NL8101984A - Adenosinederivaten met ontstekings werende en pijnstillende werking en therapeutische preparaten die deze derivaten als actief bestanddeel bevatten. - Google Patents
Adenosinederivaten met ontstekings werende en pijnstillende werking en therapeutische preparaten die deze derivaten als actief bestanddeel bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8101984A NL8101984A NL8101984A NL8101984A NL8101984A NL 8101984 A NL8101984 A NL 8101984A NL 8101984 A NL8101984 A NL 8101984A NL 8101984 A NL8101984 A NL 8101984A NL 8101984 A NL8101984 A NL 8101984A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- active ingredient
- inflammatory
- atoms
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title 1
- WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Hydroxy-3abeta,5beta,8-trimethyl-1-(1,5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-4abetaH,7abetaH-dicyclopentano[a.d]cyclooctaen-(8) Natural products OC1C(O)C(CSC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 5'-chloro-5'-deoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CCl)[C@@H](O)[C@H]1O IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanethiol Chemical compound CCCCCCS PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOJULRVRHWMGT-JLQSGANNSA-N 5'-deoxy-5'-(methylsulfinyl)adenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CS(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WXOJULRVRHWMGT-JLQSGANNSA-N 0.000 description 1
- HMXHURAGFHWODC-UHFFFAOYSA-N 5-Thioethyladenosin Natural products OC1C(O)C(CSCC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 HMXHURAGFHWODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710135464 Outer capsid protein sigma-3 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFMZWQMVYIDNOI-WOUKDFQISA-N S[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 Chemical compound S[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QFMZWQMVYIDNOI-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
* VO 1867
Adenosinederivaten met ontsteking werende en pijnstillende werking en therapeutische preparaten die deze derivaten als actief bestanddeel bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op adenosinederivaten met ontsteking werende, pijnstillende en koortswerende activiteit en op therapeutische preparaten, die deze derivaten als actief bestanddeel bevatten.
5 De verbindingen met therapeutische activiteit volgens de uitvinding bezitten de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R een recht of vertakt alkylradicaal is met 1-18 C-atomen, of fenylalkyleen waarin de alkyleenketen 1-6 C-atomen 10 heeft, is H, een alifatisch acylradicaal met 1-6 C-atomen of een aromatisch acylradicaal, R2 is H, een alifatisch acylradicaal met 1-6 C-atomen of een aromatisch acylradicaal, of ook de radicalen R^ tezamen een iso-15 propylideenketen vormen, en n is 0 of 1.
Wanneer voorts R^ is H, heeft de uitvinding ook betrekking op de zuuradditiezouten van de verbindingen van de formule 1.
Bij voorkeur stelt R voor: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 20 butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, dodecyl, hexadecyl, octadecyl of benzyl.
Bij voorkeur is R^ waterstof, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl of tosyl.
Bij voorkeur is waterstof, acetyl, propionyl, butyryl, 25 benzoyl of tosyl.
Oe geprefereerde zuuradditiezouten van de verbindingen van de formule 1 zijn chloride, sulfaat, fosfaat, formiaat, acetaat, citraat, tartraat, methaansulfonaat of p-tolueensulfonaat.
--------8101984 * * - 2 -
De verbindingen van de formule 1 zijn ten dele nieuw.
De verbindingen van de formule 1 worden bereid volgens verschillende methoden afhankelijk van de betekenis van de verschillende radicalen.
5 Voor het bereiden van de groep verbindingen van de formule .
la, waarin R de bovenstaande betekenissen heeft, is de Legraverand^ * methode (Legraverand M. Ibanez S., et al (1977] Eur. j. Pled. Chem. 12, 105 - 108] gevolgd, waarbij adenosine wordt omgezet in S’-chlo-ro-5'-deoxyadenosine door reactie met thionylchloride in héxame-10 thylfosforamide.
Het 5’-chlaro-5’-deoxyadenosine wordt dan omgezet in de vereiste thioêther door reactie met het overeenkomstige mercaptan in een 2N natriumhydroxydeoplossing bij 8G°C.
De verkregen thioethers worden gezuiverd door herkristalli-15 satie uit water of uit fegere alifatische alcoholen.
De verbindingen la kunnen dan in zouten worden omgezet met de stoechiometrische hoeveelheid van het vereiste zuur.
Verbindingen van de algemene formule 1b, waarin R, R^ en R£ zijn als boven beschreven, mits R^ en R^ anders zijn dan H, of een 20 isopropylideenketen, zijn bereid volgens de methode van Satom en
Makino (Satom K, Makino K (1951] Nature 167, 238) door laten reageren van de overeenkomstige verbindingen van de formule la'met het vereiste acylchloride in watervrije pyridine. De produkten worden bij voorkeur geherkristalliseerd uit een 1/1 chloroform /pe-25 troleumethermengsel.
De verbindingen van de formule 1c, waarin R en zijn als boven omschreven, worden bereid door laten reageren van de overeenkomstige verbinding van de formule 1 waarin R^ is H, met aceton bij aanwezigheid van ZnC^, weer volgens de (eerder vermelde) me-30 thode van Satom en Makino. De verkregen produkten worden bij voor keur gezuiverd door herkristallisatie uit een 1/1 chloroform/petrole umethermengsel .
De verbindingen van de formule ld, waarin R, R^ en R^ zijn als boven omschreven, worden bereid door oxydatie van de overeen-35 komstige thioethers verkregen volgens de boven aangegeven methoden 8101984 ·- -« - 3 - met behulp van broom of waterstofperoxyde in waterige oplossing (Green Stein J.P., Winitz M. [1961) - Chemistry of the amino acids - John Wiley & Sons Inc. 2146). De verkregen produkten worden gezuiverd door herkristallisatie uit water.
