NL8004003A

NL8004003A - Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.

Info

Publication number: NL8004003A
Application number: NL8004003A
Authority: NL
Original assignee: Acf Chemiefarma Nv
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1982-02-01
Also published as: JPS56139480A; AU6810981A; EP0035820B1; JPS56139479A; NL8001369A; EP0035820A3; NL8004002A; JPS56139481A; AU6810781A; EP0035821A1; AU6810881A; EP0035820A2; EP0035819A1

Description

• * ,y' N/2 9.801-Kp/vD. - l··

Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op chinolinederivaten en op farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten.

In het Franse octrooischrift 73.41043 (publicatie nr.

5 2.206.944) worden chinolinederivaten beschreven met formule 2, waarin X waterstof of methoxy, Y waterstof, ethyl of vinyl en R ci_4 alkyl, cycloalkyl of eventueel gesubstitueerd aralkyl of aryl is, welke derivaten kunnen worden gebruikt voor de behandeling en preventie van cardiovasculaire aandoe-10 ningen.

üit Ann. Pharm. Fr. 24, 39 (1966) zijn de farmacodyna-mische eigenschappen bekend van kinicine (formule 3), ook wel viquidil genaamd, in het bijzonder de werking op het centraal zenuwstelsel en de hypotensieve, vaatverwijdende an anti-15 spasmodische werking.

In het Britse octrooischrift 1,294,538 wordt de toepassing van viquidil bij de behandeling van cerebrale vaatstoor-nissen en geheugenstoornissen bij mensen beschreven.

In de Nederlandse octrooiaanvrage 77.06614 worden chi-20 nolinederivaten met formule 4 beschreven, waarin R waterstof, C1_^ alkyl of C2_4 alkenyl en X waterstof, halogeen, C1-4 alkyl, alkoxy of alkylthio, trifluormethyl, nitro, hydroxy, of een eventueel door één of twee C1-4 alkylgroepen gesubstitueerde aminogroep, of C.j_4 acyl of alkylsulfonyl is, welke 25 verbindingen een remmend effect op de opname van serotonine en anti-arrhythmische werking hebben.

Gevonden werd, dat chinolinederivaten die op de 2-, de 4- en eventueel op de 6-plaats zijn gesubstitueerd, waarbij de substituent op de 4-plaats een 3,4-digesubstitueerde pipe-30 ridylgroep bevat, onverwachte farmacologische eigenschappen bezitten, namelijk nuttige effecten op het cardiovasculaire systeem, zoals anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking. De verbindingen zijn vooral waardevol voor toepassing in geneesmiddelen met 35 anti-hypertensieve en anti-arrhythmische werking.

800 4 0 03 * -2- V *

De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met formule 1, waarin A-B -CH2'-CH2-, -CHOH-CH2-, -C^-CHOH-, -C(0)-CH2-, -0Η2-0(0)-, -C(NOR4)-CH2- of -CH2-C(NOR4)-, 5 R1 waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 R hydroxy, lager alkoxy of trifluormethyl, R^ ethyl of vinyl, R4 lager alkyl is, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidi-10 nering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan, alsmede zuuradditiezouten daarvan.

Zoals gebruikelijk kunnen de koolstofketens van de verschillende groepen zowel recht als vertakt zijn.

Onder de term "lager" wordt hier verstaan een groep met 15 maximaal 6 koolstofatomen.

Een geschikte betekenis van A-B is -CH2-CH2· Een andere geschikte betekenis van A-B is -CH0H-CH2-. Eveneens geschikt is de betekenis A-B is -CH2-CH0H-. Ook is geschikt A-B in de betekenis -C(0)-CH2-, alsmede in de betekenis -CH2-C(0)-. Ver- 20 der is geschikt A-B in de betekenis -C(N0R4)-CH9-, alsmede in 4 4 ^ de betekenis -CH9-C(N0R )-, waarbij R bin voorkeur methyl is.

R in de betekenis van alkoxy is bij voorkeur methoxy.

Bij voorkeur is R1 waterstof of methoxy. De betekênis van waterstof is in dit opzicht gunstig. Eveneens gunstig is de 25 betekenis R1 is methoxy.

2 R in de betekenis van alkoxy is bij voorkeur methoxy.

Andere geschikte alkoxygroepen zijn onder meer ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy en n-pentoxy.

2

Eveneens geschikt is de betekenis R is hydroxy. Ook ge-30 schikt is de betekenis R is trifluormethyl.

Opgemerkt wordt, dat in de niet-voorgepubliceerde Nederlandse octrooiaanvrage 80.01369, ingediend op 6 maart 1980, de bereiding van enkele verbindingen volgens formule 1 die binnen de definitie van de onderhavige uitvinding vallen, is beschre-35 ven. Behalve de bereiding van deze verbindingen werd uitsluitend de toepassing als tussenprodukten bij de bereiding van farmacologisch werkzame verbindingen vermeld. Op geen enkele wijze kan hieruit worden afgeleid, dat de verbindingen zelf ook farmacologisch werkzaam zouden zijn.

