JPH0745400B2 - 外用医薬製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明は身体皮膚上に貼付して薬物を経皮的に生体内へ
投与する外用医薬製剤に関するものである。

（ｂ）従来の技術 従来、皮膚面から薬物を経皮投与して局所性又は全身性
の疾患を治療又は予防を行うための医薬製剤として、サ
リチル酸メチル含有粘着剤やメントール含有粘着剤など
の薬物含有粘着剤をテープ状又はシート状としたものが
提案されている。

このように、身体皮膚上に貼付して薬物を経皮的に生体
内に投与することを目的とした医薬製剤では皮膚接着
性、内部凝集性、薬物の分解反応に対する経日安定性等
の観点からアクリル系感圧性接着剤が用いられている。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 薬物を経皮投与する場合、該薬物の拡散性、皮膚への移
行性などの観点よりこの薬物が感圧性接着剤（粘着剤）
中で溶解状態にあることが望ましい。

しかしながら、アクリル系の感圧性接着剤の多くは一般
に親水性の乏しいものが多く、親水性の薬物を使用した
場合、薬効が期待できる程度まで含有させると感圧性接
着剤層中で薬物の結晶化が生じ、接着性、拡散性、更に
生体への放出性に問題が生じる場合があった。

（ｄ）問題点を解決するための手段 本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた
結果、アミノアルキル（メタ）アクリルアミドを共重合
させた感圧性接着剤は優れた皮膚接着性を有し、又、こ
の種のアクリルアミドを用いることで感圧性接着剤その
ものの極性が著しく高くなって、当該感圧性接着剤層内
に高含量の薬物を溶解状態で存在させることが可能とな
り、しかも薬物の経皮投与を目的として使用した場合、
薬物の放出性、皮膚透過性が向上することを見い出し、
本発明を完成するに至ったものである。

即ち、本発明は柔軟な担持体上に、薬物を含有する感圧
性接着剤の層を設けてなる医薬製剤であって、該感圧性
接着剤には共重合成分としてアミノアルキル（メタ）ア
クリルアミドが含有されていることを特徴とするもので
ある。

以下本発明を詳細に説明する。

本発明に用いられる担持体は、薬物を含有する感圧性接
着剤の層を保持するものであり、皮膚面に貼付した際に
その動きに追従でき、屈曲面に貼付した際にも異和感が
なく適用しうるようにするために適度な柔軟性を有する
ものが選択される。

これらの担持体としてはポリエチレン等のポリオレフィ
ン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ
ウレタン等の如き各種プラスチックのフィルムやシー
ト、ゴム及び／又は合成樹脂製発泡シート・フィルム、
不織布、織布、紙、金属箔、或いはこれらの各材料を積
層して形成した各種の積層フィルムなどが挙げられる。

本発明において薬物を含有させるための感圧性接着剤は
皮膚面に長時間に亘り貼付できる皮膚接着性を有するも
のであり、共重合成分としてアミノアルキル（メタ）ア
クリルアミドを含有する点に最も大きな特徴を有するも
のである。

また、感圧性接着剤は皮膚接着性、内部凝集性、薬物の
分解反応に対する安定性や薬物の保持性などの点を考慮
すると、アルキル基の炭素数が４〜12の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを少なくとも50重量％含有してい
るアクリル系感圧性接着剤が好ましい。

具体的には、例えば、（メタ）アクリル酸ブチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、
（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル
酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエス
テル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）
アクリル酸２−エチルヘキシルエステルの如き（メタ）
アクリル酸アルキルエステルの１種以上と、後述するア
ミノアルキル（メタ）アクリルアミドとの共重合体が挙
げられる。

また、上記単量体からなる感圧性接着剤に凝集性を付加
させる目的で、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、
アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）アク
リルアミド、ジメチルアクリルアミドの如き官能性単量
体や、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビ
ニル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタムの如き
ビニル系単量体を共重合させることができ、薬物の溶解
性を一層向上させる目的として、アクリル酸メトキシエ
チルエステル、アクリル酸エトキシエチルエステル、ア
クリル酸ブトキシエチルエステルの如き親水性のアクリ
ル酸アルコキシアルキルエステル単量体を共重合させる
ことも可能である。

本発明で用いられるアミノアルキル（メタ）アクリルア
ミド単量体は次式で示されるものであり、このうち、皮
膚面のカブレがなく、薬物の溶解性、放出性及び安定性
を考慮した場合、R₂、R₃、R₄の炭素数の和が３〜15のア
ミノアルキル（メタ）アクリルアミド単量体が好まし
い。

