NL8101518A

NL8101518A - Kleefpleister met werking tegen pijn en ontsteking.

Info

Publication number: NL8101518A
Application number: NL8101518A
Authority: NL
Original assignee: Nitto Electric Ind Co
Priority date: 1980-10-30
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1982-05-17
Also published as: ES500815A0; AU6883581A; NL184999B; JPS5843368B2; GB2086224B; FR2493144B1; US4390520A; ES8206183A1; FR2493144A1; JPS5775918A; GB2086224A; SE448063B; BE888156A; CA1188613A; NL184999C; SE8101992L; NZ196658A; DE3111550A1; AU539237B2; IT8148110A0

Description

V

- 1 - #

Kleefpleister met werking tegen pijn en ontsteking.

Deze uitvinding betreft een pleister met werking tegen pijn en ontstekingen,waarin indomethacine de werkzame stof is, waarmee men bet ontstoken deel onder de huid door direct contact kan genezen dankzij de zekere absorptie van de 5 actieve stof door de huid.

Indomethacine is bekend als niet-steroïde met uitstekende werking tegen ontstekingen. Van indomethacine gelooft men dat het 85 keer zo sterk tegen ontstekingen werkt als het fenylbutazon (het onderdrukken van granuloom bij ratten), 10 75 keer zo hoge anodyne functie heeft als aspirine (ratten proeven volgens Randall-Selitto) en koorts 20 keer zo sterk onderdrukt als fenylbutazon (proeven met konijnen die door pyroge-nen koorts gekregen hadden). Het is dan ook tot nog toe veel toegepast voor het bestrijden van symptomen zoals chronische 15 rheumatoïde arthritis, osteoarthritis, spondylosis deformans en periarthritis humeroscapularis, enz. en ook tegen pijn en ontstekingen na uitwendige verwonding of na chirurgische ingreep.

Indomethacine wordt in het algemeen oraal of als zetpillen toegediend.

20 Hoewel indomethacine een sterke therapeu tische werking heeft vertoont het bijwerkingen zoals maagdarm-klachten, en daarom wordt het bij patiënten met maagzweren zo min mogelijk toegepast. Kortgeleden zijn voor het bestrijden van dergelijke bijwerkingen indomethacine bevattende zalven voorge-25 steld, die direct op het aangedane lichaamsdeel aangebracht worden om een plaatselijke absorptie van het indomethacine door de huid te bewerkstelligen. Hiermee is een voldoende beperking van de bij-effecten te verwachten en kan het therapeutische effect van het indomethacine veilig en volledig tot uitdrukking komen.

30 Maar hoewel deze zalven dat voordeel ver tonen hebben zij het nadeel dat een moeilijke dosering aan het lichaam moeilijk te bereiken is, omdat de op het lichaamsoppervlak aangebrachte zalf door kleren weggeveegd wordt en het vrij- 81 015 18 - 2 - » > · % \ komen van het indomethacine uit de zalf niet scherp bepaald is. Verder worden de kleren door dat contact met die zalf bevuild.

Kortgeleden is als oplossing voor de verschillende nadelen van het toepassen van zalven een produkt voor-5 gesteld, dat men verkrijgt door een geneesmiddel zoals een cortico-sterozde te mengen met een voor druk gevoelig preparaat en dit mengsel op een geschikt substraat aan te brengen, een beklede foelie dus.

In corticosteroxden bevattende produkten is 10 dankzij de eigenschappen van die corticosteroïden voor het bereiken van het therapeutische effect voldoende dat het steroïde met de huid in aanraking gebracht wordt. Maar in het geval van indomethacine kan het gewenste effect niet bereikt worden door een laag druk-gevoelige kleefstof die indomethacine bevat tegen 15 de huid aan te leggen, omdat het voor de werking van indomethacine nodig is dat het tot diep onder de huid doordringt.

Nu is gevonden dat deze moeilijkheid opgelost wordt, en dat men een preparaat verkrijgt waaruit het indomethacine bij aanbrengen op de huid tot diep onder de huid door-20 dringt, dat bij verwijderen geen plakresten op de huid achterlaat en waarvan het verwijderen ook geen pijn doet, indien men een pleister met werking tegen pijn en ontsteking maakt bestaande uit een soepel substraat met daarop een indomethacine-bevattende, drukgevoelige kleeflaag die met het soepele substraat direct 25 contact maakt, waarbij de drukgevoelige kleeflaag een mengsel is van a) indomethacine, b) een copolymeer van (i) een alkylacrylaat met 4 tot 11 koolstof-atomen in het alkyl-deel en (ii) een functioneel monomeer met 30 een functionele groep in het molecuul en/of een vinyl-monomeer5 dat bij kamertemperatuur voor druk gevoelig is, en c) een absorptie bevorderende hulpstof die het indomethacine in het genoemde copolymeer in oplossing houdt en in de huid diffun-deerbaar is.

35 De hierbij behorende tekeningen geven het verloop van het vrijkomen van het indomethacine met de tijd uit 81015 18 * 1 * * - 3 - de pleisters volgens voorbeelden I en II en volgens vergelijkende voorbeelden V en VI.

Het volgens de uitvinding toe te passen soepele substraat mag de drukgevoelige kleeflaag niet doorlaten en 5 voorkomt dat het preparaat zich aan de kleding hecht. Geschikte soepele substraten zijn bijvoorbeeld papier, geweven eniiet geweven stoffen uit katoen, rayon, polyamiden, polyesters, enz., geschuimde vellen met dikten tussen 0,2 en 5,0 mm (bij voorkeur tussen 0,2 en l,0 mm) van polyetheen, polyurethaan, rubber, poly-ÏO vinylchloride, enz., foelies van kunstharsen met dikten tussen 0,01 en 0,20 mm van polyetheen, polyester, polyamide, polyvinylchloride, rubber, polyurethaan, etheen-vinylacetaat-copolymeer, enz. In materialen die op zich vocht slecht doorlaten verdient het de voorkeur vochtdoorlaatbaarheid (bij voorkeur tot 5-2000 2 15 g/m .dag) aan te brengen door fysisch-chemisch verwerken, waardoor voorkomen wordt dat sporen schadelijke stoffen, (bijvoorbeeld die huiduitslag zouden veroorzaken) zich aan de huid ophopen. Verder heeft dit soepele substraat bij voorkeur de eigenschap in tenminste één richting een beetje te kunnen rekken zo-20 dat het bij aanbrengen geen onaangename spanning geeft. Op een substraat dat niet elastisch is voert men een geschikte bewerking uit die het wel een beetje elastisch maakt. Als het substraat wel elastisch is volgt het bij toepassing het uitzetten en samentrekken van de huid.

25 Als kleefstof kunnen acryl-copolymeren ge bruikt worden die bij kamertemperatuur (dat is tussen ongeveer 20° en 30°C) voor drukgevoelig zijn. Zulke copolymeren hebben als essentiele bouwstenen een alkylacrylaat met 4 tot 12 koolstof-atomen in het alkyl-deel en een functioneel monomeer dat of een 30 functionele groep in het molecuul heeft en/of een vinyl-monomeer is. Het getalgemiddelde van het molecuulgewicht van dit copoly-meer ligt geschikt tussen 20.000 en 500.000, bij voorkeur tussen 30.000 en 300.000; een dergelijk molecuulgewicht verzekert dat de pleister goed hecht (zelfs als andere kleefstoffen aanwezig zijn) 35 en dat er bij verwijderen geen resten op de huid achterblijven.

Geschikte alkylacrylaten zijn amyl-, butyl-, 81 01 5 18 - 4 - ' "3 * hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl-, 2-ethylhexyl- en dodecyl-acry-laat, enz.

Geschikte functionele monomeren zijn mono-meren met een carboxy-, hydroxy-, amino-, amido- en epoxy-groep, 5 enz. maar daaronder genieten toch twee klassen de voorkeur, gelet op het bereiken van een goede hechting aan de huid (vooral een huid die zweet afgeeft). Een der bevoorkeurde functionele groepen is de carboxy-groep, zoals in acrylzuur, methacrylzuur, itaconzuur, maleïnezuur, crotonzuur, enz. De andere bevoorkeurde 10 functionele groep is een hydroxy-groep, zoals eai hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxybutyl-, hydroxypentyl- en hydroxyhexyl-acrylaat en -methacrylaat. Van deze monomeren met functionele groep moet er in het copolymeer 0,1 tot 20 gew.% aanwezig zijn, bij voorkeur tussen 1 en 10 gew.%. Geschikte vinyl-15 monomeren zijn vinylacetaat, acrylonitril, vinylethylether, vinylpyrrolidon, vinylpropionaat en alkylmethacrylaat met 1 tot 10 koolstof atomen in het alkyl-deel, enz. Haar voor een goed afgeven van de werkzame stof, veiligheid voor de huid en betere hechting aan de huid verdient vinylacetaat toch de voorkeur. Het 20 copolymeer moet voor 1 tot 50 gew.%, bij voorkeur voor 20 tot 45 gew.% uit zulke vinyl-monomeren bestaan.

Bij het bereiden van de acryl-copolymeren voor deze bij kamertemperatuur voor druk gevoelige pleisters gebruikt men een geschikte hoeveelheid (0,05 tot 1 % op gewicht 25 aan monomeer) polymerisatie-initiator, bijvoorbeeld azobis-iso-* butyronitril of benzoylperoxyde. De polymerisatie kan in emulsie of in massa gebeuren, maar polymerisatie in oplossing verdient hier de voorkeur.

In de voor druk gevoelige pleister volgens 30 de uitvinding bevat de kleeflaag 5 tot 100 mg indomethacine per gram copolymeer, maar meer of minder mag ook als de te behandelen symptomen dat wenselijk maken.

Het indomethacine wordt in het algemeen homogeen opgelost in de drukgevoelige kleeflaag, maar desgewenst kan 35 het alleen in de oppervlakte-laag die met de huid in contact komt opgenomen worden, indien de pleister 2 of meer van dergelijke 81015 18 * r - 5 - lagen heeft.

Indien indomethacine alleen in het hierboven genoemde copolymeer opgenomen wordt ziet men direct na aanbrengen op de huid enig therapeutisch effect. Maar gevonden is 5 dat het grootste deel van het indomethacine niet bijdraagt tot genezing van de aandoening, doordat het indomethacine uitkristalliseert. Geloofd wordt (maar aanvrager wil zich daar niet op vastleggen) dat dat komt doordat de diffusie van het indomethacine uit de kleeflaag door het sterk verknoopte matrix van 10 keratine van de huid te langzaam gaat.

Nu is gevonden dat het vrijkomen van het indomethacine uit het copolymeer en het absorberen door de huid sterk verbeterd worden door aan het geheel een vloeibaar materiaal met een bepaalde eigenschap toe te voegen. Dit vloeibare 15 materiaal moet het indomethacine in het copolymeer opgelost houden en het diffunderen van het indomethacine in de huid versterken. Daarom wordt dit vloeibare materiaal in deze beschrijving aangeduid als "een de absorptie versnellende hulpstof".

Daar deze absorptieversnellende hulpstof 20 samen met het indomethacine in het copolymeer opgenomen wordt moet het een oplosbaarheidsparameter (hierna "OP-waarde" genoemd) van 11 of minder en bij voorkeur van 7,5 of meer hebben. Een OP-waarde boven 11 verdient niet de voorkeur, omdat de verenigbaarheid met het copolymeer dan minder wordt, zodat de pleister 25 dan niet meer goed aan de huid plakt.

Uit verdergaande proeven is gebleken dat het verschil in OP-waarde tussen indometbadne en de absorptie-versnellende hulpstof twee of minder moet zijn. Als de verenigbaarheid van het indomethacine (waarvan de OP-waarde 8,8 is) 30 met de absorptieversnellende hulpstof onvoldoende is is de oplosbaarheid van het indomethacine in deze hulpstof te laag, waardoor de absorptieversnellende hulpstof geen effect sorteert.

Als anderzijds de verenigbaarheid van het indomethacine met deze absorptieversnellende hulpstof te goed is wordt de afgifte van 35 het indomethacine slechter omdat het door die hulpstof vastgehouden wordt. Verder kiest men de absorptieversnellende hulpstof 81015 18 ' * * - 6 - zodanig dat de eigenschappen van het acryl-copolymeèr er niet onder lijden.

Geschikte voorbeelden van vloeibare materialen die als absorptieversnellende hulpstoffen kunnen worden 5 gebruikt zijn de esters van alifatische zuren zoals ethylcapro-aat (OP-waarde 10,5), diïsopropyladipaat (OP-waarde 9,2), di-butyladipaat (OP-waarde 9,2), butyleenadipaat (OP-waarde 8,6), diïsopropylsebacaat (OP-waarde 9,2), diethylsebacaat (OP-waarde 9.2) , enz. Bovendien zijn ook de partiële esters geschikt die 10 ontstaan door meerwaardige alkoholen zoals sorbitan met een alifatisch zuur te veresteren, alsmede de geoxyethyleerde derivaten daarvan, zoals polyoxyethyleensorbitan-monoöleaat (OP-waarde 9.02) en polyoxyethyleensorbitanmonolauraat (OP-waarde 8,75), en ook de meerwaardige alkoholen, enz.

15 Men gebruikt tenminste een absorptiever snellende hulpstof, in een hoeveelheid tussen 1 en 30, bij voorkeur tussen 3 en 20, gewichtsdelen op 100 delen acryl-copolymeer.

De tegen pijn en ontstekingen werkende pleister volgens de uitvinding bestaat dus uit de combinatie van 20 een bepaald acryl-copolymeer, een absorptieversnellende hulpstof en indomethacine, waardoor een groot deel van het indometha-cine door de huid naar binnen kan dringen. Bij direct aanbrengen op de huid geeft zo'n pleister dan ook een uitstekend effect.

De uitvinding wordt nader toegelicht door 25 de volgende, niet beperkende voorbeelden, waarin alle delen gewichtsdelen zijn, tenzij anders aangegeven.

Voorbeeld I

In een reactor, voorzien van terugvloeikoe-ler en roerder bracht men 98 delen 2-ethylhexylacrylaat, 2 delen 30 acrylzuur, 0,'2 deel benzoylperoxyde en 150 delen ethylacetaat.

Dit mengsel werd 8 uur onder stikstof en onder roeren op 60°C verhit, waarna de oplossing met ethylacetaat tot 20 % droge stof verdund werd.

Aan deze oplossing van acryl-copolymeer 35 (gemiddeld molecuulgewicht 35.000) werden per 100 gew.dln oplossing 5 dln indomethacine en 10 dln diethylsebacaat toegevoegd.

81015 18 ·* * - 7 -

Dit mengsel werd op niet-hechtend schutpapier aangebracht, en hieroverheen een 0,08 mm dikke polyetheenfoelie waarvan het oppervlak met corona-ontladingen behandeld was, waarna aangedrukt werd. Aldus had men een netjes met schutpapier afgedekte 2 5 kleefpleister die per cm 200 jxg indomethacine bevatte.

Voorbeeld II

In een reactor voorzien van terugvloeikoeler en roerder werd een mengsel van 60 dln 2-ethylhexylacrylaat, 40 dln vinylacetaat, 0,2 dl azobisisobutyronitril en 120 dln 10 ethylacetaat 8 uur onder roeren en onder stikstof op 60°G verhit. Daarna werd de oplossing van dit copolymeer (gemiddeld molecuul-gewicht 78.000) met ethylacetaat tot 20 % droge stof verdund.

Aan deze oplossing werden per 100 gew.dln droge stof 5 dln indomethacine en 10 dln diethylsebacaat toegevoegd,

15 en deze viskeuze oplossing werd op een niet-hechtend schutpapier uitgestreken en gedroogd, waarna er overeenkomstig voorbeeld I

een geschikte basis op aangebracht werd. Dit gaf een medicinale 2 kleefpleister met per cm 200 jsg indomethacine.

Voorbeeld III

20 In een reactor, voorzien van terugvloei koeler en roerder, werd een mengsel van 80 dln butylacrylaat, 18 dln vinylacetaat, 2 dln acrylzuur, 0,2 dl benzoylperoxyde en 150 dln ethylacetaat 8 uur onder stikstof op 6Q°C verhit, waarna de oplossing met ethylacetaat tot 20 % droge stof verdund werd.

25 Aan de oplossing van dit acryl-copolymeer (gemiddeld molecuulge-wicht 110.000) werden per 100 dln droge stof 5 dln indomethacine,

5 dln diïsopropyladipaat en 5 dln polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat gebracht. Dit mengsel werd op niet-hechtend schutpapier uitgestreken en gedroogd, en daarna werd er overeenkomstig voorbeeld I

30 een basis op aangebracht. Aldus kreeg men een medicinale kleef- 2 pleister met per cm 200 jig indomethacine.

Voorbeeld IV

In een reactor, voorzien van terugvloeikoeler en roerder, werd een mengsel van 95 dln 2-ethylhexylacrylaat, 35 2 dln hydroxyethylacrylaat, 3 dln methacryIzmir, 0,2 dl azobis isobutyronitril en 150 dln ethylacetaat 8 uur onder roeren en 81015 18 - 8 - v v V- onder stikstof op 60°C verhit, waarna de oplossing met ethyl-acetaat tot 20 % droge stof verdund werd. Aan de oplossing van dit acryl-copolymeer (gemiddeld molecuulgewicht 56.000) werden per 100 dln droge stof 5 dln indomethacine en 10 dln diïso-5 propylsebacaat toegevoegd. Dit mengsel werd op niet-hechtend schutpapier uitgestreken en gedroogd, en daarna werd er overeenkomstig voorbeeld I een basis op aangebracht. Dit gaf een . . 2 medicxnale pleister die per cm 200 yug indomethacine bevatte. Voorbeeld V (ter vergelijking) 10 Overeenkomstig voorbeeld I werd een medici nale indomethacine bevattende pleister gemaakt, behalve dat aan het mengsel geen diëthylsebacaat toegevoegd werd.

Voorbeeld VI (ter vergelijking)

Aan een klevende oplossing van 70 dln 15 blokcopolymeer (van styreen en isopreen op polystyreen, 14 gew.% styreen), 100 dln vloeibaar paraffine, 130 dln synthetisch poly-terpeen en 100 dln tolueen werden per 105 dln droge stof 5 dln indomethacine toegevoegd, waarna het mengsel op een schutpapier uitgestreken en gedroogd werd. Daarna werd er overeenkomstig 20 voorbeeld I een soepele basis op aangébracht. Ook dit gaf een 2 medicinale kleefpleister met per cm 200 yug indomethacine, maar toch niet volgens de uitvinding.

De preparaten van de bovengenoemde zes voorbeelden werden als volgt onderzocht en vergeleken: 25 (1) Afgifte van indomethacine

Enige cavia’s werden op de rug geschoren, zodat daar een voldoende groot blote plek was. Na een rust van 2 1 dag werden 4 cm grote monsters van de preparaten van voorbeelden I en V op die ruggen geplakt. Na 8 uur werden ze weer ver-30 wijderd, en in de weer losgetrokken pleisters werd het restant aan indomethacine bepaald. Uit de pleister van voorbeeld I bleek 29,4 _+ 2,5 % verdwenen te zijn, en uit die van voorbeeld V 12,5 _+ 3,7 %.

(2) Het onderdrukken van door carrageénien veroorzaakt intra-35 dermaal oedeem.

Mannelijke Wistar-ratten van ongeveer 250 g 91015 18 - 9 - werden in groepen van zes gebruikt. De rug van elke rat werd schoongeschoren, en na een pauze van 15 uur werd links op de rug 2 een te beproeven stuk pleister van 4 cm en rechts op de rug een 2 blanco pleister ook van 4 cm geplakt. Beproefd werden de pleisters 5 van voorbeelden I t/m VI, en de blanoc pleisters waren net zo, behalve dat ze noch indomethacine noch absorptiebevorderende hulpstoffen hadden.

Na 2 uur op de ruggen gezeten te hebben werden alle pleisters verwijderd en werd daar ter plaatse 0,05 ml 10 0,5 % carrageenien in fysiologische zout-oplossing geïnjiciëerd.

Weer 4 uur later werden alle ratten afgemaakt en werden van de huiden cirkelvormige stukken met 12 mm doorsnede uitgeprepareerd.

Al deze uitgesneden cirkeltjes werden gewogen en uit het gewichts-verschil tussen het gewicht onder de blanco pleister en het ge-15 wicht onder de proefpleister vond men het gewicht aan oedeem.

Deze konden nu onderling vergeleken worden, en als onderdrukking van het intradermale oedeem gold

V - V

-- x 100 %,

20 C

waarin V, en Vg de gemiddelde gewichten aan intradermaal oedeem voorstellen respectievelijk in de groep ratten met blanco pleister en de groep ratten met proefpleister. De resultaten hiervan waren als volgt: 25 % onderdrukking van het intradermale oedeem

Voorbeeld I 31,8

Voorbeeld II 35,5

Voorbeeld III 29,6 30 Voorbeeld IV 23,2

Voorbeeld V (ter verg.) 18,9

Voorbeeld VI (ter verg.) 11,9 (3) Afgifte van indomethacine aan water 35 Van de pleisters volgens voorbeelden I, II, 2 V en VI werden stukken van 16 cm losgeknipt. Deze werden m wa- 81015 18 Η ** - 10 - ter van 30°C ondergedompeld, en het vrijkomen van het indometha-cine met de tijd werd bepaald. De uitkomsten hiervan staan in de hierbij behorende tekening, waarvan de cijfers met de preparaten overeenkomen.

5 Voorbeeld VII

Overeenkomstig voorbeeld I warden nog twee tegen pijn en ontstekingen werkende pleisters gemaakt, behalve dat in plaats van 10 dln nu respectievelijk 5 dln en 15 dln diëthylsebacaat per 100 dln copolymeer toegevoegd werden.

10 Van deze pleisters werden als volgt hechtsterkte en vasthoudend vermogen bepaald:

Diethylsebacaat op copolymeer '5 % · 10 %(s) 15 %

Hechtsterkte 525 407 336 15 (g per 10 mm breedte)

Vasthoudend vermogen 3,4 1,3 1,0 (in minuten) (x) pleister van voorbeeld I.

Hechtsterkte 20 Een 10 mm breed monster werd op een plaat bakeliet geplakt, en bij 23°C en 65 % relatieve vochtigheid werd het monster onder een hoek van 180°C met een snelheid van 300 mm/min. losgetrokken; de daarbij optredende kracht werd genoteerd.

25 Vasthoudend vermogen

Aan het eind van een plaat bakeliet werd een 10 mm breed monster geplakt, zodanig dat het vastgeplakte deel 20 mm lang was. Het andere einde van het monster werd met een gewicht van 300 g belast, en genoteerd werd hoe lang het 30 duurde voordat het monster van de plaat bakeliet afviel.

De uitkomsten waren als boven aangegeven.

Voorbeeld VIII

Aan een oplossing van een copolymeer zoals beschreven in voorbeeld I werd indomethacine in dezelfde hoeveel- 35 heid, halve hoeveelheid en dubbele hoeveelheid toegevoegd, en bovendien per 100 dln droge stof ook nog 15 delen dibutylglycol- 81015 18 *·· - 11 - adipaat. Daarna werden er overeenkomstig voorbeeld I kleef-pleisters uit gemaakt. Deze werden op de eerder beschreven wijze beproefd op hun vermogen door carrageenien veroorzaakt intra-dermaal oedeem te onderdrukken. De resultaten hiervan waren 5 als volgt: % onderdrukking van het

Indomethaeine intradermale oedeem

Cyag/cm2) 100 23,7 10 200 26,1 400 35,3 200^ 20,4 (h)80 mg gel met daarin 1 gew.% indomethaeine werd aangebracht 15 en afgedekt met een klevend vel cellofaan.

81 01 5 18

Claims

1. Pleister met werking tegen pijn en ontsteking, bestaande uit een soepel substraat met daarop een indo-methacine bevattende drukgevoelige laag die met het soepele sub-5 straat in direct contact staat, waarbij de drukgevoelige kleef-laag een mengsel is van a) indomethacine, b) een copolymeer van (i) een alkylacrylaat met 4 tot 11 kool-stofatomen in het alkyl-deel en (ii) een functioneel monomeer 10 net een functionele groep en/of een vinyl-monomeer dat bij kamertemperatuur voor druk gevoelig is, en c) een absorptie versnellende hulpstof die het indomethacine in het genoemde copolymeer in opgeloste toestand houdt en in de huid diffundeerbaar is.

2. Pleister volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het genoemde alkylacrylaat amyl-, butyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl- en/of 2-ethylhexyl-acrylaat is.

3. Pleister volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de bij (b) (ii) genoemde functionele groep 20 een carboxy-groep is.

4. Pleister volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het onder (b) (ii) genoemde monomeer met functionele groep acrylzuur, methacrylzuur, itaconzuur, malexnezuur en/of crotonzuur is.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de onder (b)(ii) genoemde functionele groep een hydroxy-groep is.

6. Pleister volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het onder (b) (ii) genoemde monomeer met functionele 30 groep hydroxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxy- butyl-, hydroxypentyl- en/of hydroxyhexyl-acrylaat en/of -metha-crylaat is.

7. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het onder (b) genoemde vinyl-monomeer vinyl-35 acetaat is.

8. Pleister volgens een der voorafgaande 81015 18 ft- · .'tT' - 13 - conclusies, met het kenmerk, dat het naar getalgemiddelde mole-cuulgewicht van het copolymeer tussen 20.000 en 500.000 ligt.

9. Kleefpleister volgens een der conclusies 1 t/m 8, met het kenmerk, dat het onder (b) genoemde copolymeer 5 voor 0,1 tot 20 gew.% uit monomeer met functionele groep bestaat.

10. Kleefpleister volgens een der conclusies 1 t/m. 8, met het kenmerk, dat het onder (b) genoemde copolymeer voor 1 tot 50 gew.% uit vinyl-monomeer bestaat.

11. Kleefpleister volgens een der voorafgaan- 10 de conclusies, met het kenmerk, dat de oplosbaarheidparameter van de absorptiebevorderende hulpstof 11 of lager is.

12. Kleefpleister volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het verschil in oplosbaarheids-parameter tussen indomethacine en de absorptiebevorderende hulp- 15 stof 2 of minder is.

13. Kleefpleister volgens conclusie 11 of 12, met het kenmerk, dat de absorptiebevorderende hulpstof een ester van een alifatisch zuur is.

14. Kleefpleister volgens conclusie 13, 20 met het kenmerk, dat de ester van het alifatische zuur een ester van adipinezuur, sebacinezuur of capronzuur is.

15. Kleefpleister volgens conclusie 11 of 12, met het kenmerk, dat de absorptiebevorderende hulpstof een polyoxyethyleenglycol is.

16. Kleefpleister volgens een der voorafgaan de conclusies, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen copolymeer en absorptiebevorderende hulpstof tussen 100:1 en 3,3:1 ligt.

17. Kleefpleister in hoofdzaak volgens be- 30 schrijving en/of voorbeelden 81015 18 100· 2 ά //5 1 50’ // /^ cn J/ *' 0 10 20 ondcrdompcLingstijd (uren) .. . .. .*«, ·— - ··> * ·· 81015

18 NITTO ELECTRIC INDUSTRIAL CO.,LTD.Osaka,Japan - KOWA CO.,LTD. Nagoya-shi,Japan