40 In genoemde Nederlandse octrooiaanvrage worden verbin- 800 4 0 03

* f I

-3- 1 3 dingen beschreven met formule 5, waarin A-B, R en R dezelfde betekenissen hebben als de verbindingen volgens -formule ?' 5 1, R lager alkyl, hydroxy of lager alkoxy is en R een groot aantal betekenissen heeft maar geen waterstof is, welke ver- 5 bindingen bepaalde cardiovasculaire eigenschappen bezitten.

De niet in de bedoelde aanvrage genoemde verbindingen zijn nieuw.

Een bijzondere groep verbindingen volgens formule 1 is 1 3 de groep met formule la, waarin A-B, R en R de eerder ge- 2" 10 noemde betekenissen hebben en R hydroxy of lager alkoxy is.

Eveneens van bijzondere betekenis is de groep verbin- 12 3

dingen volgens formule 1 met formule lb, waarin R , R en R

de eerder genoemde betekenissen hebben en A'-B' -CH2“CH2-, -choh-ch2-, -ch2-choh-, -c(nor4)-ch2 of -CH2-C(NOR4)- is.

15 Een andere bijzondere groep verbindingen volgens formule 1 3 1 is de groep met formule lc, waarin R en R de eerder genoemde betekenissen hebben. In deze groep is R1 bij voorkeur water- 3 stof of methoxy en in het bijzonder waterstof en R ethyl, terwijl de alkoxygroep bij voorkeur methoxy is.

20 Een verdere groep geschikte verbindingen volgens formule 1 3 1 is die met formule ld, waarin R en R de eerder genoemde betekenissen hebben. Bij voorkeur is R1 hierbij waterstof en ethyl.

Een andere groep bijzondere verbindingen volgens for- 1 3 25 mule 1 is de groep met formule le, waarin R en R de eerder

genoemde betekenissen hebben en A" - B" -CH~-CO- of -CH«-CH0H

l is. Bij voorkeur is R hierbij waterstof en R ethyl.

Een andere groep geschikte verbindingen volgens formule f I I III λ 1 is de groep met formule If, waarin A - B -C(N0R )-CH2~ 30 of -CH9-C(NOR4)- is en R1, R^, R^ en R4 de eerder genoemde be-tekenissen hebben. Bij voorkeur is R methyl.

De hierboven beschreven verbindingen,met formule 1 kunnen bestaan als vrije basen of in de vorm van zuuradditiezou-ten daarvan, bijvoorbeeld de zouten van minerale zuren, zoals 35 zoutzuur, broomwaterstofzuur of zwavelzuur, of van organische zuren, zoals azijnzuur, fumaarzuur of wijnsteenzuur. Het toegepaste zuur moet uiteraard farmaceutisch geschikt zijn.

De verbindingen met formule 1 waarin A of B de betekenis -CHOH-heeft,bevatten een asymmetnsch koolstofatoom zodat twee 40 diasteredsomeren kunnen bestaan,vooropgesteld dat er geen ver- 800 4003 -4-.

Λ * dere asymmetrische koolstofatomen in een zijketen voorkomen.

De verbindingen volgens de uitvinding worden in kristallij ne vorm verkregen. Ze kunnen ook worden verkregen in de vorm van solvaten, zoals hydraten.

5 De verbindingen volgens de uitvinding zoals weergegeven door formule 1, omvatten zowel de vrije .basen, zuuradditie-zouten, diastereoisomere mengsels en de gescheiden optische vormen.

De verbindingen volgens formule 1 kunnen in de meeste 10 gevallen op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze worden bereid.

o

De verbindingen met formule 1, waarin R alkoxy en A-B

een -CO-CEL·- groep is, kunnen bijvoorbeeld worden verkregen ^ 13 door een verbinding met formule 6, waarin R en R de eerder- 15 genoemde betekenissen hebben, te kwaterniseren en deze verbinding om te zetten met een base.

De uitgangsverbindingen met formule 6 zijn of bekend of kunnen op analoge wijze uit bekende verbindingen worden verkregen. Een geschikte methode voor de bereiding van deze uit-20 gangsverbindingen is bijvoorbeeld de omzetting volgens op zichzelf bekende wijze van een verbinding volgens formule 7, l 3 waarin R en R de eerder genoemde betekenissen hebben, in het overeenkomstige ar-mono-N-oxide, gevolgd door omzetting van de verkregen verbinding met bijvoorbeeld fosforoxytrichloride tot 25 een op de 2 -plaats door chloor gesubstituteerde kina-alkaloid, welke verbinding met een geschikt alkoxide kan worden omgezet in de overeenkomstige 2'-alkoxyverbinding. Hydrolyse van de .