5 Van al de bereide produkten is het 5'-deaxy-5’-methylthio- adenosine (MTA) van de formule 2, dat een reeds in levende organismen aangetroffen fysiologische verbinding is, van bijzonder belang voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding.
Er is een methode gevonden om dit pr’odukt te bereiden die 10 zeer eenvoudig en economisch uit een industrieel oogpunt is. Deze nieuwe werkwijze bestaat in hoofdzaak uit het hydrolyseren van het S-adenosylmethionine (SAME) onder strikt geregelde kritische omstandigheden, welke leidt tot de nagenoeg volledige hydrolyse en ...... volledige kristallisatie van het MTA (zie reactieschema op het 15 formuleblad).
Het geregelde hydrolyseprocédé kan worden toegepast op SAME, op enige wijze bereid.
Echter is de bereidingsmethode van de SAME-oplossing ook een invloedrijke factor bij het uitvoeren van de nieuwe werkwijze 20 op een economisch geschikte wijze.
De volgende werkwijzetrappen verschaffen de meest economische uitvoeringsvorm* van de werkwijze: a) normale bakkersgist wordt verrijkt aan SAME door behandeling met methionine overeenkomstig de methode van Schlenk (Schlenk F.
25 (1965) Enzymologie 29, 283); b) de in water gesuspendeerde gistcellen worden aan lyse onderworpen door behandeling met ethylacetaat of methylacetaat bij omgevingstemperatuur (DT-OS P 23 36401.4).
Door instellen van de pH tussen 4 en 6 en filtreren wordt een 30 waterige oplossing verkregen die nagenoeg al het in het aanvan kelijke gist aanwezige SAME bevat; c) de oplossing wordt geconcentreerd onder vacuum bij 35 - 40°C tot ongeveer 1/10 van zijn beginvolume; d) het concentraat wordt onder reflux gekookt gedurende ongeveer 30 35 minuten en de pH ingesteld op 7 met soda; 81 019 8 4 I " - . - 4 - t e] de oplossing wordt bij 0 - 5°C aan zichzelf overgelaten en het neergeslagen MTA nagenoeg geheel opgevangen en in goede zuiverheid .
De trappen c, d en e die zoals vermeld Kritisch noodzakelijk 5 zijn voor het verkrijgen van een volledig selectieve hydrolyse van SAME tot MTA, zonder vorming van bijprodukten zijn nieuw.
De bereiding van enkele verbindingen volgens de uitvinding wordt hierna beschreven.
Voorbeeld I
10 De bereiding van 5’-deoxy-5'-methylthioadenosine.(MTA].
3 3 11 dm ethylacetaat en 11 dm water bij omgevingstemperatuur worden toegevoegd aan 90 kg bakkersgist, dat verrijkt is aan SAME door toevoeging van methionine totdat het SAME-gehalte 6,38 g/kg is.
15 Na krachtig-roeren gedurende 30 minuten wordt de pH inge steld op 4,5 met verdund l-LSQ. waarna het mengsel wordt gefil- ^ ^ 3 treerd en het residu gewassen met water ter verkrijging van 140 dm 3 oplossing met een SAME-gehalte van 4,40 g/dm gelijk aan 99,5% van het in het uitgangsmateriaal aanwezige SAME.
20 Het aldus verkregen lysaat wordt geconcentreerd onder vacu um (30 mm Hg,· 35 - 40°C] tot een volume van ongeveer 14 dm3. De geconcentreerde oplossing wordt onder reflux en normale temperatuur 30 minuten gekookt. Zij wordt afgekoeld tot 20°C, de pH ingesteld op 7 met 40% soda en een nacht in een ijskast gelaten (+3°C].
- 25 Wit neerslag wordt gevormd, dat wordt gefiltreerd, opgelost 3 in 10 dm kokend gedestilleerd water en gekristalliseerd door deze oplossing af te koelen.
410 g kristallijn MTA met hoge zuiverheid worden verkregen zijnde 90%’s opbrengst betrokken op het aan hydrolyse bnderworpen 30 SAME.
De eigenschappen van het verkregen produkt zijn dezelfde als die van zuiver MTA, verkregen volgens andere wijzen.
Voorbeeld II
De bereiding van S’-deoxy-S’-ethylthioadenosine.
35 1 kg adenosine wordt opgelost onder stikstofatmosfeer in 10 8101 984 , !-- — ' - f - 5 - 3 3 dm· hsxamsthylfosforamide en 7, 5 dm thionylchloride worden onder
Koelen toegevoegd.
Het mengsel laat men reageren bij Kamertemperatuur geduren-3 de.20 uren. 10 dm water worden toegevoegd en het mengsel wordt ge- .
; 5' neutraliseerd met 2 N NaOH. Het aldus.gevormde 5'-deoxy-5’-chloro- adenosine laat men gedurende een nacht hij 3°C kristalliseren. Het wordt afgefiltreerd. 0,950 Kg 5'-deoxy-5'-chloroadenosine worden verKregen [opbrengst 89%]. 0,950 Kg 5’-deoxy-5’-chloroadenosine 3 ' 3 warden opgelost in 10 dm 2 N NaOH en 200 om ethaanthiol worden 10 toegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd op 80°C en menilaat het 1 uur reageren. Het wordt geneutraliseerd met ijsazijn. Het aldus gevormde 5’-deoxy-5'-ethylthioadenosine laat men gedurende een nacht neerslaan bij 3°C. Het wordt afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit water. 0,830 Kg produKt worden verKregen (opbrengst 80% betroK-15 Ken op de voorgaande trap).
Voorbeeld III
De bereiding van andere verbindingen van Klasse la.
