (M CM CM
•Η Η \ h 2 2 2 2 2 2 gO h>i *3* oo ^ cm or- corn oo r- <3* cm
-H £ Φ iS CM CO CM <3* CO H CM -31 CM -31 COlO
—· η go) td»cc»K»æ»td»td» IP Pi Η r-o H oo H^r noo coco ro cm
00 H CM CM CO CMP- Η ·3< CM O CM O
10 Eng OroUroOroUroOroO'S'
— to rH »H
>1 <— Η H
μ (0 m m h m in h <d i ca cd ca cd ca td
£ CO ro CM CD CD CM CD CD
>i»ps ο o u a u u X <3- 0 —
Pi O CM
OP PS
>1 -Η Ο O
EdNii OOO minin —-US rocoroidtdCd
1 X H Cdfdtd CM CM CM
hops auuuuu
DK 163061 B
Eksempel 2 11 l-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b-tetrahydro~2H, 4H-[1,3]-tiazinof 4,3-a]isoquinolin_ 4.0 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-(fe-nyltiokarboxamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoqui-nolin tilbagesvales i 20 ml af en opløsning af saltsyre i absolut ætanol i 15 minutter. Blandingen inddampes til 10 tørhed og remanensen optages i en ringe mængde vand, neutraliseres med en base og ekstraheres med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørres og inddampes til frembringelse af det ønskede tiazinderivat i krystallinsk form.
15 ?§§ktionsvej__B
4.0 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-(fe-nyltiokarboxamido)-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin tilbagesvales i 15 minutter i 20 ml absolut ætanol indeholdende 25% tør hydrogenkloridgas. Blandingen inddam- 20 pes til tørhed og efter tilsætning af en ringe mængde vand neutraliseres den med natriumbikarbonat. Det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med vand.
De i nedenstående tabel 2 anførte forbindelser fremstilles på analog måde ved passende valg af udgangsstoffer.
12
DK 163061B
dP O 00 CQ r- o JL ji m 4j Η £! -n —J Ό ro o m - o m in m o i D > f< 00 CO CTi CO 00 00 Γ' a <3· S r- in
I H in CM
0 o ‘V
P in in
O HH
>1 Æ 10 cM'a’CTiinr'OOcnocriiMcjicNinr^aio P ΠσιΝΠΗθνθΓ»Γ''5ΐ,<Λ·>5ΐ,ΗΗ10Η P dP 52 v ^ ^ ·. k. k* v w k k k. k.
ro co r- t~~ r~- c— r- γ-γ-- id id id w io vo oo P ^ ' ro rQ 10 H >, οθΓ~σισι»3,οο>^,Γ^«3,·ςΐ,σι^ιηΗ'ί'οο 1-1 h H^,mmr'~vor'-oicoHHOomr~o ** (0 ϋ3 < < < < «.«. ·* *k v ^ .* * *.«» ih.
C Γ'~Γ'·νοιθΓ'·Γ''Γ'··Γ''ΐθΓ''θθοοιηιηΐ'^οο
* ^ <C
vo ro _r os
H Ja OOr^OCMOOOOOlDlCfMCTilMHfnOlO
1 II vDmvoooinoom<7i'=i'ommr''iocyi N|| ooinin<3’'3,mmiot^-intninmmm 0 νοιονοοο^οιονοιο^οιηιοιηιηιοιο X >i (0 •η ω h
Ό <D
1 II Ό <N O u Ό 1-1 X OH m o Η m Η o% m m H“'-' g ΟΗσιΗσιΗτΤΗσιΗΟΗΗΗιηΗ
<ϋ θ' - I HOHOHOHOHOOlOCNOHO
Λ 1 η ·· ΐβΐΰΐβίβίβίβίβΐβ ro -~· DjH ^ ro coro σι ro nro o ro r* ro oro oro E-« —i EQj VO+l CO -p 00 -P *3* -P σι .p O -P H-p «tf -p Ό0) CQ o H s H SI H 18 H Si H Sj CM 8} CM 8} H 83
E
^ p ω o h M ^ o
y . -pcncocncncnætQW
•Ho tr>mmmmmmmm
4^0) «OOOOOOOO
"E >mCMCMmmmmm
•S ^ H SIZSSSSSS
P P H >i «tf m «tf cn o «tf oo o oo «tf «tf σι nro oo o ω ro QJXi m «tf m «tf n in m in min min _ cm «tf min og gro a-a-a-a^a-a-a-a- c*h pH r-> o H «tf ho σι 'i1 mm noo Hin •pH 00 Hn m oo m o h o cmh mH min hvo 50 fe g Om om om om O «tf O «3* O «tf Om -1-1 C! r ·ρ 1 d m σ a I O 10 P I» o r1 -P H Hl >1 ‘— inmHinmHH σι -J^ro aaaaaaoa ro i m moiomoioi «tf
Små O O O O O O OuO
