[go: up one dir, main page]

NL8004537A - HETEROCYCLIC COMPOUNDS. - Google Patents

HETEROCYCLIC COMPOUNDS. Download PDF

Info

Publication number
NL8004537A
NL8004537A NL8004537A NL8004537A NL8004537A NL 8004537 A NL8004537 A NL 8004537A NL 8004537 A NL8004537 A NL 8004537A NL 8004537 A NL8004537 A NL 8004537A NL 8004537 A NL8004537 A NL 8004537A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
compounds
cis
acid
Prior art date
Application number
NL8004537A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH756079A external-priority patent/CH644113A5/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NL8004537A publication Critical patent/NL8004537A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

9 Η VO 700 'Heterocyclische verbindingen.9 Η VO 700 'Heterocyclic compounds.

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen met de algemene formule 1 (zie formuleblad), waarin R ethyl of fenyl voorstelt, en op zouten alsmede N-oxyden van deze verbindingen.The invention relates to heterocycles of the general formula 1 (see formula sheet), wherein R represents ethyl or phenyl, and salts as well as N-oxides of these compounds.

5 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van zouten en N-oxyden daarvan, op fungicide middelen, die deze verbindingen bevatten, op werkwijzen ter bereiding van‘deze middelen, alsmede op de toepassing van deze middelen.The invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I and of their salts and N-oxides, to fungicides containing these compounds, to processes for the preparation of these agents, and to the use of these agents .

10 De werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens de uit vinding wordt hierdoor gekenmerkt, dat men (a) een halogenide met formule 2, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, en Y chloor, broom of jodium voorstelt, laat reageren met een verbinding met formule 3, of (b) een verbinding met formule 4, waarin R de reeds genoem-15 de betekenis heeft, en een van de beide streeplijnen een verdere binding voorstelt, reduceert, of Cc) een verbinding met de algemene formule 5 laat reageren met een verbinding, die een carboniumion met de algemene formule 6, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, levert, of (d) een verbinding met formule 7, waarin R de 20 reeds genoemde betekenis heeft, onder hydrogenerende omstandigheden laat reageren met een verbinding met formule 3, of dat men ter bereiding van een N-oxyde een verbinding met formule 1 behandelt met waterstofperoxyde of perzuren, of dat men ter bereiding van een zout een base met formule 1 volgens op zichzelf bekende wijze met een 25 zuur omzet in een zout.The process for preparing the compounds according to the invention is characterized in that (a) a halide of formula 2, in which R has the aforementioned meaning, and Y represents chlorine, bromine or iodine, is reacted with a compound with formula 3, or (b) a compound of formula 4, in which R has the meaning already mentioned -15, and one of the two dashed lines represents a further bond, reduces or Cc) reacts a compound of the general formula 5 with a compound which provides a carbonium ion of the general formula 6 in which R has the aforementioned meaning, or (d) react a compound of the formula 7 in which R has the aforementioned meaning under hydrogenation conditions with a compound of formula 3, or that to prepare an N-oxide a compound of formula 1 is treated with hydrogen peroxide or peracids, or that to prepare a salt a base of formula 1 is treated in a manner known per se with a n 25 converts acid into a salt.

Volgens variant (a) wordt een halogenide met formule 2 tot reactie gebracht met een amine met formule 3, doelmatig in een inert oplosmiddel, b.v. in een ether, zoals diëthylether, tetrahydrofuran, of dioxan, of in dimethylsulfoxyde, bij voorkeur in een hogerkokende 30 alcohol, zoals ethyleenglycol of glycerol, in tegenwoordigheid van 800 45 37 - 2 - een base, b.v. triëthylamine of een overmaat van het amine met formule 3. Het mengsel wordt bij voorkeur tussen 50 en 150°C tot reactie gebracht. Bijzondere voorkeur verdienen het gebruik van ethy-leenglycol als oplosmiddel en de toepassing van een temperatuur van 5 100 - 110°C.According to variant (a), a halide of formula 2 is reacted with an amine of formula 3, advantageously in an inert solvent, e.g. in an ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dioxane, or in dimethyl sulfoxide, preferably in a high boiling alcohol, such as ethylene glycol or glycerol, in the presence of 800 45 37-2 base, e.g. triethylamine or an excess of the amine of formula 3. The mixture is preferably reacted between 50 and 150 ° C. Especially preferred are the use of ethylene glycol as a solvent and the use of a temperature of 100-110 ° C.

Volgens variant (b] van de werkwijze wordt een verbinding met formule 4 gereduceerd. Indien als uitgangsmateriaal met formule 4 een verbinding wordt gebruikt, waarin de dubbele binding zich in oc-positie ten opzichte van de morfolinegroep bevindt, kan de reduc-1Q tie katalytisch of met mierezuur geschieden.According to variant (b] of the process, a compound of formula 4 is reduced. If the starting material of formula 4 is used, a compound in which the double bond is in oc position relative to the morpholine group can be reduced catalytically. or with formic acid.

Geschikte katalysatoren zijn in het bijzonder edelmetaalkata-lysatoren, b.v. platina, palladium—eventueel geprecipiteerd op koolr alsmede raneynikkel. De voorkeur verdient palladium op kool. Geschikte oplosmiddeleb voor de katalytische reductie zijn koolwa-15 terstoffen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, alsmede alcoholen, zoals methanol of ethanol.De voorkeur verdient tolueen. Als reactie-temperatuur wordt met voordeel een traject tussen 0 en 50°C, bij voorkeur kamertemperatuur, gekozen. De reductie van het enamine met mierezuur wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid van een op-20 losmiddel; aan het enamine wordt bij een temperatuur van 0 -10G°C, bij voorkeur 50 - 70°C, het mierezuur, zonodig onder koeling, toege-druppeld.Suitable catalysts are in particular precious metal catalysts, e.g. platinum, palladium — optionally precipitated on carbon as well as raney nickel. Palladium on carbon is preferred. Suitable solvents for the catalytic reduction are hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, as well as alcohols, such as methanol or ethanol. Toluene is preferred. A reaction temperature between 0 and 50 ° C, preferably room temperature, is advantageously chosen as the reaction temperature. The reduction of the enamine with formic acid is preferably carried out in the absence of a solvent; the formic acid is added dropwise to the enamine at a temperature of 0-10 ° C, preferably 50-70 ° C, if necessary with cooling.

Bij gebruik van een uitgangsmateriaal met formule 4, waarin zich de dubbele binding in oC-positie ten opzichte van de fenylrest 25 bevindt, kan de reductie katalytisch geschieden. Als katalysator daarvoor wordt bij voorkeur platina of palladium gebruikt, waarbij als oplosmiddel water of alcohol wordt toegepast. Om een mogelijke hydrogenolyse te vermijden wordt aan het reactiemengsel tenminste één equivalent zuur, bij voorkeur zoutzuur toegevoegd.When a starting material of the formula IV is used, in which the double bond is in the oC position relative to the phenyl radical 25, the reduction can be effected catalytically. Platinum or palladium is preferably used as the catalyst for this, the water or alcohol being used as the solvent. To avoid a possible hydrogenolysis, at least one equivalent of acid, preferably hydrochloric acid, is added to the reaction mixture.