De methode als beschreven in voorbeeld II wordt uitgevoerd onder gebruiK van propaanthiol, butaanthiol, isobutaanthiol, pen-20 taanthiol, hexaanthiol en benzylthiol in plaats van het ethaanthiol.
Voorbeeld IV
g
De bereiding van N .2'.3'-triacetyl-5'-deoxy-5'-thioadenosine.
3 1 Kg MTA wordt gesuspendeerd in 10 dm watervrije pyridine 3 en 3 dm azijnzuuranhydride worden toegevoegd. Men laat. het meng- 3 25 sel reageren gedurende 4 uren. 20 dm water worden toegevoegd en het mengsel wordt onder vacuum geconcentreerd ter verKrijging van een olieachtige massa vrij van pyridine. Deze wordt opgelost in 3 een heet 1/1 mengsel van petroleumether/chloroform (10 dm ) waarna men laat Kristalliseren. Het produKt wordt geherKristalliseerd uit 30 een 1/1 petroleumether/chloroformmengsel. 1,140 Kg produKt worden verKregen (opbrengst 80%].
Voorbeeld V
De bereiding van andere verbindingen van de Klasse lb.
De methode beschreven in voorbeeld IV wordt uitgevoerd maar 35 onder gebruiK van andere thioëthers of propionanhydride, butyranhy- ....... 8101984 - 6 - dride, benzoylchloride of tosylchloride in plaats van MTA.
Voorbeeld VI
De bereiding van 5’-deoxy-2'.3’-isopropylideen-5'-methylthioadeno-sine.
3 5; 1 Kg MTA wordt gesuspendeerd in 25 dm watervrije aceton en 2,5 Kg gesmolten ZnCl^ worden toegevoegd. Oe reactie wordt uitge-voerd onder reflux gedurende 5 uren. Het mengsel wordt daarna geconcentreerd onder vacuum tot 1/3 van zijn beginvolume en 7,5 Kg bariumhydroxyde-octahydraat in waterige suspensie worden toege-10 voegd. Daarna laat men Kooldioxyde doordorrelen tot neutraal. Het mengsel wordt gefiltreerd en het residu wordt gewassen met aceton. Het filtraat wordt geconcentreerd in vacuo waarbij een stroopachtig residu wordt verKregen. Dit wordt opgenomen in een heet 1/1 chlo- 3 roform/petroleumethermengsel (10 dm ], gefiltreerd , waarna men laat 15 Kristalliseren. Het produKt wordt geherKristalliseerd uit 1/1 chlo- roform/petroleumether ter verKrijging van 0,795 Kg produKt (opbrengst 70%).
Voorbeeld VII
De bereiding van andere verbindingen van Klasse lc.
20 De methode beschreven in voorbeeld VI wordt uitgevoerd doch uitgaande van de overeenKomstige adenosinederivaten in plaats van MTA.
Voorbeeld VIII
De bereiding van MTA-sulfoxyde.
3 25 1 Kg MTA wordt gesuspendeerd in 10 dm water en broom wordt onder Koelen toegevoegd.,
De waterige broom bevattende oplossing wordt onmiddellijK ontKleurd door oxydatie van het MTA tot sulfoxyde.
Toevoeging van broom wordt voortgezet tot de oplossing niet 30 meer verder ontKleurt.
De oplossing wordt ontKleurd door verdere toevoeging van Kleine hoeveelheden MTA.
De waterige oplossing wordt behandeld met Amberlite IRA 93 hars (handelsmerK van Rohm & Haas voor een zwaK basische ionuitwis-35 selhars met een polystyreenmatrix) tot de reactie -van 6e bromide-ionen verdwijnt.
8101984 I · “ ' —— 1 ' '" ” “ :,: - 7 -
Het mengsel wordt gefiltreerd en het residu gewassen met wa- 3 ter. De waterige oplossing wordt geconcentreerd tot 10 dm , behandeld met geactiveerde Kool (100 g) en gelyofiliseerd.
0,950 Kg produKt wordt verKregen (opbrengst 90%).
5 Voorbeeld IX
De bereiding van andere verbindingen van Klasse ld.
De methode, beschreven in voorbeeld VIII, wordt gevolgd doch uitgaande van de overeenKomstige adenosinederivaten in plaats van ΙΊΤΑ.
10 Als aan het begin vermeld werd gevonden dat de verbindingen van de formule 1 een sterKe ontsteKing werende werKing bezitten tevens een pijnstillende en Koortswerende werKing.
De ontsteKingswerende werKing werd voor enKele verbindingen van de Klasse, aangetoond door de experimentele oedeemproef van 15 de rattepoot met carrageen door bepaling van het percentage be scherming volgens de Winter-methode (J. Pharm. exper, Therap. 141, 369 (1963)). De verKregen waarden zijn vermeld in tabel A.
