NL8002071A - 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. - Google Patents
2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002071A NL8002071A NL8002071A NL8002071A NL8002071A NL 8002071 A NL8002071 A NL 8002071A NL 8002071 A NL8002071 A NL 8002071A NL 8002071 A NL8002071 A NL 8002071A NL 8002071 A NL8002071 A NL 8002071A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- ethyl
- piperazinyl
- methyl
- benzoic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- MQZPKFNPUJTCLM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl)benzoic acid Chemical class C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1C(O)CN1CCNCC1 MQZPKFNPUJTCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 123
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- LQNDIVNIJFGFOR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(2-piperazin-1-ylacetyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)CN2CCNCC2)=C1 LQNDIVNIJFGFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- DGPNWIJRAULSNY-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoacetyl)carbamic acid Chemical compound COC(=O)C(=O)NC(O)=O DGPNWIJRAULSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N benzamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KSBPFKOJCALIAL-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl) benzoate Chemical class OC(CN1CCNCC1)OC(C1=CC=CC=C1)=O KSBPFKOJCALIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KOUQKDAWNJOIJV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-piperazin-1-ylacetyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CN2CCNCC2)=C1 KOUQKDAWNJOIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEWPUXTCZEJIF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1OC OCEWPUXTCZEJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LNSUGJATIXDVAP-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1)CC(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)O Chemical class C1CN(CCN1)CC(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)O LNSUGJATIXDVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZXHBCWNJMBCB-UHFFFAOYSA-N [H]C([H])([H])OC([Na])=O Chemical group [H]C([H])([H])OC([Na])=O ZQZXHBCWNJMBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- QYORHVAPEFNLFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxybenzoate hydrochloride Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC.Cl QYORHVAPEFNLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GWINPALDLMMDOE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1C(=O)OC GWINPALDLMMDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAURKYHGBCAWNK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC GAURKYHGBCAWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBJJCPKZLIKDB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C(=O)OC LZBJJCPKZLIKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSMGNNWSRNTIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=CC=C1O XLSMGNNWSRNTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZYZDSMNHHDRHM-UHFFFAOYSA-N n-dodecylbenzamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 PZYZDSMNHHDRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003858 primary carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
k i> & i l 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoëzuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 1-hydroxy-2-piperazinylethyl-derivaten van benzoëzuur en op de bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe deri-5 vaten van 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoëzuur.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op bepaalde 2-hydroxy-, 2-methoxy- en 2-ethoxy-derivaten van 5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoëzuur of -benzamide. Nog meer in het bijzonder heeft deuitvinding betrekking op derivaten van 10 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoëzuur van formule 1, waarin X carboxy, carbomethoxy, carboxamide, N-alkylcarboxami-de waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat, N,N-di-methylcarboxamide, Ν,Ν-diethylcarboxamide of 5-tetrazolyl is;
Rj waterstof, methyl of ethyl is; R£ fenyl, gesubstitueerd 15 fenyl, 2-pyridyl of gesubstitueerd-2-pyridyl is, waarbij de substitutie lager alkyl of lager alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fluor, chloor of trifluormethyl is; alsmede op de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
De uitvinding verschaft verder een methode 20 waarmee deze derivaten op geschikte wijze kunnen worden bereid in goede opbrengst.
Zoals uit de formule 1 blijkt bevatten alle verbindingen volgens de uitvinding een 1-hydroxy-2-piperazinyl-ethyl-groepering gehecht aan de 5-positie van de fenylring. De 25 overige twee variabele groepen, gehecht aan de fenylring, als 800 2 0 71 2 t vertegenwoordigd door de symbolen X en Rj, kunnen respectievelijk de carboxyl- en de hydroxyl-groep omvatten. Derhalve worden voor de uniformiteit van de nomenclatuur alle hier beschreven verbindingen aangeduid als 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinyl-5 ethyl)-derivaten van benzoezuur.
Behalve de diverse derivaten van benzoezuur die hier worden beschreven vallen ook de overeenkomstige methylester en bepaalde amiden binnen het kader van de uitvinding. Zo gaat het wanneer X carboxymethoxy voorstelt om methyl-2-hydroxy-5-10 (l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoaten.
Wanneer X carboxamide, N-alkylcarboxamide, Ν,Ν-dimethylcarboxamide of Ν,Ν-diethylcarboxamide is heeft men de diverse gesubstitueerde en ongesubstitueerde benzamiden. In het geval van de N-gesubstitueerde benzamiden kan het amide-stikstof 15 gesubstitueerd zijn met een alkylgroep met 1 tot 12 koolstofatomen. Illustratief voor de N-alkylgroepen zijn methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl en dodecyl. Bij voorkeur worden N-alkylgroepen met 1 tot 4 koolstof atomen gebruikt. Daarnaast vallen de diverse vertakte en 20 positionele isomeren binnen het kader van de uitvinding mits de alkylgroep ëënwaardig is en niet meer dan in totaal 12 koolstof-atomen omvat. Tenslotte kan het symbool X de specifieke heterocyclische groepering 5-tetrazolyl vertegenwoordigen, welke derivaten oplevert die uitstekende ^jasmolytische en anti-hypertensieve 25 werking hebben.
Het symbool Rj vertegenwoordigt waterstof, methyl of ethyl. Wanneer Rj waterstof is en X carboxy is kunnen de verbindingen worden aangeduid als 5-(1-hydroxy-2-piperazinyl-ethyl)-derivaten van salicylzuur. Omwille van de uniformiteit van 30 nomenclatuur zullen deze verbindingen echter worden aangeduid als derivaten van 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoezuur.