（R₁は水素原子又はメチル基、R₂はアルキレン基、R₃及
びR₄は水素原子、アルキル基又はフェニル基） 即ち、上記構造式において、R₂はアルキレン基であり、
従って、アミノアルキル（メタ）アクリルアミドは尿素
誘導体ではないのである。

又、上記構造式において、R₃とR₄は水素原子、アルキル
基又はフェニル基であり、従って、本願発明において、
アミノアルキル（メタ）アクリルアミドはこれらの物質
を含む概念である。

具体的には、例えば、N,N−ジメチルアミノエチル（メ
タ）アクリルアミド、N,N−ジエチルアミノエチル（メ
タ）アクリルアミド、N,N−ジメチルアミノプロピル
（メタ）アクリルアミド、N,N−ジエチルアミノプロピ
ル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジプロピルアミノプ
ロピル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジｎ−ブチルア
ミノエチル（メタ）アクリルアミドなどが挙げられ、こ
れらは１種以上を用いて上記の重合性単量体、特に（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させ、感圧性
接着剤を得る。

これら単量体は分子内にアミド基、アミノ基を有するた
め塩基性を呈し、共重合成分として用いることで、感圧
性接着剤の極性が著しく高められ、良好な薬物溶解性を
示すものと考えられる。

上記共重合体中において、アミノアルキル（メタ）アク
リルアミドの割合は５〜40重量％の範囲が望ましく、特
に10〜30重量％の範囲が好ましい。

アミノアルキル（メタ）アクリルアミドの含有量が、５
重量％未満では共重合体の極性を充分に高めることがで
きなくなる結果、極性の高い薬物の溶解性が不充分で感
圧性接着剤層中で結晶を生じ易くなり、したがって薬物
の放出性や移動性に支障をきたすのであり、一方、40重
量％を超えると凝集力が高くなりすぎ皮膚接着性が劣る
場合があるから望ましくない。

本発明に用いられる薬物は、外用医薬製剤を皮膚に貼着
して適用した際、経皮的に体内に吸収されるものであれ
ば特に限定されるものではない。

かかる薬物としては以下のものを例示することができ
る。

イ）コルチコステロイド：例えばハイドロコーチゾン、
プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピオネート、フル
メタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセト
ニド、フルオシモロン、フルオシノロンアセトニド、フ
ルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロ
ベタゾールなど、 ロ）鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナ
ック、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナッ
ク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプ
ロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチル
酸メチル、１−メントール、カンファー、スリンダッ
ク、トリメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフ
ェンなど、 ハ）催眠鎮静剤：例えばフェノバルビタール、アモバル
ビタール、シクロバルビタール、ロラゼパム、ハロペリ
ドールなど、 ニ）精神安定剤：例えばフルフェナジン、テオリダジ
ン、ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジン
など、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロー
ル、ブフラノロール、インデノロール、ブクモロール、
ニフェジピン、塩酸ジルチアゼムなど、 ヘ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ボンド
ロフルナサイアザイド、シクロペンチアザイドなど、 ト）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、硫酸フルジオマイシン、エリ
スロマイシン、クロラムフェニコールなど、 チ）麻酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン、アミノ
安息香酸エチルなど、 リ）抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロ
フラゾン、ナイスタチン、アセトスルファミン、クロト
リマゾールなど、 ヌ）抗真菌性物質：例えばペンタマイシン、アムホテリ
シンＢ、ピロールニトロン、クロトリマゾールなど、 ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカジフェノ
ール、コレカシフェノール、オクトチアシン、リボフラ
ビン酪酸エステルなど、 ヲ）抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロパメー
ト、クロナゼパムなど、 ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニトログ
リコロール、イソソルビドジナイトレート、エリスリト
ールテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテトラ
ナイトレート、プロパチルナイトレートなど、 カ）抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフェンヒドラミン、
クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、 ヨ）鎮咳剤：例えばデキストロメトルファン、テルブタ
ミン、エフェドリン、塩酸エフェドリンなど、 タ）性ホルモン：例えばプロゲステロン、エストラジオ
ールなど、 レ）抗剤：例えばドキセピンなど、 ソ）その他：例えば５−フルオロウラシル、ジヒドロエ
ルゴタミン、フェンタニール、デスモプレシン、ジゴキ
シン、メトクロプラシド、ドンペリド、スコポラミン、
臭化水素酸スコポラミンなど、 が挙げられ、これらの薬物は必要に応じて２種類以上併
用することができる。

