JP2001513124A - 感圧接着性薬剤透皮投与複合材とそれに使用する感圧接着性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 グラフトされた高分子部分を有する基幹ポリマーを含んだグラフト共重合体感圧接着性接着剤を提供する。該共重合体は非第３アルコールの単量（メタ）アクリル酸エステルからなるＡモノマーと、選択的な少なくとも１個のＢモノマーと、選択的な少なくとも１個のＴ_gが２０℃を越す高分子グラフト部分Ｃと、反復親水性ユニットを含んだマクロマー的グラフト部分Ｄとを含んでいる。接着剤は、神経薬理化学的活性剤との均質な混合物の形で、透皮投与薬剤複合材と一緒に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 感圧接着性薬剤透皮投与複合材とそれに使用する感圧接着性薬剤発明の背景 発明は神経薬理学的に活性な薬剤、特にエストロゲンおよび／またはプロゲス チン活性薬剤の投与に用いる感圧接着性薬剤に関するものである。 化学療法的な薬剤の透皮投与については２０年間に亙って多くの研究と発展が なされてきた。そのような努力によりいくつかの商業的に成功した製品が生まれ てきて、他の薬剤にくらべてのそれらの優位性については広く報告されている。 しかし皮膚というのは非常にうまく形成された障壁である。したがって透皮投与 に適した薬剤分子は、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンなどのホルモン を含めて、比較的少ないのである。 活性剤中のエストロゲンおよび／またはプロゲスチンなどのステロイド・ホル モンを透皮手段により患者に投与することは公知である。例えばアメリカ特許第 ５，１０８，９９５号；第５，２２３，２６１号；第５，２４２，９５１号；第 ５，４２２，１１９号；第５，４６０，８２０号およびＰＣＴ公告ＷＯ９６／０ ８２２９号などにその記載が認められる。そのような活性剤は長時間接着剤マト リックス中における結晶化に敏感であることが知られている。そのような結晶化 は透皮手段の患者に活性剤を投与する能力を損ねるものである。 従来技術では、エストロゲンおよび／またはプロゲスチン活性剤のための充分 なマトリックスとして機能するとともにそのような活性剤の結晶化を阻止して投 与複合材の長期間に亙る有効性を向上させるような透皮感圧接着性接着剤は、提 案されてはいないのである。 油溶性または水溶性の薬剤溶剤または浸透向上剤またはそれらの混合物と一緒 に使用できる透皮接着剤を提供することも望まれる。これにより向上剤が油溶性 か水溶性かに応じて別個の粘着性調合物を使用する必要がなくなる。発明の目的と要旨 この発明の目的は、活性薬剤と適合性を有しかつ皮膚への粘着のために適宜な 粘弾性特性を保持している感圧接着性薬剤投与複合材、を提供することにある。 この発明の他の目的は、透皮投与複合材中でホルモンが結晶化する傾向を低減す る感圧接着性薬剤投与複合材、を提供することにある。 この発明のさらに他の目的は親水性を呈する感圧接着性接着剤を提供すること にある。 この発明のさらに他の目的は、油溶性および水溶性透皮浸透向上剤に対する適 合性を具えかつ薬剤透皮投与複合材中で有利に使用できる感圧接着性接着剤を提 供することにある。 このためこの発明は、グラフトされた高分子部分を有した基幹ポリマーを含ん だグラフト共重合体感圧接着性接着剤、を提供するものであり、該グラフト共重 合体は （１）非第３アルコールの単量アクリル酸またメタアクリル酸エステルからなる 少なくとも１個のＡモノマー、 （２）選択的な少なくとも１個のＢモノマー、 （３）２０℃より大なるＴ_gを有した選択的な少なくとも１個の高分子グラフト 部分Ｃおよび （４）反復疎水性ユニットを含んだ高分子グラフト部分Ｄ（好ましくはポリエス テルまたはポリエステル基グラフト部分） の反応生成物を含んだものであり、 上記のアルコールは１〜３０個の炭素原子を有しており、 モノマーＡの少なくとも約３０重量％が少なくとも１２個の炭素原子を有した非 第３アルコールの単量アクリル酸またはメタアクリル酸エステルからなり、かつ 該少なくともＡモノマーの全アクリル酸またはメタアクリル酸エステルのアルコ ール部分中の平均炭素原子数が少なくとも１０である。 またこの発明は感圧接着性を有した透皮薬剤投与成分を提供するものであり、 該投与成分は（１）選択的に少なくとも１個のＮ−ビニル・ラクタム・モノマー を含みかつ親水性反復ユニットを含んでグラフトされた高分子部分を含んだ（メ タ）アクリル・エステル基幹ポリマーを含んだグラフト共重合体と、（２）マク ロマー補強基幹ポリマーとの均質混合物中の神経薬理学的な活性剤と、を含んで なるものである。 さらにこの発明は薬剤透皮投与複合材を提供するものであって、該複合材は不 浸透性の可撓性裏打ち材と該裏打ち材の少なくとも一部分上の接着性層とを含ん だ神経薬理学的な活性剤を投与するものであり、該接着性層がグラフト共重合体 を有しており、該共重合体は選択的に少なくとも１個のＮ−ビニル・ラクタム・ モノマーを含みかつグラフトされて親水性反復ユニットを含んだ高分子部分を含 んだ（メタ）アクリル酸エステル基幹共重合体を含んでいる。発明の詳細な説明 この発明は感圧接着性接着剤とグラフト共重合体を含んだ透皮投与薬剤組成と そのような組成物を用いた透皮投与複合材とに係るものである。 この発明において用いるグラフト感圧接着性接着剤はグラフトされた高分子部 分を有した基幹ポリマーを含んでなるものである。該グラフト共重合体は、少な くとも１個の（メタ）アクリル酸エステルＡモノマー（前記のように定義された ）と少なくとも１個の選択的なＢモノマーと２０℃より大なるＴ_gを有した選択 的な高分子グラフト部分Ｃと親水性反復ユニットを含んだ高分子グラフト部分Ｄ との反応生成物、を含んでいる。 