X «tf 0 ^ P O m ό c a £· -^ o o o ® n II O O O ininmoo — ro m m m a a a mm *hh a a a m m m a a >-* +> 1 es I· o o o o o o o o
DK 163061 B
Eksempel 3 13 1- (Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoguinolin_ 5 Til 3,9 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]- 2- fenylkarboxamido-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoqui-nolin sættes der 10 ml tionylklorid hvorefter reaktionsblandingen henstår natten over. Overskydende tionylklorid afdampes, remanensen optages i en ringe mængde vand under 10 afkøling, neutraliseres med natriumbikarbonat og ekstrahe-res med kloroform. Kloroformfasen tørres og inddampes og remanensen krystalliseres fra en blanding af ætanol og æter.
Den ønskede og vundne forbindelse smelter ved 202-15 205°C efter omkrystallisation fra ætanol. Udbytte 17%.
Den vundne forbindelses fysiske og spektroskopiske data er identisk med de tilsvarende parametre fra produktet vundet i eksempel 1, og der indtræder ikke nogen smeltepunktnedgang når de to produkter blandes.
20
Eksempel 4 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoguinolin_ 3,68 g (0,01 mol) 1-(hydroxymetyl)-4-iminofenyl)-^ 9,10-dimetoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H—[1,3]-oxaz ino- [4,3-a]isoquinolin homogeniseres grundigt med 4,4 g (0,02 mol) fosforpentasulfid. Blandingen holdes på 150°C i 2,5 timer. Smelten får lov til at køle til stuetemperatur og derefter pulveriseres den hvorpå der tilsættes 25 ml 10%s 30 natriumhydroxydopløsning og blandingen ekstraheres med vand. Den æteriske fase tørres og inddampes til tørhed og remanensen krystalliseres fra en ringe mængde af en blanding af n-hexan og æter. Den ønskede og vundne forbindelse smelter ved 187-190°C efter omkrystallisation fra 35 en blanding af n-hexan og ætanol. Udbytte 34%.
Den vundne forbindelses fysiske og spektroskopiske parametre er identisk med de tilsvarende data for det pro-
DK 163061 B
14 dukt der fremstilles i henhold til eksempel 2, og ved sammenblanding giver de to produkter ingen smeltepunktsnedgang.
5 Eksempel 5 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro~2H,4H-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoquinolin_ 3,4 g (0,01 mol) 1-(hydroxymetyl)-4-(iminoætyl)-9,10- dimetoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-tiazino[4,3-a]iso- quinolin tilbagesvales med 1,86 g (0,02 mol) anilin i 30 ml ætanol i 5 timer. Overskydende ætanol og anilin afdestilleres og krystalliseres fra ætanol til frembringelse af den ønskede forbindelse der har smp. 187-189°C. Udbytte 62%.
__ Den vundne forbindelses fysiske data er identiske lo med dem for forbindelsen ifølge eksempel 2 og de to produkter giver ikke nogen smeltepunktsnedgang når de sammenblandes.
Eksempel 6 pn l-[ Bis- (hydroxymetyl) -metyl ] -6,7-dimetoxy-l ,2,3,4-tetrahy- droisoguinolin-N-tiokarboxamid_ 2,67 g (10,1 mmol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-6,7- dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin suspenderes i 10 ml vand. Til suspensionen sættes der 1,16 g (0,012 mol) 25 o kaliumrodanid, hvorpå reaktionsblandingen koges i 6 timer.