Tabel A
Verbinding van formule 1 Toegediende % Bescherming dosis oraal bereKend op mg/Kg oedeemontwiK- _________ Keling n 3 0 R = -CH2, R 3 R2 3 H 37 50 n 3 0 R 3 -CH , Rn 3 R 3 H 23(a) 50 n = 0 R = -CH -C H_, R_ 3 R_ 3 H 47 10
. ά b b 1 <L
25 / CH3 n 3 0 R 3 -CH2-CH , R 3 R2 3 H 85 62 N CH3 n 3 0 R 3 -(CH_) -CH_, R 3 R„ 3 H 95 20 ά O O X L· n 3 0 R 3 -(CH2) -CHg, R 3 R2 = H 112 10 30 n 3 0 R = -(CH2)4-CH3, R 3 R2 3 H 90 25 n 3 0 R = -CH2-CH3, R1 3 R2 = H 80 44 n 3 0 R 3 -(CH2)2-CH3, .R 3 R2 3 H 80 53 CH„ / 3 n 3 0 R 3 -CH , R 3 R_ 3 H 80 45 \ . 1 2 35 CH3 8101984 - 8 -
Tabel A (vervolg) η = 0 R = -(CH ) -CH , R = R2 = H 85 39 n = 0 R = CH-CH2-CH3, R = R2 = H 85 35 5 n = 0 R = -(CH^-CH , R - R2 - H 100 47 n = O R = -CCH2)g-CH3, R = R2 = H 106 33 n = 1 R - -CH , R = R2 = H 156 ... 50 n - 1 R - -CH3,. Rx = R2 = H 8.6(a) 50 n = 0 R = -CH3, R = R2 « -CO-CHg Ί14 47 10 π = 0 R -CHg, Rx = R2 = ^osy·*· 204 15 n = O R * -CH„, R, = R„ = -CO-CeHc 164 10 d 1 2 bo π = O R = -CHg, R^ = H, R2_Ri = isopropyl 91 20 indomethacine 9 50 (a) betekent dat het produkt intramusculair was toegediend.
15 Zoals uit deze tabel kan worden gezien bedraagt de ED^q van het ΙΊΤΑ 27 mg/kg en is derhalve de laagste van de beproefde verbindingen bij orale toediening.
Bij dezelfde proef is de ED5Q van indomethacine 9 mg/kg. Bij deze doses vinden ernstige maaglesies plaats terwijl het ΙΊΤΑ bij 20 de EDj.g-dases geen neveneffecten op het maagdarmsysteem geeft.
Ook dient te worden opgemerkt, dat de LD van indomethacine bij de rat 12 mg/kg is (Martelli A. in Aspetti di farmacologia dell'infiammaziohe, blz.73, gepubliceerd door Tamburini-Milaan 1973), terwijl de LD3Q van MTA in de rat groter dan 200 mg/kg/oa 25 is.
De volgende therapeutische indices worden daarom verkregen: indomethacine TI = 1,3 ΓΤΓΑ TI = >54,05
De verbindingen volgens de uitvinding werden ook onderworpen aan 30 een reeks farmacologische proeven met het doel hun ontsteking weren de werking te bevestigen en hun pijnstillende en koortswerende werking aan te tonen.
De bij enkele van deze proeven met ΙΊΤΑ verkregen resultaten zijn hierna vermeld^ dit zijnde een produkt dat onder alle om-35 standigheden het actiefst bleek wanneer oraal toegediend en dat ....... 810 1 9 8 4 ........................
- 9 - « zeker het veiligst is daar het een verbinding is die reeds fysiologisch in het organisme aanwezig is.
Uit een industrieel oogpunt bekeken is de werkwijze voor het bereiden van MTA uit SAME als gevonden, verreweg de eenvaudig-5 ste en meest economische waardoor het produkt tegen lage prijs op de markt kan worden gebracht.
Als men ziet uit de gegevens van tabel A is methylthioadeno-sinesulfoxyde bijzonder actief bij intramusculaire toediening. De grotere activiteit van deze verbinding bij intramusculaire toedie-10 ning werd bij alle uitgevoerde proeven bevestigd. Enkele signifi cante getallen betreffende MTA-sulfoxyde worden ook gegeven waarbij dient te worden aangetekend, dat alle beproefde verbindingen in alle gevallen activiteit vertoonden ofschoon in verschillende grootten.
15 A - Qntstekingswerende werking.
De pradukten werden beproefd door pleuritis opgewekt in de > rat door carrageen volens de Velo-methode (Velo GiP., DUNN C.J. et al. (1973), J. Path. Ill, 149).
MTA in een dosis van 75 mg/kg bij orale toediening gaf een 20 bescherming van 42,4% berekend op het volume van het e:x.udaat, en 48,8% berekend op het totaal aantal in het e X.udaat aanwezige cellen.
Een vergelijkbare bescherming werd verkregen met 10 mg/kg indomethacine, d.w.z. met een dosis veel dichterbij de LD5Q, Bij 25 dezelfde proef geeft het MTA-sulfoxyde een bescherming van 75,8# berekend op het volume van het e χ-udaat en 78,4% berekend op het totaal aantal aanwezige cellen in het e. x.udaat wanneer intramus-culair in een dosis van 80 mg/kg toegédiend.
B - Ontsteking werende werking .
30 Bij de granulomaproef bij de rat door katoenpellets (Winter C.A., Riseley E.A. et al (1936) J. Pharm. Exper. Ther. -141, 369) die significant is bij chronische ontsteking gpf het MTA een bescherming van 30% bij een orale dosis van 9 mg/kg bij een TI van 222.
35 C - De pijnstillende werking van de produkten werd volgens twee 81 019 8 4 τ *· ....
· Γ7Γ~ ~7~.........
i als zeer belangrijk beschouwde proeven beproefd.
- Volgens de verwarmingsplaatproef bij de muis volgens Roberts (Roberts E. Simonsen D.G. (1966] Biochem. Pharmac. 15, 1875] gaf het MTA bescherming van 50% bij een orale dosis van 37 mg/kg. Een 5 ongeveer gelijkwaardige bescherming van 58% werd verkregen met 100 mg/kg oraal toegediende amidopyrine.
Bij dezelfde proef geeft MTA-sulfoxyde een bescherming van 50% in een dosis van 20 mg/kg bij intramusculaire toediening en bij een dosis van 100 mg/kg bij orale toediening.
10 riBij.de strekproef door fenylchinon (Siegmund E., Cadmus R., GQ-LU (1957] Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729] geeft het MTA een bescherming van 51% bij een orale dosis van 37 mg/kg.
Bij dezelfde proef heeft MTA-sulfoxyde een EDgQ van 10 mg/kg bij intramusculaire toediening.