上記のグラフト共重合体は少なくとも１個のＡモノマーを含んでおり、該Ａモ ノマーは非第３アルコールの単量（メタ）アクリル酸エステルからなり、アルコ ール部分は１〜３０個の炭素原子を有している。一例を挙げると、限定されるも のではないが、Ａモノマーはアクリル酸またはメタアクリル酸のアルコールとの エステルを含んでおり、該アルコールとしては１−ブタノール、１−ペンタノー ル、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、１− メチル−１−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１− ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、３，５，５−トリメチル−1−ヘ キサノール、３−ヘプタノール、２−オクタノール、１−デカノールおよび１− ドデカノールなどが挙げられる。 少なくとも１２個の炭素原子を有したアルコールから形成された少なくとも１ 個のＡモノマーを用いると有利であることが確認された。特に１８個の炭素原子 を有したアルコールから形成されたＡモノマーを用いると有利である。そのよう なＡモノマーとしては例えば、それに限定されるものではないが、ラウリル・ア クリレート(Ｃ₁₂)、トリデシル・アクリレート(Ｃ₁₃)、ミリスチル・アクリレー ト(Ｃ₁₄)、パルミチル・アクリレート（Ｃ₁₆）およびステアリル・アクリレート （Ｃ₁₈）などがある。これらは当業者公知のモノマーである。 少なくとも炭素原子１２個の炭素鎖を有したＡモノマーの存在は油溶性または 水溶性薬剤溶剤または使用される皮膚浸透向上剤との接着剤の適合性を高めるも のであると確認された。そのような向上剤は、４〜１２個の炭素原子を有したア ルコールから形成されたＡモノマーの主たる部分を含んだ従来の透皮接着剤とは 、特に適合性があるとは知られていなかったのである。しかしこの発明の４〜１ ２個の炭素原子を有するアルコールから形成されるＡモノマーを接着剤中に用い るとよい結果が得られるのである。少なくとも１個のＡモノマー成分は少なくと も３０重量％の１２個を越える炭素原子を有したアルコールから形成されるＡモ ノマーを含むのが望ましい。少なくとも１個のＡモノマー成分（もし１個を越え るモノマーが存在するならば）の全アクリルまたはメタ・アクリル酸エステルの アルコール部分中の炭素原子数は４〜１６個、好ましくは少なくとも１０個であ る。 １以上の選択的な重合可能なＢモノマーをＢモノマーがＡモノマーと共重合可 能な共重合体に組み込んでもよい。そのように追加されるＢモノマーは親水性、 疎水性のいずれであってもよい。 選択的なＢモノマーは少なくとも１個の窒素原子を有したビニル・モノマーを 含んでいる。そのようなモノマー（それぞれＴ_gが２０℃を越える）は、それに 限定されるものではないが、アクリルアミド、メタアクリルアミド、Ｎ−メタア クリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール・アクリルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ・エチル・アクリルアミドおよびジアセトン・アクリルアミドな どのＮ−モノ−置換−アクリルアミド：およびＮ，Ｎ−ジメチル・アクリルアミ ド、Ｎ，Ｎ−ジエチル・アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−アミノ・エチル・ア クリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ・エチル・アクリルアミド、Ｎ，Ｎ −ジメチロール・アクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジヒドロキシ・エチル・アクリ ルアミドなどのＮ，Ｎ−置換−アクリルアミド：などを含んでいる。 その他にも選択され得るＢモノマーとしては例えば、アクリルおよびメタアク リル酸、メトキシル・アクリレートまたはメタ・アクリレート、エトキシエチル ・アクリレートまたはメタアクリレート、グリセロール・アクリレートまたはメ タアクリレート、ヒドロキシエチル・メタアクリレート、ヒドロキシプロピル・ メタアクリレート、ベータ−カルボキシエチル・アクリレート、ビニル・ピロロ リドンおよびビニル・カプロラクタム（それぞれＴ_gが２０℃を越える）などの 種々のビニルモノマーが挙げられる。 少なくとも１個のＢモノマーは好ましくはＮ−ビニル・ラクタム・モノマーを 含んでいる。そのようなＮ−ビニル・ラクタム・モノマーとしては、それに限定 されるのではないが、Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、５−メチル−Ｎ−ビニル −２−ピロロリドン、５−エチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、３，３−ジ メチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、３−メチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロ リドン、３−エチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、４−メチル−Ｎ−ビニル −２−ピロロリドン、４−エチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、Ｎ−ビニル −２−バレロラクタム、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタムおよびそれらの混合物 が挙げられる。Ｎ−ビニル・ラクタムは好ましくはＮ−ビニル−２−ピロロリド ンである。 選択的なグラフト高分子部分ＣのＴ_gは２０℃を越えるものである。