Den vundne substans afkøles og ekstraheres med 4 x 50 ml ætylacetat og de forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes. Det olieagtige produkt tritureres med æter til frembringelse af den ønskede forbindelse i krystallinsk form. Udbytte 39%, smp. 146-148°C (ætanol).
Beregnet for ci5H22N2°4S (326,42): C 55,19 H 6,79 N 8,58 S 9,82 Fundet: C 54,91 H 6,69 N 8,23 S 10,30%.
Eksempel 7
DK 163061 B
15 1“[Bis-(hydroxymetyl)-metyl]-6,7-diætoxy-l,2,3,4-tetrahy- droisoguinolin-N-tiokarboxamid_
Ved at gå frem på den i eksempel 6 beskrevne måde, 5 men ved at gå ud fra det tilsvarende diætoxyisoquinolinde-rivat, vindes den ønskede forbindelse i et udbytte på 35%.
Smp. 115-117°C (fra ætanol).
Beregnet for (354,46): C 57,60 H 6,82 N 7,90 S 9,05 10
Fundet: C 57,13 H 6,35 N 7,61 S 9,50%.
Eksempel 8 1-(Hydroxymetyl)-4-imino-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahy- 15 dro-2H-[1,3]-oxazino[ 4,3-a]isoquinolin_ 3,26 g (0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-N-tiokarboxamid, fremstillet i henhold til eksempel 6, omsættes med 1,42 g (0,1 mol) metyljodid. Reaktionsblandingen henstår ved 20 stuetemperatur i 24 timer. Overskydende metyljodid afdampes og remanensen omrøres i 3N metanolisk kaliumhydroxyd i 3 timer, dvs. indtil total elimination af metylmerkaptan. Metanolen afdampes derefter og remanensen ekstraheres med varm benzen. Efter afdanpning af opløsningsmidlet omkrystal-25 liseres det vundne produkt fra en blanding af diisopropyl-æter og ætanol. Udbytte 50%, smp. 124-127°C.
Beregnet for ci5H20N2^4 (292,33): C 61,63 H 6,89 N 9,58 Fundet: C 62,03 H 6,04 N 8,78%.
30 Eksempel 9 1-(Hydroxymetyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H- [1,4]-oxazino[4,3-a]isoquinolin-4-on_
Til 2,67 g (*0,01 mol) l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-35 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin sættes der 0,84 g (0,01 mol) natriumbikarbonat opløst i 10 ml vand samt 1,08 g (0,01 mol) klormyresyreætylester og den dannede bian-
DK 163061 B
16 ding koges i 1 time under omrøring. Efter afkøling ekstra-heres reaktionsblandingen med 4 x 100 ml æter og de forenede æteriske faser tørres over natriumsulfat og inddampes 5 til tørhed. Der sættes 0,10 g natriummetylat til remanensen og den opvarmes til 120°C i 30 minutter. Smelten ekstra-heres med 4 x 50 ml varm ætylacetat og inddampes derefter til 50 ml. Efter afkøling udfældes der nåleformede krystaller. Udbytte 60%, smp. 125-128°C (fra ætylacetat).
10 Beregnet for C15H19NC>5 (293,31): C 61,42 N 6,52 N 4,78
Fundet: C 60,96 N 6,46 N 6,45%.
Eksempel 10 1- (Hydroxymetyl) -9,10-diætoxy-l ,6,7, llb-2H-[ 1,3] -oxazino- [4,3-a]isoquinolin-4-on_
Ved at gå frem på den i eksempel 9 beskrevne måde, men ud fra den tilsvarende diætoxyanalog vindes den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 58% og med 2Q smp. 119-121°C (fra ætylacetat).
Beregnet for C17H23N05 (321,36): C 63,53 H 7,21 N 4,36
Fundet: C 63,10 H 7,08 N 4,17%.