30 De alkylering van de verbinding met de algemene formule 5 volgens variant (c) van de werkwijze geschiedt bij aanwezigheid van een geschikte hoeveelheid van een Friedel-Crafts-katalysator. Geschikte katalysatoren zijn de bekende Friedel-Crafts-katalysatoren, b.v. aluminiumchloride, ijzerchloride, zinkchloride, boortrifluoride, 35 tinchloride, fluorwaterstof, zwavelzuur en fosforzuur. Voor de doel- 8004537 ft - 3 - f 4 N.The alkylation of the compound of the general formula V according to variant (c) of the process takes place in the presence of an appropriate amount of a Friedel-Crafts catalyst. Suitable catalysts are the known Friedel-Crafts catalysts, e.g. aluminum chloride, ferric chloride, zinc chloride, boron trifluoride, tin chloride, hydrofluoric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. For the target- 8004537 ft - 3 - f 4 N.

einden van de uitvinding verdient zwavelzuur bijzondere voorkeur.sulfuric acid is particularly preferred at the ends of the invention.

Het gebruik van een inert organisch oplosmiddel is hierbij niet noodzakelijk, maar verdient wel de voorkeur. Geschikte inerte organische oplosmiddelen zijn in het bijzonder alkanen, zoals he-5 xaan en cyclohexaan, gechloreerde koolwaterstoffen, zoals chloro form, ethyleendichloride en methyleenchloride, waarbij methyleen-chloride bijzondere voorkeur heeft. De temperatuur van de alkyle-ringsreactie is niet kritisch, maar ligt in de regel tussen 0 en 50°C, bij voorkeur tussen 18 en 20°C.The use of an inert organic solvent is not necessary here, but is preferred. Suitable inert organic solvents are in particular alkanes, such as hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons, such as chloroform, ethylene dichloride and methylene chloride, methylene chloride being particularly preferred. The temperature of the alkylation reaction is not critical, but is usually between 0 and 50 ° C, preferably between 18 and 20 ° C.

10 Bij voorkeur en in het bijzonder bij gebruik van zwavelzuur wordt het verkregen produkt in de vorm van het zout na beëindiging van de reactie geëxtraheerd met een inert organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride. Desgewenst kan het vrije amine met een geschikte base, zoals natronloog, kaliloog, soda, potas of calciumhy-. 15 droxyde, worden verkregen.Preferably and in particular when using sulfuric acid, the product obtained in the form of the salt is extracted after completion of the reaction with an inert organic solvent, such as methylene chloride. If desired, the free amine can be treated with a suitable base, such as caustic soda, caustic potash, baking soda, potash or calcium hy-. 15 hydroxide are obtained.

Bij voorkeur te gebruiken verbindingen, die carboniumionen met de algemene formule 6 leveren, zijn de overeenkomstige tertiaire alcoholen, zoals 2-methyl-2-butanol, of tertiaire chloriden, zoals 2-chloor-2-methylbutaan.Preferred compounds which provide carbonium ions of the general formula 6 are the corresponding tertiary alcohols, such as 2-methyl-2-butanol, or tertiary chlorides, such as 2-chloro-2-methylbutane.

20 De reactie van het gesubstitueerde kaneelaldehyde met formu le 7 met het cis-2.6-dimethylmorfoline met formule 3, geschiedt onder hydrogenerende omstandigheden, b.v. onder toepassing van een pal-ladiumkatalysator, b.v. in methanol.The reaction of the substituted cinnamaldehyde of formula 7 with the cis-2,6-dimethylmorpholine of formula 3 is effected under hydrogenating conditions, e.g. using a palladium catalyst, e.g. in methanol.

Ter bereiding van de N-oxyden van de verbindingen met formu-25 le 1 wordt een verbinding met formule 1 mat waterstofperoxyde of een perzuur behandeld. Bij toepassing van waterstofperoxyde als oxy-datiemiddel worden als oplosmiddelen alcoholen gebruikt, zoals methanol, ethanol of isopropanol, welke laatstgenoemde alcohol de voorkeur heeft. Bij voorkeur warden reactietemperaturen tussen 0 en 5D°C 30 toegepast, in het bijzonder ongeveer 40°C, Als perzuren kunnen b.v.To prepare the N-oxides of the compounds of formula 1, a compound of formula 1 is treated with hydrogen peroxide or a peracid. When hydrogen peroxide is used as the oxidizing agent, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol are used as solvents, the latter alcohol being preferred. Preferably reaction temperatures between 0 and 5D ° C were used, in particular about 40 ° C. As peracids, e.g.

perazijnzuur, perbenzoëzuur, metachloorperbenzoëzuur, peradipine-zuur worden toegepast. Als oplosmiddelen voor de perzuren worden bij voorkeur gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform of ethylsenchloride gebruikt. Geschikte reactietempe-35 raturen zijn dezelfde als vermeld voor de reactie met waterstofper oxyde.peracetic acid, perbenzoic acid, metachloro perbenzoic acid, peradipic acid are used. Halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or ethylsen chloride, are preferably used as solvents for the peracids. Suitable reaction temperatures are the same as stated for the reaction with hydrogen peroxide.

q η n £ >; 3 7 - 4 -q η n £>; 3 7 - 4 -

Verbindingen met formule 1 vormen zouten met organische en anorganische zuren. Als zouten voor de verbindingen met formule 1 Komen in het bijzonder zouten met fysiologisch verdraagbare zuren in aanmerKing. Hiertoe behoren in het bijzonder de halogeenwater-5 stofzuren, b.v. chloorwaterstofzuur en broomwaterstofzuur, verder fosfarzuur, salpeterzuur en bovendien mono- en bifunctionele car-bonzuren en hydroxycarbonzuren, zoals azijnzuur, maleïnezuur, barn-steenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, salicylzuur, sorbinezuur en melkzuur, en tenslotte sulfonzuren, zoals 1.5-nafta-. IQ leendisulfonzuur. De bereiding van dergelijke zouten geschiedt vol gens op zichzelf bekende wijzen.Compounds of formula 1 form salts with organic and inorganic acids. As salts for the compounds of formula I, salts with physiologically tolerable acids are particularly suitable. These include in particular the hydrogen halide acids, e.g. hydrochloric acid and hydrobromic acid, furthermore phospharic acid, nitric acid and in addition mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and lactic acid, and finally sulfonic acids, such as 1.5-naphtha . IQ loaned disulfonic acid. The preparation of such salts takes place according to methods known per se.

De uitgangsmaterialen met de formules 2 en 6 zijn bekende verbindingen. De uitgangsmaterialen met de formules 3 en 4 zijn als cis/trans-mengsels bekend. De cis-uitgangsmaterialen met formules 15 3 en 4 kunnen volgens analoge werkwijzen worden verkregen als voor de bereiding van de cis/trans-mengsels.The starting materials of formulas 2 and 6 are known compounds. The starting materials of formulas 3 and 4 are known as cis / trans mixtures. The cis starting materials of formulas 3, 3 and 4 can be obtained by analogous methods as for the preparation of the cis / trans mixtures.

