NL8202922A

NL8202922A - Pyrrolidinederivaten.

Info

Publication number: NL8202922A
Application number: NL8202922A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-07-24
Filing date: 1982-07-20
Publication date: 1983-02-16
Also published as: SE8204445L; BG38334A3; IT8222335A0; EP0071216B1; HK53788A; US4476308A; EG15921A; PH19149A; NO822222L; SE8204445D0; GB8426076D0; ES8307743A1; GB2152038A; FI822543L; NO159592C; NZ201297A; IT8222335A1; FI75158B; ZW14482A1; FI75158C

Description

δ « F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft te Bazel, Zwitserland.

Pyrrolidinederivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op pyrrolidinederiva-ten. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op pyrrolidinede-rivaten met de algeraene forraule 1, waarin waterstof of laagalka-noyl, R^ waterstof of laagalkyl en R^ waterstof, laagalkyl of een 5 rest met de formule -(CH2)n~NR^R^, n een geheel getal van 2 tot 4 en R^ en R^ elk waterstof of laagalkyl of tezamen met het stik-stofatoom een eventueel met Sen of twee lage alkylgroepen gesubsti-tueerde pyrrolidine-, pipSridine-, piperazine- of morfolinerest voor-stellen, en zuuradditiezouten van verbindingen met de algemene formule 10 1, die een basisch karakter bezitten.

Deze verbindingen zijn nieuw en onderscheiden zich door waardevol-le farmaeodynamische eigenschappen.

Onderwerp van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de algemene formule 1 en zuuradditiezouten van verbindingen met de algeme-15 ne formule 1, die een basisch karakter bezitten, als zodanig en als farmaceutisch werkzame stoffen, de bereiding van deze verbindingen, tussenprodukten voor de bereiding van deze verbindingen, voorts de ver-kregen geneesmiddelen en de bereiding van dergelijke geneesmiddelen, alsmede de toepassing van verbindingen met de algemene formule 1 en van 20 zuuradditiezouten van verbindingen met de algemene formule 1,. die een basisch karakter bezitten, bij de bestrijding respectievelijk het voor-komen van ziekten respectievelijk de verbetering van de gezondheid in het bijzonder bij de bestrijding respectieelijk het voorkomen van cere-brale insufficiSntie respectievelijk bij de verbetering van de intel-25 lectuele capaciteit.

De in de onderhavige beschrijving gebruikte uitdrukking "laagalkyl" be-tekent rechte of vertakte, verzadigde koolwaterstofresten, die ten hoogste 7, bij voorkeur ten hoogste 4 koolstofatomen bevatten, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, 30 tert.butyl en dergelijke. De uitdrukking "laagalkanoyl” betekent rechte of vertakte, verzadigde vetzuurresten, die ten hoogste 8, bij voorkeur ten hoogste 4 koolstofatomen bevatten, zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl en dergelijke.

De verbindingen met de algemene formule 1 bevatten ten minste een 35 asymmetrisch gesubstitueerd koolstofatoom; de onderhavige uitvinding omvat zowel de optisch homogene enantiomere vorm van deze verbinding, 8202922 2 » 4 * alsook mengsels daarvan (in het bijzonder de racematen).

Volgens een voorkeursaspect omvat de onderhavige uitvinding ver-bindingen met de algemene formule 1, waarin R^ en R^ waterstof en R^ waterstof, 2-(diisopropylamino) ethyl of 2-(2,6-dimethyl-l-pipe-5 ridinyl) ethyl voorstellen.

Verbindingen met de algemene formule 1, die zeer in het bijzonder de voorkeur verdienen zijn: (R/S-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo -l-pyrrolidinyl)aceetamide en (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl) 10 aceetamide.

Andere verbindingen met de algemene formule 1, die de voorkeur verdienen, zijn: (R)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo -1-pyrrolid inyl)aceetamide, 15 (S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo -l-pyrrolidinyl)aceetamide, (R) -2-(3-hydroxy-2~oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide, (S) -2-(3-hydroxy-21oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide en (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy~2-oxo-l-pyrrolidi 20 nyl)aceetamide.

De verbindingen met de algemene formule 1 en, voor zover zij een basisch karalcter bezitten, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen volgens de uitvinding bereid worden, doordat men a) een verbinding met de algemene formule 2 de hiervoor vermelde be-25 tekenis bezit, met een carbonzuur met de algemene formule 3 waarin R^ de hiervoor genoemde betekenis bezit en R^ waterstof of laagalkanoyl of - in het geval dat R^ in formule 2 waterstof voor-stelt - ook een andere door middel van ammoniak afsplitsbare groep voorstelt, of met een reactief functioneel derivaat daarvan omzet, of 30 b) een verbinding met de algemene formule lb, waarin R^ en R^ de hiervoor genoemde betekenis bezitten, met een middel, dat een lage al-kanoylrest levert, acyleert, of c) uit een verbinding met de algemene formule 4, waarin R^ en R^ de hiervoor genoemde betekenis bezitten en Z een beschermende groep ’ 35 voorstelt, de met Z aangeduide beschermende groep afsplitst en d) desgewenst een verkregen mengsel van diastereoisomeren in de over-eenkomstige racematen scheidt en/of e) desgewenst een verkregen racemaat van een verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ waterstof en/of R^ een basische rest 40 voorstellen, in de optische antipoden splitst en/of 8202922 ί * 3 f) desgewenst een verbinding met de algemene formule 1, die een basisch karakter bezit, in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout omzet.

Volgens werkwijzevariant a) kunnen verbindingen met formule 1 be-5 reid worden, doordat men een amine met formule 2 met een carbonzuur met formule 3 of een reactief functioneel derivaat daarvan omzet. Past men het vrije carbonzuur met formule 3 toe, dan gaat men doelmatig te werk in een inert organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van een conden-satiemiddel. Geschikte inerte organische oplosmiddelen zijn bijvoor-10 beeld ethers, zoals tetrahydrofuran, diethyletheir, tert.butylmethyl-ether, dioxan, ethyleenglycoldimethylether of dergelijlce, gehalogeneer-de koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, 1,2-dichloor-ethaan of dergelijke, acetonitril, dimethylformamide of dergelijke. Geschikte condensdatiemiddelen zijn bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimi-15 de, eventueel tezamen met N-hydroxysuccinimide, l-(laagalkyl)-2-halo-geenpyridiniumzouten en dergelijke. Men gaat daarbij tewerk in een tem-peratuurtraject van ongeveer 0°C tot de kooktemperatuur van het reac-tiemengsel, doelmatig echter bij omgevingstemperatuur.

Past men voor de hiervoor genoemde reactie een reactief functio-20 neel derivaat van een carbonzuur met formule 3 toe, dan komen in de eerste plaats geschikte carbonzuuresters, in het bijzonder lage alkyl-esters, zoals de methyl- en ethylester, geschikte carbonzuurhalogeni-den, in het bijzonder de carbonzuurchloriden, geschikte carbonzuuranhy-driden en gemengde anhydriden, (bijvoorbeeld met mesityleensulfonzuur, 25 mierezuurethylester en dergelijke), geschikte carbonzuurimidazoliden in aanmerking. De reactieve functionele derivaten van de carbonzuren met formule 3 behoeven niet in alle gevallen geisoleerd te worden, maar kunnen in situ worden bereid en onmiddellijk verder worden verwerkt.

Doelmatig gaat men in een inert organisch oplosmiddel tewerk, waarbij 30 in het bijzonder de reeds hiervoor vermelde in aanmerking komen. Afhan-kelijk van de reactiviteit van het toegepaste carbonzuurderivaat gaat men tewerk binnen een temperatuurtraject van ongeveer 0°C tot de kooktemperatuur van het reactiemengsel.

Past men het vrije carbonzuur met formule 3 bij aanwezigheid van 35 een reactief condensatiemiddel of in het bijzonder reactieve functionele derivaten daarvan toe, zoals bijvoorbeeld geschikte carbonzuurha-logeniden of -anhydriden, dan komen als uitgangsstoffen slechts die verbindingen in aanmerking, waarin pM geen waterstof voorstelt.

Bij een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, past men een 40 lage alkylester van een carbonzuur met formule 3 en overmaat amine met 8202922 I v 4 * formule 2 als oplosmiddel toe. Wordt een aan het stikstofatoom nlet ge-substitueerd amide met formule 1 gewenst, dan gaat het bij de verbin-ding met formule 2 om ammoniak, dat bij voorkeur in waterige of alcoho-lische (in het bijzonder methanolische) oplossing gebruikt wordt.Daar-5 bij dient erop gelet te worden, dat bij toepassing van een overmaat ammoniak een eventueel in het uitgangsprodukt met formule 3 aanwezige la-ge alkanoylgroep wordt afgesplitst, waarbij men een verbinding met formule 1 verkrijgt, waarin waterstof voorstelt. Hetzelfde geldt, wanneer R^· in het uitgangsprodukt met formule 3 een andere door 10 middel van ammoniak afsplitsbare groep is. Bij de door middel van ammoniak afsplitsbare groepen gaat het in de eerste plaats om acylgroepen, bijvoorbeeld om alkanoylgroepen (zoals de reeds vermelde lage alkanoyl-groepen), om met halogeen, alkoxygroepen of aryloxygroepen of dergelij-ke gesubstitueerde alkanoylgroepen (zoals chlooracetyl, trifluoracetyl, 15 methoxyacetyl, fenoxyacetyl, enz.), om eventueel met halogeen of derge-lijke gesubstitueerde alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroepen (zoals benzyloxycarbonyl, trichloorepoxycarbonyl, tribroomethoxycarbonyl, enz.), om aroylcarbonylgroepen (zoals benzoylchloorformyl, enz.), om acylresten van optisch actieve zuren, zoals (3-oxo-4,7,7-trimehyl-2— 2o oxadicyclo[2,2,l] hept-l-yl)carbonyl, enz.

Volgens werkwijze variant b) kunnen verbindingen met formule 1, waarin R·*· laagalkanoyl voorstelt, bereid worden, doordat men een verbinding met formule lb met een middel, dat een lage alkanoylrest levert, behandelt. Geschikte, een lage alkanoylrest leverende middelen, 25 zijn bijvoorbeeld lage alkaancarbonzuurhalogeniden, in het bijzonder de chloriden, overeenkomstige anhydriden en gemengde anhydriden (bijvoorbeeld met de reeds hiervoor vermelde zuren), overeenkomstige lage al-kaancarbonzuurimidazoliden en dergelijke. Doelmatig gaat men een inert organisch oplosmiddel tewerk, waarbij in het bijzonder ethers, zoals 30 tetrahydrofuran, diethylether, tert.butylethylether, dioxan, ethyleen-glycoldimethylether of dergelijke, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, 1,2-dichloorethaan of dergelijke, aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen en dergelijke, acetonitril, dimethylformamide of dergelijke in aanmerking komen. De reactietempera-35 tuur ligt doelmatig binnen een traject van ongeveer 0°C tot de kooktem-peratuur van het reactiemengsel.

Volgens werkwijzevariant c) kunnen verbindingen met formule 1, waarin R^ waterstof voorstelt, bereid worden, doordat men uit een verbinding met formule 4, de met Z aangeduide beschermende groep af-40 splitst. Als beschermende groepen in de verbindingen met formule 1 zijn 8202922 5 natuurlijk slechts die groepen geschikt, die door methoden kunnen wor-den afgesplitst, waarbij deze beschermende groepen selectief verwijderd worden, zonder dat andere in het molecuul aanwezige structuurelementen erbij betrokken worden. Als dergelijke beschermende groepen zijn bij-5 voorbeeld gemakkelijk afsplitsbare organometaalgroepen, in het bijzon-der trialkylsilylgroepen, zoals de trimethylsilyl-, de tert.butyldime-thylsilylgroepen en dergelijke, gemakkelijk afsplitsbare acetaal- en ketaalbeschermende groepen, zoals de tetrahydropyran-2-yl-, de 4-metho-xytetrahydropyran-4-ylgroep en dergelijke, de benzylgroep enz*, ge-10 schikt. De verwijdering van de beschermende groep uit de verbindingen met formule 4 heeft op op zichzelf bekende methoden plaats, waarbij natuurlijk voor de keuze van de tot toepassing komende methode, de aard van de te verwijderen beschermende groep in aanmerking genomen moet worden en erop gelet dient te worden, dat slechts de beschermende groe-15 pen selectief verwijderd worden, andere in het molecuul aanwezige structuurelementen echter niet mogen worden aangetast. De trimethylsi-lylgroep kan bijvoorbeeld door behandelen met verdund zoutzuur in te-trahydrofuran of door verhitten in waterige ethanol of methanol op kooktemperatuur worden afgesplitst. De hiervoor vermelde acetaal- en 20 ketaalbeschermingsgroepen kunnen onder milde, zure, waterige omstandig-heden (bijvoorbeeld door middel van 0,1 n zoutzuur ) of door omaceta-liseren met een lage alkanol, zoals methanol of ethanol, bij aanwezig-heid van een zure katalysator, zoals zoutzuur, pyridinium-p-tolueensul-fonaat, p-tolueensulfonzuur of dergelijke, worden afgesplitst. De ben-25 zylgroep kan bijvoorbeeld door hydrogenolyse worden afgesplitst, bijvoorbeeld met een eventueel aan een drager gebonden katalysator, zoals platina, platinaoxide, palladium of dergelijke.

De scheiding van een verkregen mengsel van diasterioisomeren in de overeenkomstige racematen heeft volgens op zichzelf bekende en voor 30 elke vakman bekende methoden plaats. De gewenste scheiding kan bijvoorbeeld door middel van chromatografische methoden plaats hebben.

Racematen van verbindingen met formule 1, waarin R·*· waterstof en/of R^ een basische rest voorstellen, kunnen worden gesplitst door-dat men deze verbindingen met een optisch actief carbonzuur, zoals 35 wijnsteenzuur, (+)-di-0,0’-p-toluoyl-D-wijnsteenzuurm (-)-(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-l-yl)carbonzuren of dergelijke veres-tert, respectievelijk met een dergelijk zuur een zout vormt en vervol-gens de aldus verkregen diastereoisomere verbindingen respectievelijk zouten, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie of door middel 40 van chromatografische methoden, scheidt en de optisch homogene verbin- 8202922 J * 6 dingen met formule 1 door estersplitsing respectievelijk door behande-ling met een base vrijmaakt.

De bereiding van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met formule 1 heeft volgens algemeen gebruikelijke en voor 5 elke vakman bekende methoden plaats. Er komen zowel zouten met anorga-nische, alsook zouten met organische zuren in aanmerking, bijvoorbeeld waterstofchloriden, waterstofbromiden, sulfaten, methaansulfonaten, p-tolueensulfonaten, oxalaten, tartraten, citraten, maleinaten, ascorba-ten, acetaten en dergelijke.

10 -Zoals hiervoor vermeld zijn tussenprodukten voor de bereiding van verbindingen met formule 1 evenens onderwerp van de onderhavige uit-vinding en wel die verbindingen met de formules 3 en 4 voor zover de beschermende groep geen lage alkanoylgroep is.

Lage alkylesters van verbindingen met formule 3 kunnen bijvoor-15 beeld bereid worden, doordat men een pyrrolidinonderivaat met de alge-mene formule 5, waarin Z de hiervoor genoemde betekenis bezit, met een voor het afvoeren van het waterstof aan het stikstofatoom op de 1-plaats geschikte base (bijvoorbeeld met natriumhydroxyde) behandelt en hierop bet verkregen anion met een verblnding met de algemene formu-20 le 6, waarin R^ de hiervoor genoemde betekenis bezit, X een halogeenatoom en R laagalkyl voorstellen, omzet. Men verkrijgt derhalve een verbinding met de algemene formule 7, waarin R^, R en Z de hier- voor genoemde betekenis bezitten.

Verbindingen met formule 7, waarin Z laagalkanoyl voorstelt, zijn 25 lage alkylesters van verbindingen met formule 3, waarin laagalkanoyl voorstelt. Lage alkylesters van verbindingen met formule 3, 11 waarin RiJ- waterstof voorstelt, kunnen verkregen worden, wanneer men uit een verbinding met formule 7 de met Z aangeduide beschermende groep afsplitst.

30 Carbonzuren met formule 3, waarin R^- waterstof voorstelt, d.w.z. verbindingen met de algemene formule3a, waarin de hiervoor genoemde betekenis bezit, kunnen verkregen worden, wanneer men in een verbinding met formule 7 de estergroep hydrolyseert en vooraf, aanslui-tend of bij dezelfde trap de met Z aangeduide beschermende groep af-35 splitst. Carbonzuren met formule 3, waarin R^- laagalkanoyl voorstelt, kunnen verkregen worden, doordat men een verbinding met formule 3a met een middel, dat een lage alkanoylrest levert, omzet, bijvoorbeeld door behandeling met een laag alkaancarbonzuuranhydride of -chloride. Andere resten zoals (3-oxo-4,7,7-trimethyl~2-oxabicyclo-40 [2.2.l]hept-l-yl)carbonyl, kunnen ananloog ingevoerd worden, bijvoor- 8202922 c + 7 beeld dus door middel van (3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]-hept-l-yl)carbonylchloride.

De als uitgangsstoffen toegepaste verbindingen met formule 4 kun-5 nen verkregen worden door een verbinding met formule 7 met een amine met formule 2 om te zetten, en wel analoog aan werkwijzevariant a). Er dient op gelet te worden, dat daarbij slechts zodanige beschermings-groepen in aanmerking komen, die onder deze reactieomstandigheden niet worden aangetast. Bijzonder geschikte beschermende groepen zijn bij-10 voorbeeld de reeds eerder vermelde silylbeschermingsgroepen en de ben-zylgroep.

De verbindingen met formule 5 kunnen op hun beurt bijvoorbeeld uit 3-hydroxy-2-pyrrolidinon bereid worden en wel door invoering van de ge-wenste beschermende groep; de werkwijzen voor de invoering van de be-15 schermende groep varieren afhankelijk van de aard ervan, maar zijn voor elke vakman bekend.

Bepaalde verbindingen met de algemene formule 5 kunnen ook uit 4-amino-2-hydroxyboterzuur bereid worden, en wel volgens methoden, die in een trap ringsluiting en invoering van de gewenste beschermende groep 20 bewerkstelligen. Zo kan men bijvoorbeeld tot 3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon komen, doordat men 4-amino-2-hydroxyboterzuur bij aanwe-zigheid van geringe hoeveelheden trimethylchloorsilaan met hexamethyl-disilazan of met bis-(trimethylsilyl)ureum of met bis-(trimethylsilyl)-aceetamide omzet.

25 De verbindingen met de formules 3 en 4 bezitten op de 3-plaats van de heterocyclische vijfring een asymmetrisch gesubstitueerd koolstof-atoom. De betreffende stereochemische verhoudingen bepalen de stereo-chemische verhoudingen bij de uit de verbindingen met formules 3 en 4 bereide verbindingen met formule 1. De stereochemische verhoudingen op 30 de 3-plaats van de heterocyclische vijfring van de verbindingen met de formules 3 en 4 worden op hun beurt door de bij de bereiding van deze verbindiiigen toegepaste voorprodukten en/of methoden bepaald.

Zoals reeds hiervoor vermeld zijn de pyrrolidinederivaten met formule 1 nieuwe verbindingen met uiterst waardevolle farmacodynamische 35 eigenschappen. Zij bezitten slechts een geringe toxiciteit en het is gebleken, dat zij bij de hierna beschreven dierproef experimenteel teweeg gebrachte cerebrale insuffici'entie kunnen tegenwerken.

De proefapparatuur is een "Skinner box" met een electrificeerbare roosterbodem ( 30 x 40 cm) en een grijs kunststofplatform (15 x 15 x 40 0,8 cm) in de hoek rechts vooraan. Onervaren mannelijke ratten (100-120 8202922 8 g) worden afzonderlijk op het platform geplaatst. Zodra zij op de roos-terbodem afdalen ontvangen zij een elektrische schok in de poten (0,8 mA). De normale reactie van onervaren ratten is weer op het platform terug te springen. Omdat echter de ratten steeds nog proberen naar be-5 neden te klauteren, moet de voetschokprocedure voor elk dier drie- tot vijfmaal herhaald worden. Na deze drie tot vijf herhalingen per dier hebben de ratten een zogenaamde "passive avoidance response" geleerd, d.itf.z. zij proberen niet meer op de roosterbodem af te dalen,omdat zij weten, dat zij bestraft worden.

10 Onmiddellijk daaropvolgend worden drie groepen van telkens 30 die- ran gevormd. De eerste groep ontvangt een injectie (i.p.) van 0,3 mg/kg' scopolamine alsmede gedestilleerd water ( 2 ml/kg p.o). De tweede groep ontvangt een injectie (i.p.) van 0,3 mg/kg scopolamine en een orale dosis van de te onderzoeken stof. De derde groep ontvangt uitsluitend 15 gedestilleerd water ( p.o.).

Twee uren later wordt elke rat eenmaal op het platform in de "Skinner box" geplaatst. Het kriterium voor de beoordeling van deze proef voor de bepaling van een preparaatwerking op het geheugen van korte termijn is of het dier gedurende 60 seconden op het platform 20 blijft of niet ( het resultaat kan dus voor elk dier slechts ja of neen luiden). De statistische betelcenis van de verschillen tussen de bij de eerste en tweede groep verkregen resultaten wordt door middel van de chi-kwadraatproef bepaald.

70-75% van de alleen met gedestilleerd water ( p.o.) behandelde 25 dieren herinneren zich 2 tot 4 uren na het leren van de "passive avoidance response” nog, dat op het platform dienden te blijven. Bij 85-92% van de met scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) en gedestilleerd water ( p.o.) behandelde dieren kan gedurende 3 tot 4 uren een teruglopend effect op het geheugen van korte termijn vastgesteld worden, d.w.z. zij zijn ver-30 geten, dat zij op het platform moeten blijven. Een stof, die cerebrale insufficientie kan tegenwerken, kan de door de injectie (i.p.) van 0,3 mg/kg scopolamine teweeg gebrachte blokkering van het geheugen van korte termijn opheffen. Een dosis van een preparaat wordt dan als "actief" tegen scopolamine aangeduid, wanneer het aantal van de posi-35 tieve resultaten (ja) van die met scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) en slechts met gedestilleerd water (p.o.) behandelde controledieren significant verschillend is.

In de hierna volgende tabel is aangegeven, bij welke doses bepaal-de verbindingen met formule 1 bij de hiervoor beschreven proef een sig-40 nificante activiteit laten zien. De tabel bevat bovendien gegevens over S 2 0 2 9 2 2 • < 9 de acute toxiciteit (LD^q in mg/kg bij eenmalige orale toediening bij de muis).

Tabel· verbinding significant werkzame LD50 in 5_doses in mg/kg p.o._ mg/kg p.o._ 0,01 0,03 A 0,1 J^5000 0,3 10 _1^0___ 10 B_30_^ 5000_ 10 C 30 > 5000 15 _50__ 10 D 30 > 5000 _50__ E_3 >5000_ 20 Verbinding A: (R/S-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-ethyl]-2~(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)-aceetamide

Verbinding B: (S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l~pyrrolidinyl)-aceetamide 25 Verbinding C: (R)-2(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)-aceetamide

Verbinding D: (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)-aceetamide

Verbinding E: (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-30 (3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrclidinyl) acoetamide»

De verbindingen met formula 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met formule 1, die een basisch karakter bezitten, kunnen als geneesmiddelen, bijvoorbeeld in de vorm van farmaceutische preparaten toepassing vinden. De farmaceutische preparaten 35 kunnen oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, beklede tabletten, dragdes, harde en zachte gelatine capsules, oplossingen, emulsies of suspensies worden toegediend. De toediening kan echter 00k rectaal, bijvoorbeeld in de vorm van suppositoria, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injectieoplossingen, plaats bebben.

3202922 10

Zoals hiervoor vermeld zijn geneesmiddelen, die een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout van een verbinding met formule 1, die een basisch karakter bezit, bevatten, evsneens onderwerp van de onderhavige uitvinding, voorts ook een werk-5 wijze ter bereiding van dergelijke geneesmiddelen, die gekenmerkt is doordat men een of meer verbindingen met formule 1 of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met formule 1 die een basisch karakter bezitten en eventueel een of meer andere therapeutisch waardevolle stoffen in een galenische toedieningsvorm brengt.

10 '-Voor de vervaardiging van tabletten, beklede tabletten, drag§es en harde gelatinecapsules kan de verbinding met formule 1 met farmaceutisch inerte, anorganische of organische versnijdingsmiddelen verwerkt worden. Als dergelijke versnijdingsmiddelen kan men bijvoorbeeld voor tabletten, drag§es en harde gelatinecapsules lactose, maiszetmeel of 15 derivaten daarvan, talk, stearinezuur of zouten daarvan enzovoort toe-passen.

Voor zachte gelatine capsules zijn als versnijdingsmiddelen bijvoorbeeld plantaardige olien, wassen, vetten, ten dele vaste en vloei-bare polyolen enzovoort geschikt.

20 Voor de bereiding van oplossingen en siropen zijn als versnij dingsmiddelen bijvoorbeeld water, polyolen, saccharose, invert suiker, glucose en dergelijke geschikt.

Voor injectieoplossingen zijn als versnijdingsmiddelen bijvoorbeeld water, alcoholen, polyolen, glycerol, plantaardige olien enzo-25 voort geschikt.

Voor suppositoria zijn als versnijdingsmiddelen bijvoorbeeld na-tuurlijke of geharde olien, wassen, vetten, ten dele vloeibare of vloeibare polyolen en dergelijke geschikt.

De farmaceutische preparaten kunnen daarnaast nog conserveermid-30 delen , middelen voor het bevorderen van het oplossen, stabilisatoren, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen, zoetstoffen, kleurstoffen, aroma's, zouten voor de verandering van de osmotische druk, buffers, bekledingsmiddelen of anti-oxydatiemiddelen bevatten. Zij kunnen ook nog andere thereapeutisch waardevolle stoffen bevatten.

35 Volgens de uitvinding kan men de verbindingen met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen met formule 1, die een basisch karakter bezitten, bij de bestrijding respec-tievelijk het voorkomen van cerebrale insuffici’entie respectievelijk bij de verbetering van de intellectuele capaciteit toepassen, bijvoor-40 beeld bij cerebrale insulten, in de geriatrie, bij alcoholisme, enzo- 8202922 11 voort. De dosering kan binnen ruime grenzen varieren en kan vanzelf-sprekend aan elk afzonderlijk geval aan de individuele omstandigheden worden aangepast. In bet algemeen zal bij orale toediening een dage-lijke dosering van ongeveer 10 tot 2500 mg geschikt zijn, waarbij ech-5 ter de zojuist aangegeven bovenste grens ook kan worden overschreden, wanneer dlt aangewezen zou zijn.

In de hierna volgende voorbeelden, die de onderhavige uitvinding toelichten, waarvan de omvang ecbter op geen enkele wijze beperkt worden, zijn alle temperaturen in graden Celsius aangegeven.

10 Voorbeeld I ' a) Aan 51,9 g (R/S)-3~trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon en 136 ml broomazijnzuurethylester in 520 ml watervrije acetcnitril worden onder roeren tussen 45° en 50° in 30 minuten in gedeelten 38,3 g van een ongeveer 55-procents dispersie van natriumhydride in minerale olie toege- 15 voegd. Daarna wordt het mengsel in 30 minuten onder roeren op de re-fluxtemperatuur gebracht, 1 uur onder reflux verder geroerd en daarna gefiltreerd. Het filtraat wordt ingedampt en het overblijvende residu, dat de (R/S)-2-(3-trimethylsilyloxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur-ethylester bevat, wordt in 500 ml tetrahydrofuran opgelost. Aan deze 20 oplossing worden 71 ml IN zoutzuur en na 15 minuten 7,2 g natriumwater-stofcarbonaat toegevoegd, waarna men 7 minuten bij kamertemperatuur roert en daarna indampt. Het residu wordt driemaal met acetonitril ge-Sxtrabeerd en de verenigde acetonitrilextracten worden ingedampt. Het residu wordt aan ltiezelgel (korrelgrootte 0,2-0,5 mm) gechromatogra-25 feerd. De met metbyleenchloride en etbylacetaat geblueerde (R/S)-2-(3— hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester wordt uit een mengsel van ethylacetaat/n-hexaan (1:2) gekristalliseerd en beeft dan een smeltpunt van 80,5-81°.

b) Aan 2,50 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur-30 ethylester worden 11,5 ml van een ongeveer 25-procents ammoniumhydroxi- deoplossing toegevoegd, waarna gedurende 1 uur bij kamertemperatuur wordt geroerd. Aan het reactiemengsel xjordt acetonitril toegevoegd, waarna wordt ingedampt. Aan het residu wordt vijfnaal acetonitril toegevoegd en er wordt telkens weer ingedampt. Men verkrijgt (R/S)“2-(3-35 hydroxy-2~oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide, dat na herkristallisatie uit methanol/diethylether (1:2) bij 163-164° smelt.

Voorbeeld II

4,5 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester worden met 7,1 g cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamine 3,5 uren 40 onder stikstof op 100° verwarmd. Daarna voegt men diSthylether toe, 8202922 12 roert, filtreert en chromatografeert het filterresidu (6,5 g) aan 30 g kiezelgel (korrelgrootte 0,2-0,5 mm). Het met methyleenchloride en methanol geelueerde (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceetamide heeft na herkristallisatie 5 uit ethylacetaat een smeltpunt van 131-132°.

Voorbeeld III

4,5 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester worden met 6,1 g 2-(diisopropylamino)-ethylamine onder stikstof 3,5 uren op 100° verwarmd. Het onzuivere reactieprodukt wordt aan alumi-10 niumoxide (neutraal, activiteitstrap III) gechromatografeerd. Met ethylacetaat/ethanol (mengsel 1:1) en met ethanol elueert men (R/S)-Kr [2-diisopropylamino)ethyl]-2- (3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetami-de. Hit heeft na roeren in diethylether een smeltpunt van 91-93°; kook-punt 230-250°/0,0013 kPa (kogelbuis).

15 Voorbeeld IV

a) Aan een suspensie van 34,0 g (R)-4-amino-2-hydroxyboterzuur in 340 ml watervrije o-xyleen worden 89 ml hexamethyldisilazan en 0,6 ml trimethylchloorsilaan toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 4 uren onder roeren tot koken verhit en daarna ingedampt. Het residu wordt 20 viermaal met tolueen geSxtraheerd. He verenigde tolueenextracten worden onder vacuum ingedampt, waarna het residu in 3 gedeelten gedestilleerd wordt. Men verkrijgt (R)-3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon met een kookpunt van 90-100°/0,0013 kPa (kogelbuis).

b) He werkwijze van voorbeeld I, paragraaf a) wordt herhaald met 25 het verschil, dat als uitgangsprodukt het (R)-(trimethylsilyloxy)-2- pyrrolidinon gebruikt wordt. Men verkrijgt na herkristallisatie uit ethylacetaat/n-hexaan (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester met een smeltpunt van 84-85°; +68’’ ^546 = +82°· 30 +255° (dimethylformamide, c = 1,0).

c) IJit de (R.)-(+)~2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzutir-ethylester verkrijgt men volgens de in paragraaf b) van voorbeeld I be-schreven werkwijze het (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceet- amide met een smeltpunt van 197-198°; 20 20 35 [a]*U: + 81°, [a]+97°, [a]365ϊ +308° (dimethylformamide, c = 1,0).

Voorbeeld V

Uit de (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester verkrijgt men volgens de in voorbeeld II beschreven werkwijze het 40 (R)-(+)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo- 8202922 13 l-pyrrolidinyl)aceetamide met een smeltpunt van 101-102°; r -i 2^ , too r i 2® ,coo , [alg * 4^ ’ α 546’ *^2 5 ^365: (acetonitrll, c = 1,00).

Voorbeeld VI

5 a) Analoog aan de werkwijze van paragraaf a) van voorbeeld IV ver- krijgt men uit (S)-(-)-4-amino-2-hydroxyboterzuur de (S)-(-)-2-(3-hy-droxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester met een smeltpunt van 85-88°; . .20 ,Q0 r i20 o/o [a] : -69 , [a] -84 , 10 [aJ365: “259° (chloroform> c = 1»°)· b) Volgens da in paragraaf b) van voorbeeld I beschreven werkwijze verkrijgt men uit (S)-(-)-2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethyles- ter het (S)-(-)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide met een smeltpunt van 197-198°; 15 [a]20: -82°, [a]2^: -99°, [ex]3^5: “313° (dimethylformamide c = 1,00).

Voorbeeld VII

Uit de (S)-(-)-2-(3~hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethyles-ter verkrijgt men analoog aan de in voorbeeld II beschreven werkwijze 20 het (S)-(-)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo- l-pyrrolidinyl)aceetamide met een smeltpunt van 101-103°; . .20 .,o r .20 co0 α §o' ’ α 545ί ~53 * [a]„,...: “165° (acetonitril, c = 1,0).

3o D

Voorbeeld VIII

25 Aan 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethyl- ester worden 10 ml van een 10-procents oplossing van methylamine in water toegevoegd. 1¾ 1 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het reac-tiemengsel ingedampt. Het residu wordt ter verwijdering van het water vijfmaal met acetonitril geschud, waarna telkens opnieuw wordt inge-30 dampt. Aan het residu wordt diethylether toegevoegd. Door filtratie isoleert men N-methyl-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetaraide met een smeltpunt van 129-130,5°.

Voorbeeld IX

Een nengsel van 3,5 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)-35 azijnzuurethylester en 11,2 g 1,2-ethyleendiamine wordt 20 uren bij kamertemperatuur bewaard. De overmaat 1,2-ethyleendiamine wordt in vacuum afgedampt. Het residu wordt in 40 ml warme acetonitril opgelost, waarna men 2 uren bij kamertemperatuur en daarna 1 uur in een ijsbad roert.

Door filtratie isoleert men N-[2-(amino)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-40 pyrrolidinyl)aceetamide met een smeltpunt van 110-112°C.

8202922 14

Voorbeeld X

'' 3,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester en 5,9 g cis-4-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)butylamine worden 3,5 uren onder stlkstof op 95-100° verwarmd. Het reactiemengsel wordt aan 70 g 5 aluminiumoxide (activiteitstrap III, neutraal) gechromatografeerd. Het met ethanol geSlueerde (R/S)-cis-N-[4-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)bu-tyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceetamide heeft na kristalli-satie ult diethylether een smeltpunt van 90-92° .

Voorbeeld XI

10 - 3,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester en 2,87 g N-(2-aminoethyl)piperidine worden 4 uren onder stikstof op 100° verwarmd. De overmaat N-(2~aminoethyl)piperidine wordt in hoogva-cuum gedestilleerd. Het als residu achterblijvende (R/S)-N-[2-(l-pipe-ridinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl) aceetamide heeft na 15 kristallisatie uit ethylacetaat een smeltpunt van 110-111°.

Voorbeeld XII

4,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester en 6,1 g N-(3-aminopropyl)morfoline worden 3,5 uren onder stikstof op 95-100° verwarmd. Het reactiemengsel wordt aan 50 g kiezelgel (korrel-20 grootte 0,2-0,5 mm) gechromatografeerd. Het met ethanol gedlueerde (R/S)-N-[3-(1-morfolinyl)propyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo“l“pyrrolidinyl)-aceetamide heeft na herkristallisatie uit ethylacetaat een smeltpunt van 94-96°.

Voorbeeld XIII

25 3,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester en 3,7 g 2-(didthylamino)ethylamine worden 3,5 uren onder stikstof op 95-100° verwarmd. Het reactiemengsel wordt aan 45 g aluminiumoxide (neutraal, activiteitstrap III) gechromatografeerd. Het met methyleen-chloride en ethylacetaat geelueerde onzuivere (R/S)-N-[2-(diethylami-30 no)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceet amide wordt nog eens aan 25 g aluminiumoxide (neutraal, activiteitstrap III) gechromatografeerd. Het met ethylacetaat en ethanol geelueerde produkt wordt in de kogelbuis bij ongeveer 250°/0,004 kPa gedestilleerd.

Voorbeeld XIV

35 a) 15,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethyl ester worden in 150 ml abs. alcohol opgelost en 1,95 g natrium, opge-lost en 1,95 g natrium, opgelost in 38 ml abs. alcohol, worden toege-voegd. 1,5 ml Ionenvrij water xrorden toegevoegd, waarna 1 nacht bij ka-mertemperatuur wordt geroerd. Aan de gevormde suspensie worden 250 ml 40 diethylether toegevoegd en daarna wordt gefiltreerd. Men verkrijgt het 8202922 15 (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur-natriumzout. Het zout wordt in 200 ml acetonitril en 12 ml 25-procents zoutzuur 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Hierna wordt ingedampt. Aan het indampresidu worden tweemaal acetonitril toegevoegd en daarna wordt telkens weer in-5 gedanpt. Het residu wordt in 320 ml acetonitril onder terugvloeikoeling verhit, waarna men warm filtreert en het filtraat in een ijsbad 3 uren roert. Door filtratie isoleert men (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrroli-dinyl)azijnzuur met een smeltpunt van 153-154°.

b) Aan 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur en 10 1,03 g 7-procents cis-2-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl]ethylamine, op- gelost in 20 ml dimethylformamide, worden bij 0° 1,30 g dicyclohexyl-carbodiimide, opgelost in 6 ml dimethylformamide, druppelsgewijze toegevoegd. Men laat 4 dagen bij kamertemperatuur roeren, voegt aan het reactiemengsel 0,23 g ionenvrij water toe en dampt onder vacuum opge-15 wekt met de waterstraalpomp in. Aan het residu voegt men vijfmaal to-lueen toe en men dampt telkens weer in. De in chloroform oplosbare be-standdelen van het residu worden aan 60 g aluminiumoxide (activiteits-trap III, neutraal) gechromatografeerd. Het alcohol-eluaat wordt aan 15 g aluminiumoxide (activiteitstrap II, neutraal) nog eens gechromato-20 grafeerd. De met acetonitril en ethanol ge'elueerde fracties bevatten volgens het gaschromatogram en het massaspectrum (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]~2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceet-amide.

Voorbeeld XV

25 a) 4,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur, 80 ml abs. tetrahydrofuran en 5 ml acetylchloride worden 4 uren onder roeren onder terugvloeikoeling verhit. Daarna wordt het mengsel ingedampt. Het residu wordt door kiezelgel (korrelgrootte 0,2-0,5 mm) gefiltreerd. Het indampresidu van de met ethylacetaat geelueerde fracties wordt in di-30 ethylether geroerd. Door filtratie isoleert men (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur met een smeltpunt van 95-96° .

b) 1,81 g 2-chloor-l-methylpyridiniumjodide worden in 10 ml methyleenchloride gesuspendeerd en daaraan worden bij kamertemperatuur 1,20 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-pyrrolidinyl)azijnzuur toegevoegd. In 35 15 minuten wordt bij 0°C een oplossing van 0,98 g 94,7-procents cis-2- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamine en 3,02 ml triethylamine in 20 ml methyleenchloride druppelsgewijze toegevoegd, waarna gedurende 18 uren bij kamertemperatuur wordt geroerd. Hierna wordt ingedampt en wordt het residu aan aluminiumoxide (activiteitstrap III, neutraal) ge-40 chromatografeerd. Het met chloroform ge'elueerde produkt wordt aan kie- 8202922 16 zelgel (korrelgrootte 0,2-0,5 mm) gechromatografeerd. Bet met alcohol geglueerd e (R./ S ) -cis-N- [2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl) ethyl] -2-( 3-ace-toxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceetamide toont na lcristallisatie uit diSthylether een smeltpunt van 120-122°.

5 Voorbeeld XVI

Aan l,0g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur worden 15 ml abs. tetrahydrofuran toegevoegd, waarna men in een portie 0,89 g NjN'-carbonyldiimidazool toevoegt. Men roert bij kamertemperatuur tot de gasontwikkeling beeindigd is. Daarna wordt 0,86 g 94,7-procents 10 cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamine toegevoegd, waarna het mengsel 1 nacht bij kamer temperatuur wordt bewaard en vervolgens wor’dt ingedampt. Het residu xrordt aan 60 g aluminiumoxide (activiteitstrap III, neutraal) gechromatografeerd. Het met methyleenchloride geelueerde (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-15 pyrrolidinyl)aceetamide toont na aanroeren met diSthylether een smeltpunt van 121-122°.

Voorbeeld XVII

a) 1,70 g (R/3)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethyl-ester worden in 30 ml methyleenchloride en 0,53 ml acetylchloride onder 20 roeren 2,5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Daarna xrordt het meng-sel ingedampt. Eet residu wordt in de kogelbuis gedestilleerd. Men ver-krijgt (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethylester met een kookpunt van 225°/0,0013 kPa.

b) Aan 0,40 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur-25 ethylester worden 45 ml van een verzadigde oplossing van ammoniak in methanol toegevoegd. Men bewaart 1 uur bij kamertemperatuur en dampt vervolgens het reactiemengsel in. Aan het residu voegt men viermaal acetonitril toe en men dampt telkens weer in. Men verkrijgt (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceetamide, dat na herkristallisatie uit 30 methyl/diethylether (1:3) bij 163-164° smelt.

Voorbeeld XVIII

1,0 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur xrordt in 20 ml tolueen en 0,54 ml thionylchloride 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Ka indampen van het reactiemengsel schudt men het residu twee-35 maal met tolueen en verdampt de tolueen telkens onder vacuum. 0,5 g van het residu, dat onzuiver (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijn-zuurchloride bevat, laat men in een verzadigde oplossing van ammoniak in methanol 1 nacht staan. 1¾ verdamping van het oplosmiddel wordt het residu aan 5 g kiezelgel (korrelgrootte 0,2-0,5 mm) gechromatografeerd. 40 In het eluaat (methyleenchloride/methanol, mengsel 1:1) kan (R/S)-2-(3- 8202922 17 hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide aangetoond worden.

Voorbeeld XIX

Aan 1,5 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur, 40 ml chloroform en 0,86 g N-hydroxysuccinimide worden 1,64 g dicyclohexyl-5 carbodiimide, opgelost in 20 ml chloroform, bij kamertemperatuur toege-voegd. Na 4 uren worden de vaste stoffen afgefiltreerd, waarna het fil-traat geconcentreerd en nog eens gefiltreerd wordt. Het filtraat wordt ingedampt. Aan het residu worden bij kamertemperatuur 40 ml van een verzadigde oplossing van ammoniak in methanol toegevoegd. Men roert 5 10 minuten bij kamertemperatuur, voegt vervolgens 10 ml ionenvrij water toe en roert gedurende 30 minuten bij kanertemperatuur verder. De neer-geslagen vaste stoffen worden afgefiltreerd. Het filtraat wordt ingedampt, het residu wordt in 30 ml acetonitril geroerd en het uitgekris-talliseerde produkt wordt nog tweemaal uit acetonitril herkristalli-15 seerd. Men verkrijgt (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide met een smeltpunt van 162-164°.

Voorbeeld XX

1,50 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur worden in 50 ml chloroform en 10 ml dimethylformamide opgelost. Daaraan worden 20 1,08 g N-hydroxysuccinimide toegevoegd. Daarna worden 2,08 g dicyclo- hexylcarbodiimide, opgelost in 25 ml chloroform, toegevoegd. Men roert het mengsel 4 uren bij kamertemperatuur en filtreert vervolgens de neergeslagen vaste stoffen af. Het filtraat wordt op een volume van on-geveer 20 ml geconcentreerd en daarna nog eens gefiltreerd. Het fil-25 traat wordt ingedampt en aan het residu worden 1,70 g 94,7-procents cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamine toegevoegd. Men laat het mengsel 1 nacht bij kamertemperatuur staan en verwijdert de overmaat cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamine onder vacuum. Het residu wordt aan 60 g aluminiumoxide (activiteitstrap I, basisch) gechromato-30 grafeerd. De met chloroform en alcohol gedlueerda fracties worden ingedampt. Het residu wordt in 35 ml diSthylether/ethylacetaat (mengsel 2:1) bij kamertemperatuur geroerd. Men verkrijgt (R/S)-cis-N-[2-(2,6~ dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceet~ amide, (smeltpunt 116-120°), dat na nog eens chromatograferen aan alu-35 miniumoxide (activiteitstrap III, neutraal) en herkristallisatie uit ethylacetaat bij 126-128° smelt.

Voorbeeld XXI

1,2 ml chloormierezuurethylester worden aan 12 ml chloroform toegevoegd, waarna bij -30° in 30 minuten 2,0 g (R/8)-2-(3-hydroxy-2-oxo-40 l-pyrrolidinyl)azijnzuur en 1,74 ml triethylamine, opgelost in 50 ml 3202922 18 chloroform, druppelsgewijze worden toegevoegd. Na 120 minuten roeren tussen -20° en -10° worden 2,07 g 94,7-procents cis-2-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)ethylamine, opgelost in 10 ml chloroform druppelsgewijze toegevoegd. Men laat bij kamertemperatuur 1 nacht staan. Hierna wordt 5 ingedampt en het residu (6 g) wordt aan 120 g aluminiumoxide (activi-teitstrap III, neutraal) gechromatografeerd. Het met acetonitril en ethanol gehlueerde (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceetamide toont na nogmaals chromato-graferen aan aluminiumoxide en herkristallisatie uit ethylacetaat een 10 smeltpunt van 128-130°.

Voorbeeld XXII

Analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXI verkrijgt men uit 2 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur onder toepassing van methanolische ammoniak in plaats van cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidi-15 nyl)ethylamine het (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide. De zuivering heeft niet door chromatografie plaats, maar door roeren in chloroform. Men verkrijgt een produkt met een smeltpunt van 161-163°. Voorbeeld XXIII

Analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXI verkrijgt men uit 0,8 g 20 (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur een onzuiver reactie-mengsel. Dit mengsel wordt aan 40 g aluminiumoxide (activiteitstrap III, neutraal) gechromatografeerd. Het met chloroform geSlueerde (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide laat na roeren in diethylether een smeltpunt 25 zien van 121-122°.

Voorbeeld XXIV

Analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXI verkrijgt men uit N-(2-aminoethyl)pyrrolidine en (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidi-nyl)azijnzuur het (R/S)-N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(3~hydroxy-2-oxo- 30 l-pyrrolidinyl)aceetamide. De microanalyse laat de volgende waarden zien:

Brutofomule O3N3, mol.gew. 255,32

Ber.: C 56,45% H 8,29% N 16,46% C-ev.: C 56,11% H 8,29% N 16,32%

35 Voorbeeld XXV

a) Uit (R/S)-3-trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon en 2-broompropion-zuurethylester verkrijgt men volgens de in paragraaf a) van voorbeeld I beschreven werkwijze (R/S)-2~(3-hydroxy-2-oxo-l~pyrrolidinyl)propion-zuurethylester met een kookpunt van 200°/0,0065 kPa (kogelbuis).

40 b) Volgens de in paragraaf b) van voorbeeld I beschreven werkwijze 8202922 19 verkrijgt men uit (R/S)-2-(3-hydroxy-2~oxo-l-pyrrolidinyl)propionzuur-ethylester na chromatografische filtratie aan kiezelgel (korrelgrootte 0,2-0,55 mm), elutie met acetonitril/ethanol (mengsel 1:1) en kristal-lisatie uit acetonitril het (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl) 5 propionzuuramide met een sraeltpunt van 139-141° .

Voorbeeld XXVI

1,5 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)propionzuurethyles-ter worden met 2,45 g eis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamine 24 uren bij kamertemperatuur bewaard. Daarna wordt de overmaat cis-2-(2,6-10 dimethyl-l-piperidxnyl)ethylamine onder boogvacuum afgedestilleerd en wordt het residu (3,5 g) aan 30 g kiezelgel (korrelgrootte 0,2-0,5 mm) gechromatografeerd. Het met methanol geelueerde (R/S)-cis-N-[2~(2,6-dimethyl- 1-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)propion-zuuramide laat na herkristallisatie uit ethylacetaat een smeltpunt zien 15 van 129-130°.

Voorbeeld XXVII

a) Uit (R/S)-3-trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon en 2-broomboter-zuurethylester verkrijgt men volgens de in paragraaf a) van voorbeeld I beschreven werkwijze (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)boterzuur- 20 ethylester met een kookpunt van 205°/0,0027 kPa (kogelbuis).

b) Uit 2,05 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l~pyrrolidinyl)-boterzuur-ethylester verkrijgt men volgens de in voorbeeld II beschreven werkwijze na chromatografische zuivering niet gekristalliseerd (R/S)-cis~N-[2-(2,6-diiaethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3~hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidi- 25 nyl)boterzuuramide.

Voorbeeld XXVIII

Analoog aan de werkwijze volgens paragraaf b) van voorbeeld I verkrijgt men uit (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)boterzuurethyl-ester met een 25-procents ammoniumhydroxideoplossing en herkristallisa-30 tie uit acetonitril (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)boterzuur-amide met een smeltpunt van 121-122°.

Voorbeeld XXIX

a) 2,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuurethyl- ester worden in 40 ml pyridine opgelost, waarna bij 0° tot +5° in ge- 35 deelten 3,54 g (-)-(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept- 20 l-yl)carbonylchlorid e ([a]-23°, CCI4, c = 2,0) v7orden toegevoegd. Na 1 nacht roeren bij kamertemperatuur wordt inge-dampt. Aan het residu voegt men viermaal tolueen toe en men dampt tel-kens veer in. Het residu wordt aan 80 g aluminiumoxide (activiteitstrap 40 III, neutraal) gechromatografeerd. Be met chloroform geelueerde frac- 8202922 20 ties worden ingedampt en het residu wordt uit diethylether gekristalli-seerd. Men verkrijgt het diastereomerenmengsel van 2-/3-[(3-oxo-4,7,7~ trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,1]hept-l-yl)carbonyloxy]- 2-oxo-1-pyrrolidi-nyl/azijnzuurethylester met een smeltpunt van 89-91°.

5 b) Door hogedrukvloeistofchromatografie van het diastereoisomeren- mengsel van het 2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,l]hept-l-yl)carbonyloxy]- 2-oxo-l-pyrrolidinyl/azijnzuurethylester aan in de handel (Merck) te verkrijgen, vooraf gevulde Hibar-Lichrosorb RT DIOL kolommen (250 x 4 mm, korrelgrootte 10pm) verkrijgt men onder elueren 10 met 12% tetrahydrofuran en 0,2% isopropylamine in n-hexaan de scheiding van de beide componenten.

Het smeltpunt van de (R)-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicy-clo[2,2,1]hept-l-yl)carbonylo xyj-2-oxo-l-pyrrolidinyl/azijnzuurethylester bedraagt 107-108°, na kristallisatie uit benzeen/n-hexaan (1:2). 15 c) 0,60 g (R)-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo-[2,2,l]- hept-l-yl)carbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/azijnzuurethylester wordt in 25 ml van een verzadigde oplossing van ammoniak in methanol 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt ingedampt. Aan het residu voegt men viermaal acetonitril toe en men dampt telkens weer 20 in. Door tweemaal aanroeren van het residu in ethylacetaat verkrijgt men (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide met een smeltpunt van 195-196°, [<:+78«, (α]“6= +94“, [a]^j.: +302° (dimethylformamide, c = 1,0).

25 Voorbeeld XXX

1,5 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide worden met 13,5 ml acetylchloride en 25 ml chloroform 20 minuten onder terug-vloeikoeling verhit. Het reactiemengsel wordt ingedampt. Aan het residu voegt men viermaal tolueen toe en men dampt telkens weer in. Men ver-30 krijgt (R/S)-2~(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide, dat na kristallisatie uit diethylether bij 116-117° smelt.

Voorbeeld XXXI

2,0 g (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hy-droxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide worden in 60 ml chloroform en 35 1,5 ml acetylchloride 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Ha afdam pen van de vluchtige bestanddelen voegt men aan het residu driemaal tolueen toe en men dampt telkens onder vacuum weer in. Het residu wordt aan aluminiumoxide (activiteitstrap II, neutraal) gechromatografeerd. Het met chloroform geextraheerde (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-1-piperi-40 dinyl)ethyl]-2-(3-acetoxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceetamide laat na her- 82 0 2 S22 21

kristallisatie uit diethylether een smeltpunt zien van 121-122°. Voorbeeld XXXII

0,594 g (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hy-droxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide wordt met 0,222 g N-acetylimida-5 zool in 10 ml tolueen 4 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het meng-sel wordt aan 21 g aluminiumoxide (activiteitstrap III, neutraal) ge-chronatografeerd. Het met methyleenchloride geelueerde (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-acetoxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl) aceetamide laat na kristallisatie uit didthylether een smeltpunt van 10 120-121° zien.

Voorbeeld XXXIII

Analoog aan de werkwijze volgens paragraaf a) van voorbeeld I ver-krijgt men (R/S)-2-(3-trimethylsilyloxy~2-oxo-l-pyrrolidinyl)azijnzuur-ethylester. Ka behandeling met een 25-procents ammoniumhydroxideoplos-15 sing en zure hydrolyse van het (R/S-2-(3-trimethylsilyloxy-2-oxo- l-pyrrolidinyl)aceetamide verkrijgt men onzuiver (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide. Ka chromatografie aan kiezelgel (korrel-grootte 0,2-0,5 mm) en elutie met acetonitril/raethanol (1:1) lean (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide in ca. 80-90%'s zui-20 verheid aangetoond worden.

VOorbeeld XXXIV

0,3 g (R/S)-cis-K-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-ace-toxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide worden in 30 ml van een verzadigde oplossing van ammoniak in methanol 2 uren bij learnertemperatuur geroerd. 25 Ka afdampen van de methanol voegt men aan het residu driemaal tolueen toe en dampt telkens weer in. Ha aanroeren in diethylether verkrijgt men (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide met een smeltpunt van 129-130°.

Voorbeeld XXXV

30 a) Aan 1,0 g (R/S)-ci3-K-[2-(2,6-dimethyl~l-piperidinyl)ethyl]-2- (3-hydroxy~2-oxo~l-pyrrclidinyl)aeeetamide, opgelost in 10 ml pyridine, worden bij 0° tot +5° in gedeelten 0,86 g (-)-(3~oxo-4,7,7-trimethyl-2- 20 oxabicyclo [2,2, l]hept-l-yl)carbonylchloride [546: ’ CCl^, c = 2,0) toegevoegd. Ka 4 uren roeren bij kamertemperatuur 35 wordt het pyridine afgedampt. Aan het residu voegt men driemaal tolueen toe en men dampt telkens weer in. Het residu wordt aan 30 g aluminium-oxide (activiteitstrap III, neutraal) gechromatografeerd. Het eluaat met chloroform bevat het diastereoisomerenmengsel van cis-N-[2-(2,6-dime thyl-l-piperidinyl) ethyl ]-2-/-3-[(3-oxo-4,7,7-trimeth yl-2-oxabicy-40 clo[2,2,l]hept-l-yl-carbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/aceet amide. Dit 8202922 22 produkt wordt zonder verdere zuivering verder verwerkt.

b) Door hogedrukvloeistofchromatografie van het diastereoisomeren-mengsel van cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-/3-[(3-oxo- 4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,l]hept-l-yl)carbonyloxy]~2-oxo-l-pyr- 5 rolidinyl/aceetamide aan in de handel (Merck) verkrijgbaar, vooraf ge-pakte Hibar Lichrosorb RT DIOL kolommen (250 x 4 ran, korrelgrootte 10 μη) bewerlcstelligt men onder elutie met 24% tetrahydrofuran en 0,4% isopropylamine in n-hexaan de scheiding van de beide componenten.

c) Uit het (R)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-/3- 10 [(^-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,l]-hept-l-yl)carbonyloxy]-2- oxo-l-pyrrolidinyl/aceetamide lean men door behandeling met waterige am™ moniak (R)-cis~N-[2-(2,6-dimethyl~l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide verkrijgen. Smpt. 101-102° (uit ethyl-acetaat); [a]^°: +43°, [a]?? : +52°, 15 +162° (acetonitril, c = 1,00).

d) Uit het (S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,1]-hept-l-yl)carbonyloxy] -2-oxo-l-pyrrolidinyl/aceetamide kan men door behandeling met waterige am-moniak (S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy- 20 2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide verkrijgen. Smpt. 101-103° (uit ethyl- acetaat); [a] : -44 , [a] , : -53 , 20 -54° ^a] 365: -·*·^° (acetonitril j c = 1,0).

Voorbeeld XXXVI

2,97 g (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-25 hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide worden in 10 ml ethanol opge-lost. Baaraan worden 1,26 ml van een 7,93N oplossing van waterstof-chloride in ethanol toegevoegd. Daarna wordt ingedampt en wordt het re-sidu onder een hoog vacuum gedroogd. Men verkrijgt (R/S)-cis-N-[2™(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l- pyrrolidinyl)aceet-30 amide-hydrochloride met het ontledingspunt 97°. De microanalyse laat de vclgende waarden zien:

Brutoformule 0^51127^^303.HC1, mol.gew. 333,86 Ber.: C 53,96 H 8,45% N 12,59%

Gev.: 053,98 H 8,57% N 12,40%

35 Voorbeeld A

(E./ S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l--pyrrolidinyl)aceetamide kan als werkzame stof voor de vervaar-diging van tabletten met de volgende samenstelling worden toegepast: 8202922 23 werkzame stof 1 mg lactose 100 mg maiszetmeel 68,5 mg magnesiumstearaat 0,5 mg 170 mg 5 De fijngemalen werkzame stof, de verpoederde lactose en een deel van het maiszetmeel worden gemengd. Het mengsel wordt gezeefd, waarna men dit met maiszetmeelstijfsel verwerkt. Vervolgens wordt gegranuleerd, gedroogd en gezeefd. Het gezeefde granulaat wordt met magnesiumstearaat gemengd en het mengsel wordt tot tabletten van 170 mg en een geschikte 10 grootte geperst.

82 0 2 92 2

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ waterstof, R.2 waterstof en waterstof, 2-(diisopropylamino)ethyl of 2-(2,6-dimethyl- 1-pipe ridinyl)ethyl voorstellen. 3. (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo~l-pyrrolidinyl)aceetamide. 15 4. (R/S)-2-(3~hydroxy-2-oxo~l-pyrrolidinyl)aceetamide. 5. (R)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l~pyrrolidinyl)aceetamide. 6. (S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide. 20 7. (R)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)aceetamide. 8. (S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l~pyrrolidinyl)aeeetamide. 9. (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)aceetamide.
10. Carbonzuren met de algemene formule III, waarin R^ waterstof 25 of laag alkyl en R^ waterstof, laag alkanoyl of een and ere door middel van ammoniak gemakkelijk afsplitsbare groep voorstellen. II. Verbindingen met de algemene formule IV, xiaarin R^ waterstof of laag alkyl, R^ waterstof, laag alkyl of een rest met de formule -(C^^-NR^R-*, n een geheel getal van 2 tot 4, R^ en elk 30 waterstof of laag alkyl of tezamen met het stikstofatoon een eventueel met een of twee lage alkylgroepen gesubstitueerde pyrrolidine-, piperidine-, piperazine- of morfolinerest en Z een beschermende groep voorstellen, waarbij evenwel deze beschermende groep geen kleine alkanoyl-groep is.
12. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies van 1 tot 9 als farmaceutisch werkzame stoffen.
13. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 9 als de cerebrale insufficientie tegenwerkende resp. de intellectuele capa-citeit verbeterende werkzame stoffen.
14. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens een of meer 8 2 0 2 8 2 2 van de conclusies 1 tot 9, met het kenmerk, dat a) een verbinding met de algemene formule II, xraarin R^ de in con-clusie 1 aangegeven betekenis bezit, met een carbonzuur met de algemene formule II, waarin de in conclu-5 sie 1 aangegeven betekenis bezit en waterstof of laag alkanoyl of - in het geval R^ in formule II waterstof voorstelt - ook een andere door middel van ammoniak afsplitsbare groep voorstelt, of met een reactief functioneel derivaat daarvan omzet, of b) een verbinding met de algemene formule lb, waarin R^ en R^ de 10 in conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten, met een middel, dat een lage alkanoylrest levert, acyleert, of e) uit een verbinding met de algemene formule IV, waarin R^ en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten en Z een beschermende groep voorstelt, de met Z aangeduide beschermende groep afsplitst, en 15 d) desgewenst een verkregen mengsel van diastereoisomeren in de overeenkomstige racematen scheidt en/of e) desgewenst een verkregen racemaat van een verbinding met de algemene formule I, waarin R^ x-raterstof en/of R^ een basische rest voorstellen, in de optische antipoden splitst, en/of 20 f) desgewenst een verbinding met de algemene formule I, die een basisch karakter bezit, in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout omzet.
15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat R^ waterstof of laag alkanoyl voorstelt.
16. Geneesmiddel, dat een verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 tot 9 bevat.
17. De cerebrale insufficientie tegenwerkende resp. de intellectu-ele capaciteit verbeterend middel, dat een verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 tot 9 bevat.
18. Toepassing van verbindingen volgens een of meer van de conclu sies 1 tot 9, bij de fcestrijding resp. het vocrkomen van ziekten resp. bij de verbetering van de gesondheid.
19. Toepassing van verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 9 bij de bestrijding resp. het voorkomen van cerebrale in-35 sufficiSntie resp. bij de verbetering van de intellectuele capaciteit. * A A A A A A A A A A A 8202922