MC1345A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDSInfo
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Description
1 1
L'invention concerne des composés hétérocy-cliques de formule générale The invention relates to heterocyclic compounds of general formula
10 10
£H3 £H3
ch3 ch3
où R représente un éthyle ou un phényle, et les sels ainsi que les N-oxydes de ces composés. where R represents an ethyl or a phenyl, and the salts as well as the N-oxides of these compounds.
15 L'invention concerne en outre un procédé 15 The invention also relates to a process
de préparation de composés de formule I et de leurs sels et N-oxydes, les agents fongicides qui contiennent ces composés, un procédé pour la préparation de ces agents ainsi que l'application de ces agents. preparation of compounds of formula I and their salts and N-oxides, fungicidal agents containing these compounds, a process for the preparation of these agents as well as the application of these agents.
20 Le procédé de préparation des composés se lon l'invention se caractérise de la façon suivante a) On fait réagir un halogénure de formule 20 The process for preparing the compounds according to the invention is characterized as follows: a) A halide of formula
25 25
II II
ch2-y ch2-y
30 où R a la signification donnée ci-dessus et où Y représente un chlore, un "brome ou un iode, 30 where R has the meaning given above and where Y represents chlorine, bromine, or iodine,
avec un comDosé de formule with a com-dosed formula
S S
2 2
III III
ou Or
10 10
"b) On réduit un composé de formule "b) A compound of formula is reduced
15 15
-CH3 -CH3
£h3 £h3
IV IV
ch3 ch3
où R a la signification donnée ci-dessus et où l'une 20 des deux lignes pointillées représente une liaison supplémentaire, ou c) On fait réagir un composé de formule générale where R has the meaning given above and where one of the two dotted lines represents an additional bond, or c) A compound of general formula is reacted
£H3 £H3
25 25
ÇH3 / CH3 /
I ./ V Y I ./ V Y
30 30
avec un composé qui donne un ion carbonium de formule générale with a compound that gives a carbonium ion of general formula
35 35
h3c h9c
© ©
c—c h3 c—c h3
VI VI
3 3
où R a la signification donnée ci-dessus, ou d) On fait réagir un composé de formule where R has the meaning given above, or d) A compound of formula is reacted
5 5
R H3C R H3C
•CH3 •CH3
VII VII
•CHO •CHO
10 10
' * ' *
où R a la signification donnée ci-dessus, where R has the meaning given above,
dans des conditions d'hydrogénation avec un composé de formule III ou, pour préparer un N-oxyde, on traite un composé de formule I avec du peroxyde d'hydrogène ou 15 des peracides, ou, pour préparer un sel, on transforme en un sel de façon classique une hase de formule I avec un acide. under hydrogenation conditions with a compound of formula III or, to prepare an N-oxide, a compound of formula I is treated with hydrogen peroxide or peracids, or, to prepare a salt, a base of formula I is transformed into a salt in a classical way with an acid.
Selon la variante a) du procédé on fait réagir un halogénure de formule II avec une aminé de 20 formule III, pratiquement dans un solvant inerte, par exemple dans un éther comme le diéthyléther, le -bétrahy-drofuranne ou le dioxanne, ou dans le diméthylsulfoxyde, de préférence dans un alcool à plus haut point d'ébul-lition, comme 1'éthylèneglycol ou la glycérine, en pré-25 sence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou un excès d'aminé' de formule III. On fait réagir de préférence le mélange dans un intervalle de température compris entre 50 et 150°C. Cn préfère en particulier comme solvant 1'éthylèneglycol et une température de 10C-30 110°Co un composé de formule IV. Lorsqu'on utilise comme produit de départ de formule IV un composé où la double liaison se trouve en position a, par rapport au radical 35 morpholine, la réduction peut s'effectuer de façon cata- According to variant a) of the process, a halide of formula II is reacted with an amine of formula III, practically in an inert solvent, for example in an ether such as diethyl ether, β-betahydrofuran, or dioxane, or in dimethyl sulfoxide, preferably in an alcohol with a higher boiling point, such as ethylene glycol or glycerin, in the presence of a base, such as triethylamine or an excess of amine of formula III. The mixture is preferably reacted in a temperature range of 50 to 150°C. Ethylene glycol is preferred as the solvent and a temperature of 10°C to 110°C. When a compound of formula IV is used as the starting material of formula IV in which the double bond is in the α position, relative to the morpholine radical, the reduction can be carried out cata-
Selon la variante b) du procédé on réduit According to variant b) of the process, we reduce
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lytique ou avec de l'acide formique. lytic or with formic acid.
Comme catalyseurs on peut employer particulièrement les catalyseurs en métaux nobles comme par exemple le platine, le palladium - éventuellement pré-5 cipité sur du charbon - ainsi que le nickel de Raney. On préfère le palladium sur charbon. Les solvants appropriés à la réduction catalytique sont les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou le xylène, ainsi que les alcools comme le méthanol ou l'éthanol. On pré-10 fère le toluène. Comme température réactionnelle on a intérêt à choisir un intervalle compris entre 0 et 50°C, et de préférence la température ambiante. La réduction de l'énamine s'effectue de préférence en l'absence de solvant. On verse goutte à goutte sur l'énamine à une 15 température de 0 à 100°C, de préférence 50-70°C, l'acide formique, si nécessaire en refroidissant. Noble metal catalysts, such as platinum, palladium (possibly precipitated on charcoal), and Raney nickel, are particularly suitable as catalysts. Palladium on charcoal is preferred. Appropriate solvents for catalytic reduction include hydrocarbons like benzene, toluene, and xylene, as well as alcohols like methanol and ethanol. Toluene is preferred. The reaction temperature should ideally be between 0 and 50°C, preferably at room temperature. The reduction of the enamine is best carried out in the absence of a solvent. Formic acid is added dropwise to the enamine at a temperature of 0 to 100°C, preferably 50-70°C, cooling it if necessary.
Lorsqu'on utilise un produit de départ de fomule I où la double liaison se trouve en position a par rapport au radical phényle, la réduction peut s'ef-20 fectuer de façon catalytique. Comme catalyseur on peut employer pour cela de préférence le platine ou le palladium, et l'on utilise comme solvant de l'eau ou de l'alcool. Pour éviter une hydrogénolyse possible, on ajoute au mélange réactionnel au moins u équivalent 25 d'acide, de préférence d'acide chlorhydrique. When using a starting material of formula I where the double bond is in the α position relative to the phenyl radical, the reduction can be carried out catalytically. Platinum or palladium are preferably used as the catalyst, and water or alcohol as the solvent. To prevent possible hydrogenolysis, at least 1/25 equivalent of acid, preferably hydrochloric acid, is added to the reaction mixture.
L'alcoylation du composé de formule générale V selon la variante c) du procédé s'effectue en présence d'une quantité appropriée d'un catalyseur de Friedel-Crafts. Comme catalyseur on peut employer les 30 catalyseurs de Friedel-Crafts connus, comme par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure de fer, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, le chlorure d'étain, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfuriaue et l'acide phosphorique. Pour les objectifs de l'invention, 35 on préfère en particulier l'acide sulfurique. The alkoylation of the compound of general formula V according to variant c) of the process is carried out in the presence of an appropriate amount of a Friedel-Crafts catalyst. Any of the 30 known Friedel-Crafts catalysts can be used, such as aluminum chloride, iron chloride, zinc chloride, boron trifluoride, tin chloride, hydrofluoric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. For the purposes of the invention, 35 sulfuric acid is particularly preferred.
h h
5 5
L'utilisation d'un solvant organique inerte n'est ici pas obligatoire, mais préférée. Comme solvant organique inerte on peut employer en particulier les alcanes, comme l'hexane, le cyclohexane, les 5 Jnydro carbure s chlorés comme le chloroforme, le dichlo-rure d'éthylène et le chlorure de méthylène, parmi lesquels on préfère en particulier le chlorure de méthylène. La température de la réaction d'alcoylation n'est pas d'une importance capitale, mais elle se situe en 10 règle générale entre 0 et 50°C, de préférence entre 18 et 20°C. The use of an inert organic solvent is not mandatory here, but preferred. Suitable inert organic solvents include alkanes such as hexane and cyclohexane, and chlorinated hydrocarbons such as chloroform, ethylene dichloride, and methylene chloride, among which methylene chloride is particularly preferred. The temperature of the alkoxylation reaction is not critical, but it generally falls between 0 and 50°C, preferably between 18 and 20°C.
De préférence et en particulier dans le cas où l'on utilise l'acide sulfurique, on extrait après la fin de la réaction le produit obtenu sous 15 forme de sel avec un solvant organique inerte comme par exemple le chlorure de méthylène. Si on le désire on peut obtenir 1'aminé libre avec une base appropriée comme la lessive de soude, la lessive de potasse, la soude, le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de cal-20 cium. Preferably, and particularly when using sulfuric acid, the product obtained in salt form is extracted after the reaction is complete with an inert organic solvent such as methylene chloride. If desired, the free amine can be obtained with a suitable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, or calcium hydroxide.
Les composés préférés donnant les ions car-bonium de formule générale VI sont les alcools tertiaires correspondant, comme le 2-méthyl-2-butanol ou les chlorures tertiaires, comme le 2-chloro-2-méthylbutane. 25 La réaction de l'aldéhyde cinnamique subs titué de formule VII avec la cis-2,6-diméthylmorpholine de formule III s*effectue dans des conditions d'hydrogénation, par exemple en utilisant un catalyseur au palladium, par exemple dans le méthanol. 30 Pour préparer les N-oxydes des composés de formule I, on traite un composé de formule I avec du peroxyde d'hydrogène ou un peracide. Comme solvant on se sert, lorsqu'on emploie du peroxyde d'hydrogène comme oxydant, d'alcools comme le méthanol, l'éthanol 35 ou 11isopronanol, ce dernier étant préféré. ^es tempé- The preferred compounds giving the carboxylic ions of general formula VI are the corresponding tertiary alcohols, such as 2-methyl-2-butanol, or tertiary chlorides, such as 2-chloro-2-methylbutane. 25 The reaction of substituted cinnamaldehyde of formula VII with cis-2,6-dimethylmorpholine of formula III is carried out under hydrogenation conditions, for example, using a palladium catalyst, for example, in methanol. 30 To prepare the N-oxides of compounds of formula I, a compound of formula I is treated with hydrogen peroxide or a peracid. When hydrogen peroxide is used as an oxidant, alcohols such as methanol, ethanol, or isopranol are used as solvents, the latter being preferred. ^es tempé-
* *
'r- 'r-
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ratures réactionnelles préférées se situent entre 0 et 50°C, ou, ce que l'on préfère encore, à 40°C. Comme peracides, on peut employer par exemple l'acide pera-cétique, l'acide perbenzoîque, l'acide métachloroper-5 benzoîque, ou l'acide peradipinique. Comme solvants pour les peracides on emploie de préférence les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le chlorure d'éthylène. Comme températures réactionnelles on peut employer les mêmes que celles 10 qui sont décrites ci-dessus pour la réaction avec le peroxyde d'hydrogène. Preferred reaction temperatures are between 0 and 50°C, or, even more preferably, 40°C. Peracids that can be used include, for example, peracetic acid, perbenzoic acid, 5-metachloroper-benzoic acid, or peradipinic acid. Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, or ethylene chloride are preferred solvents for the peracids. The reaction temperatures are the same as those described above for the reaction with hydrogen peroxide.
Les composés de formule I forment des sels avec les acides organiques et inorganiques. Comme sels pour les composés de formule I il faut mentionner en 15 particulier les sels formés avec des acides physiologi-quement acceptables. Parmi ceux-ci on citera de préférence les acides halohydriques, comme par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, ou encore l'acide phosphorique, l'acide nitrique, ou encore les aci-20 des carboxyliques et hydroxycarboxyliaues mono- et bi-fonctionnels, comme par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicyli-que, l'acide sorbique et l'acide lactique, et enfin les 25 acides sulfoniques, comme l'acide 1,5-naphtalène-disulfo-nique. La préparation des sels de ce type s'effectue de façon classique. Compounds of formula I form salts with organic and inorganic acids. Among the salts of compounds of formula I, those formed with physiologically acceptable acids should be mentioned in particular. These include, preferably, halohydric acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, or phosphoric acid, nitric acid, or mono- and bifunctional carboxylic and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid, and lactic acid, and finally sulfonic acids, such as 1,5-naphthalene disulfonic acid. The preparation of salts of this type is carried out in a conventional manner.
Les produits de départ de formules II et VI sont des composés connus. Les produits de départ III et 30 IV sont connus comme mélanges cis/trsjns. Les produits de départ cis III et "IV peuvent s'obtenir de manière analogue aux procédés pour la préparation des mélanges cis/ tran s. The starting materials of formulas II and VI are known compounds. The starting materials III and IV are known as cis/trans mixtures. The cis starting materials III and IV can be obtained in a manner analogous to the processes for preparing the cis/trans mixtures.
On peut obtenir les produits de d-:part de 35 formule IV où la double liaison se trouve en position a We can obtain the starting products of formula IV where the double bond is in position a
■ . h ■ . h
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par rapport au radical morpholine, par exemple par réaction d'un phényl-2-méthyl-propionaldéhyde substitué correspondant avec la cis-2,6-diméthylmorpholine. L'hydrogénation des composés de formule IV ainsi obtenus ^ s'effectue èn pratique in situ. compared to the morpholine radical, for example by reaction of a corresponding substituted phenyl-2-methyl-propionaldehyde with cis-2,6-dimethylmorpholine. The hydrogenation of the compounds of formula IV thus obtained is carried out in practice in situ.
On peut obtenir les produits de départ de formule XV où la double liaison se trouve en position cl par rapport au radical phényle, par exemple par réaction d'un halogénure, qui correspond à la formule II, qui «10 présente cependant en position a par rapport au radical phényle une double liaison, avec la cis-2,6-diméthyl-morpholine. Starting products of formula XV can be obtained where the double bond is in position cl relative to the phenyl radical, for example by reaction of a halide, which corresponds to formula II, which "10 however presents in position a relative to the phenyl radical a double bond, with cis-2,6-dimethyl-morpholine.
On peut préparer les composés de formule générale V en mélangeant un composé de formule générale Compounds of general formula V can be prepared by mixing a compound of general formula
15 15
VIII VIII
20 20
avec un composé de formule générale III et en hydrogé-nant de façon catalytique. with a compound of general formula III and by catalytically hydrogenating.
Gomme solvant on utilise de préférence un solvant organique, par exemple un alcool, comme le métha-25 nol. La température n'est pas d'une importance capitale, mais elle se situe en règle générale entre 0 et 50°G. For gum solvents, an organic solvent is preferably used, for example an alcohol such as metha-25nol. Temperature is not critically important, but it is generally between 0 and 50°C.
Four l'hydrogénation catalytique on emploie les catalyseurs d'hydrogénation habituels comme par exemple le platine, le nickel de Haney ou le palladium, 30 et on préfère particulièrement le palladium-charbon à For catalytic hydrogenation, the usual hydrogenation catalysts are used, such as platinum, Haney nickel, or palladium, 30 and palladium-carbon is particularly preferred.
50' 50'
/$• /$•
Les composés selon l'invention contiennent dans la chaîne propylène liée au radical morpholide avec le radical phényle p-substitué un atome de carbone The compounds according to the invention contain in the propylene chain linked to the morpholide radical with the p-substituted phenyl radical a carbon atom
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asymétrique et peuvent donc se présenter sous la forme des racémates et sous la forme des antipodes optiques. On peut obtenir ces derniers à partir des racémates qui se forment par séparation avec des acides optiquement 5 actifs, par exemple avec l'acide (+)-camphorique, l'acide (+)(camplio-10-sulfonique, l'acide 0,0'-dibenzoyltar-trique (forme L ou D), l'acide L(+)-tartrique, l'acide D(-)-tartrique, le 4-sulfonate de l'acide L(+)-glutami-nique, l'acide L(-)-malique ou l'acide 5(+)-&alique<> 10 Cette séparation peut s'effectuer selon les procédés de séparation habituels. asymmetric and can therefore be found in the form of racemates and in the form of optical antipodes. The latter can be obtained from racemates which are formed by separation with optically active acids, for example with (+)-camphoric acid, (+)(camplio-10-sulfonic acid, 0,0'-dibenzoyltartaric acid (L or D form), L(+)-tartaric acid, D(-)-tartaric acid, L(+)-glutaminic acid 4-sulfonate, L(-)-malic acid or 5(+)-alic acid. This separation can be carried out according to the usual separation methods.
Les composés selon l'invention possèdent une action fongicide et peuvent être utilisés de façon correspondante pour lutter contre les champignons en 15 agriculture et dans le jardinage. Les composés conviennent particulièrement pour lutter contre les champignons du mildiou véritable comme par exemple Erysiphe graminis (mildiou des céréales), Erysiphe cichoracearum (oïdium du concombre), Podosphaera leucotricha (oïdium du pom-20 mier), Sphaerotheca pannosa (oïdium du rosier), Oidium tuckeri (véritable oïdium de la vigne) ; les rouilles comme par exemple celles qui appartiennent aux genres Puccinia, Uromyces et ïïemileia, en particulier Puccinia graminis (rouille noire des céréales), Puccinia coronata 25 (rouille couronnée de l'avoine), Puccinia sorghi (rouille du maïs), Puccinia striiformia (rouille jaune des céréales), Puccinia recondita (rouille brune des céréales), Uromyces fabae et appendiculatus (rouille du haricot nain), ainsi que contre Eemileia vastatrix (rouille 30 café), et Phragmidium mucranotum (rouille du rosier). The compounds according to the invention have a fungicidal action and can be used accordingly to control fungi in agriculture and gardening. The compounds are particularly suitable for controlling true downy mildew fungi such as Erysiphe graminis (cereal downy mildew), Erysiphe cichoracearum (cucumber powdery mildew), Podosphaera leucotricha (apple powdery mildew), Sphaerotheca pannosa (rose powdery mildew), Oidium tuckeri (vine powdery mildew); rusts such as those belonging to the genera Puccinia, Uromyces and Eemileia, in particular Puccinia graminis (black rust of cereals), Puccinia coronata 25 (crown rust of oats), Puccinia sorghi (corn rust), Puccinia striiformia (yellow rust of cereals), Puccinia recondita (brown rust of cereals), Uromyces fabae and appendiculatus (dwarf bean rust), as well as against Eemileia vastatrix (coffee rust), and Phragmidium mucranotum (rose rust).
En outre ces composés agissent également contre les champignons phytophatogènes suivants : In addition, these compounds are also effective against the following phytopathogenic fungi:
Ustilago avenae (charbon nu de l'avoine), Venturia inaequalis (tavelure du pommier), Cercospora 35 arachidicola (Cercosporiose de l'arachide), Oohiobolus Ustilago avenae (loose oat smut), Venturia inaequalis (apple scab), Cercospora 35 arachidicola (Peanut Sigatoka), Oohiobolus
S S
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graminis (piétin-échaudage des céréales), Septoria nodorum (Septoriose du "blé) ou Marssonina rosae (Anthrac-nose du rosier). Certains substances appartenant à cette classe de composés possèdent des actions secondaires 5 prononcées contre différentes espèces appartenant aux genres suivants : Rhizoctonia, Tilletia, Hëbiinthospo-rium ainsi également qu'en partie contre Feronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis et Fusa-rium. Graminis (take-all disease of cereals), Septoria nodorum (Septoria leaf blotch of wheat) or Marssonina rosae (rose anthracnose). Some substances belonging to this class of compounds have pronounced secondary actions against various species belonging to the following genera: Rhizoctonia, Tilletia, Hebiinthosporium, as well as, to some extent, against Feronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis and Fusarium.
10 En outre les composés de formule I agissent 10 In addition, compounds of formula I act
également contre les bactéries phytopatogènes comme par exemple Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae et d'autres Zanthomonades ainsi que contre différentes-espèces d'Erwinia par exemple Erwinia tracheiphila. 15 * Cependant étant donné leur action fongista tique et fongicide, les matières actives" selon l'invention conviennent surtout pour lutter contre les infections qui sont provoquées par les champignons et les levures, appartenant par exemple aux genres Candida, Tri-20 chophyte ou Histoplasma. Elles sont en particulier actives contre les différentes espèces de Candida comme Candida albicans et conviennent de préférence pour la thérapeutique locale des infections superficielles de la peau et des muqueuses, en particulier des voies génita-25 les, par exemple la vaginite spécialement provoquée par Candida. La forme d'application de choix est l'application locale, si bien que les matières actives peuvent être appliquées comme préparations thérapeutiquement actives sous forme d'onguents, de suppositoires, d'ovules ou 30 sous d'autres formes appropriées. also against phytopathogenic bacteria such as Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae and other Zanthomonades as well as against different species of Erwinia for example Erwinia tracheiphila. 15 * However, given their fungistic and fungicidal action, the active substances according to the invention are particularly suitable for combating infections caused by fungi and yeasts, belonging, for example, to the genera Candida, Trichophyte, or Histoplasma. They are especially active against various species of Candida, such as Candida albicans, and are preferably suitable for the local treatment of superficial infections of the skin and mucous membranes, particularly of the genital tract, for example, vaginitis specifically caused by Candida. The preferred form of application is local application; therefore, the active substances can be applied as therapeutically active preparations in the form of ointments, suppositories, vaginal suppositories, or other suitable forms.
ques peut s'effectuer de façon classique en mélangeant les matières actives avec des supports et/ou additifs inertes organiques ou inorganiques comme l'eau, la géla-35 tine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le This can be done in the conventional way by mixing the active ingredients with inert organic or inorganic carriers and/or additives such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, the
La préparation des préparations pharmaceuti- The preparation of pharmaceutical preparations
10 10
talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, les agents de conservation, les agents de stabilisation, les agents mouillants ou les émulsifiants, les sels destinés à modifier la pression osmotique ou 5 les tampons. talc, vegetable oils, polyalkoylene glycols, petrolatum, preservatives, stabilizing agents, wetting agents or emulsifiers, salts intended to modify osmotic pressure or buffers.
mais une application quotidienne de 1 à 2 comprimés contenant de 50 à 100 mg de matière active pendant quel ques jours représente un mode d'application préféré. but a daily application of 1 to 2 tablets containing 50 to 100 mg of active ingredient for a few days represents a preferred method of application.
10 Les onguents contiennent en pratique de 0,3 à 5%, de préférence de 0,5 à 2%, ou mieux de 0,5 à 1% de matière active. Le rapport d'expérience ci-dessus et les résultats donnés dans le tableau donnent aux spécialistes de la même manière l'information nécessaire pour la po- 10 Ointments typically contain 0.3 to 5%, preferably 0.5 to 2%, or better yet 0.5 to 1%, of active ingredient. The above experimental report and the results given in the table similarly provide specialists with the necessary information for the po-
15 sologie des matières actives. 15. Sociology of active ingredients.
pour déterminer leur efficacité contre Candida albicans dans le test de candidase vaginale décrit dans Patiu Microbiol. 23 : 62-68 (1960) sur le rat, et on obtient 20 obtient les résultats suivants to determine their efficacy against Candida albicans in the vaginal candidiasis test described in Patiu Microbiol. 23: 62-68 (1960) on rats, and we obtain the following results:
La posologie répond aux besoins individuels The dosage is tailored to individual needs.
On teste les composés selon l'invention The compounds are tested according to the invention.
Composé Compound
Concentration en % à la- I auelle apparaît une action "DE^n" ; Concentration in % at the- I auelle appears an action "DE^n";
25 cis-4-^3-(p-tert«Amylpliényl)- 25 cis-4-^3-(p-tert«Amylplienyl)-
2-méthylpiLényl7-2,6-diméthyl-morpholine 2-methylpilenyl-7-2,6-dimethylmorpholine
0,01 0.01
c i s-4-/3-^-( a, a-d i mé thyl ■ 30 ben zyl)-phényl7-2-méthyl- c i s-4-/3-^-( a, a-d i methyl ■ 30 ben zyl)-phenyl7-2-methyl-
propyl/-2,6-dimé thyl-niorpïic-line propyl/-2,6-dimethyl-niorpic-line
0,01 0.01
11 11
- EXEMPLE 1 - - EXAMPLE 1 -
Ou chauffe au. reflux pendant 16 h jusqu'à la fin de la séparation d'eau, en faisant barboter de l'azote, 230 g de 3-(p- tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-5 propion aldéhyde et 137 g de cis-2,6-diméthylmorpholine dans 1000 ml de toluène dans un séparateur d'eau. A la température ambiante on ajoute, en faisant barboter de l'azote, 17,5 g de palladium à 5% sur charbon puis on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène, 10 on sépare du catalyseur par filtration et on fait évaporer le toluène sous vide. Par distillation du résidu on obtient la cis-4-/3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-pro-pyl7-2,6-diméthyl-morpholine pure de Peb 120°C/0,1 Torr. Or, heat under reflux for 16 h until the end of water separation, by bubbling nitrogen through 230 g of 3-(p-tert-amyl-phenyl)-2-methyl-5-propion aldehyde and 137 g of cis-2,6-dimethylmorpholine in 1000 ml of toluene in a water separator. At room temperature, by bubbling nitrogen through 17.5 g of 5% palladium on carbon, then hydrogen is added until the end of hydrogen absorption. The catalyst is separated by filtration, and the toluene is evaporated under vacuum. Distillation of the residue yields pure cis-4-/3-(p-tert-amyl-phenyl)-2-methyl-prop-7-2,6-dimethyl-morpholine at 120°C/0.1 Torr.
- EXEMPLE 2 - - EXAMPLE 2 -
15 De manière analogue à l'Exemple 1 on ob tient par réaction du 3-Zp(a,a~diméthyl-benzyl)-phényl7-2-méthyl-propionaldéhyde avec la cis-2,6-diméthyl-morpholine et hydrogénation la cis-4--/3-/p(a,a-diméthyl-benzyl )-phényl7-2-méthyl-propyl/-2,6-dimé thylmorpholin e 20 avec un Peb de 1620C/0,04- Torr. 15 In a manner analogous to Example 1, we obtain by reaction of 3-Zp(a,a~dimethyl-benzyl)-phenyl7-2-methyl-propionaldehyde with cis-2,6-dimethyl-morpholine and hydrogenation cis-4--/3-/p(a,a-dimethyl-benzyl )-phenyl7-2-methyl-propyl/-2,6-dimethylmorpholin e 20 with a Peb of 1620C/0.04- Torr.
- EXEMPLE 5 - - EXAMPLE 5 -
Dans 1223 g de cis-4~(2-niéthyl-3-phényl-propyl)-2,6-diméthylmorpholine dans 4- 1 de chlorure de 25 méthylène, on verse goutte à goutte à -5°C pendant 4-5 min 4-94-1 g d'acide sulfurique concentré puis pendant 60 min 520 g de 2-méthyl-2-butanol. On mélange la solution réaûtionnelle avec de l'eau toux; en refroidissant avec de la glace et on extrait plusieurs fois la phase aqueu-30 se avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques avec de la lessive de soude "ouis avec de In 1223 g of cis-4-(2-niethyl-3-phenylpropyl)-2,6-dimethylmorpholine in 4-1 of methylene chloride, 4-94-1 g of concentrated sulfuric acid is added dropwise at -5°C for 4-5 min, followed by 520 g of 2-methyl-2-butanol for 60 min. The resulting solution is mixed with water, cooled with ice, and the aqueous phase is extracted several times with methylene chloride. The organic extracts are washed with sodium hydroxide solution.
12 12
l'eau, oi3 sèche, on concentre et on distille la cis-4-/J>~ (p-tert. -amyl-phényl )-2-méthylpropyl7-2,6-dimé thyl-morpholine huileuse sous vide, 120°C/0,1 Torr. the water, oi3 dry, we concentrate and distill the oily cis-4-/J>~ (p-tert. -amyl-phenyl )-2-methylpropyl7-2,6-dime thyl-morpholine under vacuum, 120°C/0.1 Torr.
La cis-4-(2-méthyl-;j-phényl-propyl )-2,6-5 diméthyl-morpholine employée ici comme produit de départ peut s'obtenir comôe suit : The cis-4-(2-methyl-;j-phenyl-propyl)-2,6-5-dimethylmorpholine used here as a starting material can be obtained as follows:
On mélange sous une atmosphère d'azote 1000 g d'aldéhyde a-méthyl-cinnamique, 10 1 de méthanol et 789 S de cis-2,6-diméthyl-morpholine avec 50 g de 10 palladium-charbon à 5%„ On hydrogène ensuite en refroidissant avec de l'eau à 30°C jusqu'à la fin de l'absorption d'eau, on sépare du catalyseur par filtration, on distille le méthanol sous une pression réduite puis on distille la cis-4— (2-méthyl-3>-phényl-propyl)-2,6-dimé-15 thyl-morpholine brute. Le produit pur à 99% bout à 109°C/0,055 ïorr. 1000 g of α-methylcinnamic aldehyde, 10 L of methanol, and 789 S of cis-2,6-dimethylmorpholine are mixed with 50 g of 10% palladium carbon. The mixture is then hydrogenated and cooled with water at 30°C until water absorption is complete. The catalyst is separated by filtration, the methanol is distilled under reduced pressure, and then the crude cis-4-(2-methyl-3-phenylpropyl)-2,6-dimethyl-15-ethylmorpholine is distilled. The 99% pure product boils at 109°C/0.055 µg.
- EXEMPLE 4 - - EXAMPLE 4 -
On mélange 20,0 g d'aldéhyde p-(a,a-dimé-20 thyl-benzyl)-a»-méthyl-cinnamique et 9»6 g de cis-2,6-diméthylmorpholine dans 60 ml de méthanol en faisant barboter de l'azote avec 1 g de palladium à 5% sur charbon puis on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. On concentre sous une pression réduite la 25 solution réactionnelle libérée du catalyseur, on la chromatographie avec du chloroforme sur de l'oxyde d'aluminium (degré d'activité II) puis on distille sous un vide poussé. On obtient la cis-4-/3-/p(a,a-diméthyl-benzyl)-phé nyl-2-méthyl-propyl/-2,6-diméthylmorpholine 30 avec un de 162°C/0,04 Torr. 20.0 g of p-(α,α-dimethyl-20 thylbenzyl)-α-methylcinnamic aldehyde and 9.6 g of cis-2,6-dimethylmorpholine are mixed in 60 mL of methanol by bubbling nitrogen with 1 g of 5% palladium through carbon and then hydrogen until hydrogen absorption is complete. The reaction solution released from the catalyst is concentrated under reduced pressure, chromatographed with chloroform on aluminum oxide (activity level II), and then distilled under high vacuum. The resulting cis-4-/3-/p(α,α-dimethylbenzyl)-phenyl-2-methylpropyl/-2,6-dimethylmorpholine is obtained at a temperature of 162°C/0.04 Torr.
- EZEMKS 5 - - EZEMKS 5 -
Par analogie avec les données de l'Exemple 4- on obtient, en nartant de l'aldéhyde p-(tert.-amyl- By analogy with the data from Example 4, we obtain, starting from the aldehyde p-(tert-amyl-
\ \
13 13
phényl^a'-méthyl-cinnamiçLue et de la cis-2,6-dimétbyl-morpholine, la cis-4-/3-(p-'fcert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl/-2,6-dimé thyl-morpholin e. phenyl^a'-methyl-cinnamiçLue and cis-2,6-dimethyl-morpholine, cis-4-/3-(p-'fcert.-amyl-phenyl)-2-methyl-propyl/-2,6-dimethyl-morpholin e.
- exemple 6 - - example 6 -
Dans une solution de 22,7 S de 2,6-cis-dimétkyl-morpholine dans 70 ml d1éthylèneglycol on verse lentement goutte à goutte à 125°C 44,3 g de bromure de 3-(p-tertramyl-phényl)-2-méthyl-propyle et on agite pendant 48 h à cette température. Après refroidissement on mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait les fractions neutres avec de l'éther. On rend ensuite alcaline la solution d'acide chlorhydriçjue avec une solution de lessive de soude 5ÎT, on l'extrait à l'éther, on lave l'extrait d'éther avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentrée Par distillation on obtient la cis-4-^3-(p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl7-2,6-diméthyl-morpholine pure, P ^ 120°C/0,1 ïorr. In a 22.7 S solution of 2,6-cis-dimethylmorpholine in 70 mL of 1-ethylene glycol, 44.3 g of 3-(p-tertramylphenyl)-2-methylpropyl bromide is slowly added dropwise at 125°C and stirred for 48 h at this temperature. After cooling, the mixture is combined with 2N hydrochloric acid and the neutral fractions are extracted with ether. The hydrochloric acid solution is then made alkaline with a 5% sodium hydroxide solution, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. By distillation, pure cis-4-^3-(p-tert-amyl-phenyl)-2-methyl-propyl7-2,6-dimethyl-morpholine is obtained, P ^ 120°C/0.1 µg.
- EXEMPLE 7 - - EXAMPLE 7 -
Dans une solution de 22,7 g de 2,6 cis- . diméthyl-morpholine dans 80 ml d'éthylèneglycol on verse lentement goutte à goutte à 125°C 51,8 g de bromure de 3-/p- («,a-diméthylbenzyl )-phényl7-2-méthyl-propyle et on agite pendant 48 h à cette température. Le traitement s'effectue par analogie avec l'Exemple 6. Par distillation on obtient la cis-4-/3-/p-(a,a-dinéthyl1beiazyl) phényl/-2-méthyl-propyl/2,6-diméthyl-morpholine pure, Pel3 162°C/0,04 Torre In a solution of 22.7 g of 2,6-cis-dimethylmorpholine in 80 mL of ethylene glycol, 51.8 g of 3-/p-(α,α-dimethylbenzyl)-phenyl-7-2-methylpropyl bromide is slowly added dropwise at 125°C and the mixture is stirred for 48 h at this temperature. The treatment is carried out analogously with Example 6. Distillation yields pure cis-4-/3-/p-(α,α-dinethylbenzyl)phenyl-2-methylpropyl/2,6-dimethylmorpholine, Pel3 162°C/0.04 Torre
- EXEMPLE 8 - - EXAMPLE 8 -
On dissout 266 g de cis-4-^/p-(-o-tert.—amyl- 266 g of cis-4-^/p-(-o-tert.—amyl-
* ^ * ^
14 14
phényl )-2-méthyl-propyl7-2 j 6-dimé thyl-morpho1 in e dans 500 ml d'éthanol absolu et on verse goutte à goutte à la température ambiante 500 ml d'une solution à 28% d'acide chlorbydrique-éthanol. On concentre la solution 5 homogène jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif et on recristallise le résidu à partir de 100 ml d'eau. On lave le produit de cristallisation avec de l'eau et on le sèche dans une étuve à vide à 55°C. On obtient le chlorhydrate de la cis-4-^3-(p-tert.-amyl-phényl)-2-10 méthyl-propyl7-2,6-diméthyl-morpholine sous la forme de cristaux'blancs, légèrement hygroscopiques, de P 204-206°C. phenyl)-2-methylpropyl7-2,6-dimethylmorpholine is dissolved in 500 mL of absolute ethanol, and 500 mL of a 28% hydrochloric acid-ethanol solution is added dropwise at room temperature. The homogeneous solution is concentrated to dryness in a rotary evaporator, and the residue is recrystallized from 100 mL of water. The crystallization product is washed with water and dried in a vacuum oven at 55°C. The hydrochloride of cis-4-³-(p-tert-amylphenyl)-2,10-methylpropyl7-2,6-dimethylmorpholine is obtained as white, slightly hygroscopic crystals, with a boiling point of 204-206°C.
- exemple 9 - - example 9 -
15 On verse goutte à goutte dans 21 g de cis- 15. Add drop by drop into 21 g of cis-
4-/3-(p-ter t ,-amyl-phényl )-2-méthyl-propyl7-2,6-dimé thyl-morpholine en refroidissant avec de l'acétone-glace carbonique, une solution de 60 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% dans 60 ml d'anhydride de l'acide acétique de manière 20 que la température réactionnelle ne dépasse pas 50°C puis on laisse réagir plus avant pendant 16 h à la température ambiante. On vérifie l'opération par chromatographie en couche mince (hexane-éther 1:1), Pour détruire l'excès de peroxyde on refroidit la solution réactionnelle à 25 -10°C et on la mélange avec 200 ml de lessive de potasse à 40%, Après avoir agité pendant 20 h on dilue avec 500 ml d'eau et on extrait complètement avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme réunis jusqu'à neutralité, on sèche et on concentre. Par recristallisa-30 tion du résidu à partir de 100 ml de pentane on obtient le cis-4-/J-(p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl-2,6-diméthyl-morpholine-4-oxyde pur. 4-/3-(p-tert-amylphenyl)-2-methylpropyl-7-2,6-dimethylmorpholine is prepared by cooling a 60 mL solution of 30% hydrogen peroxide in 60 mL of acetic anhydride with acetone and dry ice, ensuring the reaction temperature does not exceed 50°C. The reaction is then allowed to proceed further for 16 hours at room temperature. The reaction is verified by thin-layer chromatography (hexane-ether 1:1). To destroy excess peroxide, the reaction solution is cooled to 25-10°C and mixed with 200 mL of 40% potassium hydroxide solution. After stirring for 20 hours, the mixture is diluted with 500 mL of water and completely extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are washed until neutral, dried, and concentrated. Recrystallization of the residue from 100 ml of pentane yields pure cis-4-/J-(p-tert-amyl-phenyl)-2-methyl-propyl-2,6-dimethyl-morpholine-4-oxide.
Les exemples suivants décrivent la préparation des préparations pharmaceutiques : The following examples describe the preparation of pharmaceutical preparations:
15 15
- EXEMPLE 10 - - EXAMPLE 10 -
On prépare de manière habituelle des comprimés vaginaux ayant la composition suivante : Vaginal tablets are usually prepared with the following composition:
ci s-4—/3-(p-tert-amyl-phé ny 1) ci s-4—/3-(p-tert-amyl-phe ny 1)
5 2-mé thyl -propyljpr opyl>2,6- 5 2-methyl -propyljpr opyl>2,6-
diméthyl-morpholine 50 mg dimethylmorpholine 50 mg
Phosphate de calcium secondaire. 22^0 400 mg Secondary calcium phosphate. 22^0 400 mg
Amidon directement comprimât)!e Directly compressed starch
STA-KX1500 261 mg STA-KX1500 261 mg
10 Lactose (séché par pulvérisation) 100 mg 10 Lactose (spray-dried) 100 mg
Polyvinylpyrrolidone 25 mg Polyvinylpyrrolidone 25 mg
Acide citrique ^ 5 mg Citric acid ^ 5 mg
Stéarate de magnésium 6 mg Magnesium stearate 6 mg
847 mg 847 mg
15 - EXEMPLE 11 - 15 - EXAMPLE 11 -
On prépare un onguent ayant la composition suivante : '] We prepare an ointment with the following composition: ']
ci S-4—/3- (p- (a,a-diméthylben zyl )- ci S-4—/3- (p- (a,a-dimethylben zyl)-
20 phényl ( 2-mé thylpropyl/-2, 6-dimé thyl- 0,7 g morpholine 20 phenyl (2-methylpropyl/-2,6-dimethyl- 0.7 g morpholine
Alcool cétylique 3,6 g Cetyl alcohol 3.6 g
Graisse de laine (lanoline) 9,0 g Wool grease (lanolin) 9.0 g
Vaseline blanche 79»3 g White Vaseline 79.3 g
25 Huile de paraffine 7.4 g 25 Paraffin oil 7.4 g
100,0 g 100.0 g
- SXSJPLE 12 - - SXSJPLE 12 -
On prépare une crème ayant la composition We prepare a cream with the following composition
30 suivante : 30 next:
16 16
cis-4-/3-(p~tert0-amyl-phényl)-2-méthyl-pr opyl7-2,6-dimé th.yl-morph.o- cis-4-/3-(p~tert0-amyl-phenyl)-2-methyl-propyl7-2,6-dime th.yl-morph.o-
line 0,7 g line 0.7 g
Stéarate de polyoxyéthylène 3,3 g Polyoxyethylene stearate 3.3 g
Alcool stéarylique 8,0 g Stearyl alcohol 8.0 g
Huile de paraffine visqueuse 10,0 g Viscous paraffin oil 10.0 g
Vaseline "blanche 10,0 g Polymère carboxyvinylique CARBOPOL Vaseline "white 10.0 g Carboxyvinyl polymer CARBOPOL
934 pH ' 0,3 g 934 pH ' 0.3 g
NaOH, la plus pure 0,07g NaOH, the purest 0.07g
Eau dessalée q„s.p. 100,0 g Desalinated water q„s.p. 100.0 g
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- 1991-12-23 CS CS914020A patent/CS402091A3/en unknown
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1993
- 1993-03-12 HR HRP-1754/80A patent/HRP930340B1/en not_active IP Right Cessation
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1994
- 1994-02-25 BG BG098580A patent/BG60798B2/en unknown
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