Eksempel 11 ^ l-( Hydroxymetyl) -9,10-dimetoxy-l, 6,7, llb-tetrahydro-2H- [1,3] -oxazino-[ 4,3-a] isoquinolin-4-t ion_
Til en opløsning af 2,67 g (0,01 mol) l-[bis-(hydro- xymetyl) -metyl ] -6,7-dimetoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquino- lin i 150 ml absolut kloroform sættes der en opløsning 30 af 2,0 g (0,02 mol) triætylamin i 10 ml absolut kloroform og til blandingen sættes der dråbevis under omrøring og afkøling med is 1,15 g (0,01 mol) tiofosgen. Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter og vaskes derefter til neutralt med 15 ml 5%s saltsyreopløsning og derefter vand.
O C
Klormyresyrefasen tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen optages i 15-20 ml ætanol og der sættes æter til blandingen indtil der indtræder svag tur-biditet. Den ønskede forbindelse opnås i krystallinsk form 17
DK 163061B
i et udbytte på 19%, smp. 139-141°C (fra ætanol/aeter) . Beregnet for C^H^gNO^S (309,37): C 58,23 H 6,19 N 4,53 S 10,36 Fundet: C 57,96 H 6,36 N 4,55 S 10,60%.
5
Eksempel 12 1(Hydroxymetyl)-9,10-dimetoxy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H- [1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolin-4-tion_ 10 2,93 g (0,01 mol) l-(hydroxymetyl)-9,10-dimetoxy- 1,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino[ 4,3-a]isoquinolin- 4-on og 3,33 g (0,015 mol) fosforpentasulfid koges i 50 ml absolut pyridin i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles og udhældes på is og ekstraheres med 3 x 50 ml kloroform.
^ De forenede organiske faser tørres og inddampes til tørhed under nedsat tryk. Den vundne olieagtige remanens føres gennem en kolonne af neutralt aluminium(III)-oxyd.
Den opløsning som forlader kolonnen inddampes og den vundne krystallinske remanens omkrystalliseres fra en blanding 2q af ætanol og æter. Udbytte 21%, smp. 139-14l°C.
Det rå produkts karakteristika er identiske med dem for produktet ifølge eksempel 11.
Eksempel 13 ^ 1-(Hydroxymetyl)-4-(metyltio)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-te- trahydro-2H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinoliniumjodid_
Til en opløsning af 3,09 g (0,01 mol) l-(hydroxyme-tyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino-[ 4,3-a]isoquinolin-4-tion i acetone sættes der 1,94 g 30 (0,02 mol) metyljodid. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer. Det krystallinske produkt fra-filtreres, vaskes og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og æter. Udbytte 70% (sønderdeling).
Beregnet for C^gH22lNO^S (451,31): C 42,58 H 4,69 N 3,10 35 Fundet: C 43,01 H 4,18 N 2,97%.
Eksempel 14
DK 163061 B
18 1-(Hydroxymetyl)-4-( iminof enyl) -9*, 10-dimetoxy-l, 6,7,11b- tetrahydro-2H-[1,3]-oxa2ino[4,3-a]isoquinolin_ 2 Til en opløsning af 4,51 g (0,01 mol) 1-(hydroxyme tyl )-2-(metyltio)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H- [l,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolinjodid i ætanol sættes der 9,3 g (0,10 mol) anilin og reaktionsblandingen koges i 3 timer. Efter afkøling udskiller produktet sig fra blan-dingen i krystallinsk form i et udbytte på 53%. Smp. 201-203°C.
Det vundne produkts fysisk-kemiske egenskaber er identiske med dem for produktet ifølge eksemplerne 1 og 3.
15
Eksempel 15 l-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino[4,3~a]isoquinolin_
Til en opløsning af 3,09 g (0,01 mol) l-(hydroxyme-20 tyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro-2H-[1,3]-oxazino-[4,3-a]isoquinolin-4-tion i 200 ml dioxan sættes der 0,015 mol HgO og blandingen omsættes med 9,3 g (0,1 mol) anilin. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer hvorefter HgS frafiltreres og opløsningsmidlet samt over-
2 S
skud af anilin afdestilleres. Den ønskede forbindelse vindes i et udbytte på 45% med smp. 201-209°C.