De uitgangsmaterialen met formule 4, waarin de dubbele binding zich in <*-positie ten opzichte van de morfolinerest bevindt, kunnen b.v. worden verkregen door reactie van een overeenkomstig 20 gesubstitueerd fenyl-2-methylpropionaldehyde met cis-2.6-dimethyl- morfoline. De hydrogenering van de aldus verkregen verbindingen met formule. 4 geschiedt doelmatig in situ.The starting materials of formula IV, wherein the double bond is in the <* position relative to the morpholine residue, may e.g. are obtained by reacting a correspondingly substituted phenyl-2-methylpropionaldehyde with cis-2,6-dimethylmorpholine. The hydrogenation of the compounds of the formula thus obtained. 4 is effectively done in situ.

De uitgangsmaterialen met formule 4, waarin de dubbele binding zich in «'-positie ten opzichte van de fenylrest bevindt, 25 kunnen b.v. worden verkregen door reactie van een halogenide, dat overeenkomt met formule 2, waarin echter op de oc -plaats ten opzichte van de fenylrest een dubbele binding aanwezig is, met cis-2,6-dimet hylmo rfoline.For example, the starting materials of formula IV, wherein the double bond is in the '' position relative to the phenyl moiety, may be: are obtained by reacting a halide corresponding to formula 2, in which, however, a double bond is present at the α-position relative to the phenyl radical, with cis-2,6-dimethyl methylfoline.

De verbindingen met de algemene formule 5 kan men bereiden 30 door een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 3 te mengen en katalytisch te hydrogeneren.The compounds of general formula 5 can be prepared by mixing a compound of general formula 8 with a compound of general formula 3 and hydrogenating catalytically.

Als oplosmiddel wordt bij voorkeur een organisch oplosmiddel, b.v. een alcohol, zoals methanol gebruikt. De temperatuur is niet kritisch, doch ligt in de regel tussen 0 en 50°C.As the solvent, preferably an organic solvent, e.g. an alcohol, such as methanol. The temperature is not critical, but is usually between 0 and 50 ° C.

35 Bij de katalytische hydrogenering kunnen de gebruikelijke 8004537 - 5 - < * hydrogeneringskatalysatoren worden gebruikt, b.v. platina, raneynik-ksl of palladium, waarbij 5% palladium op kool bijzondere voorkeur verdient.In the catalytic hydrogenation, the usual 8004537-5 * hydrogenation catalysts can be used, e.g. platinum, raneynik-ksl or palladium, with 5% palladium on carbon being particularly preferred.

De verbindingen volgens de uitvinding bevatten in de propy-5 leenketen, die de morfolinerest verbindt met de, p-gesubstitueerde fenylrest, een asymmetrisch C-atoom en kunnen derhalve in de vorm van racematen en in de vorm van de optische antipoden voorkomen.The compounds of the invention contain an asymmetric C atom in the propylene chain, which connects the morpholine residue to the p-substituted phenyl residue, and may therefore exist in the form of racemates and in the form of the optical antipodes.

De laatstgenoemde verbindingen kunnen uit de gevormde racematen worden verkregen door splitsing met optisch actieve zuren, b.v. met 10 C+ï-kamferzuur, (+J-kamfer-10-sulfonzuur, O.O’-dibenzoylwijnsteen- zuur CL- of D-vorm], Lt+J-wijnsteenzuur, D(*)-wijnsteenzuur, LC+)-glutaminezuur-4-sulfonaat, L^-J-appelzuur of Dfc+3-appelzuur. Deze splitsing kan volgens gebruikelijke splitsingsmethoden geschieden.The latter compounds can be obtained from the formed racemates by cleavage with optically active acids, e.g. with 10 C + ï camphoric acid, (+ J camphor-10-sulfonic acid, O.O'-dibenzoyltartaric acid CL or D form], Lt + J tartaric acid, D (*) - tartaric acid, LC +) - glutamic acid 4-sulfonate, L 1 -J malic acid or Dfc + 3 malic acid. This cleavage can be effected by customary cleavage methods.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten fungicide 15 activiteit en kunnen derhalve ter bestrijding van fungi in de land en tuinbouw worden toegepast. De verbindingen zijn bijzonder geschikt voor de bestrijding van echte parasiterende schimmels, zoals b.v., Erysiphe graminis, Erysiphe cichoracearum, Podosphaera leuco-trioha, Sphaerotheca pannosa, Qidium tuckeri,· roestziekten, zoals 20 b.v. die van de geslachten Puccinia, Uromyces en Hemileia, in het bijzonder Puccinia graminis, Puccinia coronata, Puccinia sorghi, Puccindastriiformia, Puccinia recondita, Uromyces fabae en appendi-culatus, alsmede tegen Heileia vastatrix en Phragmidium mucronatum.The compounds according to the invention have fungicidal activity and can therefore be used to combat fungi in agriculture and horticulture. The compounds are particularly suitable for controlling true parasitic fungi, such as, for example, Erysiphe graminis, Erysiphe cichoracearum, Podosphaera leuco-trioha, Sphaerotheca pannosa, Qidium tuckeri, rust diseases, such as e.g. those of the genera Puccinia, Uromyces and Hemileia, in particular Puccinia graminis, Puccinia coronata, Puccinia sorghi, Puccindastriiformia, Puccinia recondita, Uromyces fabae and appendi-culatus, as well as against Heileia vastatrix and Phragmidium mucronatum.

Verder werken deze verbindingen ook tegen de volgende fyto-25 pathogene schimmels: Ustilago avenae, Venturis inaequalis, Cercospo- ra arachidicola, Ophiobolus graminis, Septoria nodorum of Marssonina rosae. Sommige stoffen uit deze klasse van verbindingen bezitten uitgesproken nevenwerkingen tegen verschillende speciës van de volgende geslachten: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium, alsmede ook 30 gedeeltelijk tegen Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium,Furthermore, these compounds also act against the following phyto-pathogenic fungi: Ustilago avenae, Venturis inaequalis, Cercospora arachidicola, Ophiobolus graminis, Septoria nodorum or Marssonina rosae. Some substances from this class of compounds have pronounced side effects against various species of the following genera: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium, as well as partly against Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium,

Thielaviopsis en Fusarium.Thielaviopsis and Fusarium.

Bovendien werken verbindingen met formule 1 ook tegen fyto-pathogene‘bacteriën, zoals b.v. Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae en andere Xanthomonaden, alsmede tegen verschillende typen 35 van Erwinia, b.v. Erwinia tracheiphila.In addition, compounds of formula 1 also act against phyto-pathogenic bacteria, such as e.g. Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae and other Xanthomonads, as well as against different types of Erwinia, e.g. Erwinia tracheiphila.

8004537 - 6 -8004537 - 6 -

Bovenal zijn de actieve stoffen volgens de uitvinding echter wegens hun fungistatische en fungicide werking geschikt voor de bestrijding van infecties, die door schimmels en gisten worden veroorzaakt, b.v. van de genera Candida, Trichophyten of Histoplasma.Above all, however, the active substances according to the invention, because of their fungistatic and fungicidal action, are suitable for combating infections caused by fungi and yeasts, e.g. of the genera Candida, Trichophytes or Histoplasma.

5 Zij zijn in het bijzonder werkzaam tegen Candida-soorten, zoalsThey are particularly effective against Candida species, such as

Candida albicans, en zijn bij voorkeur geschikt voor de lokale therapie van oppervlakkige infecties van de huid en de slijmhöid, in het bijzonder van het genitaaltraject, b.v. Vaginitis, speciaal veroorzaakt door Candida. De gekozen toedieningsvorm is de lokale, zo-10 dat de actieve stoffen als therapeutisch actieve preparaten in de vorm van zalven, zetpillen, suppositoria, ovula of andere geschikte vormen kunnen worden toegepast.Candida albicans, and are preferably suitable for the local therapy of superficial infections of the skin and mucous membranes, in particular of the genital tract, e.g. Vaginitis, especially caused by Candida. The form of administration chosen is the topical, such that the active substances can be used as therapeutically active preparations in the form of ointments, suppositories, suppositories, ovules or other suitable forms.

De bereiding van de farmaceutische preparaten kan volgens op zichzelf bekende wijze geschieden door vermenging van de actieve 15 stoffen met gebruikelijke organische of anorganische inerte drager- materialen en/of hulpstoffen, zoals water, gelatine, melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, polyalkyleen-glycolen, vaseline, conserverings-, stabiliserings-, bevochtigings-’ of emulgeermiddelen, zouten ter verandering van de osmotische druk, 20 of buffers.The pharmaceutical preparations can be prepared in a manner known per se by mixing the active substances with conventional organic or inorganic inert carrier materials and / or auxiliary substances, such as water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts to change the osmotic pressure, or buffers.

De dosering geschiedt naar individuele behoefte, hoewel een dagelijkse toediening van 1-2 tabletten, die 50 - 100 mg actieve stof bevatten, gedurende enige dagen de voorkeur kan hebben. De zalven bevatten doelmatig 0,3 - 5%, bij voorkeur 0,5 - 2%, in het bij-25 zonder 0,5 - 1% actieve stof. De volgende proef en de in de tabel vermelde resultaten geven de vakman de nodige informatie voor de dosering van de actieve stoffen.The dosage is done according to individual need, although a daily administration of 1-2 tablets containing 50-100 mg of active substance for several days may be preferred. The ointments conveniently contain 0.3-5%, preferably 0.5-2%, especially 0.5-1% active. The following test and the results listed in the table provide those skilled in the art with the necessary information for dosing the active substances.

De verbindingen volgens de uitvinding werden op de in Path. Microbiol. 23 (19603 62 - 68 beschreven vaginaal-Candidiasis-proef 30 bij ratten op hun activiteit tegen Candida albicans beproefd.The compounds of the invention were found on the in Path. Microbiol. 23 (19603 62-68) described Vaginal Candidiasis Test 30 tested in rats for their activity against Candida albicans.

Hierbij werden de volgende resultaten verkregen: 8004537 - 7 -The following results were obtained: 8004537 - 7 -

Verbinding Concentratie in %, waar bij een ED^g werking optrad cis-4-/* 3”Cp-tert-amylfenyl3-2-methy1-5 fen y1-7-2.6-dimet hy1-morfoline 0,01 cis-4 -/z-C p- (. oC-dimethylbenzy13 -fenyl.7-2-methylpropy^-2.6-dimethylmorfoline 0,01Compound Concentration in%, where an ED ^ g activity occurred cis-4 - / * 3 ”Cp-tert-amylphenyl3-2-methyl-5 phen y1-7-2,6-dimet hy1-morpholine 0.01 cis-4 - / zC p- (. oC-dimethylbenzy13-phenyl.7-2-methylpropy ^ -2,6-dimethylmorpholine 0.01

Voorbeeld IExample I

230 g 3-Cp-tert-amylfenyl3-2-methylpropionaldehyde en 137 g 3 10 cis-2.6-dimethylmarfoline worden in 1000 cm tolueen in een water- afscheider onder stikstof gedurende 16 uren onder terugvloeikoeling verhit, totdat de waterafsplitsing is beëindigd. Bij kamertemperatuur wordt onder stikstof 17,5 g 5%'s palladium-op-kool toegevoegd waarna wordt gehydrogeneerd totdat geen waterstof meer wordt opgeno-15 men. Na verwijdering van de katalysator door filtreren wordt het tolueen in vacuo verdampt. Door destillatie van het residu wordt zuiver cis-4-Z~ 3-(p-tert-amylfenyl3-2-methylpropyl-7-2.6-dimethylmorfo-line met een kookpunt van 120°C/0,1 mm kwik verkregen.230 g of 3-Cp-tert-amylphenyl-3-methyl-propionaldehyde and 137 g of 3 cis-2,6-dimethylmarpholine are refluxed in 1000 ml of toluene in a water separator under nitrogen for 16 hours, until the water separation is finished. At room temperature, 17.5 g of 5% palladium on charcoal are added under nitrogen and hydrogenated until no more hydrogen is absorbed. After removal of the catalyst by filtration, the toluene is evaporated in vacuo. Distillation of the residue gives pure cis-4-Z-3- (p-tert-amyl-phenyl-3-methyl-propyl-7-2,6-dimethyl-morpholine, boiling at 120 ° C / 0.1 mm mercury.

Voorbeeld II · 20 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I verkrijgt men doarreactie van 3-/*p-Coi'.o(-dimethylbenzyl3-fenyl_7-2-methyIpropion-aldehyde met cis-2.6-dimethylmorfoline en hydrogenering het cis-4-/3-C P"(°ί· οζ-dimethylbenzyl)-fenyl_7-2-methylprGpyl/-2.6-dimethylmorfo-line met een kookpunt van 162aC/0,04 mm kwik.EXAMPLE II · 20 An analogous manner as described in Example 1 is obtained by reaction of 3 - / - p -Ci-(-dimethylbenzyl3-phenyl-7-2-methylpropionaldehyde with cis-2,6-dimethyl-morpholine and hydrogenation of the cis-4- / 3-CP "(ίο-dimethylbenzyl) -phenyl-7-2-methylprGpyl / -2,6-dimethylmorpholine with a boiling point of 162 ° C / 0.04 mm of mercury.

25 Voorbeeld IIIExample III

Aan 1223 g cis-4-(2-methyl-3-fenylpropyl3-2.6-dimethylmorfo-line in 4 dm3 methyleenchloride wordt bij -5°C in de loop van 45 minuten 4941 g geconcentreerd zwavelzuur en vervolgens in de loop van 60 minuten 520 g 2-methyl-2-butanol toegedruppeld. Onder koelen met 30 ijs wordt aan de reactieoplossing water toegevoegd, waarna de wateri ge fase meermalen met methyleenchloride wordt geëxtraheerd. De organische extracten worden gewassen met natronloog en vervolgens met water, dan gedroogd en ingedampt. Het olieachtige cis-4-Z'3-(p-tert-amylfenyl]-2-methylpropylJ7-2.6-dimethylmorfoline wordt in vacuo ge-35 destilleerd, Kp. 120°C/0,1 mm kwik.To 1223 g of cis-4- (2-methyl-3-phenylpropyl3-2,6-dimethylmorpholine in 4 dm3 of methylene chloride is concentrated 4941 g of sulfuric acid at -5 ° C over 45 minutes and then over 60 minutes g of 2-methyl-2-butanol is added dropwise. Water is added to the reaction solution under ice-cooling, after which the aqueous phase is extracted several times with methylene chloride. The organic extracts are washed with sodium hydroxide and then with water, then dried and evaporated. The oily cis-4-Z'3- (p-tert-amylphenyl] -2-methylpropyl-7-2,6-dimethylmorpholine is distilled in vacuo, bp 120 ° C / 0.1 mm mercury.

8004537 - a -8004537 - a -

Het hierbij als uitgangsmateriaal gebruikte cis-4-(2-methyl- 3-fenylpropyl)-2.6-dimethylmorfoline kan als volgt worden verkregen,· 3The cis-4- (2-methyl-3-phenylpropyl) -2,6-dimethylmorpholine used as starting material can be obtained as follows, · 3

Aan 1000 g o(-methylkaneelaldehyde, 10 dm methanol en 789 g 5 cis-2.6-dimethylmorfoline wordt onder een stikstofatmosfeer 50 g 5%'s palladium/kool toegevoegd.. Vervolgens wordt onder koeling met water bij 3Q°C gehydrogeneerd tot beëindiging van de waterstofopna-ma, waarna de katalysator door filtratie wordt verwijderd, het methanol onder verlaagde druk wordt afgedestilleerd en vervolgens het 10 ruwe cis-4-(2-methyl-3-fenylpropylJ-2.6-dimethyl!norfaline wordt ge destilleerd. Het voor 99% zuivere produkt kookt bij 109°C/0,Q55mm kwik.To 1000 g (methyl cinnamaldehyde, 10 dm methanol and 789 g 5 cis-2,6-dimethyl morpholine, 50 g 5% palladium / carbon is added under a nitrogen atmosphere. Then hydrogenation is carried out under cooling with water at 3 ° C until completion of the hydrogen, after which the catalyst is removed by filtration, the methanol is distilled off under reduced pressure and then the crude cis-4- (2-methyl-3-phenylpropyl-2,6-dimethyl-norphaline is distilled. It is 99% pure product boils at 109 ° C / 0, Q55mm mercury.

Voorbeeld IVExample IV

Aan 20,0 g p-(oc.oc-dlmethylbenzyl)-ö*'-methylkaneelaldehyde 3 15 en 9,6 g cis-2,6-dimethylmorfoline in 60 cm methanol wordt in een argonatmosfser 1 g 5%’s palladium/kool toegevoegd, waarna tot beëindiging van de waterstofopname wordt gehydrogeneerd. De van katalysator bevrijde reactieoplossing wordt onder verlaagde druk ingedampt, met chloroform aan aluminiumoxyde Cactiviteitstrap II) gechromato-20 grafeerd en vervolgens in hoog vacuum gedestilleerd. Men verkrijgt cis-4-/3-/Tp-(o<, (X-dimethylbenzyl)-feny|-2-methylprapyl/-2.6-dime-thylmorfaline met een kookpunt van 162°C/0,04 mm kwik.To 20.0 g of p- (oc-6-dmethylbenzyl) -O-methyl-cinnamaldehyde 3 and 9.6 g of cis-2,6-dimethylmorpholine in 60 cm of methanol, 1 g of 5% palladium is added in an argon atmosphere. carbon is added and hydrogenation is carried out until the hydrogen uptake ends. The reaction solution freed from catalyst is evaporated under reduced pressure, chromatographed with chloroform on alumina (activity step II) and then distilled in high vacuum. Cis-4- / 3- / Tp- (o, (X-dimethylbenzyl) -phenyl-2-methylprapyl / -2,6-dimethylmorphalin with a boiling point of 162 ° C / 0.04 mm of mercury is obtained.

Voorbeeld VExample V

Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld IV verkrijgt men 25 uitgaande van p-Ctert-amylfenyl)-0^’-methylkaneelaldehyde en cis-2,6- dimethylmorfoline het cis-4-^"3-Cp-tert-amylfenyl3-2-methylpropylJ7- 2.6-dimethylmorfoline.In an analogous manner as described in example IV, starting from p-C-t-amylphenyl) -O-1-methyl-cinnamaldehyde and cis-2,6-dimethyl-morpholine, the cis-4-3-Cp-tert-amyl-phenyl-3-2- methylpropyl J7-2,6-dimethylmorpholine.

Voorbeeld VIExample VI

Aan een oplossing van 22,7 g 2.6-cis-dimethylmorfoline in 70 30 cm ethyleenglycol wordt bij 125°C 44,3 g 3-(p-tert-amylfenyl)-2- methylpropylbromide langzaam toegedruppeld, waarna het mengsel gedurende 48 uren bij 125°C wordt geroerd. Na afkoeling wordt 2 N zoutzuur toegevoegd, waarna de neutrale bestanddelen met ether worden geëxtraheerd. Vervolgens wordt de zoutzure oplossing met 5 N natron-35 loog alkalisch gemaakt, dan met ether geëxtraheerd, waarna het ether- 8004537 9 - a - extract met water wordt gewassen, over natriurosulfaat gedroogd en ingedampt. Door destillatie wordt zuiver cis-4-^ 3-Cp-tert-amylfe-nyl]-2-methylpropyl_7-2..6~dimethyliBorfoline met een Kookpunt van 12Q°C/0,1 mm Kwik verkregen.44.3 g of 3- (p-tert-amylphenyl) -2-methylpropyl bromide are slowly added dropwise to a solution of 22.7 g of 2,6-cis-dimethylmorpholine in 70 30 cm ethylene glycol at 125 ° C, after which the mixture is stirred for 48 hours at 125 ° C is stirred. After cooling, 2N hydrochloric acid is added, after which the neutral components are extracted with ether. The hydrochloric acid solution is then made alkaline with 5N sodium hydroxide solution, then extracted with ether, after which the ether 8004537 9 - a - extract is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated. Distillation yields pure cis-4-, 3-Cp-t-amylphenyl] -2-methylpropyl-7-2, 6-dimethylborpholine with a boiling point of 120 ° C / 0.1 mm Mercury.

5 Voorbeeld VIIExample VII

Aan een oplossing van 22,7 g 2,6-cis-dimethylmorfoline in 80 cm3 ethyfenglycol wordt bij 125°C 51,8 g 3-Z"p~C «*.«-dimethyl-benzyl] -feny 1.7-2rmethylpropylbromide langzaam toegedruppeld, waarna het mengsel gedurende 48 uren bij 125°C wordt geroerd. De opwer- 10.; king geschiedt op analoge wijze als in voorbeeld VIDoor destilla tie wordt zuiver cis-4-/3-./“p-(«<.©<-dimethylbenzyl]-fenyl_7’~Z-me-thylpropyl/-2.6-dimethylmorfoline met een kookpunt van 162°C/0,04 mm kwik verkregen.To a solution of 22.7 g of 2,6-cis-dimethylmorpholine in 80 ml of ethylene glycol, at 125 ° C, 51.8 g of 3-Z "p ~ C" *. "- dimethyl-benzyl] -pheny 1.7-2methylpropyl bromide is slowly added. after which the mixture is stirred for 48 hours at 125 ° C. The processing is carried out in an analogous manner as in example VI. Distillation makes pure cis-4- / 3 - / - p - (<. Dimethylbenzyl-phenyl-7'-Z-methyl-propyl / -2,6-dimethyl-morpholine with a boiling point of 162 ° C / 0.04 mm of mercury.

Voorbeeld VIIIExample VIII

15 266 g cis-4-/‘3-Cp-tert-amylfenyl]-2-methylpropyl_7-2.6-dime- 3 thylmorfoline wordt opgelost in 500 cm absolute ethanol, waarna 3 bij kamertemperatuur 500 cm van een 28%'s oplossing van chloorwa-terstof in ethanol wordt toegedruppeld. De homogene oplossing wordt 3 in een ratatieverdamper drooggedampt, waarna het residu in 100 cm 20 water wordt herkristalliseerd. Het kristallijne materiaal wordt met water gewassen en in een vacuumdroogstoof bij 55aC gedroogd. Men verkrijgt het hydrochloride van cis-4-/’3-(p-tert-amylfenyl]-2-methyl-propyl_7-2,6-dimethylmorfoline in de vorm van witte, licht hygrosco-pische kristallen met een smeltpunt van 204 - 206°C.266 g of cis-4- / '3-Cp-tert-amylphenyl] -2-methylpropyl-7-2,6-dimethylmorpholine is dissolved in 500 cm absolute ethanol, after which 3 at room temperature 500 ml of a 28% solution of hydrogen chloride in ethanol is added dropwise. The homogeneous solution is evaporated to dryness in a rotary evaporator, after which the residue is recrystallized in 100 ml of water. The crystalline material is washed with water and dried in a vacuum drying oven at 55 ° C. The hydrochloride of cis-4 - / - 3- (p-tert-amylphenyl] -2-methyl-propyl-7-2,6-dimethylmorpholine is obtained in the form of white, slightly hygroscopic crystals, m.p. 204-206 ° C.

25 Voorbeeld IXExample IX

Aan 21 g cis-4-/" 3-Cp-tert-amylfenyl]-I-methylprcpyl.JZ^.B- dimethylmorfoline wordt onder koeling met vast koolzuur in aceton 3 3 een oplossing van 60 cm 30%’s waterstofperoxyde in 60 cm azijnzuur- anhydride zodanig toegedruppeld, dat de reactietemperatuur niet bo- 30 ven 50°C komt. Vervolgens laat men het mengsel gedurende 16 uren bij kamertemperatuur verder reageren. Ter vernietiging van de overmaat peroxyde wordt de reactieoplossing tot -10°C afgekoeld en gemengd 3 met 200 cm 40%'s kaliloog. Na 20 uren naroeren wordt het mengsel 3 met 500 cm water verdund en met chloroform uitputtend geëxtraheerd.To 21 g of cis-4- / "3-Cp-tert-amylphenyl] -1-methyl-propyl .beta.-dimethylmorpholine, a solution of 60 ml. 30% hydrogen peroxide in 60 ml is added with cooling with solid carbonic acid in acetone. drop acetic anhydride in such a way that the reaction temperature does not exceed 50 ° C. The mixture is then allowed to react for a further 16 hours at room temperature. To destroy the excess peroxide, the reaction solution is cooled to -10 ° C and mixed 3 with 200 cm 40% potash. After stirring for 20 hours, the mixture 3 is diluted with 500 cm water and extracted exhaustively with chloroform.

35 De gecombineerde chloroformextracten worden neutraal gewassen, ge- 8004537 - 10 - droogd en ingedampt. Door herkristallisatie van het residu in 100 3 cm pentaan wordt zuiver cis-4-Z"3-Cp-tert-amylfeny13-2-methylpro-pyl,7-2.6-dimethylmorfoline-4-oxyde verkregen.The combined chloroform extracts are washed neutral, dried 8004537-10 and evaporated. Recrystallization of the residue in 100 ml of pentane gives pure cis-4-Z "3-Cp-t-amylphenyl-2-methyl-propyl, 7-2,6-dimethylmorpholine-4-oxide.

5 In de volgende voorbeelden wordt de bereiding van farmaceu tische preparaten beschreven:The following examples describe the preparation of pharmaceutical preparations:

Voorbeeld XExample X.

Op de gebruikelijke wijze worden vaginaaltabletten met de volgende samenstelling gemaakt: 10 cis-4-/* 3-Cp-tert-amylfenyl)-2-methylpropyl_7- 2.6-dimethylmorfoline 50 mg secundair calciumfosfaat 2^0 400 mg direct persbaar zetmeel STA-RX1500 261 mg 15 melksuiker Cgesproeidroogd] 100 mg polyvinylpyrrolidon 25 mg citroenzuur- 5 mg magnesiumstearaat 6 mg' 847 mgVaginal tablets of the following composition are prepared in the usual manner: 10 cis-4 - / * 3-Cp-tert-amylphenyl) -2-methylpropyl_7-2,6-dimethylmorpholine 50 mg secondary calcium phosphate 2 ^ 0 400 mg directly pressable starch STA-RX1500 261 mg 15 milk sugar Spray-dried] 100 mg polyvinylpyrrolidone 25 mg citric acid 5 mg magnesium stearate 6 mg 847 mg

20 Voorbeeld XIExample XI

Er wordt een zalf met de volgende samenstelling bereid: cis-4-/3-^p-(o< mac -dimethylbenzy 1) -fenylj7-2-methylpropyl/-2.6-dimethylmorfoline 0,7 g cetylalcohol 3,6 g 25 wolvet 9,0 g vaseline, wit 79,3 g paraffineolie 7,4 g 100,0 gAn ointment of the following composition is prepared: cis-4- / 3- ^ p- (o <mac-dimethylbenzy 1) -phenyl] -2-methylpropyl / -2,6-dimethylmorpholine 0.7 g cetyl alcohol 3.6 g 25 wool fat 9.0 g petrolatum, white 79.3 g paraffin oil 7.4 g 100.0 g

Voorbeeld XIIExample XII

30 Er wordt een crème met de volgende samenstelling bereid: cis-4-Γ3-(p-tert-amylfenyl)-2-methylpropyl,7-2.6-dimethylmorfoline 0,7 g polyoxyethyleenstearaat 3,3 g stearylalcohol 8,0 g 35 dikvloeibare paraffineolie 10,0 g 8004537 - 11 - • vaseline, wit 10,0 g carboxyvinylpolymeer CARBOPQL 934 Ph 0,3 gA cream of the following composition is prepared: cis-4-Γ3- (p-tert-amylphenyl) -2-methylpropyl, 7-2,6-dimethylmorpholine 0.7 g polyoxyethylene stearate 3.3 g stearyl alcohol 8.0 g 35 high viscosity paraffin oil 10.0 g 8004537 - 11 - • Vaseline, white 10.0 g Carboxyvinyl polymer CARBOPQL 934 Ph 0.3 g

