DE102011005232A1

DE102011005232A1 - Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie

Info

Publication number: DE102011005232A1
Application number: DE102011005232A
Authority: DE
Inventors: Werner Weitschies; Ernst Mutschler; Henning Blume
Original assignee: Aristocon & Co KG GmbH
Current assignee: Aristocon & Co KG GmbH
Priority date: 2011-03-08
Filing date: 2011-03-08
Publication date: 2012-09-13
Also published as: WO2012120082A1

Abstract

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Adenosin und seinen Derivaten zur Behandlung von Schmerzen. Adenosin und Derivate haben sich als wirksam in der Behandlung von neuropathischen Schmerzen erwiesen. Besonders bei lokaler Behandlung wurden gute Ergebnisse erzielt. Diese Erfindung stellt nicht nur geeignete Verwendungen, sondern auch Arzneimittel vor, die vorteilhaft eingesetzt werden können.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Adenosin und seinen Derivaten zur lokalen Behandlung verschiedener Schmerzformen sowie hierfür geeignete Arzneimittel.
Adenosin ist ein endogenes Purinnukleosid, das in allen Körperzellen vorkommt. Adenosin bindet an verschiedene Adenosin-Rezeptoren. Von diesen, die sämtlich G-Proteingekoppelt sind, wurden bisher A₁-, A_2A-, A_2B- und A₃-Rezeptoren nachgewiesen. Die Aktivierung der A₁- und A₃-Rezeptoren führt, vermittelt über G_l-Proteine, zu einer Inhibition der Adenylatcyklase und damit zu einer Verringerung der intrazellulären Konzentration an cAMP. Die Aktivierung der A_2A- und A_2B-Rezeptoren bewirkt dagegen über G_s-Proteine eine Aktivierung der Adenylatcyklase und führt damit zu einer Erhöhung der intrazellulären Konzentration an cAMP.
Adenosin wird bislang ausschließlich parenteral angewendet. Die bisher bedeutendste therapeutische Indikation ist die Behandlung der persistierenden paroxysmalen Tachykardie. Im Körper wird es durch die Adenosin-Deaminase sehr schnell zu Inosin umgewandelt. Daneben wird es durch die Adenosinkinase zu AMP phosphoryliert. Die physiologische Halbwertszeit liegt im Bereich von Sekunden. Adenosin ist nicht oral verabreichbar, da bei dieser Applikationsform keine Wirkspiegel aufgebaut werden. Auch der Adenosinmetabolit Adenosintriphosphat (ATP) ist oral nicht verabreichbar, da auch hier keine Wirkspiegel aufgebaut werden, wie es nach oraler Applikation von 150 mg beziehungsweise 225 mg ATP an gesunden Probanden gezeigt wurde (Jordan et al., Medicine in Sports and Exercise, 2004, 36: 983–990). Nach parenteraler Gabe von Adenosin treten bei einem hohem Prozentsatz der Patienten trotz der extrem kurzen Halbwertszeit zahlreiche unerwünschte Wirkungen auf (Rankin AC et al., Am J Med, 1992; 92: 655–64). Sehr häufig sind Hautrötung, Dyspnoe und Brustschmerz. Daneben werden auch Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel berichtet. Der vorwiegend am A_2a-Adenosinrezeptor aktive Rezeptoragonist Regadenoson wird klinisch im Rahmen der Untersuchung der Myocardperfusion als koronarer Vasodilatator in Form einer Bolusinjektion eingesetzt.
Ähnlich wie Adenosin wirken auch die Nukleotide Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP) und cyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP). Dies beruht vermutlich auf der metabolischen Umwandlung zu Adenosin. Auch der aus Adenosin in Gegenwart von Adenosin-Deaminase entstehende Metabolit Inosin ist noch an den Adenosin-Rezeptoren aktiv (Nascimento et al., JPET, 2010, 334: 590–598). Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), cyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und Inosin werden im Folgenden auch als Adenosinmetabolite bezeichnet.
Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von Adenosin wurde und wird intensiv nach Substanzen gesucht, die mit den Adenosinrezeptoren Wechselwirken, aber für eine Anwendung als Arzneimittel je nach vorgesehenem Anwendungsgebiet günstigere pharmakodynamische und pharmakokinetische Profile zeigen. Inzwischen ist eine Vielzahl von direkten oder allosterischen Adenosinrezeptor-Agonisten und Adenosinrezeptor-Antagonisten bekannt, wie sie beispielsweise in US 4,364,922 , US 4,464,361 , US 4,954,504 , US 4,980,379 , US 5,430,027 , US 5,773,423 , US 5,789,416 , WO 95/11904 , WO 97/43300 , WO 97/24363 , WO 99/24449 , WO 200081558 , US 6,455,510 , WO 2001/97786 , WO 2000/73307 , WO 2001/16134 , WO 2003/2566 , WO 2003/43636 , WO 2003/53946 , WO 2003/53961 , WO 2003/6465 , WO 2004/103367 , WO 2004/89949 , WO 2004/63177 , WO 2005/9445 , EP 2 050 751 und Jacobson & Gao, Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5: 247–264 beschrieben sind. Des Werteren sind Verbindungen bekannt, die den Abbau von Adenosin im Körper hemmen und dadurch die Adenosin-Konzentration im Gewebe erhöhen. Dazu gehören Hemmstoffe der Adenosin-Deaminase wie zum Beispiel Pentostatin oder Verbindungen wie sie in WO 94/018200 beschrieben werden, sowie Hemmstoffe der Adenosin-Kinase wie beispielsweise GP515 oder Verbindungen die in McGaraughty et al., Curr. Top. Med. Chem., 2005.; 5: 43–58 beschrieben sind. Eine wertere Möglichkeit zur Erhöhung der extrazellulären Adenosinkonzentration besteht im Einsatz von Hemmstoffen von Nucleosid-Aufnahmetransportern (z. B. Dipyridamol oder R75231; Thorn & Jarvis, Gen. Pharmacol., 1996, 27: 613–620).
Die Verwendung von Adenosin, direkten oder allosterischen Adenosinrezeptor-Agonisten, Adenosinrezeptor-Antagonisten, Hemmstoffen von Nucleosid-Aufnahmetransportem, Hemmstoffen der Adenosin-Deaminase sowie Hemmstoffen der Adenosin-Kinase als parenteral oder oral anzuwendende potentielle Arzneimittel zur Behandlung von weiteren Erkrankungen neben der persistierenden paroxysmalen Tachykardie wurde bereits für eine ganze Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Durchblutungsstörungen, neurologische Erkrankungen wie Demenz, Angstzuständen, neuropathischer Schmerz, Schlafstörungen, Epilepsie und Morbus Parkinson sowie eine Vielzahl weiterer Erkrankungen wie Alkoholabusus, Sepsis, Entzündung, Immunerkrankungen, Diabetes, Krebs und Asthma vorgeschlagen (Jacobson & Gao, Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5: 247–264; Manjunath & Sakhare, Indian J. Pharmacol., 2009, 41: 97–105; Milne & Palmer, ScintificWorldJoumal, 2011, 11: 320–339; Gessi et al., Biochim. Biophys. Acta, 2010, doi: 10.1016/j.bbamem.201 0.09.020). Eine lokale Anwendung von Adenosin, Adenosinmetaboliten, direkten oder allosterischen Adenosinrezeptor-Agonisten, Adenosinrezeptor-Antagonisten, Hemmstoffen von Nucleosid-Aufnahmetransportem, Hemmstoffen der Adenosin-Deaminase sowie Hemmstoffen der Adenosin-Kinase auf der Haut oder auf Schleimhäuten zur alleinigen Schmerztherapie oder zur Schmerztherapie in Kombination mit anderen Arzneimitteln ist dagegen bisher nicht bekannt.
Bei Schmerzen werden mehrere Typen unterschieden. Der physiologische Nozizeptorschmerz wird durch chemische, mechanische, thermische oder elektrische Stimulation von Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) ausgelöst. Er kann in nahezu allen Geweben auftreten und ist eine physiologische Geweberaktion auf einen nozizeptiven Reiz. Der pathophysiologische Nozizeptorschmerz (Entzündungsschmerz) ist Folge von Gewebeschädigungen oder Entzündungen. Er kann sich als Ruheschmerz, Hyperalgesie oder Allodynie äußern. Typische Beispiele sind Arthrosen, Arthritiden und Wundschmerz. Neuropathische Schmerzen treten aufgrund der Schädigung von peripheren Nerven auf. Typische Beispiele sind der Phantomschmerz, die akute und die postherpetische Neuralgie als Folge von Herpes zoster (Gürtelrose), die bei der diabetischen Polyneuropathie auftretenden Schmerzen und die Trigeminusneuralgie. Zu dem Komplex der neuropathischen Schmerzen gehören auch zumeist durch Berührung oder Kälte ausgelöste schmerzhafte Überempfindlichkeiten (Allodynien) und Sensibilitätsstörungen.
Länger dauernde Schmerzen werden auch als chronischer Schmerz bezeichnet. Es handelt sich um sehr häufige und oft schwierig zu therapierende Krankheitsbilder. Unter den chronischen Schmerzerkrankungen besonders hervorzuheben sind das komplexe regionale Schmerzsyndrom (Complex Regional Pain Syndrome, CRPS, siehe Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie; 4. überarbeitete Auflage 2008, ISBN9783131324146; Georg Thieme Verlag Stuttgart), neuropathische Schmerzen, das myofasziale und femoropatellare Schmerzsyndrom sowie der Phantomschmerz.
Insbesondere bei der Behandlung lokal auftretender Schmerzformen besteht nach wie vor trotz zahlreicher im Handel befindlicher Präparate ein hoher Bedarf an alternativen pharmakotherapeutischen Methoden, die sich durch eine wirksame Schmerzbekämpfung und ein zugleich günstiges Nebenwirkungsprofil auszeichnen.
Es war daher die Aufgabe der hier beschriebenen Erfindung, Verbindungen zu identifizieren, die bei der Bekämpfung lokaler Schmerzen wirksam sind und Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit und/oder Nebenwirkungen gegenüber bisher bekannten Therapieformen zeigen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die neuartige topische Verwendung von Verbindungen der Formeln (I) oder (II) sowie Salzen, Isomeren und Prodrugs dieser Verbindungen gelöst,
wobei Y ausgewählt ist aus Imin-(=N), Amin-(-NH₂), Hydroxy-(-OH) und Oxo-Gruppe (=O);
X ausgewählt ist aus Hydroxy-, C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester-, Monophosphat-, Diphosphat- und Triphosphat-Gruppe sowie einem cyclischen Ester eines Monophosphates zwischen X und Z; und
Z ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁- bis C₅-Alkyl, C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester sowie einem cyclischen Ester eines Monophosphates zwischen X und Z; und
R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁- bis C₅-Alkyl und C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester.
Wenn hier von „C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester” die Rede ist, so sind die Ester einer Carbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen gemeint, wobei die Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II) die Alkoholkomponente des Esters darstellen. Besonders bevorzugt sind die Ester an X-, Z- und/oder R-Position C₂- bis C₅-Carbonsäureester. Wird eine „Monophosphat”-, „Diphosphat”- oder „Triphosphat-Gruppe” erwähnt, so ist damit eine Gruppe gemeint, wie sie im dem Fachmann bekannten Adenosin-Monophosphat (AMP), -Diphosphat (ADP) beziehungsweise -Triphosphat (ATP) vorkommt, gemeint.
Besonders bevorzugt ist R Wasserstoff. Bevorzugt ist Z Wasserstoff oder ein cyclischer Phosphatester zwischen X und Z. X ist bevorzugt ausgewählt aus Hydroxy-, Monophosphat-, Diphosphat- und Triphosphat-Gruppe sowie einem cyclischen Ester eines Monophosphates zwischen X und Z. Y ist bevorzugt eine Aminogruppe. Besonders bevorzugt ist X eine Hydroxygruppe.
Der zyklische Ester kann so ausgebildet sein wie in der bevorzugten Verbindung des cyclischen Adenosinmonophosphates (CAMP), worin Y eine Aminogruppe ist, R Wasserstoff ist und X und Z zusammen einen cyclischen Ester eines Monophosphates bilden:
Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind insbesondere Adenosin, seine Metabolite Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und Inosin. Besonders bevorzugt ist Adenosin. Verbindungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind auch die Salze, Isomere und Prodrugs der oben genannten Verbindungen; wird im folgenden auf „erfindungsgemäße Verbindungen” oder „Verbindungen dieser Erfindung” Bezug genommen, so sind damit neben den Verbindungen der Formeln (I) und (II) auch die dem Fachmann ersichtlichen Salze, Isomere und Prodrugs dieser Verbindungen umfasst. Stereochemisch umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle Isomere der genannten Verbindungen, bevorzugt sind allerdings die Verbindungen, die wie das natürlich vorkommende Adenosin konfiguriert sind. Diese natürliche Konfiguration lässt sich der systematischen Bezeichnung von Adenosin entnehmen, die lautet (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(6-Aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol.
Adenosin hat folgende Formel:
Darin ist Y eine Aminogruppe, R und Z sind Wasserstoff und X ist eine Hydroxylgruppe.
Das erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt verwendete Inosin hat folgende Formel
Darin ist Y eine Oxogruppe, R und Z sind beide Wasserstoff und X ist eine Hydroxygruppe.
Die Erfindung betrifft die Verwendung der beschriebenen Verbindungen sowie Mischungen aus diesen Verbindungen zur lokalen Behandlung von Schmerz.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung von Verbindungen, die Adenosinrezeptoragonisten sind, zur lokalen Behandlung von Schmerz. Insbesondere ist die Verwendung der Adenosinrezeptor-Agonisten erfindungsgemäß, die in US 4,364,922 , US 4,464,361 , US 4,954,504 , US 4,980,379 , US 5,430,027 , US 5,773,423 , US 5,789,416 , WO 95/11904 , WO 97/43300 , WO 97/24363 , WO 99/24449 , WO 200001558 , US 6,455,510 , WO 2001/97786 , WO 2000/73307 , WO 2001/16134 , WO 2003/2566 , WO 2003/43636 , WO 2003/53946 , WO 2003/53961 , WO 2003/6465 , WO 2004/103367 , WO 2004/89949 , WO 2004/63177 , WO 2005/9445 , EP 2 050 751 und Jacobson & Gao, Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5: 247–264 beschrieben sind. Diese Dokumente werden hiermit durch Verweis in diese Anmeldung aufgenommen.
Des Weiteren sind Verbindungen bekannt, die den Abbau von Adenosin im Körper hemmen und dadurch die Adenosin-Konzentration im Gewebe erhöhen. Dazu gehören Hemmstoffe der Adenosin-Deaminase wie zum Beispiel Pentostatin oder Verbindungen wie sie in WO 94/018200 beschrieben werden sowie Hemmstoffe der Adenosin-Kinase wie beispielsweise GP515 oder Verbindungen die in McGaraughty et al., Curr. Top. Med. Chem., 2005.; 5: 43–58 beschrieben sind. Eine weitere Möglichkeit zur Erhöhung der extrazellulären Adenosinkonzentration besteht im Einsatz von Hemmstoffen von Nucleosid-Aufnahmetransportem (z. B. Dipyridamol oder R75231; Thorn & Jarvis, Gen. Pharmacol., 1996, 27: 613–620). Auch diese Stoffe können erfindungsgemäß verwendet werden. Der Inhalt der Veröffentlichungen WO 94/018200 , McGaraughty et al., Curr. Top. Med. Chem., 2005.; 5: 43–58 und Thorn & Jarvis, Gen. Pharmacol., 1996, 27: 613–620 werden durch Verweis in diese Anmeldung aufgenommen.
Erfindungsgemäß ist damit die Verwendung von direkten oder allosterischen Adenosinrezeptor-Agonisten, Adenosinrezeptor-Antagonisten, Hemmstoffen von Nucleosid-Aufnahmetransportem, Hemmstoffen der Adenosin-Deaminase sowie Hemmstoffen der Adenosin-Kinase zur lokalen Schmerzbehandlung.
Außerdem betrifft die Erfindung lokal auf der Haut oder auf Schleimhäuten gegen Schmerz anzuwendende Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen sowie Mischungen aus diesen Verbindungen enthalten.
Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Arzneimittel außerdem lokal gegen Schmerz wirkende Arzneistoffe, wie vorzugsweise Lokalanästhetika (vorzugsweise ausgewählt aus Benzocain, Procain, Tetracain, Lidocain, Cardicain, Ambroxol, Polidocanol), nichtsteroidale Antiphlogistika (vorzugsweise ausgewählt aus Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin, Piroxicam), hyperämisierende Verbindungen (vorzugsweise ausgewählt aus Capsaicin, Dimethylsulfoxid).
Die Erfindung betrifft insbesondere die beschriebenen Verbindungen und Arzneimittel zur topischen Anwendung. „Topisch” beschreibt dabei die Anwendung auf Haut oder Schleimhaut. Die Arzneimittel sind bevorzugt steril.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch die lokale Anwendung der oben beschriebenen Verbindungen bei Anwendung auf der Haut oder Schleimhaut eine messbare, hochsignifikante Reduktion des von dem behandelten Haut- oder Schleimhautareal ausgehenden Schmerzes erreicht wird. Die Verminderung der Schmerzintensität ist besonders effektiv bei lokal auftretenden akuten und chronischen neuropathischen Schmerzen wie Phantomschmerz, akuter und postherpetischer Neuralgie, diabetischer Polyneuropathie, Kausalgie, Trigeminusneuralgie, Allodynie sowie Sensibilitätsstörungen wie Kribbeln und Juckreiz. Auch beim komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) kann eine starke schmerzlindemde Wirkung erreicht werden. Weiterhin wunde überraschenderweise gefunden, dass eine besonders effektive Verringerung der Schmerzintensität auch bei durch Ulzerationen hervorgerufenen Schmerzen erreicht werden kann. Dies betrifft insbesondere diabetische Druckulzera, Ulcus cruris, Dekubitus sowie Ulzerationen der Schleimhäute des Gastrointestinaltraktes einschließlich des Mund- und Rachenraums sowie des Rektums und der Vagina.
Die erfindungsgemäße lokale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Haut oder Schleimhäuten, die auch als topische Anwendung bezeichnet wird, ist auch zur Therapie von Schmerzen geeignet, an denen die Schleimhäute des Mundes und/oder des Gastrointestinaltraktes beteiligt sind. Dies betrifft insbesondere entzündliche Erkrankungen im Mundraum, das Reizdarmsysndrom, dypeptische Beschwerden sowie entzündliche Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
Es wurde darüber hinaus unerwartet gefunden, dass die erfindungsgemäße Anwendung mit einem sehr günstigen Nebenwirkungsprofil einhergeht. Die bei parenteraler Applikation von Adenosin beobachteten Nebenwirkungen werden bei der erfindungsgemäßen lokalen Applikation auf Haut und Schleimhaut vermieden. Insbesondere treten Dyspnoe, Brustschmerz, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel nicht auf. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind zudem deutlich besser verträglich als viele der anderen bei akuten oder chronischen Schmerzen bisher verwendeten Arzneimittel wie zum Beispiel Opioide, nichtsteroidale Antiphlogistika, Pirazolone oder sonstige Analgetika.
Bei den für die Anwendung der genannten Wirkstoffe besonders geeigneten Arzneiformen handelt es sich vorzugsweise um
halbfeste Darreichungen zur kutanen Anwendung in Form einer Salbe (engl.: ointment), einer Creme (engl.: cream), einem Gel (engl.: gel), einer Paste (engl.: paste) oder einem wirkstoffhaltigem Pflaster (engl.: medicated plaster and cutaneous plaster) im Sinne der Monographie „Praeparationes molles ad usum dermicum” der European Pharmacopoeia 7.0; und/oder
Pulver, Puder, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, oder Schäume; und/oder
Suppositorien, Rektalkapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur rektalen Anwendung; Tabletten zur Herstellung von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur rektalen Anwendung, halbfeste rektale Zubereitungen wie insbesondere Rektalsalben, Rektalgele und Rektalcremes, rektal anzuwendende Schäume sowie arzneistoffhaltige Rektaltampons (vgl. Monographie „Rectalia” der European Pharmacopoeia 7.0); und/oder
Pessare, Vaginaltabletten, Vaginalkapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur vaginalen Anwendung, Tabletten zur Herstellung von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur vaginalen Anwendung, halbfeste vaginale Zubereitungen wie insbesondere Vaginalsalben, Vaginalgele und Vaginalcremes, Vaginal anzuwendende Schäume und arzneistoffhaltige Vaginaltampons (vgl. Monographie „Vaginalia” der European Pharmacopoeia 7.0); und/oder
Augentropfen, Augenbäder, halbfeste Zubereitungen am Auge, Pulver zur Herstellung von Augentropfen und Augenbäder sowie Inserte (vgl. Monographie „Ophthalmika” der European Pharmacopoeia 7.0); und/oder
Orodispersible Tabletten, Schmelztabletten, Kautabletten, medizinische Kaugummis Bukkaltabletten, Sublingualtabletten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Säfte, Sirupe, Kapseln, Granulate, Pellets, Wafer, Tabletten, Kapseln, orale osmotische Systeme, oder Pellets zur lokalen Therapie der Schleimhäute des Gastrointestinaltrakts; die Wirkstofffreisetzung der Darreichungsformen kann dabei schnell oder modifiziert sein; und/oder
Orodispersible Tabletten, Schmelztabletten, Kautabletten, medizinische Kaugummis Bukkaltabletten, Sublingualtabletten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Säfte, Sirupe, Kapseln, Granulate, Pellets, Wafer und Pflaster zur lokalen Therapie der Schleimhäute des Mundes. Die Wirkstofffreisetzung der Darreichungsformen kann schnell oder modifiziert sein.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält neben dem Wirkstoff beziehungsweise den Wirkstoffen vorzugsweise noch geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe. Solche geeigneten Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen hängen von dem bestimmungsgemäßen Applikationsort ab. Geeignete Applikationsorte sind die Haut inklusive der Kopfhaut und dem äußeren Gehörgang, Schleimhäute wie die des Mundes, der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms, des Dickdarms, des Rektums, der Vagina, des Auges und der Nase.
Bevorzugte Beispiele für Hilfs- und Zusatzstoffe für die geeigneten Applikationsformen sind die Hautpenetration fördernde Mittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien, Wachse bzw. Fettsäureester, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel, Emulgatoren, Pektin, Tragant, Kohlenwasserstoffe, Paraffin, Vaselin, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, modifizierte Cellulose, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Chitosan, EDTA, Schellack, Cetylalkohol, Cetylpalmitat, Cetylstearylalkohol, Carboxyvinylpolymere, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsauren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Retinol, Retinolpalmitat, Monoglyceride, Diglyceride, Natriumlaurylsulfat, Polysorbate, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnussöl, Erdnussöl, Rhizinusöl, hydriertes Rhizinusöl, ethoxyliertes hydriertes Rhizinusöl, ethoxyliertes Rhizinusöl, Sojabohnenöl, Olivenöl, mittelkettige Triglyceride, Isopropylmyristat, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylenfettsäureester, Polyoxyethylen- und -propylenfettalkoholether, Sorbitanfettsäureester, Polysiloxane, Bienenwachs, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Cholesterol, Cholesterolether, Cholesterolether, Poloxamere, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Tocopherol, Tocopherolacetat, Tocopherolpolyethylenglycolsuccinat, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Cremophor, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die an Patienten zu verabreichenden Mengen an Verbindungen dieser Erfindung variieren in Abhängigkeit vom Applikationsort, der Applikationsart, der Größe der Applikationsstelle, dem Gewicht und Alter des Patienten, der Art und dem Schweregrad der Erkrankung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in einem Anteil von wenigstens 0,001 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,4 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt wenigstens 12 Gew.-%. Bevorzugt enthalten die Arzneimittel die erfindungsgemäßen Verbindungen allerdings in einem Anteil von höchstens 99,999 Gew.-%, bevorzugt höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-%, werter bevorzugt höchstens 70 Gew.-%. In weiteren vorteilhaften Ausführungsformen umfassen die Arzneimittel die erfindungsgemäßen Verbindungen in Anteilen von höchstens 20 Gew.-% und weiter bevorzugt höchstens 15 Gew.-%. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform enthält die Verbindungen dieser Erfindung in Anteilen von 0,5 bis 10 Gew.-%.
Bei äußerlich auf der Haut oder Schleimhaut anzuwendenden Ausführungsformen wie beispielweise Salben, Cremes, Gelen und Pflastern enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel Verbindungen dieser Erfindung vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 99,999 Gew.-%, bevorzugter 0,01 bis 20 Gew.-%, noch bevorzugter 0,05 bis 15,0 Gew.-%, am bevorzugtesten 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels.
Bei innerlich auf Schleimhäuten anzuwendenden Ausführungsformen wie beispielweise Buccaltabletten, orodispersiblen Tabletten, einzunehmenden Tabletten oder Lösungen enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von 0,001 bis 99,999 Gew.-%, bevorzugter 1,0 bis 99,0 Gew.-%, noch bevorzugter 5 bis 95,0 Gew.-%, am bevorzugtesten 10 bis 90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Adenosin, Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und Inosin sowie Gemischen der vorgenannten Substanzen zur lokalen Behandlung von Schmerz. Dabei erfolgt die lokale Anwendung vorzugsweise auf der Haut oder der Schleimhaut.
Mit den Verbindungen und Arzneimitteln dieser Erfindung kann neuropathischer Schmerz behandelt werden. Besonders vorteilhaft ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel, wenn es sich bei dem Schmerz um eine Allodynie handelt.
Weitere Schmerzformen, zu deren Behandlung die Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung vorzugsweise eingesetzt werden können sind Arthrosen, Arthritiden, Wundschmerz, Ruheschmerz, Hyperalgesie, Allodynie, Phantomschmerz, akute und die postherpetische Neuralgie, Trigeminusneuralgie, bei der diabetischen Polyneuropathie auftretende Schmerzen, Sensibilitätsstorungen, komplexes regionales Schmerzsyndrom, neuropathische Schmerzen und myofasziales und femoropatellares Schmerzsyndrom.
Bei den Arzneimitteln dieser Erfindung kann es sich um eine Salbe, eine Creme, ein Gel, eine Paste oder ein wirkstoffhaltiges Pflaster handeln. Ferner kann das Arzneimittel auch in Form eines Pulvers, Puders, einer Lösung, Emulsion, Suspension oder eines Schaums bereitgestellt werden.
Weitere bevorzugte Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels sind Suppositorien, Rektalkapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur rektalen Anwendung; Tabletten zur Herstellung von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur rektalen Anwendung, Rektalsalben, Rektalgele und Rektalcremes, rektal anzuwendende Schäume oder arzneistoffhaltige Rektaltampons.
Weitere bevorzugte Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels sind Pessare, Vaginaltabletten, Vaginalkapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur vaginalen Anwendung, Tabletten zur Herstellung von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen zur vaginalen Anwendung, Vaginalsalben, Vaginalgele und Vaginalcremes, Vaginal anzuwendende Schäume oder arzneistoffhaltige Vaginaltampons.
Weitere bevorzugte Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels sind Augentropfen, Augenbäder, halbfeste Zubereitungen zur Anwendung am Auge, Pulver zur Herstellung von Augentropfen und Augenbäder sowie Inserte.
Weitere bevorzugte Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz im Gastrointestinaltrakt sind Tabletten, Kapseln, orale osmotische Systeme, Granulate, Suspensionen, Sirupe, Pulver oder Pellets mit schneller oder modifizierter Wirkstofffreisetzung.
Weitere bevorzugte Darreichungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Lokaltherapie von Schmerz in der Mundhöhle sind orodispersible Tabletten, Schmelztabletten, Kautabletten, medizinische Kaugummis Bukkaltabletten, Sublingualtabletten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Säfte, Sirupe, Kapseln, Granulate, Pellets, Wafer und Pflaster mit schneller oder modifizierter Wirkstofffreisetzung.
Besonders bevorzugte Hilfsstoffe im Arzneimittel dieser Erfindung sind Carmellose-Natrium, Hydroxethylcellulose, Glycerol und Kaliumsorbat; diese Hilfsstoffe können einzeln oder in Kombination in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel eingesetzt werden. Weitere bevorzugte Hilfsstoffe, die einzeln oder gemeinsam im erfindungsgemäßen Arzneimittel vorhanden sein können, sind Wollwachsalkohole (Ph. Eur.), Sorbitan- und/oder Glycerolmonooleat und gelbes Vaselin.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
Aus 0,25 g Adenosin, 3,0 g Carmellose-Natrium, 5,0 g Glycerol 85%, 0,05 g Kaliumsorbat und 41,70 g gereinigtem Wasser wird ein Hydrogel mit einem Gehalt an Adenosin von 0,5 Gew.-% hergestellt.
Nach Auftragen des Gels auf die intakte Haut eines gesunden Probanden wird auch nach im Abstand von jeweils 4 Stunden viermal wiederholter Anwendung von jeweils 1 g Gel auf einer Hautfläche von 25 cm² keine anästhetische Wirkung und keine Hautreizung in Form einer Rötung oder eines Juckreizes beobachtet. Dyspnoe, Brustschmerz, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel treten nicht auf.
Beispiel 2
Bei der Anwendung von ca. 1 g des Gels aus Beispiel 1 auf die von einer ausgeprägten großflächigen Allodynie betroffene Hautareal einer Patientin mit CRPS nach Unterarmfraktur zeigte sich innerhalb einer Stunde nach erstmaliger Applikation eine zwei bis drei Stunden anhaltende sehr deutliche Minderung der Allodynie um drei Punkte auf der Numerischen Rating Skala (NRS) von 7/10 (sieben von zehn) auf 4/10 (vier von zehn) NRS. Die deutliche Schmerzlinderung ließ sich bei wiederholtem Auftragen des Gels aus Beispiel 1 über mehrere Tagen jeweils sicher reproduzieren. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Dyspnoe, Brustschmerz, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel traten nicht auf.
Beispiel 3
Bei der Anwendung von ca. 0,25 g des Gels aus Beispiel 1 auf den von einer ausgeprägten Allodynie betroffenen Mittelfinger eines Patienten mit CRPS nach Radiusfraktur zeigte sich kurze Zeit nach erstmaliger Applikation eine sehr starke Minderung der Allodynie von 6/10 NRS auf 1/10 NRS die mehr als 8 Stunden anhielt. Der Patient erfuhr über die gesamte Beobachtungsdauer von 14 Tagen durch zweimal tägliche Applikation des Gels aus Beispiel 1 diese sehr starke Schmerzlinderung von 6/10 auf 1/10 NRS. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Dyspnoe, Brustschmerz, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel traten nicht auf.
Beispiel 4
Aus 2,5 g Adenosin, 1,5 g Hydroxethylcellulose 6000, 5,0 g Glycerol 85%, 0,05 g Kaliumsorbat und 40,95 g gereinigtem Wasser wird ein Hydrogel mit einem Gehalt an Adenosin von 5 Gew.-% hergestellt.
Bei der Anwendung von ca. 0,5 g des Gels auf die von einer ausgeprägten großflächigen Allodynie betroffene Hautareal der Patientin von Beispiel 2 zeigte sich innerhalb einer Stunde nach erstmaliger Applikation eine mindestens 4 Stunden anhaltende sehr deutliche Minderung der Allodynie um fünf Punkte auf der Numerischen Rating Skala (NRS) von 7/10 auf 2/10 NRS. Die deutliche Schmerzlinderung ließ sich bei wiederholtem Auftragen des Gels über mehrere Tagen jeweils sicher reproduzieren. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Dyspnoe, Brustschmerz, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel traten nicht auf.
Beispiel 5
Nach Auftragen des Gels aus Beispiel 4 auf die intakte Haut eines gesunden Probanden wird auch nach im Abstand von jeweils 4 Stunden viermal wiederholter Anwendung von jeweils 1 g Creme auf einer Hautfläche von 25 cm² keine anästhetische Wirkung und keine Hautreizung in Form einer Rötung oder eines Juckreizes beobachtet. Dyspnoe, Brustschmerz, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel treten nicht auf.
Beispiel 6
Aus 5 g Adenosin, 1,25 g Wollwachsalkohole (Ph. Eur.), 1,50 g Sorbitan- und Glycerolmonooleat (Rofetan W/O DAC Emulgator) und 42,25 g gelbes Vaselin wird eine Salbe mit einem Gehalt an Adenosin von 10 Gew.-% hergestellt.
Nach Auftragen der Salbe auf die intakte Haut eines gesunden Probanden wird auch nach im Abstand von jeweils 4 Stunden viermal wiederholter Anwendung von jeweils 1 g Salbe auf einer Hautfläche von 25 cm² keine anästhetische Wirkung und keine Hautreizung in Form einer Rötung oder eines Juckreizes beobachtet. Dyspnoe, Brustschmerz, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel treten nicht auf.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims

Verbindung der Formeln (I) oder (II)
wobei Y ausgewählt ist aus Imin-, Amin-, Hydroxy- und Oxo-Gruppe; X ausgewählt ist aus Hydroxy-, C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester-, Monophosphat-, Diphosphat- und Triphosphat-Gruppe sowie einem cyclischen Ester eines Monophosphates zwischen X und Z; und Z ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁- bis C₅-Alkyl, C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester sowie einem cyclischen Ester eines Monophosphates zwischen X und Z; und R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁- bis C₅-Alkyl und C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester; zur Verwendung in einem Verfahren zur lokalen Behandlung von Schmerz.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Behandlung eine topische Schmerzbehandlung ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Schmerz ein neuropathischer Schmerz ist.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R Wasserstoff ist und Y ausgewählt ist aus Oxo- und Aminogruppe.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung der Formeln (I) oder (II)

wobei Y ausgewählt ist aus Imin-, Amin-, Hydroxy- und Oxo-Gruppe; X ausgewählt ist aus Hydroxy-, C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester-, Monophosphat-, Diphosphat- und Triphosphat-Gruppe sowie einem cyclischen Ester eines Monophosphates zwischen X und Z; und Z ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁- bis C₅-Alkyl, C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester sowie einem cyclischen Ester eines Monophosphates zwischen X und Z; und R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁- bis C₅-Alkyl und C₂- bis C₁₂-Carbonsäureester; wobei das Arzneimittel zur topischen Anwendung bestimmt ist.
Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei das Arzneimittel ein Pulver, ein Puder, eine Lösung, eine Emulsion, eine Suspension oder ein Schaum ist.
Arzneimittel nach Anspruch 5 in Form einer Salbe, eines Gels, einer Creme, einer Paste oder eines wirkstoffhaltigen Pflasters.
Arzneimittel nach wenigstens einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei die Verbindung in einem Anteil von wenigstens 0,001 Gew.-% darin enthalten ist.
Arzneimittel nach wenigstens einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei die Verbindung in einem Anteil von höchstens 99 Gew.-% darin enthalten ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder Arzneimittel nach einem der Ansprüche 5 bis 9, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Adenosin, Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosphat, Adenosintriphosphat, cyclischem Adenosinmonophosphat, Inosin und Mischungen daraus sowie Salzen, Isomeren und Derivaten dieser Verbindungen.