グラフト 高分子部分Ｃは構造式Ｘ−Ｚで表わされるものである。ここでＸはモノマーＡお よびＢと共重合可能または共重合されたＡおよびＢモノマーに付加可能な基であ る。またＺは２０℃を越えるＴ_gを有した高分子グラフト部分である。Ｚ部分は 共重合条件下では本質的に非活性である。 より詳しくは、Ｘ部分は不飽和重合可能部分であってその組成は特定なもので はない。例えばこのＸ部分は、モノマーＡおよびＢとの共重合を意図する場合に は、構造式ＣＨＲ＝ＣＲ¹−のビニル基であり、ここでＲは水素またはＣＯＯＨ であり、Ｒ¹は水素またはメチルなどのアルキルである。他のＸ部分としては、 それに限定されるものではないが、メタアクリロイル、マレオイル、イタコノイ ル、クロトノイル、不飽和ウレタン部分、メタアクリアミドおよび構造式ＣＨ₂ ＝ＣＨＣＨ₂Ｏ−の部分である。 Ｘ部分はアミンまたはアルコール部分（モノヒドロキシルまたはモノアミン部 分）を含んでいてもよく、これらは既重合モノマーＡおよびＢ上の適宜な機能部 分にマクロマーの付加をさせるものである。例えばヒドロキシル部分は、イソシ アネート−置換（メタ）アクリル酸や（メタ）アクリル酸アンハイドライドなど のモノマーの使用により結果されるポリマー基幹上の適宜な部分との反応により 、末端反応基として機能する。 グラフトＺをポリマー基幹に付加するには種々の機能基が用いられる。それに 限定されるものではないが一例を挙げると、そのような機能基としては および および ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨＲ−ＣＨ₂− および および −ＯＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨＲ−ＣＨ₂ などが挙げられる。ここでＲは水素原子または低アルキル基である。 接着剤組成中の選択的な高分子グラフト部分Ｃに関しては、アメリカ特許第３ ，７８６，１１６号、第３，８４２，０５７号、第３，８４２，０５８号、第３ ，８４２，０５９号、第３，８６２，０９８号、第３，８６２，１０１号、第３ ，８６２，１０２号および第４，５５４，３２４号などに重合可能なマクロマー が 紹介されており、これは基幹ポリマー上でグラフト部分として使用するのに適し ている。 高分子部分Ｃは好ましくはスチレン、アルファ−メチル・スチレン、インデン およびｐ−テルト−ブチル・スチレンなどのビニル・芳香族モノマーから形成さ れる。しかし高分子部分Ｚはまた、ビニル・トルエン、アセナフタレン、アクリ ロニトリル、メタアクリロ・ニトリル：低アルキル、フェニル、低級アルキル・ フェニルおよびハロフェニル・イソシアネートを含む有機イソシアネート：低級 アルキレン、フェニレンおよびトリレン・ジイソシアネートを含む有機ジイソシ アネート：メチル、ｔ−ブチル・アクリレートおよびメタアクリレートを含む低 級アルキルおよびアリル・アクリレートおよびメタアクリレート：エチレン、プ ロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンテーンおよびヘキサンなどの低級オレ フィン：ビニル・アセテート、ビニル・プロピネート、ビニル・オクトエートビ ニル・オリエート、ビニル・ステアレート、ビニル・ベンゾネート、ビニル低級 アルキル・エーテルなどの脂肪族カルボキシル酸のエステル：イソプレンおよび ブタジエンなどの共役ジエン：２−エチル−２−オクサゾリンなどの２−オクサ ゾリン：およびアクリルアミド、メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル・アク リルアミドなどのＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アクリルアミドなどのビニル不飽 和アミド、などから形成してもよい。 ポリマーグラフトに用いる特定の重合可能なモノマーの選択は特に決まったも のではなく、Ｔ_gの最低値についての条件さえ満たすものであれば、非常に広範 囲のモノマー（それから結果されるポリマー部分も）が成功裡に使用され得るも のである。 グラフト高分子部分Ｃの分子量は「相分離」グラフト共重合体組成を形成する に充分なものであることが望ましい。一般には２，０００〜６０，０００の範囲 にあり、好ましくは２，０００〜１３，０００の範囲にある。 マクロマーＤもグラフト共重合体上に高分子側鎖を形成する。マクロマーＤは 親水性の反復ユニットを含有している。 マクロマーＤは構造式Ｘ−（Ｙ）_p−Ｚ−Ｒで表すことができる。ここでＸは 上記に定義したものであって、かつモノマーＡおよびＢと共重合可能な部分であ るか、または重合されたモノマーＡおよびＢに付加可能な部分である。Ｙは二価 架橋基であり、Ｚは共重合条件下で本質的に非反応性でありかつ親水性反復ユニ ットを含んだホモまたは共重合部分である。Ｒは末端基であり、ｐは０または１ である。 この発明において選択的に用いられるＹ架橋基は、限定されるものではないが 、次のような部分を言うものである。 および およびおよび および および −ＣＨ₂−Ｏ−ＣＲ₂−ＣＨ₂− および −Ｏ−ＣＲ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＲ₂−ＣＨ₂− および −ＯＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＲ₂−ＣＨ₂− および ここでＲは水素、アルキルまたはフェニルである。該部分がＺ部分をＸ部分と反 応させる官能基を含んでいる場合は、Ｙ架橋基の存在は選択的である。共重合体 中に高分子部分を組み込むことは当業者公知なので、この発明における適切なＸ ，Ｙ部分の選択はこの発明の実施において容易である。例えばアメリカ特許第３ ，７８６，１１６号、第３，８３２，４２３号、３，８４２，０５８号、第３， ８４２，０５９号、第３，８４２，１４６号および第４，５５４，３２４号など を参照されたい。 Ｚ部分は、それに限定されるものではないが、ポリプロピレンまたはポリエチ レン一酸化根基、ポリ（２−エチル−２−オクサゾリン）の根基などのポリエチ ル・オクサゾリン根基、ポリアクリル酸根基、ポリビニル・アルコール根基、ポ リビニル・ピロロリドン根基、ポリビニル・カプロラクタム根基、ポリメチル・ ビニル・エステル根基またはそれらの混合物からなる群から選択するのが望まし い。 そのような根基から形成されるＤマクロマーとしては、それに限定されるもの ではないが、エトキシレートまたはプロポキシレートされた水酸化（Ｃ_1-5）ア ルキルメス（アクリレート）ポリメチル・ビニル・エーテル・モノ（メタ）アク リレートおよびベータ−カルボキシエチル・アクリレートなどが挙げられる。こ の発明において用いるマクロマーの分子量は、それに限定されるものではないが 、約３００〜５０，０００の範囲にあり、好ましくは３００〜３，０００の範囲 に ある。 Ｚ部分は１以上の親水性モノマー根基を含むのが望ましい。しかしＺ部分は親 水性および疎水性モノマーの共重合体であってもよい。そのようなＺ部分に用い られる非親水性部分は、マクロマーの重量を基準として、５０重量％未満である ことが望ましく、より好ましくは３０重量％未満である。 マクロマーＤは下記の構造式 Ｘ−Ｙ−（Ｏ−Ｃ_mＨ_2m）_n−Ｒ または で示されるものが望ましい。ここでＸとＹとは上記に定義した通りであり、Ｒは 末端基を示している。ｍは２〜６の整数であり、ｎは３００迄の整数である。よ り詳しくは、構造式 で示されるエトキシレートまたはプロポキシレートされた水酸化（Ｃ_1-5）アル キル・(メタ)アクリレートである。ここでＲ₁は水素またはＣ_1-5アルキルであり 、Ｒは末端基である。ｍは２または３であり、ｎは５〜３０である。ＲはＯＨ、 Ｃ_1-5アルキルまたはノニル・フェノールである。 これに代えてマクロマーＤは構造式 の２−カルボキシ（Ｃ_1-5）アルキル・アクリレートを含んでもよい。ここでＲ₁ は水素またはＣ_1-5アルキルであり、Ｒは末端基である。好ましくはｍは２また は３、ｎは４〜３０、ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルキルまたはノニル・フェノール である。 勿論マクロマーＤはポリエステルとポリエステル反復ユニットとの混合物を含 むと、この発明を実施する上でこれらの比は問わないという利点がある。 マクロマーＤは種々の末端基Ｒを含有することができる。典型的には末端基は ＯＨまたはＣ_1-5アルキルであるが、末端基の選択はその機能性に基づいで行う のが望ましい。例えば適切な末端基としては、それに限定されるものではないが 、（１）カルボキシル・フォスファーゼまたはサルフェート基などの酸／イオン 基、（２）低級アルキル、フェニルまたは置換フェニルなどの疎水性基、および （３）ヒドロキシルまたはアミノ基などの疎水性基を含むものがある。 用いられる末端基のいかんによって、共重合体に特徴なｐＨ依存可溶性を付与 するべくイオン性末端基を用いてもよい。疎水性末端基を用いると、共重合体の 水溶性が低減する。 その他にも末端基を適宜に選択することにより共重合体に特徴な諸性質を変更 することができる。この発明の共重合体は通常の方法により共有結合またはイオ ン的に架橋することができる。イオン末端基を用いて架橋程度を所望のものとす ることができる。例えば酸部分を水酸化金属で中性化することにより行われる。 ジ第３アミンと一緒に酸官能基を組み込むことにより、高温時での挙動を向上さ せることができる。イオン末端基の存在により水溶性溶液の粘度に影響を与える ことができる。 共重合体中で、共重合体中における成分Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの全重量に対して、Ａ モノマーは２０〜８０重量％、Ｂモノマーは３〜３０重量％、Ｃマクロマーは２ 〜１５重量％、Ｄマクロマーは５〜６０重量％含まれるのが望ましい。 粘着付与剤または可塑剤を共重合体中に組み込んで粘着性を向上させることが できる。それに限定されるものではないが、粘着付与剤としてはグリコール、ポ リプロピレン・グリコールおよび適宜なポリオキシ・エチレン基化合物などが挙 げられる。ポリオキシ・エチレン基粘着付与剤は例えばアメリカ特許第４，４１ ３，０８０号に記載されている。その他の粘着付与剤としては通常の硬化ロジン ・エステル化合物がある。ポリアリ・サイクリック粘着付与剤としてはスチレン の芳香族共重合体、アルファ−メチル・スチレンおよび硬化インデンがある。そ れらの粘着付与剤は、もし存在するなら組成の全重量に対して、約５０重量％ま で用 いることができる。 可塑剤の含有量は約２０重量％までである。可塑剤としては、それに限定され るものではないが、アジペートおよびグルタレートエステル、硬化ロジンエステ ルおよび還元アルコール誘導体、および硬化ポリ（芳香族）共重合体および鉱物 またはパラフィン油が挙げられる。可塑剤としては「ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ」の商 標名で市販されているようなクエン酸エステルが望ましく、例えばトリエチル・ クエン酸、アセチル・トリエチル・クエン酸、トリ−ｎ−ブチル・クエン酸およ びアセチルトリ−ｎ−ブチル・クエン酸などがある。 上記した様に、この発明の共重合体組成は、（１）溶媒の存在下に成分Ａおよ びＤ、選択的にはＢおよびＣの自由根基から始まる共重合および（２）形成後の 基幹ポリマー上の適宜な機能基との反応によるモノマーＢと境重合されたモノマ ーＡからなる予形成基幹ポリマーへのマクロマー・グラフトの付加などの通常の 重合技術により得られるものである。 重合温度としては、所望の変更が起きるまで、約２０〜１５０℃で２〜２４時 間が適切である。共重合プロセスが完了して溶媒が取り除かれると、得られた粘 着共重合体は許容できる粘着性を帯びている。必要なら、適宜な架橋剤を用いて 、接着剤の分子量を増加させることもできる。 この発明の組成は従来の透皮接着剤の種々の欠点を克服したものである。Ｂモ ノマーとしトルエン−ビニル・ラクタムモノマーを用いると、薬剤投与複合材中 に存在する結晶化に敏感な神経薬理化学的活性剤（エストロゲンおよび／または プロゲスチン）の複合材中における結晶化傾向を低減する。これにより活性剤は 患者への薬剤投与複合材による全投与期間に亙って有効に保たれる。 グラフト部分の存在により、薬剤投与複合材の使用期間中粘着複合材はその構 造的保全性と粘着特性とを保つ。より詳しくは、親水性反復ユニットを含んだグ ラフト・マクロマー部分の存在により、グラフト共重合体との溶剤向上能力を向 上させるのである。 薬剤透皮投与手段の使用により投与されるべき神経薬理化学的活性剤は通常の 手法により用いられる。適切な活性剤はこの発明の投与複合材に適合しかつ透皮 投与において所望の効果を奏するものである。そのような活性剤としては、それ らに限定されるものではないが、抗生物質や解熱剤や鎮痛剤や抗炎症剤や向精神 性薬剤や血圧降下剤や化学療法剤や抗癌剤や抗吐瀉剤やビタミンや鎮痙剤や鎮咳 剤や抗黴剤やステロイドなどが挙げられる。 最も普遍的な透皮投与される活性剤としては、クロニジン、エストロジオル、 ニトロ・グリセリンおよびスコポァミンなどがあり、いずれも市販されている。 アメリカ特許第５，３７２，８１９号には適切な透皮投与活性剤について詳しく 紹介されている。 この発明の好ましき実施例においてはエストロゲンとプロゲスチンとが投与さ れる。エストロゲンは合成であっても天然であってもよい。エストロゲン成分は 例えば、エチニル・エストラジオル、１７Ｂエストラジオル、メストラノル、ヴ ァレレート、１１−ニトラート・エストラジオル、７−アルファ−メチル−１１ −ニトレート−エストラジオル、ピペラジン・エストロン・サルフェート、キネ ストラノールおよびそれらの薬理化学的に許容可能な誘導体を含んでいる。プロ ゲスチン成分は、プロゲステロン、１７−ヒドロキシ・プロゲステロン、ジハイ ドロ・プロゲステロン、メドロキシ・プロゲステロン・アセテート、ノレチドロ ン、ノレチドロン・アセテート、ノレチノドレル、エチノジオル・ジアセテート 、ノルゲッストレル、レボ−ノルゲッストレル、ゲストジン、デルタ−１５−レ ボノルゲッストレル、ノルゲスチメート、１７−ジアセチル・ノルゲスチメート 、ノメゲステロール、ネステロン、ジソゲストレルおよび３−ケト−ジオゲスト レルを含んでいる。 透皮接着剤マトリックスを使用することはアメリカ特許第４，４８２，５３４ 号に開示されているが、この特許はニトログリセリン接着剤の準備に用いられる ものである。この特許に開示されている接着剤の準備は架橋または非架橋グラフ ト・ビニルピロロジン共重合体を含んだものである。ＰＣＴ公告ＷＯ９６／０８ ２２９号にも透皮接着剤マトリックスが紹介されており、これはエストラヂオル またはプロゲスチンと一緒に用いられるグラフト共重合体を含んでいる。しかし 開示された接着剤はこの発明により達成される性質のバランスは達成できないの である。 該接着剤は透皮薬剤投与複合材中において透皮浸透向上剤と一緒に有利に使用 されるものである。透皮浸透向上剤は透皮投与された神経薬理化学的活性剤に対 する皮膚の浸透性を増加させる能力を有している。 そのような向上剤はアメリカ特許第５，０５９，４２６号および第５，１７５ ，０５２号に開示されている。それらに限定されるのではないが、そのような向 上剤は界面活性剤(陰イオン性、非イオン性、陽イオン性および双イオン性)、親 油性溶媒(テルペーン、ラクタム)、親水性溶媒（ポリオル、脂肪酸エステル、ア ルコール、スルフォオキサイド）などである。そのような向上剤は好ましくは、 ソルビトール、エトキシレート化アルキル・フェノール、グリセロール、プロピ レン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、脂肪酸エステル、アルコール、 アミンからなる群から選ばれ、かつ水溶性または非水溶性（すなわち油性）であ る。 この発明の感圧接着性接着剤においては、透皮浸透向上剤を基幹ポリマーと混 合して薬剤溶剤向上−許容感圧接着性接着剤組成を形成すると、有利であること が確認された。すなわち油溶性および水溶性の透皮浸透向上剤は基幹ポリマーと 混合されて、組み込まれた神経薬理化学的活性剤が皮膚に吸収される能力を最大 のものとし、しかも接着剤の粘着性を損ねないのである。 透皮浸透向上剤は全組成の重量に対して４０重量％まで用いるのと望ましい効 果が得られ、しかも粘着性や保全性を損ねることはない。これは油溶性でも水溶 性でも得られる効果であるが、従来技術の接着剤の場合には期待できないもので ある。より好ましくは向上剤の量は５〜３０重量％である。 この発明の接着剤は従来の種々の薬剤透皮投与複合材に用いられるものである 。一般にはそのような複合材は裏打ち材とその上に施された接着剤層を含んだも のである。使用するまでは接着剤層をライナーで覆っておき、使用時にはライナ ーを取り除いて接着剤を皮膚に施す。裏打ち材は神経薬理化学的活性剤を通さな いものである。 神経薬理化学的活性剤は裏打ち材中の収液部に含めてもよく、裏打ち材と接着 剤層との間に介在するマトリックス層中に含めてもよく、この発明の向上剤−接 着剤組成中に含めてもよい。そのような複合材の調合方法は当業者公知である。 感圧接着性グラフト共重合体と均質に混合された神経薬理化学的活性剤の量は患 者に必要な施薬に充分なものとする。活性剤の量は一般には全組成に対して０． ５〜３０重量％とする。グラフト共重合体と一緒に用いて所望の透皮投与を行う 活性剤の量は当業者が容易に決定できるものである。 この発明の接着剤は種々の施体材と一緒に用いることができる。例えばテープ 、パッチ、ストライプ、ラベルなどである。例えば少なくとも一面に接着剤を施 した裏打ち材によりシート状のフィルムやテープとすることができる。裏打ち材 としては、それらに限定されるものではないが、一般に感圧接着性接着剤の分野 で用いられる可撓性または非可撓性の裏打ち材を用いることができ、例えばクレ ープ紙、クラフト紙、布(編物、不織布)、フォイル、合成ポリマー（ポリエチレ ン、ポリプロピレン、塩化ポリビニル、ポリエチレン・テレフタレート、酢酸セ ルローズ)、ガラス、セラミックス、金属化ポリマーフィルムその他のシートや テープなどが挙げられる。 施体材（例えばシート状）には、ロールコート、スプレーコート、押出しコー ト、共押出しコート、熱溶融コートなど適宜な公知の方法でこの発明の接着剤を 塗布することができる。また接着剤は溶液状で施体材の少なくとも一面に施して 、その後溶媒を除いて粘着性成分のみを施体材上に残してやる。また連続層とし ても非連続層としても、いずれでもよい。 この発明の接着剤の効果を示すべく、種々の組成の接着剤を下記のように用意 した。実験例１ ０．１１重量％のＢＰＯを触媒として用いて反応性混合物を用意した。１リッ トル容積の反応容器に混合物の３０％を入れた。窒素雰囲気中において、バッチ を１５分間７２℃まで加熱した。初期の１５分の後に残りのモノマー／溶媒混合 物の７０％を、バッチの温度を７１．５〜７４℃に保って、４時間に亙り添加し た。添加が完了してから、さらに１時間反応物を重合させて粘着付与剤なしの感 圧接着性接着剤を生成した。反応には下記の組成が用いられた。モノマー 量（グラム） ポリスチレン・メタアクリレート（マクロマー） ２１．００ エトキシレート化ノニル−フェノル・ アクリレート（マクロマー） ２５．８４ イソオクチル・アクリレート（Ａモノマー） ５６．５２ ヒドロキシ・エチル・アクリレート（Ｂモノマー） ６４．６０ イソボルニル・アクリレート（Ａモノマー） ２５．８４ ラウリル・アクリレート（Ａモノマー） ９６．９０ ステアリル・アクリレート（Ａモノマー） ３２．３０溶媒 量（グラム） エチル・アセテート ４７４．３０ トルエン ５２．７０実験例２ 下記の組成で実験例１のプロセスを繰り返して粘着付与剤なしの感圧接着性接 着剤を得たが、反応物は３．５時間に亙り添加され、反応はその後１．５時間行 われた。モノマー 量（グラム） ポリスチレン・メタアクリレート（マクロマー） ２３．２０ エトキシレート化・ノニル−フェノル・ アクリレート（マクロマー） ８３．９０ ヒドロキシル・エチル・アクリレート（Ｂモノマー） ７１．４０ ラウリル・アクリレート（Ａモノマー） １３３．８８ ステアリル・アクリレート（Ａモノマー） ４４．６２溶媒 量（グラム） エチル・アセテート ３３０．３１ トルエン １４７．９０ イソプロピル・アルコール １４．７９実験例３ 下記の組成で実験例１のプロセスを繰り返した。反応物は３．５時間に亙って 添加し、反応はその後１．５時間行われた。モノマー 量（グラム） ポリスチレン・メタアクリレート（マクロマー） ２３．２１ エトキシレート化ノニル−フェノル・ アクリレート（マクロマー） ７１．４０ ヒドロキシル・エチル・アクリレート（Ｂモノマー） ８５．６８ ラウリル・アクリレート（Ａモノマー） １０７．０９ ステアリル・アクリレート（Ａモノマー） ３３．９２ イソボルニル・アクリレート（Ａモノマー） ３５．７０溶媒 量（グラム） エチル・アセテート ３３０．３１ トルエン １４７．９０ イソプロピル・アルコール １４．７９実験例４ 下記の組成で実験例１のプロセスを繰り返した。反応物は３．５時間に亙り添 加し、その後１．５時間反応させた。モノマー 量（グラム） トリデシル・アクリレート（Ａモノマー） １７８．５０ エトキシレート化ノニル−フェノル・ アクリレート（マクロマー） ７６．７６ ヒドロキシル・エチル・アクリレート（Ｂモノマー） ７１．４０ ポリスチレン・メタアクリレート（マクロマー） ３０．３４溶媒 量（グラム） エチル・アセテート ３３０．３１ イソプロピル・アルコール １４．７９ トルエン １４７．９０実験例５ 下記の組成で実験例１のプロセスを繰り返した。反応物は３時間に亙り添加し 、その後１時間反応させた。モノマー 量（グラム） イソオクチル・アクリレート（Ａモノマー） １４４．００ エトキシレート化ノニル−フェノル・ アクリレート（Ｄマクロマー） １４４．００ ベータ−カルボキシエチル・アクリレート （Ｄマクロマー）(ｎ＝４−６) １６．２０ ベータ−カルボキシエチル・アクリレート （Ｂモノマー）(ｎ＝２−３) ３７．８０ ポリスチレン・メタアクリレート（Ｃマクロマー） １８．００溶媒 量（グラム） エチル・アセテート ３５２．００ イソプロピル・アルコール ２２．００ トルエン ６６．００実験例６ 実験例５の完成ポリマー生成物に下記の組成を添加して実験例５のプロセスを 繰り返して、架橋接着剤を得た。 Ｆｏｒａｌ １０５樹脂粘着付与剤（５０％溶液） ＣｉｔｒｏｆｌｅｘＢ−６クエン酸エステル可塑剤（２０％溶液） Ｘａｍａ−７アジリジン架橋剤（０．７５％）実験例７ 下記の組成で実験例３のプロセスを繰り返した。モノマー 量（グラム） イコオクチル・アクリレート（Ａモノマー） ７２．００ トリデシル・アクリレート（Ａモノマー） ７２．００ エトキシレート化ノニル−フェノル・ アクリレート（Ｄマクロマー） １４４．００ ベータ−カルボキシエチル・アクリレート （Ｄマクロマー）(ｎ＝４−６) １６．２０ ベータ−カルボキシエチル・アクリレート （Ｂモノマー）(ｎ＝２−３) ３７．８０ ポリスチレン・メタアクリレート（Ｃマクロマー） １８．００溶媒 量（グラム） エチル・アセテート ３５２．００ イソプロピル・アルコール ２２．００ トルエン ６６．００