NaOH, zeer zuiver 0,07 g water, ontzout ad 100,0 g 4 ***** 8004537NaOH, very pure 0.07 g water, desalinated ad 100.0 g 4 ***** 8004537

Claims (12)

1. Verbindingen met de algemene formule 1 (zie formuleblad], waarin R ethyl of fenyl voorstelt, en zouten, alsmede N-oxyden van deze verbindingen.1. Compounds of general formula 1 (see formula sheet], wherein R represents ethyl or phenyl, and salts, as well as N-oxides of these compounds. 2. cis-4-/~3-(p-tert-an,iylfenyl]-2-methylpropyl_7-2.6-dimethyl- 5 morfoline en zouten, en het N-oxyde daarvan.2. cis-4- / 3- (p-tert-anylphenyl] -2-methylpropyl-7-2,6-dimethyl-morpholine and salts, and the N-oxide thereof. 3. cis-4-/3-Z" p-(<*, oC-dimethylbenzyl]-fenyj/^S-methylpropy1/-2.6-dimethylmorfoline en zouten en het N-oxyde daarvan.3. cis-4- / 3-Z "p - (<*, oC-dimethylbenzyl] -phenyl / S-methylpropyl / -2,6-dimethylmorpholine and salts and the N-oxide thereof. 4. Verbindingen volgens een der conclusies 1 - 3,. als antimyco-tica.Compounds according to any one of claims 1 to 3. as antimycotics. 5. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de algemene formule 1, waarin R ethyl of fenyl voorstelt, alsmede van zouten en N-oxyden daarvan, met het kenmerk, dat men a] een halogenide met de formule 2, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, en Y chloor, broom of jodium voorstelt, laat re- 15 ageren met een verbinding met formule 3, of b] een verbinding met formule 4, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, en een van de beide streeplijnen een verdere binding voorstelt, reduceert, of c] een verbinding met de algemene formule 5 laat reageren met 20 een verbinding, die een carboniumion met de algemene formule 6, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, levert, of d] een verbinding met formule 7, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, onder hydrogenerende omstandigheden laat reageren met een verbinding met formule 3, of dat men ter bereiding van een5. Process for the preparation of compounds of the general formula 1, in which R represents ethyl or phenyl, and of salts and N-oxides thereof, characterized in that a) is a halide of the formula 2, wherein R represents the already mentioned and Y represents chlorine, bromine or iodine, react with a compound of formula 3, or b] a compound of formula 4, wherein R has the aforementioned meaning, and one of the two dashed lines further bonds represents, reduces, or c] a compound of the general formula 5 reacts with a compound which provides a carbonium ion of the general formula 6, wherein R has the meaning already mentioned, or d] a compound of the formula 7, wherein R has the meaning already mentioned, reacting under hydrogenating conditions with a compound of the formula III, or using a 25 N-oxyde een verbinding met formule 1 behandelt met waterstofperoxy- de of perzuren, of dat men ter bereiding van een zout een base met formule 1 volgens op zichzelf bekende wijze met een zuur omzet in een zout.N-oxide treats a compound of the formula 1 with hydrogen peroxide or peracids, or that a base of the formula 1 is converted into a salt with an acid in a manner known per se for the preparation of a salt. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men een 30 verbinding met formule 4, waarin de dubbele binding zich in -posi tie ten opzichte van de morfolinerest bevindt, katalytisch of met mierezuur reduceert. 8004537 - 13 -6. Process according to claim 5, characterized in that a compound of formula 4, in which the double bond is in position relative to the morpholine residue, is reduced catalytically or with formic acid. 8004537 - 13 - 7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 4, waarin de dubbele binding zich in -positie ten opzichte van de fenylrest bevindt, katalytisch reduceert.Process according to claim 5, characterized in that a compound of formula 4, in which the double bond is in position relative to the phenyl radical, is catalytically reduced. 8. Werkwijze volgens conclusies 5-7, met het kenmerk, dat men 5 een verkregen racemaat splitst in de optische antipoden.8. Method according to claims 5-7, characterized in that an obtained racemate is split into the optical antipodes. 9. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste één verbinding volgens conclusies 1 -3 met voor therapeutische toediening geschikte, niet-toxische, inerte, op zichzelf in zulke preparaten gebruikelijke vaste en/of vloei- 10 bare dragers mengt en in een geschikte vorm brengt.Process for the preparation of a pharmaceutical preparation, characterized in that at least one compound according to claims 1-3 with non-toxic inert solids and / or liquid which are usual per se in such preparations, suitable for therapeutic administration. mixes and shapes carriers. 10. Farmaceutisch preparaat, dat tenminste één verbinding volgens conclusies 1-3 als actieve stof en niet-toxisch, inert dra-germateriaal bevat.Pharmaceutical composition containing at least one compound according to claims 1-3 as active substance and non-toxic inert carrier material. 11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10, ter bestrijding 15 van infecties, veroorzaakt door pathogens schimmels of gisten.11. Pharmaceutical preparation according to claim 10, for combating infections caused by fungal or yeast pathogens. 12. Toepassing van de verbindingen volgens conclusies 1-3 als antimycotica, in het bijzonder ter bestrijding van Candida albicans. 800 4 5 37 ft fV/CH3 ” £ H3 H3C>S^ oh3 /—( . l L μ 0 ( ch3 _2_ R^CH3 CH3 Q h3 /-< R\/CH3 ““ £ h3 “ W "icXfX Γ*^ \h3 W ch3 — £H3 ^ (1 ?Ha / \ — W. X P RN.® \_^ h3 RXCH>\ ~ CH3 1. n/ ^cho F. Hoffmann-La Roche & Co. 800 4 5 37Use of the compounds according to claims 1-3 as antimycotics, in particular to control Candida albicans. 800 4 5 37 ft fV / CH3 ”£ H3 H3C> S ^ oh3 / - (. L L μ 0 (ch3 _2_ R ^ CH3 CH3 Q h3 / - <R \ / CH3“ “£ h3“ W ”icXfX Γ * ^ \ h3 W ch3 - £ H3 ^ (1? Ha / \ - W. XP RN.® \ _ ^ h3 RXCH> \ ~ CH3 1.n / ^ cho F. Hoffmann-La Roche & Co. 800 4 5 37
NL8004537A 1979-08-17 1980-08-08 HETEROCYCLIC COMPOUNDS. NL8004537A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH756079A CH644113A5 (en) 1979-08-17 1979-08-17 N-substituted 2,6-dimethylmorpholine compounds
CH756079 1979-08-17
CH418780 1980-05-29
CH418780 1980-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8004537A true NL8004537A (en) 1981-02-19

Family

ID=25694874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8004537A NL8004537A (en) 1979-08-17 1980-08-08 HETEROCYCLIC COMPOUNDS.