Zoals verder uit formule 1 blijkt kan de 4-posi-tie van de piperazine-ring niet ongesubstitueerd blijven en moet 35 deze hetzij met fenyl hetzij met 2-pyridyl gesubstitueerd zijn.
De fenyl- of 2-pyridyl-ringen kunnen ongesubstitueerd blijven of 800 2 0 71 ’ / -i 3 * ze kunnen mono-gesubstitueerd zijn in de ortho-, de meta- o£ de para-positie van de aromatische ring. De diverse substituenten die in aanmerking komen omvatten lager alkyl, lager alkoxy, fluor, chloor en trifluormethyl. Bij voorkeur gebruikt men lager alkyl 5 of lager alkoxy. Nog meer wordt de voorkeur gegeven aan o-methyl en o-methoxy, gesitueerd aan de fenylring. Met lager alkyl en lager alkoxy wordt een éénwaardige groep bedoeld afgeleid van een alifatische koolwaterstof met 1 tot 4 koolstofatomen. Voorbeelden hiervan zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl en 10 t-butyl.
Wanneer X carboxamide, N-alkylcarboxamide, Ν,Ν-dimethylcarboxamide of Ν,Ν-diethylcarboxamide is en een methyl- of methoxy-gesubstitueerde fenylgroep is heeft men een voorkeur verdienende klasse van benzamiden binnen het algemene 15 kader van de uitvinding.
Verder wordt nog de voorkeur gegeven aan die verbindingen waarin X de primaire carboxamidegroep is en 1^ een o-methyl-gesubstitueerde fenylgroep of een o-methoxy-gesubstitueer-de fenylgroep is. Zulke verbindingen worden aangeduid als 20 2-hydroxy(methoxy of ethoxy)-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methylfeny 1)-1-piperazinyl/-ethyl/benzamiden of 2-hydroxy(methoxy of ethoxy)-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl/benzamiden.
De uitdrukking farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten omvat alle niet-toxische organische of anorganische 25 zuuradditiezouten van de base-verbindingen van formule 1. Illustratieve anorganische zuren die geschikte zouten vormen zijn zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur of fosforzuur, alsmede zure metaalzouten, zoals natriummonowaterstoforthofosfaat en kalium-waterstofsulfaat. Illustratieve organische zuren die geschikte 30 zouten vormen omvatten de mono-, di- en tri-carbonzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, maleïnezuur, hydroxymalexn ezuur, benzoëzuur, hydroxybenzoëzuur, fenylazijnzuur, kaneelzuur, salicylzuur, 2-fenoxybenzoëzuur en sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur en 35 2-hydroxyethaansulfonzuur. Zowel de mono- als de di-zuur-zouten kunnen worden gevormd en zulke zouten kunnen voorkomen in gehydra- 800 2 0 71 i 4 teerde of in nagenoeg watervrije vorm.
Illustratieve specifieke vrije base-verbindingen die onder formule 1 vallen zijn onder meer: 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-ethyl/benzoëzuur, 5 2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-butoxyfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/- benzoëzuur, 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-pyridyfc-)-l-piperazinyl/ethyl/-benzoëzuur, 5-/l-hydroxy-2-/4-(3-chloorfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/-2-10 methoxybenzoëzuur, 5-/1-hydroxy-2-/4-/(3-fluor)-2-pyridy1/-1-piperaz iny1/ethyl/-2-methoxybenzoëzuur, methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl/-benzoaat, 15 methyl-2-ethoxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(3-trifluormethylfenyl)-l- piperazinyl/ethyl/benzoaat, me thy1-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-pyridy1)-1-p iper azinyl/-ethyl/benzoaat, methy1-5-/1-hydroxy-2-/4-(4-propylfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/-2-20 methoxybenzoaat, methy1-5-/1-hydroxy-2-/4-/(4-ethoxy)-2-pyridyl/-l-piperazinyl/-ethyl/-2-methoxybenzoaat, 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl/benzamide, 2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-fluorfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/- 25 benzamide, 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl/ethyl/-benzamide, 5-/1-hydroxy-2-/4-(3-methyl)-2-pyridyl/-1-piperazinyl/ethyl1-2-methoxybenz amide, 30 5-/1-hydroxy-2-/4-(3-butylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/-2-methoxy- benzamide, 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl/-N-methylbenzamide, 2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-isopropoxyfenyl)-1-piperazinyl/-35 ethyl/-N-propylbenzamide, 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl/ethy1/-N- 800 2 0 71 / 1 5 hexy lbenzamide, 5-/l-hydroxy-2-/4-/(4-trifluo nnethyl)-2-pyridyl/-l-piperazinyl/-ethy 1/-2-methoxy-N-nonylbenzamide, 5-/1-hydroxy-2-/4-(3-fluorfenyl)-1-piperaziny1/ethyl/-2-methoxy-5 N-dodecylbenzamide, 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperaziny1)ethy1/-N,N-dime thylbenzamide, 2-ethoxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(4-t-butylfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/-N,N-dimethylbenzamide, 10 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl/ethyl/- Ν,Ν-diethylbenzamide, 5-/l-hydroxy-2-/4-/(3-ethoxy)-2-pyridyl/-l-piperazinyl/ethyl/-2-methoxy-N,N,-diethylbenzamide, en 5-/1-hydroxy-2-/4-(3-methoxyfeny1)-1-piperazinyl/ethyl/-2-15 methoxy-N,N-dimethylbenzamide.