Det vundne produkt er identisk med produkterne af eksemplerne 1, 3 og 14.
qn
Eksempel 16 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquinolin_
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, dog 35 således at mængden af anvendt metyljodid nedsættes til 0,012 mol og der anvendes 20 ml metanol som opløsningsmiddel. Reaktionen gennemføres i øvrigt som beskrevet i eksempel 1. Den vundne forbindelses fysiske og spektroskopi-
DK 163061 B
19 ske data er identiske med dem for produktet fremstillet i henhold til eksempel 1.
Eksempel 17 5 1-(Hydroxymetyl)-4-(iminometyl)-9,10-dimetoxy-1,6,7,11b- tetrahydro-2H~[1,3]-tiazin[4,3~a]isoquinolin_
Denne forbindelse fremstilles i henhold til den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 1, rute A, med ud-gangsnpunkt fra l-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-(N,-metyl-tiokarboxamido) -6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Smp. 149-151°C (fra ætanol/æter), udbytte 65%.
Beregnet for C16H22N03S (308,41): C 62,31 H 7,29 N 4,54 Fundet: C 62,73 H 7,45 N 4,18%.
15
Eksempel 18 l-(Hydroxymetyl)-4-(iminometyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b- tetrahydro~2H~[1,3]-tiazin[4,3-a]isoquinolin_
Til en opløsning af 3,68 g (0,01 mol) l-(hydroxyme- 20 tyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimetoxy-l,6,7,llb-tetrahydro- 2H-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoquinolin i ætanol sættes der en 20%s opløsning af 3,1 g (0,1 mol) metylamin i metanol.
Blandingen holdes i et hermetisk lukket rør ved 70°C i 3 timer hvorefter den inddampes til tørhed under nedsat 25 tryk. Den olieagtige remanens krystalliseres ved tnture-ring med æter. Smp. 149-151°C (fra ætanol/æter). Udbytte 45%.
Produktets fysiske og spektroskopiske data er identiske med dem for den ud fra Ν'-metyltiokarboxamid i hen-30 hold til eksempel 17 fremstillede substans.
Eksempel 19 1-(Hydroxymetyl)-4-imino-9,10-dimetoxy-l,6,7,11b-tetrahy- 35 dro-2H~[1,3]-oxazino[4,3~a]isoquinolin_
Denne forbindelse fremstilles i henhold til eksempel 1, rute A, ud fra 1-[bis-(hydroxymetyl)-metyl]-2-tiokarbox-amido-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Udbytte
DK 163061 B
20 57%, smp. 125-127°C (fra ætanol).
Beregnet for C]_5K20N2°4 (292,33): C 61,63 H 6,89 N 9,58 Fundet: C 61,90 H 6,34 N 9,18%.
Claims (3)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 1 2 ved at R og R begge er ætoxy eller metoxy og X, Y og 3 R har de i krav 1 angivne betydninger, eller udgøres af 25 syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er l-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-dimeto-xy-1,6,7,llb-tetrahydro-2H,4H-[1,3]-oxazino[4,3-a]isoquino-lin eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf, 30 eller l-(hydroxymetyl)-4-(iminofenyl)-9,10-diætoxy-l,6,7, llb-tetrahydro-2H,4h-[1,3]-tiazino[4,3-a]isoquinolin eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder mindst én forbin-35 delse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf, sammen med en eller flere farmaceutiske bærere og/eller exci-pienter. For: Richter Gedeon Vegyészeti Gyår R.T.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU116284 | 1984-03-23 | ||
| HU841162A HU191301B (en) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK129885D0 DK129885D0 (da) | 1985-03-22 |
| DK129885A DK129885A (da) | 1985-09-24 |
| DK163061B true DK163061B (da) | 1992-01-13 |
| DK163061C DK163061C (da) | 1992-06-09 |
Family
ID=10953111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK129885A DK163061C (da) | 1984-03-23 | 1985-03-22 | 1-(hydroxymetyl)-1,6,7, 11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- eller -tiazino(4,3-a)isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605653A (da) |
| JP (1) | JPS60260581A (da) |
| AR (2) | AR240644A1 (da) |
| AT (1) | AT385756B (da) |
| BE (1) | BE901958A (da) |
| CA (1) | CA1288100C (da) |
| CH (1) | CH665419A5 (da) |