上記感圧性接着剤（Ａ）に対する上記薬物（Ｂ）の配合
比は、上記（Ａ）と（Ｂ）との合計重量に対して0.1〜3
0重量％、好ましくは0.2〜20重量％の範囲内に調整する
のが良く、0.1重量％未満では治療効果が乏しく、一方3
0重量％を超えると治療効果に限界が生じると共に経済
的に不利である。

そして、本発明においては、上記薬物のうち酸・塩構造
を有する親水性の強い薬物が、上述のアクリル系感圧性
接着剤に溶解し易く、しかも薬物の拡散性や皮膚への移
動性が優れるから好ましい。

酸・塩構造を有する親水性薬物は薬物分子中に１つ以上
の酸性基（例えばカルボキシル基等）や塩基性基（例え
ばアミン基等）を有し、高い極性を有するものが多い。

このため皮膚接着性などの観点から通常感圧性接着剤と
して使用されるアクリル系接着剤では極性が低過ぎてほ
とんどの場合親水性薬物を溶解することができなかっ
た。

本発明の外用医薬製剤はアクリル系の感圧性接着剤にお
いてその共重合成分にアミド結合により極性が高められ
たアミノアルキル（メタ）アクリルアミド単量体を用い
ているために感圧性接着剤の親水性が高められ、これに
よって親水性薬物を感圧性接着剤層中で結晶化すること
なく高濃度で溶解せしめることが可能である。

又、本発明においては、上記担持体上に、上述の薬物含
有感圧性接着剤が、ロールコーター、流延等の方法で塗
布されて薬物を含有する感圧性接着剤の層が設けられる
のである。この場合の層の厚さは皮膚接着性、薬物の種
類や投与量を考慮して適宜決定される。

（ｅ）作用 本発明は、上記構成を有し、アミノアルキル（メタ）ア
クリルアミドを共重合成分として含有する感圧性接着剤
を用いているから感圧性接着剤全体の極性が至極高くな
って親水性の薬物の溶解性が至極向上するのであり、又
薬物の溶解性が向上するから感圧性接着剤層の表面に薬
物が析出することがなく（いわゆるブルーミング）、こ
のため皮膚接着性の低下を防止するうえ、皮膚のカブレ
がなく安全である作用を有するのである。

又、アミノアルキル（メタ）アクリルアミドの高い極性
により、感圧性接着剤の親水性が高められ、この結果、
薬物の経日安定性が至極高く、製剤が長期間にわたって
安定で保存性が良く、更に、皮膚との密着性及び親和性
が良好となって薬物の放出性、皮膚浸透性を向上させた
り、或いは発汗による水分と馴染みやすくODT効果を向
上させる作用を有するのである。

（ｆ）実施例 以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

なお、実施例及び比較例において部又は％は重量部又は
重量％のことをいう。

実施例１ 撹拌棒、温度計、還流冷却器、不活性ガス導入管及び滴
下ロートを取り付けた５つ口フラスコ中でアクリル酸２
−エチルヘキシルエステル70部、メタクリル酸メチルエ
ステル20部、N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルア
ミド10部からなる単量体混合物を撹拌しながら充分に不
活性ガス置換を行った後、重合開始剤としてアゾビスイ
ソブチルニトリル0.2部を添加し、撹拌速度、外浴の冷
却、希釈液としての酢酸エチルの滴下などによって反応
速度を60〜65℃に制御し、８時間反応した後、更に75〜
80℃に昇温して10時間熟成し感圧性接着剤溶液（固形分
濃度40％）を得た。

得られた感圧性接着剤溶液に抗高血圧剤であるクロニジ
ンを添加混合し、ポリエステルフィルム上に乾燥後の厚
みが40μｍとなるように塗布、乾燥させて本発明の外用
医薬製剤を得た。

なお、本実施例で使用したクロニジンの添加量は400μg
/cm²（クロニジン含有量10％）となるように設定した。

実施例２ 実施例１において使用した感圧性接着剤溶液に自律神経
用剤である臭化水素酸スコポラミンのメタノール溶液を
添加混合し、ポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが
50μｍとなるように塗布、乾燥させて本発明の外用医薬
製剤を得た。

なお、本実施例で使用した臭化水素酸スコポラミンの添
加量は1000μg/cm²（臭化水素酸スコポラミン含有量20
％）となるように設定した。

実施例３ 撹拌棒、温度計、還流冷却器、不活性ガス導入管及び滴
下ロートを取り付けた５つ口フラスコ中において水150
部にポリオキシエチレンラウリルエーテル３部を分散さ
せ、これにアクリル酸iso−ノニルエステル70部、メタ
クリル酸メチルエステル20部、N,N−ジプロピルアミノ
ブチルメタクリルアミド10部を添加し、不活性ガスで置
換しながら50℃まで昇温させ、ペルオキソ二硫酸カリウ
ム0.1部、亜硫酸ナトリウム0.1部を添加し３時間重合を
行った後、約80℃まで昇温し、２時間熟成を行い感圧性
接着剤エマルジョン（固形分濃度40％）を得た。

得られた感圧性接着剤エマルジョンを硫酸ナトリウム水
溶液で塩析後、水洗、乾燥させた後、酢酸エチルに溶解
し、感圧性接着剤溶液（固形分濃度30％）を得た。

得られた感圧性接着剤溶液に抗高血圧剤である塩酸プロ
プラノロールのメタノール溶液を添加混合し、ポリエス
テルフィルム上に乾燥後の厚みが40μｍとなるように塗
布、乾燥させて本発明の外用医薬製剤を得た。

なお、本実施例で使用した塩酸プロプラノロールの添加
量は400μg/cm²（塩酸プロプラノロール含有量10％）と
なるように設定した。

実施例４ 撹拌棒、温度計、還流冷却器、不活性ガス導入管及び滴
下ロートを取り付けた５つ口フラスコ中でアクリル酸２
−エチルヘキシルエステル60部、メタクリル酸ｔ−ブチ
ルエステル20部、アクリル酸メトキシエチルエステル10
部、N,N−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド10部
からなる単量体混合物を撹拌しながら充分に不活性ガス
で置換した後、重合開始剤としてアゾビスイソブチルニ
トリル0.2部を添加し、撹拌速度、外浴の冷却、希釈液
としての酢酸エチルの滴下などによって反応温度を60〜
65℃に制御し、８時間反応した後、更に75〜80℃に昇温
して10時間熟成し感圧性接着剤溶液（固形分濃度40％）
を得た。

得られた感圧性接着剤溶液に抗高血圧剤である塩酸クロ
ニジンのメタノール溶液を添加混合し、ポリエステルフ
ィルム上に乾燥後の厚みが40μｍとなるように塗布、乾
燥させて本発明の外用医薬製剤を得た。

なお、本実施例で使用した抗高血圧剤である塩酸クロニ
ジンの添加量は600μg/cm²（塩酸クロニジン含有量15
％）となるように設定した。

比較例１ 実施例１においてN,N−ジメチルアミノプロピルアクリ
ルアミドを除いた以外は実施例１と同様の条件で重合を
行い、得られた感圧性接着剤溶液（固形分濃度40％）に
抗高血圧剤であるクロニジンを添加混合し、ポリエステ
ルフィルム上に乾燥後の厚みが40μｍとなるように塗
布、乾燥させて医薬製剤を得た。

なお、本比較例で使用した抗高血圧剤であるクロニジン
の添加量は400μg/cm²（クロニジンの含有量10％）とな
るように設定した。

比較例２ 撹拌棒、温度計、還流冷却器、不活性ガス導入管及び滴
下ロートを取り付けた５つ口フラスコ中でアクリル酸２
−エチルヘキシルエステル90部、アクリル酸10部からな
る単量体混合物を撹拌しながら充分に不活性ガスで置換
を行った後、重合開始剤として過酸化ベンゾイル0.2部
を添加し、撹拌速度、外浴の冷却、希釈液としての酢酸
エチルの滴下などによって反応温度を60〜65℃に制御
し、８時間反応した後、更に75〜80℃に昇温して10時間
熟成し感圧性接着剤溶液（固形分濃度30％）を得た。

得られた感圧性接着剤溶液に自律神経用剤である臭化水
素酸スコポラミンのメタノール溶液を添加混合し、ポリ
エステルフィルム上に乾燥後の厚みが50μｍとなるよう
に塗布、乾燥させて医薬製剤を得た。

なお、本比較例で使用した臭化水素酸スコポラミンの添
加量は1000μg/cm²（臭化水素酸スコポラミン含有量20
％）となるように設定した。

比較例３ 実施例３においてN,N−ジメチルアミノプロピルアクリ
ルアミドを除いた以外は実施例３と同様の条件で重合を
行い、得られた感圧性接着剤溶液（固形分濃度30％）に
抗高血圧剤である塩酸プロプラノロールのメタノール溶
液を添加混合し、ポリエステルフィルム上に乾燥後の厚
みが40μｍとなるように塗布、乾燥させて医薬製剤を得
た。