15 0 - Koortswerende werking.
Deze werd bepaald voor de nieuwe produkten met behulp van met biergist in de rat opgewekte koorts (Winder C.V. et al (1961] J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 117).
De koortswerende werking geëvalueerd. 1 uur na orale toedie-20 ning van MTA in een dosis van 300 mg/kg gaf een temperatuurver laging van 4,59% met betrekking tot de blanco*s, die slechts met gist waren behandeld. Dit percentage kwam overeen met een temperatuurverlaging van 38,8°C tot 37,4°C.
Ter vergelijking gaf oraal in een dosis van 200mg/kg toege-25 diende amidopyrine een temperatuurreductie van 4,69%, en intramus culaire toediening van MTA in een dosis van 80 mg/kg gaf een temperatuurverlaging van 2,35%.
E - Bloedplaatjes anti-aggregeringsactivit.eit.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn ook onderzocht 30 met betrekking tot hun bovengenoemde werking.
Zoals bekend is bloedplaatjesaggregering een complex verschijnsel dat kan worden verdeeld in een eerste trap als gevolg van de rechtstreekse inwerking van een stimulerend middel (b.v. adenosinedifosfaat, d.w.z. ADP, of epinefrine) en een tweede trap 35 als gevolg van de aggregering opgewekt door het door de bloedplaat- 81 01 - 11 - jss in vrijheid gestelde ADP. Wanneer de bloedplaatjes in aanraking komen met het sub-endotheliale collageen initieert het collageen in dit opzicht een gehele reeks reacties die leiden tot het vrijkomen van ADP door de bloedplaatjes. Het is dit ADP dat de tweede 5 golf bloedplaatjes-aggregering veroorzaakt. Ds volgende proeven werden uitgevoerd teneinde het anti-aggregeringseffect van de. nieuwe verbindingen te evalueren: 1] ”in vitro" proeven op plaatjesaggregering opgewekt door ADP en collageen bij aanwezigheid van de nieuwe verbindingen; 10 23 "in vitro” proeven op plaatjesaggregering opgewekt door arachi- donzuur CAAI;
33 "in vivo" proeven op plaatjesaggregering opgewekt door ADP
en collageen bij proefpersonen behandeld met de nieuwe produkten. In dit geval werden de meest significante resultaten weer 15 verkregen met MTA op grond waarvan de onder gebruik van dit produkt verkregen resultaten als maatgevend voor het gedrag van de gehele klasse worden beschouwd.
13 "in vitro" proeven:
Bloed werd onttrokken zonder stase en een anticoagulerings-20 middel (3,8% natriumcitraat3 werd toegevoegd ter verkrijging van een bloedcitraatverhouding van 9 : 1. Plasma: rijk aan plaatjes en plasma arm aan plaatjes werden verkregen door centrifugeren bij omgevingstemperatuur. De plaatjesaggregering werd geschat onder toepassing van de methode van Bom & Cross (G.V.R.Born en M.J.Cross, 25 J. Physiol., Land». 168, 178, 19633 van de piasmafractie rijk aan plaatjes. De aggregerende middelen werden toegepast in de volgende 3 concentraties: ADP (Sigma3 1 yf'l; collageen (Horn3 5 yg/cm ; ara-chidonzuur 4 x 10 ^ M.
• -5
Adenosine bij een concentratie van 1 x 10 M werd toegepast 30 als de anti-aggregeringsactiviteitsreferentiestof.
De met ADP verkregen resultaten zijn getoond in de grafieken van fig.1, waarbij op de abscis de tijd in minuten is aangegeven en op de ordinaat het procent aggregering.
Kromme 1 heeft betrekking op de controles, kromme 2 op de 35 monsters behandeld met 1 x 10 ^ i1 adenosine en kromme 3 op de mon- ~ 8101984 ; - 12 - -4 sters behandeld met 5 x 10 M MTA.
Uit de loop van de Krommen is het duidelijk, dat MTA de primaire plaatjesaggregering als gevolg van ADB sterk verlaagt en dientengevolge de tweede aggregeringsgolf remt.
5 Dezelfde proeven uitgevoerd met collageen gaven negatieve resultaten, d.w.z. MTA vertoonde geen vermeldenswaardig vertragend vermogen tegenover plaatjesaggregering opgewekt door collageen.
2) Fig.2 toont de effecten van verschillende MTA-concentraties } op plaatjesaggregering opgewekt door AA bij een concentratie van -4 IQ 4 x IQ M. Kromme 1 heeft betrekking op de controles, kromme 2 -4 op MTA bij een concentratie van 2,5 x 10 M, kromme 3 op MTA bij -4 een concentratie van 5 x- 10 M en kromme 4 op MTA bij een concen--3 tratie van 10 M. Zoals blijkt is het plaatjesaggregering remmende effect van het MTA evenredig met zijn concentratie. Het vermo-15 gen van MTA het vertragend effect van prostacycline (PGI2) bij · aggregatie opgewekt door AA te verhogen, werd ook onderzocht. In
fig.3 heeft kromme 1 betrekking op de controles, kromme 2 op MTA
-4 bij een concentratie van 5 x 10 M, kromme 3 op PGI- bij een con- -9 ^ centratie van 5 x IQ M en kromme 4 op een mengsel bestaande uit 20 5 x 10~4 M MTA en 5 x ίο"9 M PGI2< Het blijkt uit fig.3 dat wan neer gebruikt in een mengsel-er een sterke toename is van de apti·-aggregeringswerking bij concentraties die op zichzelf ondoelmatig zijn.