| DE (1) | DE3510526A1 (da) |
| DK (1) | DK163061C (da) |
| FI (1) | FI79321C (da) |
| FR (1) | FR2561647B1 (da) |
| GB (1) | GB2157289B (da) |
| HU (1) | HU191301B (da) |
| IT (1) | IT1187643B (da) |
| NL (1) | NL8500839A (da) |
| SE (1) | SE462850B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3722827A1 (de) * | 1987-07-07 | 1989-01-19 | Schering Ag | Anellierte imino-azole und imino-azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung |
| HU209393B (en) * | 1991-12-12 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new, substituted oxazinoisoquinoline derivates |
| US8412377B2 (en) | 2000-01-24 | 2013-04-02 | Irobot Corporation | Obstacle following sensor scheme for a mobile robot |
| US6956348B2 (en) | 2004-01-28 | 2005-10-18 | Irobot Corporation | Debris sensor for cleaning apparatus |
| US6690134B1 (en) | 2001-01-24 | 2004-02-10 | Irobot Corporation | Method and system for robot localization and confinement |
| KR100429356B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2004-05-31 | 조수동 | 다약제 내성 극복 이소퀴놀린계 화합물 및 그 제조방법 |
| US8396592B2 (en) | 2001-06-12 | 2013-03-12 | Irobot Corporation | Method and system for multi-mode coverage for an autonomous robot |
| US8386081B2 (en) | 2002-09-13 | 2013-02-26 | Irobot Corporation | Navigational control system for a robotic device |
| US8428778B2 (en) | 2002-09-13 | 2013-04-23 | Irobot Corporation | Navigational control system for a robotic device |
| US7332890B2 (en) | 2004-01-21 | 2008-02-19 | Irobot Corporation | Autonomous robot auto-docking and energy management systems and methods |
| US7706917B1 (en) | 2004-07-07 | 2010-04-27 | Irobot Corporation | Celestial navigation system for an autonomous robot |
| US8972052B2 (en) | 2004-07-07 | 2015-03-03 | Irobot Corporation | Celestial navigation system for an autonomous vehicle |
| ATE523132T1 (de) | 2005-02-18 | 2011-09-15 | Irobot Corp | Selbstfahrender flächenreinigungsroboter für nass-und trockenreinigung |
| US8392021B2 (en) | 2005-02-18 | 2013-03-05 | Irobot Corporation | Autonomous surface cleaning robot for wet cleaning |
| EP2544065B1 (en) | 2005-12-02 | 2017-02-08 | iRobot Corporation | Robot system |
| ES2522926T3 (es) | 2005-12-02 | 2014-11-19 | Irobot Corporation | Robot Autónomo de Cubrimiento |
| ES2693223T3 (es) | 2006-05-19 | 2018-12-10 | Irobot Corporation | Eliminación de residuos de robots de limpieza |
| US8417383B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-04-09 | Irobot Corporation | Detecting robot stasis |
| EP2644074A1 (en) | 2007-05-09 | 2013-10-02 | iRobot Corporation | Robot wall detection system |
| CN105147193B (zh) | 2010-02-16 | 2018-06-12 | 艾罗伯特公司 | 真空吸尘器毛刷 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
| US3042671A (en) * | 1959-10-07 | 1962-07-03 | Pfizer & Co C | Benzopyridocolines |
| US3157573A (en) * | 1962-12-18 | 1964-11-17 | Hoffmann La Roche | Antihypertensive 3, 4-dihydro-2(1h)-isoquinolinecarboxamidine |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| DK125422B (da) * | 1967-05-01 | 1973-02-19 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive [1,4]oxazino[3,4-a]isoquinoliner eller syreadditionssalte deraf. |
| IE37234B1 (en) * | 1972-02-14 | 1977-06-08 | Ayerst Mckenna & Harrison | Fused-ring indole derivatives |
| HU190458B (en) * | 1983-10-25 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing /1,3/ oxazino /4,3-a/ isoquinoline-derivatives |
-
1984
- 1984-03-23 HU HU841162A patent/HU191301B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-15 CH CH1175/85A patent/CH665419A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 BE BE1/11214A patent/BE901958A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 US US06/713,533 patent/US4605653A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-20 AR AR29979885A patent/AR240644A1/es active
- 1985-03-22 IT IT20023/85A patent/IT1187643B/it active
- 1985-03-22 CA CA000477213A patent/CA1288100C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-22 DE DE19853510526 patent/DE3510526A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-22 JP JP60055753A patent/JPS60260581A/ja active Granted
- 1985-03-22 NL NL8500839A patent/NL8500839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-03-22 GB GB08507526A patent/GB2157289B/en not_active Expired
- 1985-03-22 SE SE8501421A patent/SE462850B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 DK DK129885A patent/DK163061C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 FR FR8504273A patent/FR2561647B1/fr not_active Expired
- 1985-03-22 FI FI851155A patent/FI79321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 AT AT0086585A patent/AT385756B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-22 AR AR312822A patent/AR240325A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1288100C (en) | 1991-08-27 |
| FI851155A0 (fi) | 1985-03-22 |
| SE462850B (sv) | 1990-09-10 |
| FR2561647B1 (fr) | 1987-04-24 |
| GB2157289B (en) | 1987-07-29 |
| HUT37941A (en) | 1986-03-28 |
| US4605653A (en) | 1986-08-12 |
| JPH0523269B2 (da) | 1993-04-02 |
| FI79321C (fi) | 1989-12-11 |
| FR2561647A1 (fr) | 1985-09-27 |
| SE8501421L (sv) | 1985-09-24 |
| DK129885A (da) | 1985-09-24 |
| IT1187643B (it) | 1987-12-23 |
| BE901958A (fr) | 1985-09-18 |
| HU191301B (en) | 1987-02-27 |
| GB8507526D0 (en) | 1985-05-01 |
| GB2157289A (en) | 1985-10-23 |
| DK129885D0 (da) | 1985-03-22 |
| IT8520023A0 (it) | 1985-03-22 |
| AR240325A1 (es) | 1990-03-30 |
| SE8501421D0 (sv) | 1985-03-22 |
| DE3510526A1 (de) | 1985-10-03 |
| FI851155L (fi) | 1985-09-24 |
| CH665419A5 (de) | 1988-05-13 |
| FI79321B (fi) | 1989-08-31 |
| AT385756B (de) | 1988-05-10 |
| DK163061C (da) | 1992-06-09 |
| AR240644A1 (es) | 1990-07-31 |
| JPS60260581A (ja) | 1985-12-23 |
| NL8500839A (nl) | 1985-10-16 |
| ATA86585A (de) | 1987-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163061B (da) | 1-(hydroxymetyl)-1,6,7, 11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- eller -tiazino(4,3-a)isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US5587383A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| FI84062B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar. | |
| DK159308B (da) | 4-aminoquinolinderivater, farmaceutisk middel der indeholder disse samt anvendelse af disse til fremstilling af et laegemiddel | |
| WO2005087767A1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
| DK166623B1 (da) | Terapeutisk aktive 4-phenylamino-quinolinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| WO1988003137A1 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists | |
| EP0393604A2 (en) | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5,)benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| AU2020430369B2 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| JPS62263177A (ja) | ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0286041A1 (en) | Imidazothiadiazine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| DK157021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-4-oxo-4h-pyrido- eller -azepinooe1,2-aaapyrimidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf | |
| US4623647A (en) | [1,3]oxazino[4,3-a]-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS266599B2 (en) | Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production | |
| KR19980064151A (ko) | 설폰아미드 치환된 화합물, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제 | |
| SK17698A3 (en) | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use | |
| EP0153994A1 (en) | (Bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100213510B1 (ko) | 이미다조 피리딘 유도체 및 그 용도 | |
| HU184848B (en) | Proces for producing imidodisulfemides and antyaliergistic pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| GB2042505A (en) | Triazolopyridines | |
| JPH0449555B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |