NL8004002A

NL8004002A - Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.

Info

Publication number: NL8004002A
Application number: NL8004002A
Authority: NL
Original assignee: Acf Chemiefarma Nv
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1982-02-01
Also published as: JPS56139480A; AU6810981A; EP0035820B1; NL8004003A; JPS56139479A; NL8001369A; EP0035820A3; JPS56139481A; AU6810781A; EP0035821A1; AU6810881A; EP0035820A2; EP0035819A1

Description

i ^ i v' s N/29.802-Kp/vD. -1-

Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bèreiden van deze verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op chinolinederivaten en op farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten.

In het Franse octrooischrift 73.41043 (publicatie nr.

5 2.206.944) worden chinolinederivaten beschreven met formule 2, waarin X waterstof of methoxy, Y waterstof, ethyl of vinyl en R C1-4 alkyl, cycloalkyl of eventueel gesubstitueerd aralkyl of aryl is, welke derivaten kunnen worden gebruikt voor de behandeling en preventie van cardiovasculaire aan-10 doeningen.

üit Ann. Pharm. Fr. 2£, 39 (1966) zijn de farmaco-dynamische eigenschappen bekend van kinicine (formule 3), ook wel viguidil genaamd, in het bijzonder de werking op het een-, traal zenuwstelsel en de hypotensieve, vaatverwijdende en 15 anti-spasmodische werking.

In het Britse octrooischrift 1,294,538 wordt de toepassing van viguidil bij de behandeling van cerebrale vaat-stoornissen^en geheugenstoornissen bij mensen beschreven.

In de Nederlandse octrooiaanvrage 77.06614 worden 20 chinolinederivaten met formule 4 beschreven, waarin R waterstof, alkyl of C2_4 alkenyl en X waterstof, halogeen, C.j_4 alkyl, alkoxy of alkylthio, trifluormethyl, nitro, hydroxy of een eventueel door êên of twee C^_4 alkylgroepen gesubstitueerde aminogroep, of C1-4 acyl of alkylsulfonyl is, 25 welke verbindingen een remmend effect op de opname van serotonine en anti-arrhytmische werking hebben.

Gevonden werd, dat chinolinederivaten die op de 2-, de 4- en eventueel op de 6-plaats zijn gesubstitueerd, waarbij de substituent op de 4-plaats een 3,4-digesubstitueerde 30 piperidylgroep bevat, onverwachte farmacologische eigenschappen bezitten, namelijk nuttige effecten op het cardiovasculaire systeem, zoals anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking. De verbindingen zijn vooral waardevol voor toepassing in geneesmiddelen met 35 anti-hypertensieve en anti-arrhythmische werking.

800 40 02

V I V

-2-

De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met formule 1 waarin A-B -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CHOH-, -ch2-c(o)-, -c(nor4)-ch2- of -ch2-c(nor4)-, 5 R1 waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 R lager alkyl, 3 R ethyl of vinyl, 4 R lager alkyl is, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidi-10 nering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan, alsmede zuuradditiezouten daarvan.

Zoals gebruikelijk kunnen de koolstofketens van de verschillende groepen zowel recht als vertakt zijn.

Onder de term "lager" wordt hier verstaan een groep 15 met maximaal 6 koolstofatomen.

Een geschikte betekenis van A-B is -CH2-CH2-. Een andere geschikte betekenis van A-B is -CH0H-CH2-. Eveneens geschikt is de betekenis A-B is -CH2-CHOH-. Ook is geschikt A-B in de betekenis -CH«-C(0)-. Verder is geschikt A-B in de 4 z 4 20 betekenis -C(NOR )-CH2-, alsmede in de betekenis -CH2-C(NOR )-,

jA

waarbij R' bij voorkeur methyl is.

R1 in de betekenis van alkoxy is bij voorkeur methoxy. Bij voorkeur is R* waterstof of methoxy. De betekenis van waterstof is in dit opzicht gunstig. Eveneens gunstig is de 25 betekenis R^ is methoxy.

2

Geschikte waarden voor R zi;jn bijvoorbeeld methyl, ethyl, n- en iso-propyl, n- en iso-butyl, n-pentyl en n- 2 hexyl. Bij voorkeur is R methyl of n-propyl, in het bijzonder methyl.