3) ”in vivo” proeven: 25 Drie blijkbaar gezonde vrijwilligers van 35, 42 resp. 48 jaar die geen geneesmiddelen hadden gebruikt gedurende tenminste 15 dagen, werden onderworpen aan aggregeringsproeven voor en na het gebruik van de nieuwe produkten in een dosis van 100 mg om de 8 uur gedurende 3 dagen, waarna de proeven werd geëvalueerd. Het 30 bloedmonster voor de bepaling van de plaatjesaggregering werd ge nomen 2 uren vóór het consumeren van de laatste dosis produkt van de proef.
Fig.4 toont de resultaten verkregen met MTA.
Meer exact hebben de volledig getrokken krommen betrekking 35 op de waarde verkregen met bloedmonsters.van onbehandelde patiënten, '8101984 - 13 - terwijl de stippellijnkrommen betrekking hebben op de waarden verkregen bij dezelfde patiënten behandeld met MTA.
Het blijkt dat MTA de plaatjesaggregering opgewekt door ADP Cl yM] "in vivo” sterk vertraagt.
. 5 Dezelfde proeyen werden herhaald bij toevoeging van 5 yg per om3 collageen aan het bloed en deze toonden aan dat PITA niet doelmatig is bij hét vertragen van de bloedplaatjesaggregering op- ' gewekt door collageen maar slechts de latente tijd van het verschijnsel verlengt.
IQ Het feit dat MTA fen op een meer of minder vergelijkbare wijze de andere produkten van dezelfde klasse] de plaatjesaggregering opgewekt door ADP sterk remt, terwijl het nagenoeg geen effect heeft op aggregering opgewekt door collageen, geeft aan dat MTA de eerste aggregeringsgolf vertraagt terwijl het daarentegen een .
15 verwaarloosbaar rechtstreeks effect op de tweede aggregeringsgolf heeft.
Haar gebruik in combinatie met andere bekende anti-aggrege-ringsmiddelen die algemeen actief zijn tegenover de tweede golf terwijl slechts weinig effectief tegenover de eerste, is daarom 20 van bijzonder belang.
De’ aangetoonde activiteit suggereert het gebruik van MTA (en "van de andere verbindingen van de reeks zelfs indien minder doelmatig] niet slechts als een plaatjes-anti-aggregeringsgeneesmiddel, doch ook als een antithrombotisch en anti-atherosclerotisch middel, doar- 25 dat het behalve dat het de basis is van thrombogenese mechanismen de gewijzigde verhouding tussen plaatjes en vasalwanden ook een primaire rol bij atherosclerotische aandoeningen speelt.
F - Slaap opwekkende activiteit.
• De Morris-proef werd toegepast (Morris R.W. (1966) Arch. int.
30 Pharmacodyn 161, No.2, 380],
Bij deze proef verhoogde het MTA met 87% de duur van de slaap opgewekt door pentobarbital bij de muis, bij een intramusculaire dosis van 20 mg/kg.
G - Acute toxiciteit.
35 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn praktisch 81 0 1 9 84 ' -14-.
. » vrij van acute toxiciteit wanneer oraal toegédiend. Ze zijn praktisch vrij van toxiciteit bij therapeutische doses voor elke toe-dieningsmethode.
De volgende waarden worden verkregen voor MTA en MTA-sulfo- 5 xyde: PITA - DLgg in de muis oraal >2000 mg/kg intraveneus 360 mg/kg MTA-sulfoxyde - DL^g in de muis oraal >2000 mg/kg intraveneus 400 mg/kg 10 De adenosinederivaten van de formule 1 kunnen worden toege diend verdund met geschikte farmacologisch aanvaardbare excipiëntia in elke therapeutisch geschikte vorm, oraal, parenteraal of via de aders of rectaal. Ze kunnen ook worden toegepast in produkten voor extern gebruik door topische applicatie.
15 Enkele voorbeelden van typische farmaceutische preparaten met MTA worden hierna als voorbeeld gegeven.
- 100 mg capsules MTA 100,2 mg mannitol 195,0 mg 20 magnesiumstearaat 5,0 mg 300.2 mg - 50 mg capsules MTA 50,1 mg mannitol 100,0 mg 25 magnesiumstearaat 3,0 mg 153,0 mg - 100 mg tabletten MTA 100,2 mg zetmeel 100,0 mg 30 magnesiumstearaat 15,0 mg lactose 85,0 mg 300.2 mg - 8101984 ; - 15 - - 50 mg tabletten MTA 50j1 mg zetmeel 120,0 mg magnesiumstearaat 15,0 mg 5 lactase 115,0 mg 300,1 mg - 100 mg suppositorla MTA 100,2 mg suppositoriamassa 1.700,0 mg 10 1.800,2 mg - 50 mg suppositoria MTA 50,1 mg suppositoriummassa 1.450,0 mg 1.500,1 mg 15 · - 50 mg injecteerbare ampul MTA.HC1 [56,15 mg basisch equivalent) 50 mg lidocaïne HC1 25 mg 3 water ter aanvulling tot 3 cm 20 - 25 mg injecteerbare ampul MTA.HC1 [28,07 mg basisch equivalent) 25 mg lidocaïne HC1 20 mg 3 water ter aanvulling tot 2 cm 25 - 100 mg orale dosis MTA.HC1 (112,3 mg basisch equivalent) 100 mg citrus smaakstof 0,025 mg suiker 1 g 30 antifermenteringsmiddel 50 mg 3 water ter aanvulling tot 5 cm - 50 mg orale dosis MTA.HC1 (56,15 mg basisch equivalent) 50 mg 35 citrus smaakstof 0,015 mg 8101984 1 ......- - - - ,·π· - -τ-, - - — ; - IB - • suiKer 0,5 g antifermenteringsmiddel 30 mg 3 water ter aanvulling tot 5 cm - 100 g zalf 5 MTA 5 g basis voor in water oplosbare zalf, ter aanvulling tot 100 g antioxydant 0,1 g \ 81 01 9 84
Claims (14)
1. Therapeutisch preparaat met ontsteking werende, pijnstillende en koortswerende activiteit, met het kenmerk, dat het als. actief bestanddeel tenminste een verbinding bevat van de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 5. een lineair of vertakt alkylradicaal is met 1-18 C-atomen, of fenylalkyleen waarin de alkyleenketen 1 - B C-atomen heeft, R^ is H, een alifatisch aoylradicaal met 1 - B C-atomen of een aromatisch acylradicaal, R2 is H, een alifatisch acylradicaal met 1 - B C-atomen of een ara-IQ . matisch acylradicaal, of ook de radicalen tezamen een isopro- pylideenketen vormen, en n is 0 of 1,
2. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding met formule 1 bevat, 15 waarin = H, R = CH^, en n s 0.
3. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding bevat van de formule 1, waarin R1 = R2 = H, R * CH3 en n = 1.
4. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het ken- 20 merk, dat het als actief bestanddeel een verbinding bevat van de formule 1, waarin R^ = R2 = H, R = een lineair of vertakt alkyl-keten met 1 - 12 C-atomen en n = 0. -
5. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding bevat van de 25 formule 1, waarin R^ = = H, R = benzyl en n = 0.
6. Therapeutisch preparaat volgens'conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding bevat van de formule 1, waarin R^ = R^ = benzoyl, R methyl en n * 0.
7. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het ken- 30 merk, dat het als actief bestanddeel een verbinding bevat van de formule 1, waarin R^ = R2 = tosyl, R = methyl en n = 0. s ..........8101984 - ia -
8. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding bevat van de formule 1, waarin R^ - R^ = isopropyleen, R = methyl en n = 0.
9. Werkwijze voor het bereiden van 5’-deoxy-5’-methylthiadeno- 5 sine, met het kenmerk, dat S-adenosyl-methionine in geconcentreerd waterige oplossing wordt gehydrolyseerd door verwarmen onder reflux en het gevormde 5'-deoxy-5’-methylthioadenosine wordt afgescheiden door afkoelen en.-neutra liseren van het reactiemengsel.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de wate- 10 rige oplossing van S-adenosylmethionine wordt geconcentreerd door verwarmen onder vacuum tot 35 - 40°C,
11. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat'het ge- -vormde 5’-deoxy-5'-methylthioadenosine wordt neergeslagen door afkoelen tot 0 - 5°C.
12. Gebruik van een verbinding van de algemene formule 1, waar in R een lineair of vertakt alkylradicaal met 1 - 18 C-atomen, of fenylalkyleen is, waarin de alkyleenketen 1-6 C-atomen heeft, R^ = H, een alifatisch acylradicaal met 1-6 C-atomen of een aromatisch acylradicaal, R^ = H, een alifatisch acylradicaal met 1-6 20 C-atomen of een aromatisch acylradicaal, of ook de radicalen R^ te zamen een isopropylideenketen vormen, voor het bereiden van farmaceutische produkten met ontstek.in.gs verende, pijnstillende en koortsverende verking.
13. Gebruik van de verbinding van formule 1, waarin = R2 =
25 R = CHg en n = 0 voor het bereiden van farmaceutische produkten met ontsteking werende, pijnstillende en koortswerende werking.
14. Gebruik van de verbinding van formule 1, waarin R^ = R^ = H, R = CH3 en π s L voor het bereiden van farmaceutische produkten met ontstekingswerende, pijnstillende en koortswerende werking. 81 01984 M'H1 1 ra2 Ια Λ\ (o)a Λ\ Vn/ 0H2J-S 03 -3 ORg CRg OH OH lc w, lb ra"R1 s^y\ iVv LI > > VAS/ Srd/ ra,-s-a f 2-^ d W d», ra-ai 1d nh2 2 fï\ o ΑΝ ^kAn/ cHala ^ιΛι/ ™ ld d 3r2 ORg OH OH Bioresearcii S.r.1. 8101984 Pa REACTIESCHEMA α> . r. ,, 2)22 OH ΟΗ ΝΗ ίΤ> 1/ \ ι \| / + H3M3H2-CH-CE-COOH + Η OH ΟΗ Bioresearch S.r.1. 810 19 8 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2155080 | 1980-04-22 | ||
| IT21550/80A IT1193529B (it) | 1980-04-22 | 1980-04-22 | Derivati adenosinici ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101984A true NL8101984A (nl) | 1981-11-16 |
| NL192111B NL192111B (nl) | 1996-10-01 |
| NL192111C NL192111C (nl) | 1997-02-04 |
Family
ID=11183457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8101984A NL192111C (nl) | 1980-04-22 | 1981-04-22 | Geneesmiddelpreparaat met anti-inflammatoire werking. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS56166117A (nl) |
| AR (1) | AR231144A1 (nl) |
| BE (1) | BE888472A (nl) |
| CA (1) | CA1198105A (nl) |
| CH (2) | CH650514A5 (nl) |
| DE (1) | DE3116067A1 (nl) |
| DK (1) | DK159453C (nl) |
| ES (2) | ES8206551A1 (nl) |
| FI (1) | FI70227C (nl) |
| FR (1) | FR2491761A1 (nl) |
| GB (3) | GB2074446B (nl) |
| IT (1) | IT1193529B (nl) |
| LU (1) | LU83307A1 (nl) |
| MX (1) | MX9203630A (nl) |
| NL (1) | NL192111C (nl) |
| NO (1) | NO150515C (nl) |
| SE (3) | SE460198B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| IT1227049B (it) * | 1988-07-29 | 1991-03-14 | Bioresearch Spa | Impiego di derivati adenosinici per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' immunostimolante. |
| JPH0497287A (ja) * | 1990-08-10 | 1992-03-30 | Nec Ic Microcomput Syst Ltd | 画像表示集積回路 |
| ES2259552B1 (es) * | 2005-03-17 | 2007-06-16 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Empleo de 5'-metiltioadenosina (mta) en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o rechazo de transplantes. |
| AU2005329287B2 (en) | 2005-03-17 | 2011-01-27 | Proyecto De Biomedicina Cima S.L. | Use of 5'-methylthioadenosine (MTA) in the prevention and/or treatment of autoimmune diseases and/or transplant rejection |
| DE102010027595A1 (de) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Helmut Vorbrüggen | Vermeidung von Ischämie- oder Degenerations-Schäden im Gehirn bei Anwendung von Adenosin-Derivaten |
| DE102011005232A1 (de) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | AristoCon GmbH & Co. KG | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie |
| JP6226962B2 (ja) * | 2013-04-05 | 2017-11-08 | ライオン株式会社 | ノンレム睡眠促進剤、深睡眠促進剤、自然睡眠誘発剤、および睡眠初期デルタパワー向上剤 |
| KR20150139508A (ko) * | 2013-04-05 | 2015-12-11 | 라이온 가부시키가이샤 | 효모 배양물 및 내복 조성물 |
| WO2014163150A1 (ja) * | 2013-04-05 | 2014-10-09 | ライオン株式会社 | 内服組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1259341B (de) * | 1962-12-22 | 1968-01-25 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer 5'-Sulfoxyde von Nucleosiden |
| DE1545645A1 (de) * | 1965-12-06 | 1969-08-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Adenosin-Derivaten |
| GB1436509A (en) * | 1973-11-27 | 1976-05-19 | Ajinomoto Kk | Method for producing s-adenosylmethionine or methylthioadenosine from yeast |
| FR2313937A1 (fr) * | 1975-06-09 | 1977-01-07 | Anvar | Medicament a base de 5' thioethers de l'adenosine |
| FR2424027A1 (fr) * | 1978-04-28 | 1979-11-23 | Merieux Inst | Nouveau medicament, notamment sedatif et inducteur de sommeil et compositions pharmaceutiques la renfermant |
-
1980
- 1980-04-22 IT IT21550/80A patent/IT1193529B/it active
-
1981
- 1981-04-17 BE BE0/204529A patent/BE888472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-21 LU LU83307A patent/LU83307A1/fr unknown
- 1981-04-21 SE SE8102489A patent/SE460198B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-21 DK DK176481A patent/DK159453C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-21 AR AR285020A patent/AR231144A1/es active
- 1981-04-21 JP JP5930181A patent/JPS56166117A/ja active Granted
- 1981-04-21 CA CA000375784A patent/CA1198105A/en not_active Expired
- 1981-04-21 NO NO811346A patent/NO150515C/no unknown
- 1981-04-21 ES ES501539A patent/ES8206551A1/es not_active Expired
- 1981-04-22 CH CH4716/84A patent/CH650514A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 CH CH263281A patent/CH645544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 NL NL8101984A patent/NL192111C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 DE DE19813116067 patent/DE3116067A1/de active Granted
- 1981-04-22 FI FI811249A patent/FI70227C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-22 GB GB8112428A patent/GB2074446B/en not_active Expired
- 1981-04-22 FR FR8107992A patent/FR2491761A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-04-01 ES ES511039A patent/ES511039A0/es active Granted
-
1983
- 1983-08-15 GB GB08321947A patent/GB2144409B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-05-25 GB GB08413454A patent/GB2144038B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-03-04 SE SE8700914A patent/SE464635B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 SE SE8700913A patent/SE466238B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 JP JP1022771A patent/JPH01301692A/ja active Granted
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203630A patent/MX9203630A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3723227B2 (ja) | ジ（ウリジン５’）−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法 | |
| JPS5877881A (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| NL8101984A (nl) | Adenosinederivaten met ontstekings werende en pijnstillende werking en therapeutische preparaten die deze derivaten als actief bestanddeel bevatten. | |
| PT85551B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da pirimidina com actividade antiviral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT725641E (pt) | Novos inibidores da fosforilase da uridina (urdpase) e da desidrogenase do di-hidrouracilo (dhudase) | |
| HU228064B1 (en) | New antiviral nucleoside derivatives | |
| US4454122A (en) | Adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity, and therapeutic compositions which contain them as their active principle | |
| US4373097A (en) | Process for preparing adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity | |
| US6765090B2 (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof | |
| PL141706B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of s-adenosyl methionine | |
| US4230708A (en) | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents | |
| US6548658B2 (en) | Di-(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof | |
| US7939510B2 (en) | Di(uridine 5′-)tetraphosphate and salts thereof | |
| CA2377200A1 (en) | Pyrazolidinol compounds | |
| CA2044125A1 (en) | Anti-hbv pyrimidine nucleoside | |
| KR860001762B1 (ko) | 7-아닐리노이소퀴놀린-5,8-퀴논의 제조방법 | |
| EP0006784B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la L-cystéine et leur application comme médicament, ainsi que procédé pour leur préparation | |
| CA1209915A (en) | Adenosine derivatives of antiinflammatory and analgesic activity, and therapeutic compositions which contain them as their active principle | |
| US20010018539A1 (en) | Synthesis and pharmaceuticals of novel 9-substituted-1, 5-dichloroanthracene analogs | |
| DK163518B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme adenosinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: BIORESEARCH S.P.A. TE MILAAN |
|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: BIORESEARCH S.P.A. TE LISCATE |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19971101 |