2'-chloorverbinding levert direkt de 2'-hydroxyverbinding op. Van het op de 2'-plaats ongesubstitueerde kina-alkaloid met 30 formule 7, dat als uitgangsverbinding wordt gebruikt, is de 6'-plaats bij voorkeur ongesubstitueerd of gesubstitueerd door een methoxygroep.

De aldus verkregen verbindingen met formule 1, waarin 2 R alkoxy en A-B -CO-C^- is, kunnen op bekende wijze door 35 volledige of partiële reductie worden omgezet in de overeenkomstige respectievelijk -CHOH-C^- verbindingen.

Een geschikt reductiemiddel voor de omzetting in de desoxo-verbinding (-C^-C^-j is bijvoorbeeld hydrazinehydraat, in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde, zoals kalium-40 hydroxyde, in een geschikt oplosmiddel zoals een alkohol, bij- 800 4 0 03 * 1 -5- voorbeeld ethyleenglycol. Een geschikt reductiemiddel voor de partiële reductie tot het alkoholderivaat (-CHOH-Cï^-) is bijvoorbeeld een complex hydride, zoals natriumboorhydride. Deze reductie wordt doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur van 5 ongeveer, -5 tot -10°C in een geschikt oplosmiddel, zoals een alkohol, bijvoorbeeld isopropylalkohol. Desgewenst kan de alkoholverbinding ook worden omgezet in de overeenkomstige desoxoverbinding, bijvoorbeeld door de alkohol in een geschikt oplosmiddel, zoals ethylalkohol met fosforpentachloride om te 10 zetten in het chloride en deze verbinding vervolgens te reduceren, bijvoorbeeld met waterstofgas in een oplosmiddel als ethylalkohol en bijvoorbeeld palladium op kool als katalysator.

2

Verbindingen met formule 1, waarin R alkoxy en A-B

15 -C^-CHOH- is, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reductie van een cis- of transoxiraanverbinding met formule 8, waarin 1 3 R en R de eerder genoemde betekenissen hebben en Z een beschermende groep en bij voorkeur benzyl is, gevolgd door verwijdering van deze beschermende groep volgens op zichzelf be-20 kende wijze. De reductie wordt doelmatig uitgevoerd door waterstofgas in aanwezigheid van een geschikte katalysator, zoals bijvoorbeeld palladium op kool, bij kamertemperatuur of enigszins verhoogde temperatuur te leiden door een oplossing van de verbinding in een geschikt oplosmiddel, zoals een alkohol, bij-25 voorbeeld ethylalkohol. Bij de reductie ontstaan gewoonlijk alkoholen als een mengsel van diastereoisomeren, die desgewenst op gebruikelijke wijze kunnen worden gescheiden. Het verwijderen van de beschermende groep kan met behulp van bekende technieken plaatsvinden. Indien de beschermende groep alkyl is, 30 kan deze bijvoorbeeld worden verwijderd met behulp van broom-cyaan of chloorkoolzure ester. Indien de beschermende groep een benzylgroep is, vindt debenzylering bij voorkeur langs katalytische weg plaats.

De bereiding van de cis- en trans-oxiraanverbindingen 35 volgens formule 8 verloopt analoog aan de methode beschreven door L. Keefer, Thesis Univ. of New Hampshire 1966 en G.G.

Lyle en L.K. Keefer, Tetrahedron 2j3, 3253-3263 (1967) . De verbindingen kunnen in het algemeen doelmatig worden bereid door een verbinding met formule 6 op bekende wijze te kwater-40 niseren, bijvoorbeeld tot het overeenkomstige benzylbromide 800 4 0 03 « * -6- en de aldus verkregen verbinding om te zetten met een base. Door de stereospecificiteit van de reactie wordt bij voorkeur uitgegaan van een verbinding met formule 6 in de erythrocon-figuratie terwijl de kwaterniserende groep niet te klein is/ 5 dat wil zeggen groter dan methyl en ethyl. Een geschikte groep is daarom bijvoorbeeld benzyl. De reactie met de kwaternaire verbinding wordt doelmatig uitgevoerd met een base, zoals kaliumhydroxyde in een oplosmiddel, zoals ethylalkohol.

Er wordt op gewezen, dat indien de hierboven beschreven 10 reactie wordt uitgevoerd met het kwaternaire zout van een threo-verbinding met formule 6, een ketoverbinding met formule 1 3 9 kan ontstaan, waarin R , R en Z de eerder genoemde betekenissen hebben. Bij toepassing van een relatief kleine kwaterniserende groep, zoals een methylgroep, ontstaat doorgaans bij 15 deze reactie een ketoverbinding met formule 9, zowel indien van een threo als van een erythroverbinding met formule 6 wordt uitgegaan. Deze methode is derhalve eveneens geschikt voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin A-B -C0-CH2- is, waarbij de beschermende groep Z uiteraard ver-20 wijderd dient te worden.

Threoverbindingen met formule 6 kunnen echter ook in oxiraanverbindingen met formule 8 worden omgezet, indien de kwaterniserende groep niet te klein is, bijvoorbeeld benzyl, en de reactie wordt uitgevoerd met een sterke base, waarvan 25 de B sterisch omvangrijk is, zoals kalium tert.-butoxyde in tert.-butanol. De verkregen oxiraanverbinding heeft hierbij gewoonlijk de cis-configuratie.

De verkregen verbindingen met formule 1, waarin R1 en 3 2

R de eerder genoemde betekenissen hebben, R alkoxy en A-B

30 -CE^-CHOH- is, kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden geoxydeerd tot de overeenkomstige ketoverbindingen, waarin A-B -CH2-CO- is. Een geschikte methode is ondermeer de Oppenauer-oxydatie. Dergelijke ketoverbindingen kunnen ook worden bereid analoog aan de tweede methode uit het Franse 35 octrooischrift 73.41043 of aan de methode beschreven in J. Amer. Chem.Soc. 100, 576-581 (1978), bijvoorbeeld door 4-methylchinoline dat op de 2-plaats en desgewenst op de 6-plaats is gesubstitueerd, onder invloed van lithium en een sterke base te condenseren met een ester van een 4-piperidyl-40 azijnzuurder!vaat. Bij het verwijderen van een eventueel 800 4 0 03 \ # » -7- aanwezige N-benzoylgroep van de verkregen keto-verbinding van het type 1,3-digesubstitueerd propanon-2, wordt de verbinding doorgaans gereduceerd tot een propanol-2 derivaat.

Opgemerkt wordt, dat de 2'-alkoxygroep onder invloed 5 van verdund mineraalzuur gemakkelijk wordt omgezet in een 2'-hydroxygroep. Voor de bereiding van 2'-hydroxyverbindingen met formule 1 gaat men daarom bij voorkeur uit van de overeenkomstige 2'-alkoxyverbinding. Het zal eveneens duidelijk zijn, dat men de 2'-hydroxyverbindingen ook gemakkelijk kan omzetten 10 in 2'-alkoxyverbindingen, bijvoorbeeld door de hydroxygroep met een alkalihydroxyde oplossing om te zetten in een alkali- zout en deze verbinding te behandelen met een dialkylsulfaat.

2

Verbindingen met formule 1, waarin R hydroxy is, kunnen eveneens worden bereid door uit te gaan van de overeenkomstige 15 2'-ongesubstitueerde verbindingen, door deze bijvoorbeeld met m-chloorperbenzoëzuur om te zetten in het ar-mono-N-oxyde, de verkregen verbinding bijvoorbeeld met fosforoxytrichloride om te zetten in de 2'-chloorverbinding en deze te hydrolyseren. Opgemerkt wordt, dat indien wordt uitgegaan van een 2'-onge-20 substitueerde verbinding waarin A of B een carbonylgroep is, deze groep moet worden beschermd, bijvoorbeeld door omzetting in een ketaal of thioketaal volgens gebruikelijke methodes. Overigens zal het de deskundige duidelijk zijn, dat op deze wijze ook een 2'alkoxygroep kan worden ingevoerd in verbin-2:5 dingen met formule 1 of 3, waarvan de 2'-plaats ongesubstitueerd is.

Verbindingen met formule 1, waarin R trifluormethyl is, . kunnen eveneens worden bereid volgens de hiervoor beschreven condensatiemethode bijvoorbeeld door 4-methyl-2-trifluor-30 methylchinoline, dat desgewenst tevens op de 6-plaats is gesubstitueerd, onder invloed van lithium en een sterke base, bijvoorbeeld lithium diisopropylamide, te condenseren met een ester van een 4-piperidylazijnzuurderivaat. Een geschikte ester is bijvoorbeeld de ethylester van 4-(3-ethyl)-piperi-35 dylazijnzuur, waarin de substituenten de (3R, 4S)-configuratie bezitten. Om deze configuratie te bereiken c.q. te behouden verdient het aanbeveling de verbinding te bereiden door een cinchona-alkaloide zoals kinine of cinchonidine af te breken.

De aldus verkregen propanon-2 verbinding kan op gebrui-40 kelijke wijze worden gereduceerd tot de propanol-2 verbinding, 800 4 0 03 -8- bijvoorbeeld met behulp van natriumboorhydride, waarbij gewoonlijk een mengsel van 2 diastereoisómeren wordt verkregen. Dit mengsel kan eveneens op gebruikelijke wijze in de afzonderlijke componenten worden gescheiden, bijvoorbeeld door 5 middel van kolomchromatografie.

De propanon-2 verbinding kan ook op gebruikelijke wijze worden omgezet in de overeenkomstige desoxoverbinding, bijvoorbeeld met behulp van hydrazinehydraat/kaliumhydroxide.

De hiervoor bedoelde propanol-2 verbinding kan eveneens 10 worden bereid door condensatie van 4-(N-benzoyl-3-ethyl)pype-ridylaceetaldehyde en eventueel op de 6-plaats gesubstitueerd 4-methyl-2-trifluormethylchinoline in aanwezigheid van lithium-diisopropylamide, gevolgd door de N-debenzoylering bijvoorbeeld met behulp van verdund zwavelzuur of diisobutylaluminium-15 hydride. Ook in dit geval wordt gewoonlijk een mengsel van steroisomeren verkregen, dat op gebruikelijke wijze in de afzonderlijke componenten kan worden gescheiden. Het aldehyde kan bijvoorbeeld worden bereid door de hierboven beschreven 4-pyperidylazijnzure ester te reduceren met diisobutylalumi-20 niumhydride.

4

De verbindingen met formule 1, waarin A-B -C(NOR )-CH2- of -CH2-C(NOR4)- is, kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door de overeenkomstige carbonylverbinding te laten reageren met een O-gesubstitueerd hydroxylaminederivaat met de formule 4 4 25 R 0-NH2, waarin R de eerder genoemde betekenis heeft. Deze reactie wordt uitgevoerd onder de voor dit reactietype gebruikelijke omstandigheden. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alkohol, dioxan, dimethyl-formamide of pyridine, bij een temperatuur die gewoonlijk ligt 30 tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemeng-sel. Het hydroxylaminederivaat wordt gewoonlijk toegevoegd als zuur zout, bij voorkeur het hydrochloride, welk zout bij voorkeur wordt opgelost in pyridine.

De voor de bereiding van de verbindingen volgens de 35 uitvinding benodigde uitgangsverbinding zijn grotendeels bekend. Zonodig kunnen zij op voor de bereiding van analoge verbindingen bekende wijze worden verkregen.

Verbindingen met formule 1 die op de 6'-plaats een al- 3 koxygroep bezitten en waarbij R vinyl is, worden bij voor-40 keur met behulp van boortribromide omgezet in de overeenkom- 800 4003 -9- 0 i stige 6'-hydroxyverbindingen, welke verbindingen op bekende wijze, bij voorkeur met behulp van een mesylester, weer kunnen worden omgezet in dezelfde of een andere 6'-alkoxyverbinding.

3

De 61-alkoxyverbindingen waarin R ethyl is kunnen eveneens 5 met 48 % broomwaterstof worden omgezet in 6'-hydroxyverbindingen .

De verkregen reactieprodukten kunnen op gebruikelijke wijze uit het reactiemengsel worden geïsoleerd en gezuiverd.

In een aantal gevallen kunnen bepaalde reactiestappen 10 in een andere volgorde of tegelijkertijd of zonder de tussen-produkten te isoleren worden uitgevoerd. Deze mogelijkheden zijn alle in de uitvinding begrepen.

Het zal de deskundige duidelijk zijn dat bij verschillende reactietrappen beschermende groepen kunnen worden toe-15 gepast om bepaalde reactieve functies te beschermen, in overeenstemming met de gebruikelijke chemische praktijk.

Een aantal van de verbindingen volgens formule 1 kan eveneens worden toegepast voor de bereiding van andere verbindingen met formule 1 en is derhalve ook geschikt als tussen-20 produkten.

Diastereoisomeren kunnen volgens bekende technieken worden gescheiden, gebaseerd op hun verschillende fysische en chemische karakteristieken, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie of colomchromatografie. Deze isomerenschei- 25 dingen kunnen na de laatste trap van de betreffende synthese « worden uitgevoerd of desgewenst in een eerdere fase, nadat het mengsel diastereoisomeren is gevormd.

De vrije base en zuuradditiezouten van de verbindingen volgens formule 1 kunnen volgens standaardmethodes in elkaar 30 worden omgezet.

De verbindingen met formule 1 bezitten farmacologische werking. In het bijzonder bezitten zij cardiovasculaire activiteit, bijvoorbeeld anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende.en anti-arrhythmische werking.

35 Een geschikte dagelijkse dosering (voor een mens van 70 kg) bedraagt 1 - 200 mg van een verbinding volgens formule 800 4 0 03 * m -10- oraal of parenteraal 1, die bij voorkeur 2 tot 4 maal daags wordt^toegediend in doseringen van 0f5 - 50 mg of in de vorm van een retard-formu-lering. Eenheidsverpakkingen voor toediening kunnen bij voorbeeld 0,5/ 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 of 50 mg actieve stof be-5 vatten.

De verbindingen kunnen worden toegediend als vrije base of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout, welk zout dezelfde orde van werking bezit als de vrije base.

10 De verbindingen volgens formule 1 kunnen met conventio nele farmaceutisch geschikte verdunningsmiddelen of dragers worden gemengd. Desgewenst kunnen ook andere excipiëntia worden toegevoegd om de toediening bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules en injectieoplossingen mogelijk te maken. 15 De verbindingen kunnen tevens worden toegediend in combinatie-preparaten met andere actieve stoffen.

De farmaceutische preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden geformuleerd, bijvoorbeeld overeenkomstig de formulering van andere verbindingen met anti-hypertensieve wer-20 king.

De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende, niet-beperkende voorbeelden.

VOORBEELD I

2 *-Methoxyhydrocinchonicinol-2 dihydraat 25 (T^( - / \ .

|H CH„-CH0H-CHo-< NB

rrS —> M

II 1 I I c,h5 30 . ^^AnS^oCH3 9,8 g (30 mmol) 2’methoxyhydrochinchonidine, dat op dezelfde wijze werd bereid als het overeenkomstige bekende 2', 6'-dimethoxyhydrocinchonidine, werd opgelost in 50 ml absolute 35 ethylalkohol, waarna 5,6 g (33 mmol) benzylbromide werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur gekookt aan een terug-vloeikoeler, waarna een volledige omzetting in het kwaternaire zout kon worden geconstateerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water en geëxtraheerd met tweemaal 100 ml chloroform. 40 Na drogen en droogdampen onder verminderde druk werd het kwa- 800 4003

\ * A

• Ψ -11- ternaire zout verkregen, dat vervolgens werd opgelost in 50 ml 96 % ethylalkohol. Aan deze oplossing werd 100 ml 10 % kalium-hydroxyde toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij het N-benzyl-2'-methoxyhydro-cinchonicine-1,2-epoxyde ontstaat. Het mengsel werd uitgegoten 5 in water, waarna het verkregen oxiraan werd geëxtraheerd met tweemaal 100 ml ethylacetaat. De verzamelde fracties werden gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij het oxiraan als olie werd verkregen.

De verkregen olie werd opgelost in 75 ml absolute ethyl-10 alkohol, waaraan 2 g palladium (5 %) op aktieve kool werd toegevoegd. Vervolgens werd waterstofgas door de oplossing geleid. Nadat in eerste instantie bij kamertemperatuur en atmosferische druk 650 ml waterstof was opgenomen, werd na verwarmen tot 60° C nogmaals 550 ml waterstof opgenomen. Het reactieprodukt werd 15 gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt. Het verkregen ruwe produkt werd opgelost in chloroform en door middel van kolomchromatografie (silicagel/tolueen-methanol 10:1) gezuiverd. Na indampen onder verminderde druk, kristallisatie en herkristallisatie uit cyclohexaan werd het 2'-methoxyhydrocin-20 chinicinol-2 verkregen als dihydraat. Smeltpunt 198-199°C.

VOORBEELD II

' 2'-Hydroxydesoxohydrocinchonicine bioxalaat 25 CWH2V> CH2-CH2-CH2 -/ V

,^Λ r—' _cT

I I C2H5 ^ I I 1 C2H5 30 20 g Desoxohydrocinchonicine bioxalaat met een smelt punt van 156-158°C werd bij kamertemperatuur gesuspendeerd in 100 ml absolute alkohol. Aan deze suspensie werd gedurende 1 uur 32,7 g m-chloorperb'enzoëzuur, opgelost in 50 ml absolute alkohol, toegedruppeld, zodanig dat de temperatuur van het 35 reactiemengsel niet hoger werd dan 45°C. Nadat door middel van dunnelaag chromatografie kon worden geconstateerd dat het uitgangsprodukt vrijwel volledig was omgezet, werd onder koelen SC^-gas ingeleid tot geen peroxyde meer kon worden aangetoond. Het mengsel werd drooggedampt onder verminderde druk, 800 4003 ▼ · .-12- waarna 100 ml IN zoutzuur werd toegevoegd. Na het filtreren van het m-chloorbenzoëzuur werd het filtraat met geconcentreerde ammonia op pH 10 gebracht. Het desoxohydrocinchonicine -N-oxyde werd met driemaal 100 ml chloroform geëxtraheerd, 5 waarna de verbinding na droogdampen onder verminderde druk als een olie werd verkregen.

Het verkregen produkt werd opgelost in 75 ml chloroform, waarna 16,2 g fosforoxytrichloride, opgelost in 50 ml chloroform, werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1½ uur ge-10 kookt aan een terugvloeikoeler, waarbij zoutzuurgas ontweek. Hierna werd het reactiemengsel afgekoeld en uitgegoten op een mengsel van geconcentreerd ammonia en ijs. Het gevormde 2'-chloor-desoxohydrocinchonicine werd geëxtraheerd met driemaal 100 ml chloroform. Het ruwe produkt werd met behulp van kolom-15 chromatografie (silicagel/chloroform) gezuiverd. Na droogdampen onder verminderde druk werd het 21-chloordesoxohydrocin-chonicine als een olie verkregen.

Het verkregen produkt werd opgelost in 100 ml 4N zwavelzuur. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur gekookt aan een 20 terugvloeikoeler, waarbij de omzetting werd gevolgd door middel van dunnelaag chromatografie. Nadat kon worden geconstateerd dat het uitgangsprodukt vrijwel volledig was omgezet, werd het mengsel afgekoeld en uitgegoten op een mengsel van geconcentreerde ammonia en ijs. Het organisch materiaal werd 25 bij pH 10 geëxtraheerd met drie maal 100 ml chloroform. Na zuivering door middel van kolomchromatografie (silicagel/ chloroform-methanol 10:1) en droogdampen werd het 2'-hydroxy-desoxohydrocinchonicine verkregen als een olie. De olie werd opgelost in 50 ml methylethylketon, waaraan een equivalente 30 hoeveelheid oxaalzuur werd toegevoegd. Na kristallisatie en herkristallisatie werd het 2'-hydroxydesoxohydrocinchonicine bioxalaat verkregen. Smeltpunt 198-200°C.

VOORBEELD III

1-(2-Trifluormethyl-4-chinolyl)-3-(3(R)-ethyl-4(S)-35 piperidyl)-propanon-2._ 80 0 40 03 Λ * ^ » » -13- .Ο cf

?Η3 Η-^2 η CHg-C-C^-YJk-H

rrS * (ΐ< ί^Λ / L JI Λ + I I OV-OL—>- L II J CHp-CH^ 3 I (3R,4S) 3

M H

1 2 10

Aan 75 ml (124,2 mmol) 15%-ige n-butyllithium in hexaan wordt bij -70°C onder roeren en in stikstof atmosfeer 21 ml (123 mmol)diisopropylamine toegedruppeld in 20 min. Vervolgens wordt bij -70°C in 45 min. 23,6 g (111,8 mmol) 4-methyl-2-15 trifluormethylchinoline in 80 ml tetrahydrofuraan toegevoegd gevolgd door 14,5 g (72,9 mmol) /3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl/-azijnzure ethylester in 80 ml tetrahydrofuraan in 30 min. Daarna wordt het reactiemengsel 2 uur geroerd bij -70°C en 3 uur bij -25°C. Het reactiemengsel wordt met azijnzuur aangezuurd 20 tot pH 6, waarna 8,5 g kaliumbicarbonaat wordt toegevoegd.

Vervolgens blijft het reactiemengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan.

Het reactiemengsel wordt verdund met 150 ml methanol, gefiltreerd en onder verminderde druk droog gedampt. Aan het 25 residu wordt 200 ml water toegevoegd en 4 n zoutzuur tot pH 4. Vervolgens wordt geëxtraheerd met ether (totaal 500 ml).

De water-fase wordt met geconcentreerde ammonia alkalisch gemaakt tot pH 8-9 en vervolgens geëxtraheerd met chloroform (totaal 300 ml). Het chloroform-extract wordt gedroogd 30 op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk droog gedampt.

Het aldus verkregen ruwe 1-(2-trifluormethyl-4-chino-lyl)-3-(3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl)-propanon-2 wordt gezuiverd met behulp van HPLC (Silica Gel'chloroform:aceton:diethylamine 35 5:4:1). De opbrengst aan zuiver produkt (olie) is 44,5%. De base wordt met fumaarzuur omgezet in het bifumaraat (mol.verhouding 1:1) met een smeltpunt van 140°C.

• VOORBEELD IV

1-(2-Trifluormethyl-4-chinolyl)-3-(3(R)-ethyl-4(S)-40 pipridyl) -propanol-2.___ 800 4 0 03 , -14- m ° j~\ ^ j—\

,Ν-Η CHg-CH-CHg-^ N-H

oei c^~ch3 exi 4-°½ -i, ^VN^CF3 (1 isomeer) 2,2 g (60 mmol) Natriumboorhydride wordt onder roeren 10 gesuspendeerd in 50 ml isopropanol. . - _ ·'.·-

Vervolgens wordt bij -5°C een oplossing van 10,6 g (29,0 mmol)1-(2-trifluormethyl-4-chinolyl)-3-(3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl)-propanon-2 in 50 ml isopropanol in 45 min. toege-15 voegd. Vervolgens wordt het reactiemengsel 45 min. geroerd bij -5°C en verdund met 200 ml water.

Daarna wordt geëxtraheerd met chloroform (totaal 450 ml) .

Het chloroform-extract wordt gedroogd op magnesiumsul-20 faat, gefiltreerd en onder verminderde druk droog gedampt. De opbrengst aan het isomeren mengsel van l-(2-trifluormethyl-4-chinolyl)-3-(3(R)-ethyl-4(S)-piperidyl)propanol-2 is 90%.

Met behulp van fumaarzuur wordt de. base omgezet in het bifumaraat (mol.verhouding 1:1) met een smeltpunt van 150°C.

25 FARMACOLOGIE

Experiment 1 - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding bij ratten met spontane hyper- tensie_________

De systolische bloeddruk werd gemeten met de gewijzig-30 de "staartslagmethode", beschreven door I.M. Claxton c.s. in Eur.J.Pharmacology 37^, 179 (1976). Een oscilloscoop of W+W BP recorder, model 8002, werd gebruikt om de pulsen weer te geven.

Voordat de ratten in kleine kooien, waarin de experimenten werden uitgevoerd, werden geplaatst werden zij eerst 35 in een verwarmde omgeving gebracht met een temperatuur van 33,5 + 0,5 °C, Iedere bepaling van de bloeddruk was het gemiddelde van tenminste 6 aflezingen.

Ratten (leeftijd 12-18 weken) met een spontane hy-pertensie, waarbij de systolische bloeddruk >170 kwikdruk be-40 droeg, werden als hypertensief beschouwd.

800 4 0 03 * S ί - -15-

In de volgende tabel worden de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding vermeld, die zijn uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.

5

Verbinding dosering Verandering van de systolische bloed-No. mg/kg druk (%) bij verschillende tijden (uur) 1 2 4 6 24 10 1 10 -11 - 1 +1 - 4 2 10 -10 -11 -12 - 6 -4 10 3 4 1-34

Experiment 2 - Effectiviteit van enkele verbindingen 15 volgens de uitvinding in de electrostimuleringstest bij Guinese biggetjes_

Arrhytmie bij Guinese biggetjes werd geïnduceerd door electrostimulering van de rechter hartventrikel. De dieren werden -geanaesthetiseerd met urethaan (1,2 g/kg i.p.) en kunst-20 matig beademd voordat een naaldelectrode in de rechterhart-ventrikel werd ingebracht.

Dertig minuten voor de stimulering worden de verschillende verbindingen intraduodenaal toegediend in een dosering van 32 mg/kg.

25 De voltage die nodig is voor de inductie van extra systolen bij controledieren (n = 6) werd vergeleken met die voor de inductie van de arrhythmie in de proefdieren (n = 6).

Deze methode is gebaseerd op het werk van I.Szekeres en G.J. Papp, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak., 30 245, 70 (1963).

De tabel vermeldt de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding, uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.

35 __ /erbinding Toename van de voltage (%)

No. nodig voor de arrhytmie 1 44 (16 mg/kg) 2 94 (32 mg/kg) 40 ..... .4 ... . . 5.7. (. .4. mg/kg) 800 4003

Claims

1. Een verbinding volgens formule 1, of een zout daarvan, waarin A-B -ch2-ch2-, -choh-ch2-, -ch2-choh-, -c(o)-ch2-, -ch2-c(o)-, -c(nor4)-ch2- of -ch2-c(nor4)-,

2. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven 1 3 door formule la, waarin A-B, R en R de in conclusie 1 genoem- 2" de betekenissen hebben en R hydroxy of lager alkoxy is.

3. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven 12 3 15 door formule lb, waarin R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben en A'-B' -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CH0H-, -C(NOR4)-CH2 of -CH2-C(NOR4)- is.

4. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven 1 3 door formule 1c, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde be-20 tekenissen hebben.

5. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven 13 door formule ld, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.

5 R1 waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 R hydroxy, lager alkoxy of trifluormethyl, 3 R ethyl of vinyl, 4 R lager alkyl is, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidi-10 nering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan.

6. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven 1 3 25 door formule le, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben en A"-B" -CH2-C0- of -CH2-CH0H- is.

7. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door formule lf, waarin A"'-B"1 -C(NOR4)-CH-- of -CH,-C(NOR4)- 12 3 & & , is en R , R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen heb- 30 ben.

8. Een verbinding volgens één of meer der voorgaande conclusies, zoals weergegeven door formule 1, waarin A-B 12 3 -CH2-CHOH-, R waterstof, R methoxy en R ethyl is.

9. Een verbinding volgens één of meer der voorgaande 35 conclusies, zoals weergegeven door formule 1, waarin A-B 12 3 --------CH2-CH2-, R waterstof, R hydroxy en R ethyl is. 800 40 03 -17-

10. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat daarin als werkzaam bestanddeel tenminste is op- 1 2 genomen een verbinding met formule 1, waarin A-B, R , R en 3 R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, of een far-5 maceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen met een farmaceutisch. geschikte drager of geschikt verdunningsmiddel.

11. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, Ίη een voor therapeutische doeleinden geschikte vorm brengt.

12. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, m e t het kenmerk , dat men een dergelijke verbinding volgens de 15 synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.

13. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werkwijzen, als beschreven in de beschrijving en in de voorbeelden. É 800 4 0 03