30 Opgemerkt wordt, dat in de niet-voorgepubliceerde

Nederlandse octrooiaanvrage 80.01369, ingediend op 6 maart 1980, de bereiding van enkele verbindingen volgens formule 1 die binnen de definitie van de onderhavige uitvinding vallen, is beschreven. Behalve de bereiding van deze verbindingen 35 werd uitsluitend de toepassing als tussenprodukten bij de andere bereiding van "farmacologisch werkzame verbindingen vermeld.

Op geen enkele wijze kan hieruit worden afgeleid, dat de verbindingen zelf ook farmacologisch werkzaam zouden zijn.

In genoemde Nederlandse octrooiaanvrage worden ver- 1 3 40 bindingen beschreven met formule 5, waarin R en R dezelfde 800 4 0 02 -3- * betekenissen hebben als de verbindingen volgens formule 1, A'-B' eveneens dezelfde betekenissen heeft als A-B in formule 21 2 en bovendien ook -QQ-CH-- kan zijn, R lager alkyl, hydroxy c z of lager alkoxy is en R een groot aantal betekenissen heeft 5 maar geen waterstof is, welke verbindingen bepaalde cardiovasculaire eigenschappen bezitten.

De niet in de bedoelde aanvrage genoemde verbindingen zijn nieuw.in de zin van de Rijksoctrooiwet.

Een bijzondere groep verbindingen volgens formule 1 12 3 10 is de groep met formule la, waarin R , R en R de eerder ge- 1 2

noemde betekenissen hebben. Bij voorkeur is R waterstof, R

3 nethyl en R ethyl.

Een andere groep verbindingen volgens formule 1 is de groep met formule lb, waarin AH-B" -C(NOR4) -C^- of 15 -CH0-C(NOR4)- is en R1, R2, R3 en R4 de eerder genoemde be- ^ 2 3 4

tekenissen hebben. Bij voorkeur is R methyl, R ethyl en R

methyl. Bijzondere voorkeur verdient de verbinding waarin A-B -C(NOCH2)-CH2_r R1 waterstof, R2 methyl en R3 ethyl is.

De hierboven beschreven verbindingen met formule 1 20 kunnen bestaan als vrije basen of in de vorm van zuuradditie-zouten daarvan, bijvoorbeeld de zouten van minerale zuren, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur of zwavelzuur, of van organische zuren, zoals azijnzuur, fumaarzuur of wijnsteenzuur. Het toegepaste zuur moet uiteraard farmaceutisch geschikt 25 zijn.

De verbindingen met formule 1 waarin A of B de betekenis -CHOH- heeft, bevat een asymmetrisch koolstofatoom zo-cLi s dat twee^stereoisomeren kunnen bestaan, vooropgesteld dat er geen verdere asymmetrische koolstofatomen in een zijketen 30 voorkomen.

De verbindingen volgens de uitvinding worden in kristallij ne vorm verkregen. Ze kunnen ook worden verkregen in de vorm van solvaten, zoals hydraten.

De verbindingen volgens de uitvinding zoals weerge-35 geven door formule 1, omvatten zowel de vrije basen, zuur-additiezouten, diastereoisomere mengsels en de gescheiden optische vormen.

De verbindingen volgens formule 1 kunnen in de meeste gevallen op voor de synthese van analoge verbindingen bekende 40 wijze worden bereid.

800 40 02 -4-

In het reeds aangehaalde Franse octrooischrift 73.41043 wordt de bereiding volgens twee verschillende methodes beschreven van verbindingen met formule 2, waarin X waterstof of methoxy, Y ondermeer ethyl en vinyl en R onder-5 meer alkyl is. In de eerste methode wordt uitgegaan van een geschikt cinchorBralkaloide, zoals kinine, cinchonidine of de hydrobasen van deze verbindingen, dat volgens op zichzelf bekende wijze wordt omgezet in het overeenkomstige ar-mono-N-oxyde, welke verbinding vervolgens met een lithium- of 10 Grignardverbinding wordt omgezet in een op de 2'-plaats door alkyl (of cycloalkyl, aralkyl of aryl) gesubstitueerd kina-alkaloïd.

De aldus verkregen verbindingen worden volgens op zichzelf bekende wijze door reactie met niet te verdund zuur 15 bij verhoogde temperatuur omgezet in de zogenaamde open verbindingen met formule 2.

De tweede methode die in het Franse octrooischrift wordt beschreven berust op de condensatie van een ester van 3-(4-piperidyl)-propionzuur met een chinolinederivaat, dat 20 op de 4-plaats is gesubstitueerd door een carbonzure ester-groep of een lithiumatoom.

Verder wordt in J. Amer. Chem. Soc. 100, 576-581 (1978) de bereiding beschreven van een verbinding met formule 10, door 6-methoxylepidine in situ om te zetten in 6-methoxy-25 lepidyllithium en deze verbinding te laten reageren met de methylester van een 4-piperidylazijnzuurderivaat (N-benzoyl-meroquineen methylester). Bij het verwijderen van de N-ben-zoylgroep van de vërkregen keto-verbinding van het type 1,3-digesubstitueerd propanon-2, wordt de verbinding gereduceerd 30 tot een propanol-2 derivaat.

De verbindingen volgens formule 1, waarin A-B -CH2-CH2- of -CHOH-CH2- is, kunnen op voordelige wijze worden verkregen doof volledige resp. partiële reduktie van de overeenkomstige verbinding waarin A-B -C(0)-CH2- is. Een 35 geschikt reduktiemiddel voor de omzetting in de desoxover-binding (-CH2-CH2-) is bijvoorbeeld hydrazinehydraat, in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde, zoals kaliumhydroxyde, in een geschikt oplosmiddel zoals een alkohol, bijv. ethyleen-glycol. Een geschikt reduktiemiddel voor de partiële 40 reduktie tot het alkoholderivaat (-CH0H-CH2~) is bijv. een 800 4 0 02 „ i -5- complejjhydride, zoals natriumboorhydride. Deze reductie wordt doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -5 tot -10°C in een geschikt oplosmiddel, zoals een alkohol, bijv. isopropylalkohol. Desgewenst kan de alkoholverbinding ook 5 worden omgezet in de overeenkomstige desoxoverbinding, bijv, door de alkohol in een geschikt oplosmiddel, zoals ethylalko-hol,met fosforpentachloride om te zetten in het chloride en deze verbinding vervolgens te reduceren, bijv. met waterstofgas in een oplosmiddel zoals ethylalkohol met bijv.palladium 10 op kool als katalysator.

De uitgangsverbinding (een verbinding met formule 1, waarin A-B rC(PhCï^- is), die voor de bereiding van de genoemde verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding kan worden gebruikt, kan op voordelige wijze analoog aan de eer-15 ste methode uit het genoemde Franse octrooischrift worden verkregen, uitgaande van een verbinding met formule 6, waarin 12 3 R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben. Bi] voorkeur wordt de hydraminesplitsing van het op de 21-plaats met alkyl gesubstitueerde kina-alkaloid tot een hierboven gedefi-20 nieerde verbinding met formule 1 uitgevoerd met matig verdund azijnzuur of zwavelzuur, bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer 100°C tot het kookpunt van het mengsel.

De voor de reactie benodigde 2'-ongesubstitueerde 1 3 ar-mono-N-oxydeverbindingen met formule 7, waarin R en R 25 de eerder genoemde betekenissen hebben, zijn bekend of kunnen op analoge wijze uit bekende verbindingen worden verkregen.

Van het op de 2'-plaats ongesubstitueerde kina-alkaloid dat als uitgangsverbinding wordt gebruikt is de 6'-plaats bij voorkeur ongesubstitueerd of gesubstitueerd door een methoxy-30 groep.

Verbindingen met formule 1, waarin A-B -CI^-CHOH- is, kunnen bijiv. worden bereid door reductie van een cis- of 12 3 trans-oxiraanverbinding met formule 8, waarin R , R en R de eerder genoemde betekenissen hebben en Z een beschermende 35 groep en bij voorkeur benzyl is, gevolgd door verwijdering van deze beschermende groep volgens op zichzelf bekende wijze.

De reductie wordt doelmatig uitgevoerd door waterstofgas in aanwezigheid van een geschikte katalysator, zoals bijv. palladium op kool, bij kamertemperatuur of enigszins verhoogde -40 temperatuur te leiden door een oplossing van de verbinding 800 40 02 -6- in een geschikt oplosmiddel, zoals een alkohol, bijv. ethyl-alkohol. Bij de reductie ontstaan gewoonlijk alkoholen als een mengsel van diastereoisomeren, die desgewenst op gebruikelijke wijze kunnen worden gescheiden. Het verwijderen van 5 de beschermende groep kan met behulp van bekende technieken plaatsvinden. Indien de beschermende groep alkyl is, kan deze bijv. worden verwijderd met behulp van broomcyaan of chloor-koolzure ester. Indien de beschermende groep een benzylgroep is, vindt debenzylering bij voorkeur langs katalytische weg 10 plaats.

De bereiding van de cis- en trans-oxlraanverbindingen volgens formule 8 is beschreven door L. Keefer, Thesis,üniv. of New Hampshire 1966 en G.G. Lyle en L.K. Keefer, Tetrahedron 23, 3253-3263 (1967) of geschiedt op analoge wijze. De ver-15 bindingen kunnen in het algemeen doelmatig worden bereid door een verbinding met formule 6 op bekende wijze te kwaternise-ren, bijvoorbeeld tot het overeenkomstige benzylbromide en de aldus verkregen verbinding te laten reageren met een base.

Door de stereospecificiteit van de reactie wordt bij voorkeur 20 uitgegaan van een verbinding met formule 6 in de erythrocon-figuratie terwijl de kwaterniserende groep niet te klein is, dat wil zeggen groter dan methyl en ethyl. Een geschikte groep is daarom bijvoorbeeld benzyl. De reactie met de kwa-ternaire verbinding wordt doelmatig uitgevoerd met een base, 25 zoals kaliumhydroxyde in een oplosmiddel, zoals ethylalkohol.

Er wordt op gewezen, dat indien de hierboven beschreven reactie wordt uitgevoerd met het kwaternaire zout van een threo-verbinding met formule 6, een ketoverbinding met for- 12 3 mule 9 kan ontstaan, waarin R , R , R en Z de eerder genoem-30 de betekenissen hebben. Bij toepassing van een relatief kleine kwaterniserende groep, zoals een methylgroep, ontstaat doorgaans bij deze reactie een ketoverbinding met formule 9, zowel indien van een threo als van een erythroverbinding met formule 6 wordt üitgegaan.

35 Threoverbindingen met formule 6 kunnen echter ook in oxiraanverbindingen met formule 8 worden omgezet, indien de kwaterniserende groep niet te klein is, bijvoorbeeld benzyl, en de reactie wordt uitgevoerd met een sterke base, waarvan de B~ sterisch omvangrijk is, zoals kalium tert.-butoxyde in 40 tert.-butanol. De verkregen oxiraanverbinding heeft hierbij 800 4 0 02 -7- gewoonlijk de cis-configuratie.

1 2

De verkregen verbindingen met formule 1, waarin R , R 3 en R de eerder genoemde betekenissen hebben en A-B -C^-CHOH-is, kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden geoxy-5 deerd tot de overeenkomstige ketoverbindingen, waarin A-B -C^-CO- is. Een geschikte methode is ondermeer de Oppenauer-oxydatie. Dergelijke ketoverbindingen kunnen ook worden bereid volgens de reeds aangehaalde tweede methode uit het Franse octrooischrift 73.41043 of de methode beschreven in 10 J.Amer.Chem.Soc. 100, 576-581 (1978), bijvoorbeeld door 4-methylchinoline dat op de 2-plaats en desgewenst op de 6-plaats is gesubstitueerd, onder invloed van lithium en een sterke base te condenseren met de ester van een 4-piperidyl-azijnzuurderivaat.

4 15 De verbindingen met formule 1, waarin A-B -C(NOR )-CH.j- 4 Δ of -CH^-CfNOR )- is, kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door de overeenkomstige carbonylverbinding te laten reageren met een O-gesubstitueerd hydroxylaminederivaat met de formule 4 4 R 0-NH2, waarin R de eerder genoemde betekenis heeft. Deze 20 reactie wordt uitgevoerd onder de voor dit reactie type gebruikelijke omstandigheden. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alkohol, dioxan, dimethylformamide of pyridine, bij een temperatuur die gewoonlijk ligt tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het 25 reactiemengsel. Het hydroxylaminederivaat wordt gewoonlijk toegevoegd als zuur zout, bij voorkeur het hydrochloride, welk zout bij voorkeur wordt opgelost in pyridine.

De voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding benodigde uitgangsverbindingfiijn grotendeels be-30 kend. Zonodig kunnen zij op voor de bereiding van analoge verbindingen bekende wijze worden verkregen.

Verbindingen met formule 1 die op de 6'-plaats een alkoxygroep bezitten en waarbij R vinyl is, worden bij voorkeur met behulp van boortribromide omgezet in de overeenkom-35 stige 6'-hydroxyverbindingen, welke verbindingen op bekende wijze, bij voorkeur met behulp van een mesylester, weer kunnen worden omgezet in dezelfde of een andere 61-alkoxyver- 3 binding. De 6'-alkoxyverbindingen waarin R ethyl is kunnen eveneens met 48 % broomwatersto£^#5rden omgezet in 6'-hydro-4 0 xyverb indingen.

800 4 0 02 , * ; -8-

De verkregen reactieprodukten kunnen op gebruikelijke wijze uit het reactiemengsel worden geïsoleerd en gezuiverd.

In een aantal gevallen kunnen bepaalde reactiestappen in een andere volgorde of tegelijkertijd of zonder de tussen-5 produkten te isoleren worden uitgevoerd. Deze mogelijkheden zijn alle in de uitvinding begrepen.

Het zal de deskundige duidelijk zijn dat bij verschillende reactietrappen beschermende groepen kunnen worden toegepast om bepaalde reactieve functies te beschermen, in overeen-10 stemming met de gebruikelijke chemische praktijk.

Een aantal van de verbindingen volgens formule 1 kan eveneens worden toegepast voor de bereiding van andere verbindingen met formule 1 en is derhalve ook geschikt als tus-senprodukten.

15 Diastereoisomeren kunnen volgens bekende technieken worden gescheiden, gebaseerd op hun verschillende fysische en chemische karakteristieken, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie of kolomchromatografie. Deze isoraerenschei-dingen kunnen na de laatste trap van de betreffende synthese 20 worden uitgevoerd of desgewenst in een eerdere fase, nadat het mengsel diastereoisomeren is gevormd.

De vrije basen en zuuradditiezouten van de verbindingen volgens formule 1 kunnen volgens standaardmethodes in elkaar worden omgezet.

25 De verbindingen met formule 1 bezitten farmacologische werking. In het bijzonder bezitten zij cardiovasculaire activiteit, bijvoorbeeld anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking.

Een geschikte dagelijkse dosering (voor een mens van 30 70 kg) bedraagt 1 - 200 mg van een verbinding volgens formule 1, die bij voorkeur 2 tot 4 maal daags oraal of parenteraal wordt toegediend in doseringen van 0.5-50 mg of in de vorm van een retard-formulering. Eenheidsverpakkingen voor toediening kunnen bijvoorbeeld 0,5, 1, 2,5 , 5, 10, 20, 25 of 50 mg 35 actieve stof bevatten.

De verbindingen kunnen worden toegediend als vrije 800 4 0 02 * -9- base of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout, welk zout dezelfde orde van werking bezit als de vrije base.

De verbindingen volgens formule 1 kunnen met conven-5 tionele farmaceutisch geschikte verdunningsmiddelen of dragers worden gemengd. Desgewenst kunnen ook andere excipiëntia worden toegevoegd om de toediening bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules en injectieoplossingen mogelijk te maken.

De verbindingen kunnen tevens worden toegediend in combinatie-10 preparaten met andere actieve stoffen.

De farmaceutische preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden geformuleerd, bijvoorbeeld overeenkomstig de formulering van andere verbindingen met anti-hypertensieve werking.

15 De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende, niet-beperkende voorbeelden.

VOORBEELD I

2'-Methylhydrocinchonicine bifumaraat (tussenprodukt)

.C H CO-CH2-CH2-< NH

l l Jl C2H5

25 V H CH3 ®S

167 g (538 mmol) 21-methylhydrocinchonidine werd opgelost in 180 g (3 mol) ijsazijn, waarna 1500 ml water werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 48 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij de omzetting werd gevolgd door mid-30 del van dunnelaag chromatografie. Nadat een vrijwel volledige omzetting kon worden geconstateerd, -werd het reactiemengsel uitgegoten op 500 g ijs, waaraan 100 g natriumhydroxydeschil-fers waren toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met driemaal 250 ml tolueen, de lagen werden gescheiden 35 en de verzamelde tolueenfrakties werden gedroogd op magnesium-sulfaat. De oplossing werd gefiltreerd en ingedampt onder verminderde druk tot een volume van ongeveer 250 ml. De oplossing werd gefiltreerd over een korte silicagelkolom met chloroform als loopvloeistof. De fracties met het gewenste produkt wer-40 den onder verminderde druk ingedampt, waarna het verkregen 800 4 0 02 -10- residu (145/6 g) werd opgelost in 2500 ml aceton, waaraan vervolgens 54,3 g (468 mmol) fumaarzuur werd toegevoegd. Na verwarmen en afkoelen van het mèngsel werd het 2'-methylhydrocin-chonicine verkregen als het bifumaraat. Smeltpunt 159-160°C.

5 De voor verdere omzetting benodigde base werd verkre gen door het bifumaraat op te lossen in water, de oplossing alkalisch te maken met 4N natriumhydroxyde (pH 9-10) en te extraheren met tolueen. Na het scheiden van de lagen werd de tolueenlaag gedroogd met moleculaire zeven, gefiltreerd en 10 onder verminderde druk drooggedampt, waarbij de base als olie achterbleef.

VOORBEELD II

2'-n-Propylhydrocinchonicine tetroxalaat (tussenpro- dukt)_ 15 Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I, maar uitgaande van 2'-n-propylhydrocinchonidine in plaats van de 2'-methylverbinding, werd de in de aanhef genoemde verbinding verkregen. Smeltpunt 148-152°C.

VOORBEELD III

20 21-MethyIdesoxohydrocinchonicine bihydrochloride

f-CH2-CH2A/NH CH2-CH

(ΛΑ c'T_> αΛ ' « Li X 25 * LI X C2% 25 N CH3 Nn/^N^CH3 71 g (229 mmol)2'-methylhydrocinchonicine (zie voorbeeld I), werd opgelost in 200 ml ethyleenglycol, waarna 20 ml 80 % hydrazinehydraat werd toegevoegd. Het mengsel werd in een 30 stikstofatmosfeer verwarmd tot 140-145°C, waarbij gedurende 2 uur water werd verwijderd met behulp van een Dean-Stark afscheider. Vervolgens werd in ongeveer 30 minuten 30 g kalium-hydroxide aan het reactiemengsel toegevoegd, waardoor stikstof ontwikkeling plaatsvond. Nadat de toevoeging van kalium-35 hydroxide was voltooid werd het mengsel nog 2 uur bij 140°C verwarmd. Na afkoeling werd 250 ml water toegevoegd, waarna het mengsel werd geëxtraheerd met tweemaal 250 ml tolueen. De verzamelde tolueenfrakties werden nagewassen met tweemaal 250 ml water en gedroogd op moleculaire zeven. Na filtreren en in-40 dampen onder verminderde druk werd het ruwe reactieprodukt ver- 800 4 0 02 “11“ kregen, dat vervolgens werd opgelost in 200 ml methylethyl-keton. Met behulp van een equivalente hoeveelheid zoutzuur, opgelost in isopropylalkohol, werd hieruit na verwarmen en afkoelen het 2’-methyldesoxohydrocinchonicine verkregen als 5 bihydrochloride. Smeltpunt na herkristalliseren uit methyl-ethylketon : 192-196°C.

VOORBEELD IV

2 *-n-Fropylhydröcinchonicinol-1 10 C0-CHrCH ^J· ^^CH0H-CH2-CH2

OCa —* OCX

15 50 g (150 mmol) 2'-n-propylhydrocinchonicine (Voor beeld II) werd opgelost in 225 ml isopropylalkohol, waarna het mengsel werd afgekoeld tot -10°C. Vervolgens werd een oplossing van 11,5 g (300 mmol) natriumboorhydride in 225 ml isopropylalkohol toegevoegd, waarbij ervoor werd gezorgd, dat de 20 temperatuur niet boven -5°C kwam. Het mengsel werd nog gedurende 1 uur bij -10°C geroerd tot de omzetting nagenoeg volledig was. De omzetting werd gevolgd met behulp van dunnelaag chromatografie. Het mengsel werd vervolgens op kamertemperatuur gebracht, waarna 750 ml water werd toegevoegd. Vervolgens 25 werd het mengsel geëxtraheerd met driemaal 250 ml chloroform. De verzamelde chloroformfrakties werden onder verminderde druk drooggedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie.

VOORBEELD V

30 21-Methylhydrocinchonicinol-1

Op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld IV, echter uitgaande van 2,-methylhydrocinchonicine (Voorbeeld I) werd de in de aanhef genoemde verbinding verkregen als een olie.

35 VOORBEELD VI

' 2 *-Methyl-6'-isoamyloxydesoxohydrocinchonicine 800 4 0 02 -12- rtv·*

HOvc CHj-CHj-CHj/ StH

*νγγ< ζ 21 g 21-Methylhydrokinine werd met 200 ml 47 % broom-water stof zuur gedurende 17 uur gekookt aan een teruqvloeikoe-10 Ier. Na afkoelen en neutraliseren met geconcentreerde ammonia tot pH 7-8, werd het gevormde 2'-methyl-6'-hydroxyhydrocin-chonidine geëxtraheerd met driemaal 100 ml chloroform. De chloroformfractie werd onder verminderde druk drooggedampt, waarna het residu werd opgelost in methylethylketon. Vervol-15 gens werd een equivalente hoeveelheid zoutzuur, opgelost in isopropylalkohol, toegevoegd. Na kristallisatie en herkris-tallisatie werd het 2'-methyl-61-hydroxyhydrocinchonidine hydrochloride verkregen, smeltpunt 220-222°C.

Het hierboven verkregen produkt werd gesuspendeerd in 20 180 ml n-amylalkohol, waaraan 8 g kaliumhydroxyde werd toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd 10,1 g methaansulfonzuur isoamylester toegevoegd onder stikstof. Het mengsel werd vervolgens gedurende 30 uur bij 40°C onder roeren verwarmd. Nadat door middel van dunnelaag chromatografie een vrijwel vol-25 ledige omzetting kon worden geconstateerd, werd 90 ml 2 N zoutzuur toegevoegd. Het oplosmiddel werd door middel van stoomdestillatie verwijderd, waarna door toevoegen van voldoende 2N natriumhydroxyde tot pH 12 het gevormde produkt werd geëxtraheerd met driemaal 100 ml chloroform. De chloroform-30 fractie werd drooggedampt onder verminderde druk, waarna het ruwe.2'-methyl-6'-isoamyloxyhydrocinchonidine verkregen als een olie.

Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werd het verkregen produkt omgezet in 2'-methyl-6'-isoamyloxyhydro-35 cinchonicine. Smeltpunt van het bioxalaat 154-155°C.

Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld III werd het hierboven verkregen hydrocinchonicinederivaat omgezet in het overeenkomstige 2'-methyl-6'-isoamyloxydesoxohydrocincho-nicine. De verbinding werd verkregen als een olie.

40 800 4 0 02 ♦ * -13-

VOORBEELD VII

2'-Methylhydrocinchonicine-O-methyloximether bioxalaat CO-CH2-CH2V^ nh c~ch2-ch2-/ nh

!{fYS C2H5 -> (fVS °A

j N CH3 V N eH3 ___________ .

10 20 g (65 mmol) 2'-methylhydrocinchonicine (Voorbeeld I) werd opgelost in 200 ml 96 % alkohol, waaraan 7,6 g (92 mmol) methoxylamine hydrochloride werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, vervolgens afgekoeld en onder verminderde druk ingedampt. Het 15 residu werd behandeld met 50 ml geconcentreerde ammonia en 200 ml water, waarna het gevormde produkt driemaal werd geëxtraheerd met 100 ml chloroform. De chloroformfractie werd ingedampt onder verminderde druk, waarna het residu werd opgelost in aceton. Hieraan werd een berekende hoeveelheid oxaal-20 zuur toegevoegd. Na kristallisatie en herkristallisatie uit aceton werd de in de aanhef genoemde verbinding verkregen. Smeltpunt 112-114°C.

VOORBEELD VIII

2 *-Methylcinchonicine bifumaraat (tussenprodukt) 25 Op dezelfde wijze als beschreven in Voorbeeld I, maar uitgaande van 2'-methylcinchonidine in plaats van 2'-methyl-hydrocinchonidine, werd de in de aanhef genoemde verbindingen verkregen als bifumaraat. Smeltpunt 166-168°C. (Smeltpunt van de uitgangsverbinding 168-169°C).

30 FARMACOLOGIE

Experiment 1 - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding bij ratten met spontane hyper- tensie____

De systolische bloeddruk werd gemeten met de gewij-35 zigde "staartslagmethode", beschreven door I.M. Claxton c.s. in Eur.J.Pharmacology 37, 179 (1976). Een oscilloscoop of W+W BP recorder, model 8002, werd gebruikt om de pulsen weer te geven.

Voordat de ratten in kleine kooien, waarin de experi- 800 4 0 02

1 4 W

-14- menten werden uitgevoerd, werden geplaatst werden zij eerst in een verwarmde omgeving gebracht met een temperatuur van 33,5 + 0,5^C. Iedere bepaling van de bloeddruk was het gemiddelde van tenminste 6 aflezingen.

5 Ratten (leeftijd 12 - 18 weken) met een spontane hypertensie, waarbij de systolische bloeddruk >170 kwikdruk bedroeg, werden als hypertensief beschouwd.

In de volgende tabel worden de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding vermeld, die zijn uitge-10 voerd volgens de bovenbeschreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.

Verbinding dosering Verandering van de systolische bloed-No. mg/kg druk (%) bij verschillende tijden (uur) 1 2 4 6 24 15 - 3 100 -4 -2 -9 -7 6 100 +2 -12 -19 -17 20 Experiment 2 - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding in de electrostimuleringstest bij Guinese biggetjes_

Arrhytmie bij Guinese biggetjes werd geïnduceerd door electrostimulering van de rechter hartventrikel. De dieren 25 werden geanaesthetiseerd met urethaan (1,2 g/kg i.p.) en kunstmatig beademd voordat een naaldelectrode in de rechter hart-ventrikel werd ingebracht.

Dertig minuten voor de stimulering worden de verschillende verbindingen intraduodenaal toegediend in een dosering 30 van 32 mg/kg.

De voltage die nodig is voor de inductie van extra systolen bij controledieren (n = 6) werd vergeleken met die voor de inductie van de arrhythmie in de proefdieren (n = 6).

Deze methode is gebaseerd op het werk van I.Szekeres 35 en G.J. Papp, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak., 245, 70 (1963).

De tabel vermeldt de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding, uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode. De nummers van de verbindingen correspon-40 deren met die van de voorbeelden.

800 40 02 -15-

Verbinding Toename van de voltage (%)

No. nodig voor de arrhytmie 3 25 6 0 7 '36 800 4002

Claims

1. Een verbinding volgens formule 1, of een zout daarvan, waarin A-B -ch2-ch2-, -choh-ch2-, -ch2-choh-, -ch2-c(0)-, -C(NOR4)-CH2- of -CH2-C(NOR4)-,

2. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weerge- 12 3 geven door formule la, waarin R , R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.

3. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weerge- III III 4 15 geven door formule lb, waarin A -B -C(NOR )-CH2- of -CH2-C(NOR4)- is en R1, R^, R^ en R4 de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben.

4. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat daarin als werkzaam bestanddeel tenminste is op- 1 2 20 genomen een verbinding met formule 1, waarin A-B, R , R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen met een farmaceutisch geschikte drager of geschikt verdunningsmiddel.

5. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch 25 preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie . 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden geschikte vorm brengt.

5 R1 waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 R lager alkyl, 3 R ethyl of vinyl, 4 R lager alkyl is, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidi-10 nering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan.

6. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met 30 formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, m e t het kenmerk , dat men een dergelijke verbinding volgens de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.

7. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werkwijzen, als beschreven in de beschrijving en in de voorbeel- 35 den. 800 4002