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 47/30 47/30 Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24 5/30 5/30 Ｃ０８Ｆ 290/06 Ｃ０８Ｆ 290/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ (72)発明者 テリオルト，ドナルド，ジェイ. アメリカ合衆国 ペンシルベニア 17402 ヨーク ストーン ラン ドライブ 4180

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．グラフトされた高分子部分を有する基幹ポリマーを含んでなり、 （１）１〜３０個の炭素原子を有した非第３アルコールの単量アクリルまたはメ タアクリル酸エステルからなる少なくとも１個のＡモノマーと、 （２）選択的な少なくとも１個のＢモノマーと、 （３）２０℃を越えるＴ_gを有した選択的な高分子グラフト部分Ｃと、 （４）反復親水性ユニットを含んだグラフト・マクロマーＤと の反応生成物を含んでおり、 少なくとも約３０重量％のＡモノマーが少なくとも１２個の炭素原子を有した非 第３アルコールの単量アクリルまたはメタアクリル酸エステルからなり、かつ少 なくとも１個のＡモノマーの全アクリルまたはメタアクリル酸のアルコール部分 中の平均炭素原子数が少なくとも１０である ことを特徴とするグラフト共重合体感圧接着性接着剤。 ２．親水性マクロマーにより補強された共重合体と神経薬理化学的な活性剤との 均質混合物を含んでなる神経薬理化学的活性剤の透皮投与に用いるものであって 、該共重合体が （１）１〜３０個の炭素原子を有した非第３アルコールの単量アクリルまたはメ タアクリル酸エステルからなる少なくとも１個のＡモノマーと、 （２）選択的な少なくとも１個のＢモノマーと、 （３）２０℃を越えるＴ_gを有した選択的な高分子グラフト部分Ｃと、 （４）親水性反復ユニットを含んだグラフト・マクロマーＣと、 の反応生成物であり、 少なくとも３０重量％のＡモノマーが少なくとも１２個の炭素原子を有した非第 ３アルコールの単量アクリルまたはメタアクリル酸エステルからなり、 少なくとも１個のＡモノマーの全アクリルまたはメタアクリル酸のアルコール部 分中の平均炭素原子数が少なくとも１０である ことを特徴とする感圧接着性接着剤薬剤投与組成物。 ３．神経薬理化学的活性剤を投与するものであって、 該活性剤は、活性剤を通さない可撓性の裏打ち材と活性剤と均質な混合物状態で 裏打ち材の少なくとも一部上に施された感圧接着性接着剤層とを、含んでなり、 該感圧接着性接着剤はグラフト・マクロマーにより補強された共重合体を含んで なり、 該共重合体は （１）１〜３０個の炭素原子を有した非第３アルコールの単量アクリルまたはメ タアクリル酸エステルからなる少なくとも１個のＡモノマーと、 （２）選択的な少なくとも１個のＢモノマーと、 （３）２０℃を越えるＴ_gを有した選択的な高分子グラフト部分Ｃと、 （４）親水性反復ユニットを含んだグラフト・マクロマーＤと の反応により生成され、 少なくとも３０重量％のＡモノマーが少なくとも１２個の炭素原子を有した非第 ３アルコールの単量アクリルまたはメタアクリル酸エステルからなり、 少なくとも１個のＡモノマーの全アクリルまたはメタアクリル酸のアルコール部 分中の平均炭素原子数が少なくとも１０である ことを特徴とする透皮投与複合材。 ４．前記のグラフト部分Ｃが重合化モノアルキニル置換芳香族炭化水素であるこ とを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 ５．前記の重合化モノアルキニル置換芳香族炭化水素がポリスチレンを含んでい る ことを特徴とする請求項４に記載の製品。 ６．前記の少なくとも１個のＡモノマーが非第３アルコールとアクリルまたはメ タアクリル酸エステルを含んでおり、かつ 該アルコールが１−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペ ンタノール、２−メチル−１−ブタノール、１−メチル−１−ペンタノール、２ −メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１ −ブタノール、３，５，５−トリメチル−１−ヘキサノール、３−ヘプタノール 、２−オクタノール、１−デカノールおよび１−ドデカノールからなる群から選 ばれたものである ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 ７．前記の共重合体中のＡモノマーの量が約２０〜８０重量％である ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 ８．前記共重合体中のＢモノマーの量が約３〜３０重量％である ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 ９．前記の共重合体中のＤマクロマーの量が約５〜６０重量％である ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １０．前記のＢモノマーがヒドロキシ（Ｃ_1-5）アルキル・アクリレート、ヒド ロキシ（Ｃ_1-5）アルキル・メタアクリレート、ジヒドロキシ（Ｃ_1-5）アルキル ・アクリレート、ジヒドロキシ（Ｃ_1-5）アルキル・メタアクリレートおよびそ れらの混合物からなる群から選ばれたものである ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １１．