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0024334B1 (en)
AR (1) AR225318A1 (en)
AT (1) ATE4206T1 (en)
AU (1) AU530398B2 (en)
BG (1) BG60798B2 (en)
CA (1) CA1128943A (en)
CS (1) CS402091A3 (en)
CU (1) CU35298A (en)
DE (3) DE3029966A1 (en)
DK (1) DK150509C (en)
ES (2) ES8200355A1 (en)
FI (1) FI69455C (en)
FR (1) FR2463767B1 (en)
GB (1) GB2056454B (en)
HR (1) HRP930340B1 (en)
HU (1) HU182189B (en)
IE (1) IE52642B1 (en)
IL (1) IL60813A (en)
IT (1) IT1220970B (en)
LU (1) LU82713A1 (en)
MC (1) MC1345A1 (en)
MY (1) MY8500272A (en)
NL (1) NL8004537A (en)
NO (1) NO153176C (en)
NZ (1) NZ194628A (en)
PH (1) PH15480A (en)
PT (1) PT71708B (en)
SE (1) SE447730B (en)
SI (1) SI8011754A8 (en)
YU (1) YU43475B (en)
ZW (1) ZW15780A1 (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3421810A1 (en) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen PHENYLALKYLAMINE - BIOREGULATORS
CA2008775C (en) * 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
EP0446585A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Control of fungal infections in aquaculture
EP1749825A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-07 Galderma S.A. Process of producing amorolfine
EP1749826A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-07 Galderma S.A. Process of producing bepromoline
EP1842848A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-10 Galderma S.A. Process for producing 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propionaldehyde and cis-4{3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (amorolfine)
EP1935889A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-25 Galderma S.A. Process of producing amorolfine
ITFI20090032A1 (en) 2009-02-20 2010-08-21 Synteco S P A Prodotti Di Sintesi Per L Ind INDUSTRIAL PRODUCTION PROCESS OF CHLORIDATED AMOROLFIN

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT354187B (en) * 1976-11-22 1979-12-27 Hoffmann La Roche FUNGICIDE AGENT
DE2656747C2 (en) * 1976-12-15 1984-07-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Morpholine derivatives
ZA792242B (en) * 1978-05-16 1980-05-28 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
DE2830127A1 (en) * 1978-07-08 1980-01-17 Basf Ag N-ARYL PROPYL SUBSTITUTED CYCLIC AMINES
DE2830999A1 (en) * 1978-07-14 1980-01-31 Basf Ag METHOD FOR PRODUCING STEREOISOMERS N-ARALKYL-2,6-DIMETHYLMORPHOLINES
EP0008686B1 (en) * 1978-08-08 1983-04-20 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Synthesis of phenyl-propyl morpholine and piperidine derivatives
DE2907614A1 (en) * 1979-02-27 1980-09-04 Basf Ag OPTICAL ACTIVE SHAPES OF THE 1- CORNER CLAMP ON 3- (P-TERT.-BUTHYLPHENYL) -2- METHYLPROPYL CORNER CLAMP ON -CIS-3,5- DIMETHYLMORPHOLINS

Also Published As

Publication number Publication date
ES494314A0 (en) 1981-11-01
HU182189B (en) 1983-12-28
LU82713A1 (en) 1982-05-10
AU530398B2 (en) 1983-07-14
IL60813A0 (en) 1980-10-26
FI69455C (en) 1986-02-10
BG60798B2 (en) 1996-03-29
EP0024334A1 (en) 1981-03-04
IE801729L (en) 1981-02-17
DK150509C (en) 1987-10-12
SI8011754A8 (en) 1997-06-30
YU175480A (en) 1983-02-28
SE447730B (en) 1986-12-08
SE8005784L (en) 1981-02-18
GB2056454A (en) 1981-03-18
FI69455B (en) 1985-10-31
FR2463767B1 (en) 1985-07-12
DE19375077I2 (en) 2001-04-12
AR225318A1 (en) 1982-03-15
IT1220970B (en) 1990-06-21
NO153176C (en) 1986-01-29
IT8023283A0 (en) 1980-07-07
ZW15780A1 (en) 1981-03-18
DE3029966A1 (en) 1981-03-26
ATE4206T1 (en) 1983-08-15
HRP930340B1 (en) 1996-12-31
CS402091A3 (en) 1992-05-13
AU6132180A (en) 1981-02-19
NO802453L (en) 1981-02-18
MY8500272A (en) 1985-12-31
FR2463767A1 (en) 1981-02-27
DE3064267D1 (en) 1983-08-25
EP0024334B1 (en) 1983-07-20
CA1128943A (en) 1982-08-03
IE52642B1 (en) 1988-01-06
YU43475B (en) 1989-08-31
GB2056454B (en) 1983-11-09
ES8201563A1 (en) 1982-01-01
NO153176B (en) 1985-10-21
FI802418A7 (en) 1981-02-18
ES8200355A1 (en) 1981-11-01
PT71708A (en) 1980-10-01
IL60813A (en) 1984-06-29
CU35298A (en) 1982-03-28
DK150509B (en) 1987-03-16
NZ194628A (en) 1984-09-28
PT71708B (en) 1982-04-06
ES499957A0 (en) 1982-01-01
PH15480A (en) 1983-01-27
DK355180A (en) 1981-02-18
MC1345A1 (en) 1981-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1107282A (en) Process for the production of morpholine and piperidine derivatives and the products thereof
EP0041673B1 (en) Imidazole derivatives, their preparation and compositions containing them
US3293263A (en) Diphenylbenzocycloalkenes
EP0331983B1 (en) Stilbene derivatives, their preparation and their use in medicines
EP0054974A1 (en) Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof
US3682951A (en) 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners
NL8004537A (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS.
US4017631A (en) Imidazolium salts
US4216326A (en) Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
US4740601A (en) Imidazole derivatives having antimicrobial activities
EP0005541A2 (en) Substituted piperidine, morpholine or piperidone derivatives, fungicides containing these compounds, process for their preparation and their use, and the use of these compounds as fungicides
DE3042844A1 (en) 2- (1H-IMIDAZOL-1-YL) -ETHOXY DERIVATIVES OF CHINOLIN-2- AND 4-METHANOLS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, MEDICINAL PRODUCTS AND THE USE THEREOF
US5110826A (en) Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component
DE3876546T2 (en) ETHANON OXIME.
US5177099A (en) Dichloro-substituted imidazole derivatives as antifungal agents
JPH0454668B2 (en)
CH650502A5 (en) 1-PHENAETHYLIMIDAZOLE DERIVATIVES.
CS227328B2 (en) Process for producing morpholine derivatives
DD278591A5 (en) PROCESS FOR PREPARING NEW AZOLYLMETHYLSILANESE
US4451655A (en) Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation
LV11461B (en) Dichloro-substituted imidazole derivatives as antifungal agents
US3991075A (en) 1-[3-(4-Hydroxybenzylamino)propyl]pyrrolidine dihydrobromide and intermediate therefor
IE49081B1 (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyridine-5-methanols and quinoline-3-methanols

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed