NL8220390A - 1-(2-benzoxazolyl)hydrazinoalkylnitrile derivaten. - Google Patents
1-(2-benzoxazolyl)hydrazinoalkylnitrile derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8220390A NL8220390A NL8220390A NL8220390A NL8220390A NL 8220390 A NL8220390 A NL 8220390A NL 8220390 A NL8220390 A NL 8220390A NL 8220390 A NL8220390 A NL 8220390A NL 8220390 A NL8220390 A NL 8220390A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- oxygen
- methyl
- benzoxazolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nonwoven Fabrics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
8 ; ? o 3 9 o V.O.4613
Titel:Π-(2—Benzoxazolyl)hydrazino]alkylnitrile derivaten.
De uitvinding betreft preparaten voor de behandeling rheumatolde artritis, overgevoeligheidsaandoeningen van het type III, ziekten, waarbij polymorfonucleaire leukocyten-accumulatie tot de pathologie bij-draagt en andere ontstekingsvormen. Voorts betreft de uitvinding een 5 ontstekingsremmend preparaat in doseringseenheden.
De uitvinding is gericht op verbindingen met de formule I van het formuleblad, waarin R waterstof of alkyl, X en Y onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, alkyl, nitro, amino, amido. alkoxy, hydroxy, nitrile, methylsulfon, methylsulfoxyde, methylmercapto, trifluormethyl 10 of benzyloxy, Z zuurstof, zwavel of CH^ en n en m elk een cijfer van nul tot zes voorstellen, alsmede de farmaceutisch geschikte zouten daarvan.
De uitdrukkingen alkyl en alkoxy betreffen rechte of vertakte alkyl en alkoxygroepen met 1-6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-15 propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl, 2-methylhexyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimehtylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl en dergelijke
De term halogeen betreft de atomen chloor, broom, fluor en jodium.
De farmaceutisch geschikte zouten omvatten niet giftige zuuradditie-20 zouten van de onderhavige verbindingen, die gewoonlijk worden verkregen door een reactie van de vrije base met een passend organisch of anorganisch zuur. Representatieve zouten omvatten de hydrochloriden,hydrobro-miden, sulfaten, bisulfaten, acetaten, oxalaten, valeraten, oleaten, palmitaten, stearaten, lauraten, boraten, benzoaten, lactaten, fosfaten, 25 tosylaten, citraten, maleaten, fumaraten, succinaten, tartraten en overeenkomstige zouten. Tevens omvat de uitvinding metaalzouten, zoals de natrium of kaliumzouten van het zuur.
De onderhavige verbindingen kunnen oraal of parenteraal aan warmbloedige dieren worden toegediend. Gewoonlijk worden ze toegediend 30 tezamen met een farmaeutisch geschikte drager. Een dergelijke drager omvat elk medium, dat geschikt is voor het bereiden van een doserings-eenheid, zoals een tabletmedium of een farmaceutisch geschikte vloeistof, die gewoonlijk wordt gebruikt bij het bereiden van intraveneuze of intramusculaire oplossingen.
8220390 -2-
Een farmaceutisch preparaat met de onderhavige verbindingen kan aan warmbloedige dieren in parenterale of orale vorm worden toegediend.
Voor orale toediening gebruikt men meestal hoeveelheden tussen 0,1 en 200 mg per kg per dag per patient, waarbij de totale dosis per dag voor 5 grotere dieren, met inbegrip van mensen gewoonlijk is gelegen tussen 0,5 en 5,0 g.
Voor de doseringsvormen kunnen de onderhavige verbindingen in capsules worden gebracht, tot pillen, wafeltjes of tabletten worden verwerkt, en wel op een gebruikelijke wijze met farmaceutische dragers 10 als in deze techniek bekend is. Tabletten kunnen worden bereid die de actieve verbinding onmiddellijk afgeven, of een bekleding krijgen, die de actieve bestanddelen langzaam gedurende een periode van enige uren in het darmkanaal afgeven.
De onderhavige verbindingen met de formule I kunnen worden bereid 15 door een omzetting van een passende hydrazinoverbinding met acrylonitrile bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran, diglyme, methyleenchloride en bij aanwezigheid van een base zoals choline, natriumhydroxyde, natriumethoxyde enz., en wel bij temperaturen die variëren van kamertemperatuur tot circa 150°C. 20 Voor een illustratie van de bereidingsmethode en de eigenschappen
van de onderhavige verbindingen, dienen de volgende voorbeelden, die echter niet als beperkend voor de uitvinding moeten worden opgevat. Voorbeeld I
3-[1-(2-Benzoxazolyl)hydrazino]propaannitrile.
25 Methode (a) 3
In een bekerglas van 400 cm , voorzien van een roerder,een thermometer, een druppeltrechter en een ijsbad werd 60 g 85%'s hydrazinehy-draat gebracht. In de druppeltrechter werd een mengsel gebracht van 27 g 2-chloorbenzoxazool en 25 cm^ dioxan. Dit laatste mengsel werd 30 met een zodanige snelheid aan het hydrazine toegevoerd, dat de temperatuur . niet boven 30°C kwam. Tijdens deze toevoeging werd goed geroerd. Nadat alles was toegevoegd werd nog 15 minuten nageroerd en de suspensie met water verdund om een eventuele overmaat hydrazine te verwijderen. Het vaste materiaal werd opgevangen, met water gewassen en één nacht 35 bij 50°C gedroogd, waarbij 2-hydrazinobenzoxazool werd verkregen.
Aan een geroerde suspensie van 2,98 g 2-hydrozinobenzoxazool in 8 2 2 0 3 & Ö -3- 13 cm^ acrylonitrile werden 20 druppels van een 50%'s methanoloplossing van choline toegevoegd. De suspensie werd hierna één uur bij 110°C geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens in ijswater uitgegoten, de pH met natriumhydroxyde op 12 gebracht en het gevormde neerslag opgevan-5 gen, gedroogd en herkristalliseerd uit een heet mengsel van benzeen en hexaan waarbij het 3-[l-(2-benzoxazolyl]-hydrazino]propaannitrile met een smeltpunt van 169-170°C werd verkregen.
Methode (b) 3 76,2 g 2-Hydrazinobenzoxazool werd opgelost in 500 cm tetrehydro- 3 10 furan van 40°C. Hieraan werd 38,7 cm acrylonitrile gevolgd door 10 druppels 50%'s choline/methanol toegevoegd. Na afloop van de toevoeging
werd nog 15 minuten nageroerd en het mengsel daarna één nacht bij 65°C
3 3 bewaard. Een oplossing van geconcentreerd zoutzuur (42 cm ) in 63 cm water werd vervolgens toegevoegd. Alle materiaal ging daarbij in oplos-15 sing. De oplossing werd vervolgens gekoeld en met natriumhydroxydekor-rels basisch gemaakt tot pH 12. Het daarbij gevormde neerslag werd opgevangen, met water gewassen, gedroogd en herkristalliseerd uit ethyl-acetaat tot 3-[1-(benzoxazolyl)hydrazino]propaannitrile met een smeltpunt van 1,69-170°C.
20 Methode (c) 3
Aan een suspensie van 92,6 g 2-hydrazinobenzoxazool in 800 cm tetrahydrofuran werd 42,2 g acrylonitrile bij kamertemperatuur en onder 3 roeren toegevoegd. Een oplossing van 2N natriumhydroxyde (5 cm ) werd
vervolgens bij 30°C toegevoegd. De temperatuur werd langzaam op 60°C
25 verhoogd en het roeren nog 15 minuten voortgezet. De verhittingsinrich- ting werd verwijderd en nog 15 minuten bij kamertemperatuur nageroerd.
3 .
1500 cm water werd toegevoegd en het mengsel op 5°C gekoeld. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen, gedroogd en herkristalliseerd uit ethylacetaat tot 3-[1-(2-benzoxazolyl)hydrazino] 30 propaannitrile met een smeltpunt van 169-170°C.
Voorbeeld II
De methode (b) van voorbeeld I werd toegepast op de volgende 2-chloorbenzoxazool-derivaten waarna de onderstaande verbindingen werden verkregen.
8220390 -4-
Uitgangsmateriaal Produkt 2,5-dichloorbenzoxazool 2—11 — (5-chloor-2-benz.oxazolyl) hydrazino] propaannitrile 2-chloor-5-methoxybenz- 3-[1-(5-methoxy-2-benzoxazolyl)hydrazino] oxazool propaannitrile 5 2-chloor-6-methoxybenz- 3-[1-(6-methoxy-2-bezoxazolyl)-hydrazino] oxazool propaannitrile 2-chloor-5-methylbenz- 3-[1-(5-methyl-2-benzoxazolyl)-hydrazino] oxazool propaannitrile 2-chloor-5-nitrobenz- 3-[1-(5-nitro-2-benzoxazolyl)hydrazino] 10- oxazool propaannitrile 2- chloor-6-nitrobenz- 3-[1-(6-nitro-2-benzoxazolyl)-hydrazino] oxazool propaannitrile
Voorbeeld III
3- [1-(7-Chloor-2-benzoxazolyl)hydrazino]propaannitrile 1^ Een mengsel van 7-cnloor-2-mercaptobenzoxazool (14,8 g) en 29,2 g fosforchloride werd 3 uren bij 160-170°C onder terugvloeikoeling verhit. De kolf werd vervolgens voorzien van een destillatiekop en het produkt in vacuo afgedestilleerd. De eerste twee fracties waren onomgezet fosforchloride. Vervolgens ging het produkt over,te weten 2,7 dichloorbenz-20 oxazool. Deze verbinding werd onder toepassing van de methode (a) van voorbeeld I met hydrazine omgezet, en vervolgens onder toepassing van methode (b) van voorbeeld I met acrylonitrile, waarbij het 3-(1-(7-chloor-2-benzoxazolyl)hydrazino]propaannitrile werd verkregen.
Voorbeeld IV
25 Bij toepassing van voorbeeld III onder gebruikmaking van de volgen de 2-mercaptobenzoxazool-derivaten werden de volgende verbindingen verkregen:
Mercaptobenzoxazolen Produkten 4- hydroxy-2-mercaptobenz- 3-[1-(4-hydroxy-2-benzoxazolyl)hydrazino] 20 oxazool propaannitrile 6-hydroxy-2-mercaptobenz- 3-[1-(6-hydroxy-2-benzoxazolyl) hydrazino] oxazool propaannitrile 6- chloor-2-mercaptobenz- 3-[1-(6-chloor-2-benzoxazolyl)hydrazino] oxazool propaannitrile 35 5-chloor-2-mercaptobenz- 3-(l-5-chloor-2-benzoxazolyl)hydrazino] oxazool propaannitrile 7- chloor-2-mercaptobenz- 3-[1-(7-chloor-2-benzoxazolyl)hydrazino] oxazool propaannitrile 8220390 -5- 5-methoxy-2-marcaptobenz- 3-[1-(7-chloor-2-benzoxazolyl) oxazool hydrazino]propaannitrile 5- benzyloxy-2-mercapto- 3-[1-(5-benzyloxy-2-benzoxazolyl) benzo xazool hydrazino]propaannitrile 5 5-mercaptomethyl-2-mercapto- 3-[1-(5-mercaptomethyl-2-benzoxa- benzoxazool zool)hydrazino]propaannitrile 6- nitro-2-mercaptobenzoxazool 3- [ 1-(6-nitro-2-benzoxazolyl)- hydrazino]propaannitrile 5- amino-2-mercaptobenzoxazool 3-[1-(5-amino-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile 6- amino-2-mercaptobenzoxazool 3-[1-(6-amino-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile 10 5-acetamido-2-mercaptobenzoxazool 3— tl—(5-acetamido-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile 6-acetamido-2-mercaptobenzoxazool 3-f1-(6-acetamido-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile 5-t-butyl-2-mercaptobenzoxazool 3-[1-(5-t-butyl-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile;smp. 105-
106°C
5.7- dichloor-2-mercaptobenzoxazool 3-[1-(5,7-dichloor-2-benzoxa- zolyl)hydrazino]propaannitrile 5.7- dimethyl-2-mercaptobenzoxazool 3-[1-(5,7-dimethyl-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile 15 5-t-butyl-7-chloor-2-mercaptobenz- 3-[l-5-t-butyl-7-chloor-2-benzoxa- oxazool zolyl)hydrazino]propaannitrile 4- methyl-5-chloor-7-isopropyl-2- 3-[1-(4-methyl-5-chloor-7-isopro- mercaptobenzoxazool pyl-2-benzoxazolyl)hydrazino]pro- 5- f luor-2-mercaptobenzoxazool paannitrile , η. . , 3-[5-fluor-2-benzoxazolyl)-hydrazino] propaannitrile 20 6-fluor-2-mercaptobenzoxazool 3-[1-(6-fluor-2-benzoxazolyl)- hydrazino]propaannitrile 5-cyaan-2-mercaptobenzoxazool 3-[1-(5-cyano-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile 5-t-butyl-7-methylmercapto-2- 3-[1-(5-t-butyl-7-methylmercaptó- mercaptobenzoxazool 2-benzoxazolyl)hydrazino]propaan nitrile
Voorbeeld V
25 Bij toepassing van de methode C van voorbeeld I op methacrylonitrile en crotonnitrile werd respectievelijk 3-[1-2-benzoxazolyl)hydrazino]2-methylpropaannitrile, smeltpunt 101-103°C en 3-[1-(2-benzoxazolyl)hydrazino] -3-methylpropaannitrile met smeltpunt 94-96°C verkregen.
8220390 -6-
Voorbeeld VI
3-[1-(2-indolyl)hydrazino]propaannitrile.
Een mengsel van 13,3 g thiooxindool en 20,8 g fosforpentachloride
O
in 100 cm benzeen werd een nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Het 5 0Plosmiddel en het fosforylchloride werden door destilleren verwijderd waarna een 2-chloor-indolenine werd verkregen. Aan een koude oplossing van 50 g hydrazinehydraat werd bij 0°C druppelsgewijs een oplossing van 22,3 g 2-chloorindolenine in 25 cm^ dioxan toegevoegd. De toevoeging vond daarbij zo snel plaats, dat de temperatuur 30°c niet overschreed.
10 Nadat alles was toegevoegd werd nog 30 min. nageroerd, waarna het mengsel in ijswater werd uitgegoten. Het vaste materiaal werd verzameld en dit was het 2-hydrazinoindolenine.
Dit 2-hvdrazinoindolenine werd onder toepassing van de methode B van voorbeeld I met acrylonitrile omgezet, waarbij het 2-hydrazonobenz-15 oxazool was vervangen door 2-hydrazinoindolenine. Verkregen werd het 3—[1—(2-indolyl)hydrazino]propaannitrile.
Voorbeeld VII
3-[1-(2-benzthiazolyl)hydrazino]propaannitrile.
Indien de methode B van voorbeeld I werd toegepast op 2-hydrazino-20 benzthiazool, werd het 3-[1-(2-benzthiazolyl)hydrazinopropaannitrile met een smeltpunt van 111-113°C verkregen.
Voorbeeld VIII
Bij toepassing van de methode van voorbeeld VII op methacrylonitri-le en crotonnitrile werden respectievelijk het 3-[1-(2-benzthiazolyl) 25 hydrazino]-2-methylpropaannitrile en het 3-[1—(2-benzthiazolyl)hydrazino]
3- methylpropaannitrile met een smeltpunt van 119-120°C verkregen. Voorbeeld IX
4- [1-(2-benzoxazolyl)hydrazino]butaannitrile
Aan een oplossing van 15,3 g 2-chloorbenzoxazool in 50 cm^ dioxan 30 werd onder roeren een oplossing toegevoegd van 4-aminobutaannitrile 3 (8,2 g) in 20 cm dioxan gevolgd door een oplossing van 10,1 g triethyl-amine in 10 cm^ dioxan. Het reactiemengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo verdreven, water toegevoegd aan het residu en het mengsel met methyleenchloride geextraheerd. 35 De organische extracten werden met watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot het 4-[1-(-benzoxazolyl)amino]butaannitrile.
Dit 4-[1-(2-benzoxazolyl)amino]butaannitrile (20,8 g) werd in 90 cm 3 8220390 -7- 3 geconcentreerd zoutzuur en 90 cm water op 0°C gekoeld en daarna hier-1 3 aan een oplossing toegevoegd van 6,9 g natriumnitriet in 90 cm water.
Het mengsel werd nadat alles was toegevoegd nog 5 min. nageroerd, waarna een oplossing van 4,7 g stanno chloride in geconcentreerd zoutzuur 3 5 (50 cm ) met een temperatuur van 0°C werd toegevoegd. Het daarbij gevorm de neerslag werd afgefiltreerd en aan water toegevoegd. Dit waterige mengsel werd met natriumhydroxyde op pH 9 gebracht en met methyleenchlo-ride geextraheerd. De organische extracten werden metwatervrij natriumsul-faat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot het 4-[l-(2-benzoxazolyl) 10 hydrazino]butaannitrile.
Voorbeeld XI
Bij herhaling van voorbeeld X onder toepassing van 5-aminopentaan-nitrile en 6-aminohexaannitrile werden respectievelijk het 5-[l-(2-benz-oxazolyl)hydrazino]pentaannitrile en het 6-[l-(2-benzoxazolyl)hydrazino] 15 hexaannitrile verkregen.
Voorbeeld XII
4-[1-(5-methylsulfoxyde-2-benzoxazolyl)hydrazino]propaannitrile en 4-[1-(5-methylsulfon-2-benzoxazolyl)hydrazino]propaannitrile._
Aan een oplossing van 2,02 g 4-[l-(5-methylmercapto-2-benzoxazolyl) 3 20 hydrazino]-propaannitrile in 50 cm methyleenchloride werd een oplossing toegevoegd van m-chloorperbenzoëzuur (2 g) in methyleenchloride. Dit mengsel werd 4 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna met een waterige natriumbicarbonaatoplossing geëxtraheerd. De organische fase werd met natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd kolom-25 chromatografisch gezuiverd tot 4-[l-(5-methylsulfoxide-2-benzoxazolyl) hydrazino]propaannitrile en 4-[1-(5-methylsulfon-2-benzoxazolyl)hydrazino] propaannitrile .
De onderhavige verbindingen bezitten een duidelijke ontstekingsrem-mende activiteit en een remmend effect tegen gevoeligheidsaandoeningen van 30 het type III. De verbindingen zijn vooral bruikbaar voor een therapie van rheumatoïde artritis, andere ontstekingstoestanden, overgevoeligheids-aandoeningen van het type III en ziekten, waarbij een polymorfonucleaire leukocytgi accumulatie tot de pathologie bijdraagt.
De ontstekingsremmende activiteit van deze verbindingen werd aange-35 toond door een modificatie van de carragenineproef van Vinegar et al.
beschreven in Proc.Soc.Exp, Biol.Med. 143:711 (1973). Tabel A geeft de 8220390 -8- vermindering in de accumulatie aan exudaatvolume en leukocyten weer,.-
TABEL A
% Remming
Verbinding dosis volume exudaat cellen fenylbutazon 100 59 13 5 3-[l-(2-benzoxazolyl) hydrazinolpropaannitrile 100 61 39
Het vermogen van deze verbindingen om overgevoeligheidsreacties van het type III te remmen werd aangetoond onder toepassing van de omgekeerde passieve Arthus-proef die beschreven is door Carter en Krause in Fed. 10 Proc. _35, 774 (1976). Elke verbinding werd oraal toegediend aan een groep van vier dieren.
De Arthus-reactie is een van de oudste en meest gebruikte modellen voor immunologische reacties.Deze wordt veroorzaakt door een injectie van antigeen en wel lokaal in een hyper-geimmuniseerd dier of door een 15 injectie van een kleine hoeveelheid antilichaam in de huid van een dier dat vlak tevoren intraveneus een grote hoeveelheid oplosbaar antigeen toegediend had gekregen. In beide gevallen worden antigeen en antilichaam afgezet tegen de wanden van kleine bloedvaten. Plasmacomplement wordt snel gebonden en geactiveerd. Binnen enkele uren accumuleren neutro-20 fiele (PNMs) lichaampjès', hetgeen resulteert in een verbreking van de basismembraan van de vaatwanden, waardoor een duidelijk oedeem en een duidelijk hemoragie in het omgevend weefsel-optreedt.
Hoewel de etiologie van rheumatoide artritis nog niet is opgehel-derd, is het vrijwel zeker, dat een immunologisch mechanisme een belang-25 rijke rol speelt bij de pathogeneses van deze ziekte. Daarom is een ontsteking/veroorzaakt door immunologische reacties, die naar men aanneemt belangrijk zijn bij het ontstekingsproces van rheumatoide artritis een belangrijk en gewenst gereedschap voor het selecteren'van potentiële ontstekingsremmende middelen. De bruikbaarheid van een derge-30 lijk model hangt vooral af van de vraag hoe nauwkeurig dithet onderliggende pathologische mechanisme van rheumatoide artritis nabij komt.
Gebaseerd op hedendaags beschikbaar bewijs kan een plausibele volgorde worden geconstrueerd van gebeurtenissen die leiden tot de - gewrichts-lesie van een rheumatoide artritis. Een initiërend anti-35 geen, mogelijk een tijdelijke synoviale infectie, resulteert in een 8220390 -9- immunorespons en retentie van het antigeen binnen het gewricht. De wisselwerking tussen antigeen en ontwikkelende antilichamen resulteert in een afzetting van immunocomplexen. Deze complexen kunnen complement binden en activeren ,met als gevolg het ontstaan van een reeks flogistische en 5 chemotactische stoffen. Fagocytose van de complexen door aangetrokken polymorfonucleaire leukocyten (PMNs) leidt tot een vrijstelling van lysosomale bestanddelen. De vrijgekomen enzymen uit deze lysosomen kunnen de wanden van de gewrichten beschadigen en daardoor een ontsteking in het gewricht veroorzaken. De opvallende overeenkomst van deze gebeur-10 tenissen met het Arthus-fenomeen duidt., op de bruikbaarheid van de Arthus-reactie als selectiemogelijkheid voor ontstekingsremmende verbindingen.
De omgekeerde passieve Arthus-reactie bij ratten wordt als volgt uitgevoerd: mannelijke Sprague-Dawley ratten met een gewicht van 130-160 g worden gebruikt en wel 4 ratten per groep. Alle dieren worden 3 15 intraveneus geïnjecteerd met 0,5 cm 0,075%'s runderserum-albumine (B.S.A.) plus 2% Evans blauwoplossing. Elke rat krijgt vervolgens een orale dosis van het geneesmiddel toegediend; per groep wordt één geneesmiddel toegediend.
30 Minuten na de geneesmiddeltoediening wordt elk dier intradermaal 3 20 geïnjecteerd met 0,05 cm 1,44% anti-B.S.A. en wel in de rughuid. 4 Uur later worden de dieren gedood, de ruggehuid bekeken en de lesie uitgesneden. Twee perpendiculaire diameters van elke lesieworden gemeten. De gemiddelde diameters van de lesies van de behandelde groepen worden vergeleken met de gemiddelde diameter van een blanco groep om het genees-25 middeleffect te bepalen..
Tabel B geeft het percentage weer van de vermindering in het lesie-oppervlak veroorzaakt door enkele representatieve verbindingen.
TABEL B
dosis %remming van de lesie bij 30 Verbinding mg/kg een dermale Arthus reactie fenylbutazon 100 inactief 3-[1-(2-benzoxazolyl)- hydrazino]propaannitrile 100 68 8220390
Claims (15)
1. Een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof of alkyl, X en Y onafhankelijk van elkander waterstof, halogeen , alkyl, nitro, amino, amido, alkoxy, hydroxy, mercaptomethyl, tri-fluormethyl, of benzyloxy, Z zuurstof, zwavel of CH^, en n en m elk een 5 cijfer van 0 tot en met 6 voorstellen, alsmede farmaceutische geschikte zouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof of alkyl, X en Y onafhankelijk van elkander waterstof, halogeen, alkyl, nitro, amino, amido, alkoxy, hydroxy, mercaptomethyl of benzyloxy, Z 10 zuurstof, zwavel of CH^ en n en m elk een cijfer van 1 tot en met 4 voorstellen.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R waterstof of methyl, X waterstof, chloor of alkyl, Y waterstof, chloor, alkyl, nitro, amino, amido, methoxy, hydroxy, mercaptomethyl of benzyloxy, 15. zuurstof, zwavel of Cï^ en n en m elk een cijfer van 1 tot en met 4 voorstellen.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof of methyl, X en Y onafhankelijk van elkander waterstof of chloor, Z zuurstof, ή = 1 en m = 0 voorstellen.
5. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R waterstof, X waterstof, Y waterstof, Z zuurstof, η 1 en m 0 voorstellen.
6. Werkwijze voor het behandelen of verminderen van de symptomen die gepaard gaan met ontstekingen met het kenmerk, dat men een patient leidend aan zulk soort verschijnselen een therapeutisch effectieve 25 hoeveelheid van een ontstekingsremmend middel toedient met de formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof of alkyl, X en Y onafhankelijk van elkander waterstof, halogeen, alkyl, nitro, amino, amido, alkoxy, hydroxy, nitrile, methylsulfon, methylsulfoxyde, methylmercapto, tri-fluormethyl of benzyloxy, Z zuurstof, zwavel of CH^, en n en m elk een 30 cijfer van 0 tot en met 6 voorstellen, of een farmaceutisch geschikt zout daarvan.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R waterstof of alkyl, X en Y onafhankelijk van elkander waterstof, halogeen, alkyl, nitro, amino, amido, alkoxy, hydroxy, mercaptomethyl of benzyloxy, Z 8220390 Λ V -11- zuurstof, zwavel of CH^ en n en in elk een cijfer van nul tot en met 4 voorstellen.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R waterstof of methyl, X waterstof, chloor of alkyl, Y waterstof, chloor, alkyl, 5 nitro, amino, amido, methoxy, hydroxy, mercaptomethyl, of benzyloxy, Z zuurstof, zwavel of CH en n en m elk een cijfer van 1 tot en met 4 voorstellen.
9. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R waterstof of methyl, X en Y onafhankelijk van elkaar waterstof of chloor, Z zuurstof, 10 n=lenm=0 voorstellen.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R waterstof, X waterstof, Y waterstof, Z zuurstof, en n = 1 en m= 0 voorstellen.
11. Farmaceutisch preparaat geschikt voor een behandeling van ontste-kingstoestanden met het kenmerk, dat dit een verbinding met de formule 1 15 van het formuleblad bevat, waarin R waterstof of alkyl, X en Y onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, alkyl, nitro, amino, amido, alkoxy, hydroxy, nitrile, methylsulfon, methylsulfoxyde, methylmercapto, trifluormethyl of benzyloxy, Z zuurstof, zwavel of CH^ en n en m een cijfer van 0 tot en met 6 voorstellen, of een farmaceutisch geschikt 20 zout daarvan.
12. Preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R waterstof of alkyl, X en Y onafhankelijk van elkander waterstof, halogeen, alkyl, nitro, amino, amido, alkoxy, hydroxy, mercaptomethyl of benzyloxy, Z zuurstof, zwavel of CH^ en n en m elk een cijfer van 1 tot en met 4 25 voorstellen.
13. Preparaat.volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R waterstof of methyl, X waterstof, chloor of alkyl, Y waterstof, chloor, alkyl, nitro, amino, amido, methoxy, hydroxy, mercaptomethyl of benzyloxy, Z zuurstof, zwavel of CH^ en n en m elk een cijfer van 1 tot en met 4 30 voorstellen.
14. Preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R waterstof of methyl, X en Y onafhankelijk van elkander waterstof of chloor, Z zuurstof, n = 1 en m = 0 voorstellen.
15. Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R waterstof , 35 X waterstof, Y waterstof, Z zuurstof, n = 1 en M = 0 voorstellen. 8220390
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31184381A | 1981-10-16 | 1981-10-16 | |
| US31184381 | 1981-10-16 | ||
| PCT/US1982/001296 WO1983001448A1 (en) | 1981-10-16 | 1982-09-20 | Ad1-(2-benzoxazolyl)hydrazinobdalkyl nitrile derivatives |
| US8201296 | 1982-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8220390A true NL8220390A (nl) | 1983-08-01 |
Family
ID=23208752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8220390A NL8220390A (nl) | 1981-10-16 | 1982-09-20 | 1-(2-benzoxazolyl)hydrazinoalkylnitrile derivaten. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476137A (nl) |
| EP (1) | EP0091468B1 (nl) |
| JP (1) | JPS58501722A (nl) |
| AU (1) | AU553775B2 (nl) |
| CA (1) | CA1183540A (nl) |
| CH (1) | CH654573A5 (nl) |
| DE (1) | DE3249054T1 (nl) |
| ES (1) | ES516508A0 (nl) |
| GB (1) | GB2116964B (nl) |
| GR (1) | GR77022B (nl) |
| IT (1) | IT1191037B (nl) |
| NL (1) | NL8220390A (nl) |
| NZ (1) | NZ202071A (nl) |
| PH (1) | PH17577A (nl) |
| PT (1) | PT75676B (nl) |
| SE (1) | SE454175B (nl) |
| WO (1) | WO1983001448A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA827307B (nl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3419994A1 (de) * | 1984-05-29 | 1985-12-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzoxazolyl- und benzthiazolyl-aminosaeuren, ihre herstellung und verwendung im pflanzenschutz |
| EP1283448B1 (en) | 2001-08-10 | 2008-11-05 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Electrophotographic organophotoreceptors with charge transport compounds |
| DE60229192D1 (de) * | 2001-09-14 | 2008-11-20 | Samsung Electronics Co Ltd | Elektrophotographischer organischer Photorezeptor |
| US7118839B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-10-10 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Electrophotographic organophotoreceptors with novel charge transport materials |
| US6905804B2 (en) * | 2002-02-08 | 2005-06-14 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Electrophotographic organophotoreceptors with novel charge transport materials |
| US6835514B2 (en) * | 2002-03-28 | 2004-12-28 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Hydrazone-based charge transport compounds |
| US6864028B1 (en) | 2002-03-28 | 2005-03-08 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Di-hydrazone based charge transport compounds |
| US6864025B2 (en) * | 2002-03-28 | 2005-03-08 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Sulfonyldiphenylene-based charge transport compositions |
| US6835513B2 (en) * | 2002-03-28 | 2004-12-28 | Samsung Electronic Co., Ltd. | Carbazole based charge transport compounds |
| US6815133B2 (en) * | 2002-04-12 | 2004-11-09 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Sulfonyldiphenylene based charge transport compositions |
| US6964833B2 (en) * | 2002-05-31 | 2005-11-15 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Linked dihydrazone-based charge transport compounds |
| US6899984B2 (en) * | 2002-05-31 | 2005-05-31 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Linked dihydrazone-based charge transport compounds |
| US7090953B2 (en) * | 2002-10-25 | 2006-08-15 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Organophotoreceptor with a charge transport compound having an epoxy group |
| US7029812B2 (en) * | 2002-10-25 | 2006-04-18 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Organophotoreceptor with charge transport compound having an epoxy group |
| EP2651407B1 (en) | 2010-12-15 | 2016-12-21 | Olatec Industries LLC | 3-methanesulfonylpropionitrile for treating inflammation and pain |
| KR102093947B1 (ko) * | 2011-04-27 | 2020-03-26 | 제온 코포레이션 | 중합성 화합물, 중합성 조성물, 고분자, 및 광학 이방체 |
| US8802885B2 (en) | 2012-02-27 | 2014-08-12 | Olatec Industries Llc | Process for preparing 3-methylsulfonylpropionitrile |
| JP6178412B2 (ja) | 2012-06-05 | 2017-08-09 | オラテック セラピューティクス リミティド ライアビリティ カンパニー | 炎症及び疼痛を治療するための医薬組成物 |
| CA2875198C (en) | 2012-06-11 | 2020-06-02 | Olatec Industries Llc | Compounds for treating inflammation and pain |
| US9114122B2 (en) | 2012-06-14 | 2015-08-25 | Olatec Industries Llc | Compounds for treating inflammation and pain |
| CN104603165B (zh) * | 2012-07-09 | 2017-04-26 | 日本瑞翁株式会社 | 聚合性化合物、聚合性组合物、高分子、光学各向异性体及聚合性化合物的制备方法 |
| WO2015025793A1 (ja) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | 日本ゼオン株式会社 | 重合性化合物、重合性組成物、高分子、及び光学異方体 |
| WO2015050878A1 (en) * | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Olatec Industries Llc | Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile |
| US9999610B2 (en) | 2013-10-01 | 2018-06-19 | Olatec Therapeutics Llc | Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3937714A (en) * | 1972-10-10 | 1976-02-10 | Eli Lilly And Company | Exchange amination process for preparing 2-hydrazinobenzothiazoles |
| JPS49135125A (nl) * | 1973-05-01 | 1974-12-26 | ||
| DE2340571C3 (de) * | 1973-08-10 | 1982-01-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen |
| US4178451A (en) * | 1978-07-13 | 1979-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-(Substituted hydrazino)benzisothiazole-1,1-dioxides |
| US4319026A (en) * | 1980-08-14 | 1982-03-09 | Gulf Oil Corporation | Heterocyclic-substituted hydrazides and hydrazones as plant growth regulators |
| US4387318A (en) * | 1981-06-04 | 1983-06-07 | Piezo Electric Products, Inc. | Piezoelectric fluid-electric generator |
-
1982
- 1982-09-20 EP EP82903204A patent/EP0091468B1/en not_active Expired
- 1982-09-20 GB GB08304419A patent/GB2116964B/en not_active Expired
- 1982-09-20 JP JP57503185A patent/JPS58501722A/ja active Pending
- 1982-09-20 AU AU89993/82A patent/AU553775B2/en not_active Ceased
- 1982-09-20 DE DE823249054T patent/DE3249054T1/de not_active Withdrawn
- 1982-09-20 NL NL8220390A patent/NL8220390A/nl unknown
- 1982-09-20 CH CH3079/83A patent/CH654573A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-20 WO PCT/US1982/001296 patent/WO1983001448A1/en not_active Ceased
- 1982-10-04 NZ NZ202071A patent/NZ202071A/en unknown
- 1982-10-05 ZA ZA827307A patent/ZA827307B/xx unknown
- 1982-10-05 CA CA000412861A patent/CA1183540A/en not_active Expired
- 1982-10-07 PH PH27960A patent/PH17577A/en unknown
- 1982-10-11 GR GR69498A patent/GR77022B/el unknown
- 1982-10-14 PT PT75676A patent/PT75676B/pt unknown
- 1982-10-14 ES ES516508A patent/ES516508A0/es active Granted
- 1982-10-15 IT IT23780/82A patent/IT1191037B/it active
-
1983
- 1983-03-03 US US06/471,926 patent/US4476137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-23 SE SE8301608A patent/SE454175B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2116964A (en) | 1983-10-05 |
| GB8304419D0 (en) | 1983-03-23 |
| EP0091468A4 (en) | 1985-07-01 |
| US4476137A (en) | 1984-10-09 |
| CA1183540A (en) | 1985-03-05 |
| NZ202071A (en) | 1985-12-13 |
| PT75676B (en) | 1985-07-26 |
| GB2116964B (en) | 1985-07-17 |
| DE3249054T1 (de) | 1983-11-17 |
| EP0091468A1 (en) | 1983-10-19 |
| IT8223780A1 (it) | 1984-04-15 |
| JPS58501722A (ja) | 1983-10-13 |
| ES8401047A1 (es) | 1983-11-16 |
| EP0091468B1 (en) | 1987-08-19 |
| AU553775B2 (en) | 1986-07-24 |
| SE8301608D0 (sv) | 1983-03-23 |
| IT8223780A0 (it) | 1982-10-15 |
| GR77022B (nl) | 1984-09-04 |
| WO1983001448A1 (en) | 1983-04-28 |
| SE8301608L (sv) | 1983-04-17 |
| AU8999382A (en) | 1983-05-05 |
| PH17577A (en) | 1984-10-01 |
| PT75676A (en) | 1982-11-01 |
| ES516508A0 (es) | 1983-11-16 |
| SE454175B (sv) | 1988-04-11 |
| IT1191037B (it) | 1988-02-24 |
| CH654573A5 (de) | 1986-02-28 |
| ZA827307B (en) | 1983-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8220390A (nl) | 1-(2-benzoxazolyl)hydrazinoalkylnitrile derivaten. | |
| JPS61286376A (ja) | チアゾリジン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| JPH0390071A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4407803A (en) | Antiinflammatory 1-(quinolinyl)-2-pyrazoline derivatives | |
| JPH02292272A (ja) | 抗高血糖症剤として有用な新規ナフタレニルアルキル―３ｈ―１，２，３，５―オキサチアジアゾール２―オキシド類 | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0833822A1 (fr) | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| Binder et al. | Analogs and derivatives of tenoxicam. 1. Synthesis and antiinflammatory activities of analogs with different residues on the ring nitrogen and the amide nitrogen | |
| NZ250907A (en) | 2-(indol-2-yl- or quinol-3-yl-carbonylamino)-4-aryl thiazoles and pharmaceutical compositions | |
| JPH03220165A (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| US3579529A (en) | Heterocyclic compounds | |
| NL8004081A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline. | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| CH662122A5 (fr) | Derives organiques du germanium ayant simultanement un caractere hydrophile et lipophile et procede pour les preparer. | |
| CA1156231A (en) | Antiinflammatory and immunoregulatory pyridines and pyrimidines | |
| JPS6023104B2 (ja) | Ｓｒｓ−ａ拮抗薬としてのカルボキサミド化合物 | |
| GB2204037A (en) | N-substituted 4-hydroxypyridine-3-carboxamides | |
| US4301167A (en) | 2-Amino thiazoline derivatives | |
| KR860001583B1 (ko) | 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온의 제조방법 | |
| JPS6033373B2 (ja) | １−ナフチル酢酸誘導体、その製造法ならびに１−ナフチル酢酸誘導体を含有する薬剤 | |
| FR2636327A1 (fr) | Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPH0450305B2 (nl) | ||
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them |