なお、本比較例で使用した塩酸プロプラノロールの添加
量は400μg/cm²（塩酸プロプラノロール含有量10％）と
なるように設定した。

比較例４ 実施例４においてN,N−ジプロピルアミノブチルアクリ
ルアミドを除いた以外は実施例３と同様の条件で重合を
行い、得られた感圧性接着剤溶液（固形分濃度40％）に
抗高血圧剤である塩酸クロニジンのメタノール溶液を添
加混合し、ポリエステルフィルム上に乾燥後の厚みが40
μｍとなるように塗布、乾燥させて医薬製剤を得た。

なお、本比較例で使用した塩酸クロニジンの添加量は60
0μg/cm²（塩酸クロニジン含有量15％）となるように設
定した。

各実施例及び各比較例の医薬製剤について、薬物の溶解
性、薬物の経日安定性、薬物の放出性、皮膚接着性、適
用皮膚面のカブレの試験を行った結果を第１表示す。

第１表の各特性の測定方法は以下の通りである。

〈薬物溶解性〉 3cmφに裁断した各試料片を25℃の温度下に24時間放置
し、各製剤中における薬物の結晶の有無について調べ
た。

○：溶解 ×：全面に結晶析出 〈薬物の経日安定性〉 3cmφに裁断した各試料片をアルミニウム包装材中に収
納して密封し、温度が25℃と50℃にて１ケ月間保存した
後、メタノール抽出を行い、高速液体クロマトグラフィ
ーにて定量した。

〈薬物放出性〉 3cmφに裁断した各試料片をラット皮膚に貼付し、皮膚
を介した蒸留水中への薬物の放出性を測定した。定量は
高速クロマトグラフィーを使用し、24時間における全薬
物放出量を求め、対応する比較例の値を1.0として相対
比にて示した。

〈皮膚接着性〉 各試料片（3cmφ）をヒト上腕部内側に貼付し、24時間
後に皮膚への接着状態を目視にて判別した。

○：接着面積90％以上 ×：接着面積50％以上90％未満 〈皮膚面のカブレ〉 各試料片（3cmφ）をヒト背中に24時間貼付し、剥離１
時間後の皮膚状態を目視にて判別し下記の如く点数を付
け、10人の平均値にて判定した。

○：平均1.0点未満 △：平均1.0点以上 ×：平均2.0点以上 ０点…無反応 0.5点…わずかな紅斑 1.0点…明らかな紅斑 2.0点…紅斑と丘疹或いは浮腫 3.0点…紅斑と浮腫と丘疹或いは小水痘 4.0点…大水痘 第１表より本発明の外用医薬製剤は比較例に比べて、薬
物溶解性、薬物放出性及び皮膚接着性のいずれも優れた
特性を有し、しかも薬物の安定性や皮膚面のカブレの点
でも、比較例に比べて、何等遜色がないことが認められ
る。

（ｇ）発明の効果 本発明の外用医薬製剤は、上記構成を有し、特にアミノ
アルキル（メタ）アクリルアミドを共重合成分として含
有する感圧性接着剤を用いているから、感圧性接着剤の
極性が至極高くなって親水性薬物の溶解性が向上する
上、薬物の経日安定性が至極高く、製剤が長期間にわた
って安定で保存性が良く、しかも皮膚面のカブレがなく
安全であり、又感圧性接着剤の親水性が高いから皮膚と
の密着性（接着性）及び親水性が良好となると共に発汗
による水分と馴染み易くODT効果も向上し、結局薬物の
放出性、皮膚浸透性が至極優れる効果を有するのであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 祐輔 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電気工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭60−66759（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−83119（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】柔軟な担持体上に、薬物を含有する感圧性
   接着剤の層を設けてなる医薬製剤であって、該感圧性接
   着剤には共重合成分としてアミノアルキル（メタ）アク
   リルアミドが含有されていることを特徴とする外用医薬
   製剤。
2. 【請求項２】アミノアルキル（メタ）アクリルアミドは
   アルキル基の炭素数の和が３〜15である特許請求の範囲
   第１項記載の外用医薬製剤。
3. 【請求項３】薬物が親水性薬物である特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の外用医薬製剤。
4. 【請求項４】感圧性接着剤がアルキル基の炭素数４〜12
   の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも50
   重量％含有してなる共重合体である特許請求の範囲第１
   項ないし第３項のいずれか１項に記載の外用医薬製剤。