Ｂモノマーがアクリルアミド、メタアクリルアミド、Ｎ−メタアクリルア ミド、Ｎ−エチル・アクリルアミド、Ｎ−メチロール・アクリルアミド、Ｎ−ヒ ドロキシエチル・アクリルアミド、ジアセトン・アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ チル・アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル・アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ− アミノエチル・アクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチル・アクリル アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチロール・アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル ・アクリルアミドおよびそれらの混合物からなる群から選ばれたものであること を特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １２．前記のマクロマーＤが構造式Ｘ−（Ｙ）_p−Ｚ−Ｒを有しており、 ＸはモノマーＡおよびＢと共重合可能か共重合モノマーＡおよびＢに付加可能な 部分であり、Ｙは二価架橋基であり、Ｚは親水性反復ユニットを含んだホモポリ マーまたは共重合体部分であり、Ｒは末端基であり、ｐは０または１であること を特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １３．前記のＺがポリアルキレン・オキサイド根基、ポリエチル・オクサゾリン 根基、ポリアクリル酸根基、ポリビニル・アルコール根基、ポリビニル・ピロロ リドン根基、ポリビニル・カプロラクタム根基およびポリメチル・ビニルエーテ ル根基からなる群から選ばれたものである ことを特徴とする請求項１２に記載の製品。 １４．前記のマクロマーＤが構造式 Ｘ−（Ｙ）_p−（Ｏ−Ｃ_m−Ｈ_2m）_n−Ｒ を有しており、 ＸはモノマーＡおよびＢと共重合可能または共重合モノマーＡおよびＢに付加可 能な部分であり、Ｙは二価架橋基であり、Ｒは末端基であり、ｍは２〜６の整数 であり、ｎは５〜３００の整数であり、ｐは０または１である ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １５．マクロマーＤが構造式 を有しており、 Ｒ₁は水素またはＣ_1-5アルキルであり、Ｒは末端基であり、ｎは５〜３０の整数 である ことを特徴とする請求項１４に記載の製品。 １６．前記のＡモノマーが１２〜１８個の炭素原子を有した非第３アルコールの 単量アクリルまたはメタアクリル酸エステルを含んでいる ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １７．マクロマーＤがエトキシレート化およびプロポキシレート化ヒドロキシ（ Ｃ_1-5アルキル)・(メタ)アクリレート、ポリ(２−エチル−２−オクサゾリン)、 ポリアクリル酸、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロロジン、ポリビニ ル・カプロラクタムおよびポリメチル・ビニル・エーテル・モノ（メタ）アクリ レートからなる群から選ばれたものである ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １８．前記のＢモノマーがＮ−ビニル−２−ピロロリドン、５−メチル−Ｎ−ビ ニル−２−ピロロリドン、５−エチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、３，３ −ジメチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、３−メチル−Ｎ−ビニル−２−ピ ロロリドン、３−エチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、４−メチル−Ｎ−ビ ニル−２−ピロロリドン、４−エチル−Ｎ−ビニル−２−ピロロリドン、Ｎ−ビ ニル−２−バレロラクタム、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタムおよびそれらの混 合物からなる群から選ばれたＮ−ビニルラクタム・モノマーである ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 １９．前記の共重合体が、少なくとも１個のＡモノマーと少なくとも１個のＮ− ビニル・ラクタムＢモノマーと少なくとも１個の高分子グラフト部分Ｃとグラフ ト・マクロマーＤとの、反応生成物を含んでいる ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 ２０．薬理化学的活性剤がエストロゲン、プロゲスチンおよびそれらの混合物か らなる群から選ばれたものである ことを特徴とする請求項２〜３のいずれかひとつに記載の製品。 ２１．前記のマクロマーＤが構造式 を有しており、 ＸはモノマーＡおよびＢと共重合可能または共重合モノマーＡおよびＢに付加可 能な部分であり、Ｙは二価架橋基であり、Ｒは末端基であり、ｍは２〜６の整数 であり、ｎは３００までの整数であり、ｐは０または１であることを特徴とする 請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製品。 ２２．前記のマクロマーＤが構造式 を有しており、 Ｒ₁は水素またはＣ_1-5アルキルであり、ｍは２または３であり、ｎは４〜３０で あり、ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルキルまたはノニル−フェノールである ことを特徴とする請求項２１に記載の製品。 ２３．前記のＲがＯＨ、Ｃ_1-5アルキルまたはノニル−フェーノールである ことを特徴とする請求項２１に記載の製品。 ２４．ｎが４〜３０の整数である ことを特徴とする請求項２１に記載の製品。