De 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoe-zuur-derivaten van formule 1 worden gemakkelijk bereid door een derivaat van 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur van formule 2 te condenseren met een 1-gesubstitueerd-piperazine van formule 3.
20 Het resulterende 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-benzoëzuur- derivaat van formule 4 wordt vervolgens gereduceerd tot het gewenste derivaat van 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoëzuur van formule 1. Dit proces kan schematisch worden weergegeven door reactiesehema A.
25 De 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur- derivaten van formule 2 worden gemakkelijk verkregen via bromering van de overeenkomstige bekende 2-hydroxy-5-acetyl-benzoëzuurderi-vaten. De bromering wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals chloroform of tetrahydrofuran, door toevoeging van een bro-30 meringsmiddel, zoals broom, cupribromide, pyrrolidon-2-hydrotri- bromide en fenyltrimethylammoniumperbromide. Wanneer X carbo-methoxy is is het gebruik van broom het meest geschikt.
De condensatie tot de 2-hydroxy-5-(2-piperazinyl-acetyl)-benzo’êzuurderivaten van formule 4 wordt uitgevoerd in een 35 geschikt watervrij oplosmiddel, zoals diëthylether, tetrahydrofuran of dimethylformamide. Het resulterende broomwaterstofzuur dat vrijkomt wordt gevangen door het zich vormende 2-hydroxy-5- 800 2 0 71 6 * (2-piperazinylacetyl)-benzoëzuurderivaat van formule 4. Meer geschikt kan een equivalent van triethylamine of van een base die sterker basisch is dan het gewenste 5-(2-piperazinylacetyl)-benzoëzuurderivaat worden toegevoegd ter vorming van een hydro-5 bromidezout dat gemakkelijk kan worden afgescheiden.
De condensatiereactie verloopt met een redelijke snelheid bij kamertemperatuur en is iets exotherm. Beheersing van de reactietijd en -temperatuur is belangrijk daar de carbonyl-groepen die aanwezig zijn in de 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)benzoë-10 zuurderivaten van formule 2 en de 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-benzoëzuurderivaten die formule 4 vormen ook reacties ondergaan met het I-gesubstitueerde piperazine, resulterend in ongewenste nevenprodukten. De condensatie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 50°C en gedurende een periode van 15 1 uur tot 3 dagen. Bij voorkeur wordt een temperatuur van 20 tot 30°C en een reactietijd van 2 tot 16 uren toegepast. De langzame toevoeging van de 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuurderivaten aan het 1-gesubstitueerde piperazine is eveneens voordelig.
Reductie van de 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-20 benzoëzuurderivaten van formule 4 tot de overeenkomstige alko- holen van formule 1 volgens de uitvinding kan worden bewerkstelligd onder toepassing van een verscheidenheid van reagentia.
Wanneer X carbomethoxy is is het belangrijk een selectief reducerend reagens te gebruiken dat alleen het keton zal reduceren en niet 25 ook de esterfunctie. Dereductie kan worden verwezenlijkt door hydrogeneren in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator, zoals platina, palladium of rhodium op houtskool. Bij voorkeur gebruikt men een palladiumrop-houtskool-katalysator bij toepassing van hydrogenering.
30 Alternatief kan een geschikt metaalhydroxyde- reagens worden toegepast. De keuze van het specifieke hydride-reagens dat gebruikt wordt hangt af van de aard van het symbool X.
Zo moet wanneer X carbomethoxy of een amidefunctie is het reagens een reagens zijn dat slechts het gewenste keton reduceert en niet 35 de carbonylester- of amide-functie. Wanneer X carbomethoxy is wordt bij voorkeur natriumboorhydride in methanol bij een temperatuur 800 2 0 71 1 * 4 7 Λ van Ο tot 20°C gebruikt. In bet geval dat een stereoselectieve reductie wordt gewenst kan het gebruik van bepaalde sterk gehinderde lithium- of kalium-trialkylboorhydride-reagentia gunstig zijn, zoals bijvoorbeeld lithium-B-isopinocafeyl-9-borabicyclo/3.3.1/-5 nonylhydride, cf., Rrishnamurthy e.a. J. Org. Chem. 42, 2534 (1971).
In het geval dat X een carboxy- of een amide-functie voorstelt kan het wenselijk zijn de overeenkomstige methyl-ester van het gewenste 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-10 benzoëzuurderivaat te bereiden en dit vervolgens te hydrolyseren tot het overeenkomstige vrije zuur of het om te zetten tot het gewenste specifieke amide. Hydrolyse van de methylesters van formule 1 tot het overeenkomstige vrije zuur kan worden bewerkstelligd onder toepassing van waterig zuur of alkali in overeenstem-15 ming met standaardprocedures die op zichzelf aan de deskundige bekend zijn.
De omzetting van de methylesters van formule 1 tot de overeenkomstige amiden, N-gesubstitueerde of N,N-digesub-stitueerde amiden wordt uitgevoerd onder toepassing van een over-20 maat van ammoniak of van het geëigende amine in een alkoholisch oplosmiddel. Bij voorkeur gebruikt men methanol. Indien een gasvormig amine wordt gebruikt, zoals ammoniak of methylamine, dient de reactietemperatuur te worden gehouden op 25°C of lager, tenzij de reactie wordt uitgevoerd in een geschikt gesloten drukvat. De 25 amide-omzettingsreactie kan worden vergemakkelijkt door gebruikmaking van een katalysator, zoals natriummethoxyde, natriumamide of dimethylaluminiumamide (A. Basha e.a., Tetrahedron Letters, 1977, pp. 4171-7). In de meeste gevallen verschaft vers bereid natriummethoxyde bevredigende resultaten.
30 De verbindingen van formule 1 bezitten a- en β- adrenergische receptor-blokkerende werking en zijn bruikbaar bij de behandeling of de voorkoming van cardiovasculaire stoornissen, zoals bijvoorbeeld arrhythmiën, coronaire hartziekten, angina pectoris en hoge bloeddruk bij zoogdieren. Daarnaast hebben deze 35 verbindingen een nuttige spasmolytische werking bij zoogdieren.
Met de term zoogdieren wordt onder andere bedoeld zoogdieren zoals 800 2 0 71 8 muizen, ratten, cavia's, konijnen, fretten, honden, katten, koeien, paarden en primaten, waaronder de mens.
De 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benz-imidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoëzuurderivaten kunnen worden 5 toegediend in de vorm van de farmaceutische zouten daarvan in combinatie met een farmaceutische drager onder toepassing van conventionele doseringseenheidsvormen. Geschikte doseringseenheidsvormen omvatten orale preparaten, zoals tabletten, capsules, poeders, korrels, orale oplossingen en suspensies, sublinguale 10 en intrabuccale preparaten, alsmede parenterale doseringseenheidsvormen die bruikbaar zijn voor subcutane, intramusculaire of intraveneuze toedi ening.
De toe te dienen hoeveelheid van het actieve bestanddeel kan aanzienlijk variëren afhankelijk van de gebruikte 15 specifieke doseringseenheid, de behandelingsperiode, de leeftijd en het geslacht van de patient die onder behandeling is en de aard en de ernst van de behandelde stoornis. De totale hoeveelheid toe te dienen actief bestanddeel zal in het algemeen lopen van ongeveer 1 tot 100 mg per kg en bij voorkeur van 3 tot 25 mg per 20 kg. Een eenheidsdosering kan 25 tot 500 mg actief bestanddeel bevatten, bij voorkeur 100 tot 250 mg actief bestanddeel, en kan éën of meer keren per dag worden genomen.
De voorkeur verdienende toedieningsroute is via de mond. Illustratievedoseringsniveaus van het actieve bestand-25 deel voor orale toediening lopen van 1 tot 100 mg per kg lichaamsgewicht. Bij voorkeur wordt 3 tot 25 mg per kg van het actieve bestanddeel via de mond toegediend bij mensen tijdens een periode van 24 uur. In die gevallen waarin het geneesmiddel langs parenterale weg wordt toegediend worden gewoonlijk overeenkomstig lage-30 re doseringen toegepast.
Preparaten voor oraal gebruik kunnen zijn in de vorm van hard- of zachtschalige gelatinecapsules die slechts het actieve bestanddeel bevatten, maar in het algemeen gemengd met conventionele farmaceutische dragers of aanlengmiddelen, zoals 35 gelatine, diverse soorten zetmeel, lactose, calciumfosfaat of poedersuiker. De term farmaceutische drager omvat ook smeermidde- 800 2 0 71 i * 1 9 len gebruikt ter verbetering van de stroming van tabletkorrels en ter voorkoming van de hechting van tabletmateriaal aan de oppervlakken van tabletstempels en ponsen. Geschikte smeermiddelen omvatten bijvoorbeeld talk, stearinezuur, calciumstearaat, magne-5 siumstearaat en zinkstearaat. Ook binnen de definitie van farmaceutische drager als hier gebruikt vallen desintegreermiddelen, toegevoegd om de tabletten na toediening te helpen in stukken breken en oplossen, kleurstoffen en kleurmiddelen en smaakstoffen ter verbetering van de esthetische kwaliteiten van de tabletten 10 en om ze aanvaardbaarder te maken voor de patient.
Geschikte vloeibare aanlengmiddelen voor de bereiding van vloeibare doseringseenheidsvormen omvatten water en alkoholen, zoals ethanol, benzylalkohol en de polyethyleenalkoho-len, hetzij met hetzij zonder toevoeging van een oppervlakte-15 actief middel. In het algemeen omvatten de voorkeur verdienende vloeibare aanlengmiddelen water, zoutoplossing, dextrose en glycol-oplossingen, zoals bijvoorbeeld een waterige propyleenglycol-oplossing of een waterige oplossing van polyethyleenglycol. Vloeibare preparaten voor gebruik als steriele injecteerbare oplossin-20 gen zullen gewoonlijk ongeveer 0,5 tot ongeveer 25 gew.% en bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 10 gew.% van het actieve bestanddeel in oplossing bevatten. In bepaalde plaatselijke en parente-rale preparaten worden diverse oliën gebruikt als dragers of aan-lengmiddelen. Illustratief voor zulke oliën zijn minerale oliën, 25 glyceride-olien, zoals varkensvetolie, levertraan, aardnootolie, sesamolie, maisolie en sojaboonolie. Wanneer een verbinding onoplosbaar is in de gekozen specifieke drager kunnen suspendeer-middelen worden toegevoegd alsmede middelen voor het beheersen van de viscositeit van de oplossing, zoals bijvoorbeeld magnesium-30 aluminiumsilicaat of carboxymethyleellulose. Naast deze aanlengmiddelen kunnen ook op geschikte wijze buffers, conserveermiddelen en emulgeermiddelen worden gebruikt.
De hoeveelheid actief bestanddeel gebruikt in parenterale doseringseenheidsvormen loopt van ongeveer 0,05 tot 35 ongeveer 20 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.% van het totale vloeibare preparaat, waarbij de overige component 800 20 71 10 Μ of componenten elk van de diverse hiervoor vermelde farmaceutische aanlengmiddelen omvat of omvatten. Om irritatie op de plaats van injectie te minimaliseren of te elimineren kunnen zulke preparaten een niet-ionisch oppervlakteactief middel bevatten met een hydro-5 fiel-lipofiel-balans (HLB) van ongeveer 12 tot ongeveer 17. De hoeveelheid oppervlakteactief middel in zulke preparaten loopt van ongeveer 5 tot ongeveer 15 gew.%. Het oppervlakteactieve middel kan een enkele component met de hierboven aangegeven HLB zijn of een mengsel van twee of meer componenten met de gewenste HLB.
10 Illustratief voor oppervlakteactieve middelen gebruikt in paren- terale preparaten zijn de klasse van polyoxyethyleen-sorbitan-vetzuur-esters, zoals bijvoorbeeld sorbitanmonoöleaat, en de hoog-moleculaire adducten van ethyleenoxyde met een hydrofobe basis, gev^ormd door condensatie van propyleenoxyde met propyleenglycol.
15 De onderhavige uitvinding wordt meer in het bij zonder toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, maar is niet noodzakelijkerwijs daartoe beperkt.
Voorbeeld I
Methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl-20 ethyl/benzoaat-hydrochloride
Een oplossing van 10,9 g (0,04 mol) methyl-5-(2-broomacetyl)-2-hydroxybenzoaat in 100 ml droge tetrahydrofuran wordt druppelsgewijs in 4 uren toegevoegd aan een geroerde oplossing van 7,1 g (0,04 mol) l-(2-methylfenyl)piperazine en 4,0 g 25 (0,04 mol) triethylamine in 75 ml tetrahydrofuran bij kamertempe ratuur. Het roeren wordt voortgezet gedurende 2 tot 12 uren of totdat de theoretische hoeveelheid van 7,3 g triethylaminehydro-bromide neerslaat. Het neerslag wordt verwijderd door filtratie en het filtraat wordt drooggedampt. Toevoeging van 2 equivalenten 30 methanolisch HC1 en precipitatie door toevoeging van ethylether bij kamertemperatuur verschaft het ruwe methyl-2-hydroxy-5-/2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/acetyl/benzoaat-dihydrochloride (9,4 g). Pogingen om dit produkt te zuiveren door herkristallisa-tie leiden vaak tot ontleding en werden vervolgens vermeden.
35 Het ruwe produkt wordt gesuspendeerd in ongeveer 300 ml methanol, het mengsel wordt gekoeld tot 0°C en 4,8 g 800 2 0 71 11 * (0,126 mol) natriumboorhydride wordt toegevoegd gedurende een periode van 10 tot 60 minuten. Na roeren bij 0°C gedurende nog 15 minuten tot 60 minuten wordt het mengsel uitgegoten op ijs, aangezuurd met een 10 %-ige azijnzuuroplossing en basisch ge-5 maakt met NaHCO^. Het gewenste produkt wordt geëxtraheerd in ethylacetaat of methyleenchloride, het extract wordt gewassen met water, gevolgd door een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd boven vast watervrij magnesiumsulfaat en het oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt. Toevoeging van 2 equivalenten 10 methanolisch HC1, gevolgd door twee herkristallisaties uit methanol verschaft 3,1 g methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methyl-fenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride. Vacuum-droging boven KOH bij 80°C en 0,05 mm kwikkolom resulteert in het verlies van een van de twee molen HC1 onder verschaffing van 15 het monohydrochloride-zout met een smeltpunt van 226 tot 227°C.
Elementairanalyse, infrarood-, ultraviolet- en kemspinresonantie-spectra zijn in overeenstemming met de toegeschreven structuur.
Volgt men nagenoeg dezelfde procedure, maar gebruikt men l-/3-(trifluormethyl)fenyl/piperazine, l-(4-methoxy-20 fenyl)piperazine, l-(4-chloorfenyl)piperazine, 1-fenylpiperazine, 1- (2-methoxyfenyl)piperazine en l-(2-pyridinyl)piperazine in plaats van het bovengenoemde l-(2-methylfenyl)piperazine dan verkrijgt men respectievelijk methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-/3-(trifluormethyl)fenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride, 25 smeltpunt 202-3°C (ontl.), methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(4- methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride, smeltpunt 198-200°C (ontl.), methyl-5-/2-/4-(4-chloorfenyl)-l-piperazi-nyl/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride, smeltpunt I86-8°C (ontl.), methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-1-pipe-30 razinyl)ethyl/-benzoaat-hydrochloride, smeltpunt 197-9°C (ontl.), methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfeny1)-1-piperazinyl/-ethyl/benzoaat-hydrochloride, smeltpunt 208-9°C (ontl.), en methyl- 2- hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl/ethyl-benzoaat, hetgeen een olie is met de volgende NMR-karakteristieken 35 (CDC13) δ 8,20 (dd, 1, J =2, J' = 5 Hz, NC=CH), 7,88 (d, 1, J = 2 Hz, C0C=CH), 7,3-7,6 (m, 2, arom.), 7,00 (d, 1, J = 9 Hz, 800 2 0 71 12 a HOOCH), 6,5-6,7 (m, 2, arom.), 4.78 (t, 1, J = 7 Hz, CHOH), 4,02 (s, 3, 0CH3), 3,65 (t, 4, J - 5 Hz, CH2NAr) 2,4-2,9 (m, 6, ch2n).
Voorbeeld II
5 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/- benzamide-mono- en di-hydrochloride
De verbinding methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride wordt omgezet in de vrije base daarvan door behandeling met NaHCO^-10 oplossing en extractie met methyleenchloride. De gecombineerde extracten werden onder vacuum ingedampt en het residu wordt opgelost in watervrije methanol. De alkoholoplossing wordt verzadigd met gasvormige ammoniak bij 0°C en een kleine hoeveelheid natrium-methoxyde of natriumamide of natriummetaal wordt toegevoegd als 15 katalysator. Het reactiemengsel laat men opwarmen tot kamertemperatuur en men roert het enige dagen. De reactie wordt gevolgd door dunnelaagchromatografie om de verdwijning van ester te bepalen. Wanneer de reactie is afgelopen, hetgeen in sommige gevallen toevoeging van extra katalysator vereist, wordt het reactie-20 mengsel drooggedampt, behandeld met 10 %-ige azijnzuuroplossing om de katalysator te vernietigen, basisch gemaakt met NaHCO^ en het gewenste produkt wordt geëxtraheerd in ethylacetaat of methyleenchloride. De gecombineerde extracten worden gewassen met water, gevolgd door een NaHCO^-oplossing, gedroogd boven water-25 vrij MgSO^, en het oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt. De toevoeging van twee equivalenten methanolisch HC1 en daaropvolgende herkristallisatie uit methanol of water of mengsels van deze beide oplosmiddelen verschaft 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzamide-dihydrochloride, smelt-30 punt 192-193°C (ontl.), of het monohydrochloride, smeltpunt 232°C (ontl.). Vacuumdroging boven KOH bij 80°C en 0,05 mm kwik-kolom resulteert in het verlies van een van de beide molen HC1. Elementair-analyse, infrarood-, ultraviolet- en kernspinresonantie-spectra zijn in overeenstemming met de toegeschreven structuur.
35 Volgens nagenoeg dezelfde procedure maar gebruik makend van methyl-2-hydroxyl51/l-hydroxy-2-/4-/3-(trifluormethyl)- 800 2 0 71 i k * 13 fenyl/-1-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride, methy1-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(4-methoxyfeny1)-1-piperaziny1/ethyl/-benzoaat-hydrochloride, methyl-5-/2-/4-(4-chloorfenyl)-l-pipera-zinyl/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride} me thy1-2-5 hydroxy-5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl/benzoaat- hydroehloride, methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride en methyl-2-hydroxy- 5-/l-hydroxy-2-/4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl)ethyl/benzoaat in plaats van het bovengenoemde methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-10 (2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride ver- krijgt men respectievelijk 2-hydroxy-5-/I-hydroxy-2-/4-/3-(tri-fluormethyl)fenyl/-1-piperazinyl/ethyl/benzamide-hydrochloride, smeltpunt 218-220°C (ontl.), 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzamide-dihydrochloride, smelt-15 punt 207-8°C (ontl.)> 5-/2-/4-(4-chloorfenyl)-l-piperazinyl/-l- hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide-monohydrochloride-monohydraat, smeltpunt 157-60°C (ontl.)j 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl/benzamide-monohydrochloride-hydraat, smeltpunt 128-32°C (ontl.)> 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxy-20 fenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride, smeltpunt 226-7°C (ontl.) en 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride-hydraat, smeltpunt 219-20°C (ontl.).
Volgens nagenoeg dezelfde procedure maar gebruik-25 makend van methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(4-methoxyfenyl)-l- piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride en methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydrochloride in plaats van het bovengenoemde methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydro-30 chloride en gebruikmakend van gasvormig methylamine in plaats van ammoniak verkrijgt men respectievelijk 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/-N-methylbenzamide-monohydro-chloride-hydraat, smeltpunt 188-9°C (ontl.), en 2-hydroxy-5-/I-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/-N-me thylbenz-35 amide-monohydrochloride-monohydraat, smeltpunt 162-5°C (ontl.).
800 20 71 14
Voorbeeld III
N-(2,2-dime thylpropyl)-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride.
Aan 40 ml methanol onder stikstof wordt ongeveer 5 200 mg metallisch natrium toegevoegd. Nadat de reactie wegebt wordt 5,2 g (0,014 mol) methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzoaat toegevoegd, gevolgd door 40 ml neopentylamine. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur 4 dagen geroerd. De oplossing wordt drooggedampt onder vacuum.
10 Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en de oplossing wordt gefiltreerd om onoplosbare materialen te verwijderen.
Het filtraat wordt gewassen met NaHCO^-oplossing, gedroogd boven watervrij MgSO^, dat wordt verwijderd door filtratie, en het oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt. Toevoeging 15 van methanolische HC1 en herkristallisatie uit methanol verschaft N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride, smeltpunt 239-40°C (ontl.).
Volgens nagenoeg dezelfde procedure maar onder 20 toepassing van dodecylamine in plaats van neopentylamine verkrijgt men N-dodecyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-pipe-raz iny1/ethyl/benzamide-hydro chloride.
Voorbeeld IV
Hethy1-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl/-2-methoxy-25 benzoaat-hydrochloride
Een oplossing van 15,0 g (0,0522 mol) methyl-5-(broomacetyl)-2-methoxybenzoaat in 500 ml watervrij tetrahydro-furan wordt druppelsgewijs in 2-4 uren toegevoegd aan een oplossing van 8,48 g (0,0522 mol) 1-fenylpiperazine en 5,28 g 30 (0,0522 mol) triethylamine in 100 ml tetrahydrofuran. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur geroerd onder uitsluiting van vocht gedurende de nacht. Het neergeslagen triethylamine-hydrobromide wordt verwijderd door filtratie en het filtraat wordt drooggedampt. Toevoeging van 2 equivalenten methanolische HC1 en precipitatie 35 door toevoeging van ethylether verschaft ruw 2-methoxy-5-/2-(4- fenyl-l-piperazinyl)acetyl/benzoaat-hydrochloride (21,0 g) dat zon- 800 2 0 71 i 15 der verdere zuivering kan worden gebruikt.
Dit materiaal wordt opgelost in 800 ml methanol, de oplossing wordt gekoeld in een ijs-zout-bad en 11,78 g (0,3114 mol) natriumboorhydride wordt portiegewijs toegevoegd met zodanige 5 snelheid dat de reactietemperatuur beneden 0°C wordt gehouden (ongeveer 45 minuten). Het reactiemengsel wordt nog 30 minuten geroerd, uitgegoten op ijs, aangezuurd met 10 %-ige azijnzuur-oplossing en basisch gemaakt met NaHCO^. Het gewenste produkt wordt geëxtraheerd in methyleenchloride. De gecombineerde extrac-10 ten worden gewassen met water en NaHCO^-oplossing, gedroogd boven watervrij MgSO^, dat wordt verwijderd door filtratie en het oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt. Toevoeging van 2 equivalenten methanolische HC1 en precipitatie uit ethylether verschaft methy1-5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl/-2-methoxy-15 benzoaat-hydrochloride, smeltpunt 196-7°C (ontl.).
Volgens nagenoeg dezelfde procedure maar onder gebruikmaking van l-(2-methoxyfenyl)piperazine en l-(2-methyl-fenyl)piperazine in plaats van het hierboven gebruikte 1-fenyl-piperazine verkrijgt men respectievelijk methy1-5-/1-hydroxy-2-/4-20 (2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/-2-methoxybenzoaat-hydro- chloride, smeltpunt 198-200°C (ontl.) en methyl-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/-2-methoxybenzoaat-hydrochlo-ride, smeltpunt 218-20°C (ontl.).
Voorbeeld V
25 5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl/-2-methoxybenzamide- hydrochloride
De verbinding methy1-5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl/-2-methoxybenzoaat (10,0 g) wordt omgezet in de vrije base daarvan door behandeling met NaHCO^-oplossing en 30 extractie met methyleenchloride. Het extract wordt drooggedampt onder vacuum en het residu wordt gesuspendeerd in 200 ml watervrij e methanol, gekoeld tot 0°C en gasvormige ammoniak wordt ingeborreld tot verzadiging. Een kleine hoeveelheid (ongeveer 200 mg) natriummethoxyde wordt toegevoegd en het mengsel wordt ge-35 roerd bij kamertemperatuur gedurende enige dagen tot alle ester is omgezet in het amide, zoals bepaald door dunnelaagchromatogra- 800 2 0 71 16 fie. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt en het residu wordt behandeld met water en ethylacetaat. Een deel van het gewenste produkt wordt verzameld door filtratie en de rest wordt gewonnen uit het organische oplosmiddel (6,9 g). Twee equivalenten 5 methanolische HCl worden toegevoegd en het zout wordt geherkris-talliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en methanol. Het produkt wordt onder vacuum gedroogd bij 80°C boven KOH bij 0,05 mm kwikkolom ter verschaffing van 5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-pipera-zinyl)ethyl/-2-methoxybenzamide-monohydrochloride, smeltpunt 10 235-5°C (ontl.).
Volgens in hoofdzaak dezelfde procedure maar onder gebruikmaking van methyl-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/ethyl-2-methoxybenzoaat-hydrochloride en methyl-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/-ethyl/-2-methoxy-15 benzoaat-hydrochloride in plaats van het hierboven gebruikte methyl- 5-/1-hydroxy-2-(4-feny1-1-p ip eraziny1)ethyl/-2-methoxybenzoaat verkrijgt men respectievelijk 5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/-2-methoxybenzamide-hydrochloride, smeltpunt 247-8°C (ontl.) en 5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/-20 ethyl/-2-methoxybenzamide-hydrochloride, smeltpunt 214-6°C (ontl.).
Voorbeeld VI
5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/-2-methoxy-N-methylbenzamide-hydrochloride
De verbinding methyl-5-/l-hydroxyl21/4-(2-methoxy-25 fenyl)-l-piperazinyl/ethyl/-2-methoxybenzoaat-hydrochloride (8,0 g) wordt omgezet in de vrije base daarvan door behandeling met oplossing van 2N NaOH en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde extracten worden onder vacuum drooggedampt, opgelost in 50 ml methanol en toegevoegd aan 250 ml methanol waaraan een stukje 30 (ongeveer 100 mg) metallisch natrium is toegevoegd om natrium-methoxyde te vormen. De resulterende oplossing wordt gekoeld in een bad van ijs en methanol en verzadigd met gasvormig methyl-amine (21,0 g). Het reactiemengsel wordt bij kamertemperatuur geroerd totdat dunnelaagchromatografie aangeeft dat de amidevorming 35 voltooid is (7 dagen). Het oplosmiddel wordt drooggedampt onder vacuum en het residu wordt opgelost in ethylacetaat. De ethylace- 800 2 0 71 π taatoplossing wordt gewassen met water, gedroogd boven water-vrij MgSO^ dat wordt verwijderd door filtratie en bet oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt. Twee equivalenten methanoli-sche HC1 worden toegevoegd en de gewenste verbinding wordt ge-5 kristalliseerd uit methanol. Herkristallisatie uit een mengsel van isopropanol en water en droging onder vacuum bij 80°C verschaft 5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxy£enyl)-l-piperazinyl/ethyl/-2-methoxy-N-methylbenzamide hydrochloride, smeltpunt 218-9°C (ontl.).
Volgens in hoofdzaak dezelfde procedure maar on-10 der gebruikmaking van methyl-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l- piperazinyl/ethyl/-2-methoxybenzoaat-hydrochloride in plaats van het hierboven gebruikte me thy1-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-me thoxy-fenyl)-l-piperazinyl/ethy1/-2-methoxybenzoaat-hydrochloride verkrijgt men 5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/-15 ethyl/-2-methoxy-N-methylbenzamide-hydrochloride, smeltpunt 226-7°C (ontl.).
Voorbeeld VII
2-ethoxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)ethyl/benzamide-hydrochloride 20 Een mengsel van 169,0 g (0,875 mol) methyl-5- acetyl-2-hydroxybenzoaat, 205,0 g (1,31 mol) ethyljodide en 121,0 g (0,875 mol) I^CO^ in 500 ml dimethylformamide wordt bij kamertemperatuur gedurende 45 uren geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in 1,8 liter ijs-water en viermaal geëxtraheerd met methy-25 leenchloride. De gecombineerde extracten worden gewassen met water, gevolgd door een 2N Na^CO^-oplossing, een verzadigde natrium-chloride-oplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt tot droogheid verdampt onder vacuum. De resulterende olie werd opgelost in ether en na toevoeging van pentaan kris-30 talliseert het methyl-5-acetyl-2-ethoxybenzoaat, smeltpunt 47-50°C, 147 g (76 %).
Aan een oplossing van 144,0 g (0,65 mol) van deze verbinding, opgelost in 800 ml chloroform, wordt druppelsgewijs een oplosang van 104,0 g (0,65 mol) broom in 300 ml chloroform 35 toegevoegd zo snel als de verkleuring van het broom optreedt (1 uur na een initiatie-periode van 1,5 uur). Het oplosmiddel 800 2 0 71 18 t wordt verdampt onder vacuum en het residu wordt geherkristalli-seerd uit een mengsel van methanol en aceton ter verschaffing van 100 g (51 %) methyl-5-(2-broomacetyl)-2-ethoxybenzoaat, smeltpunt 147-148°C. Een tweede opbrengst aan kristallen wordt verkre-5 gen uit de moederloog.
Een oplossing van 15,0 g (0,0498 mol) van dit broomketon, opgélost in 550 ml droge tetrahydrofuran, wordt druppelsgewijs in 4 uren toegevoegd aan een oplossing van 8,1 g (0,0498 mol) 1-fenylpiperazine en 5,0 g (0,0498 mol) triethylamine, op-10 gelost in 100 ml tetrahydrofuran bij 25°C. Het reactiemengsel wordt gedurende de nacht geroerd bij 25°C. Het neergeslagen triethyl-amine-hydrobromide wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt onder vacuum drooggedampt. Twee equivalenten methanolische HC1 worden toegevoegd en het ruwe methy1-5-/2-(4-fenylpiperazin-1-15 yl)-acetyl/-2-ethoxybenzoaat-hydrochloride kristalliseert uit de oplossing. Dit materiaal (17,8 g) wordt opgelost in 500 ml methanol, de oplossing wordt gekoeld in een bad van ijs en zout en 9,65 g natriumboorhydride wordt in porties toegevoegd onder handhaving van de reactietemperatuur beneden 0°C. Nadat de toevoeging is vol-20 tooid (45 minuten) wordt het mengsel nog 30 minuten geroerd en uitgegoten op ijs. Het reactiemengsel wordt aangezuurd met 10 %-ige azijnzuuroplossing (1 liter), basisch gemaakt met NaHCO^ en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde extracten worden gewassen met water en gedroogd boven watervrij MgSO^, dat 25 door filtratie wordt verwijderd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt onder achterlating van 14,4 g ruw methyl-2-ethoxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethyl/benzoaat.
Volgens in hoofdzaak de procedure van voorbeeld V wordt de verbinding behandeld met ammoniak op de beschreven wijze 30 ter verschaffing van 6,4 g 2-ethoxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-l- piperazinyl)ethyl/benzamide-hydrochloride, smeltpunt 208-210°C (ontl.).
Voorbeeld VIII
q-(4-hydroxy-3-1H-tetrazol-5-ylfeny1)-4-(2-methyIfeny1)-1-pipe-35 razineëthanol-monohydrochloride-monohydraat
Een suspensie van 16,2 g (0,1 mol) 5-(2-hydroxy- 800 2 0 71 19 j fenyl)-lH-tetrazool in 300 ml droog methyleenchloride wordt gekoeld in een ijsbad, 39,9 g (0,3 mol) watervrij aluminiumchloride wordt toegevoegd en acetylchloride 8,1 g (0,1 mol) wordt druppelsgewijs in 5 minuten toegevoegd. Het mengsel wordt 3,5 uren ver-5 warmd onder terugvloeiing, gekoeld en 200 ml 2N HC1 wordt druppelsgewijs onder roeren toegevoegd. Het resulterende neerslag wordt verzameld, gewassen met 2N HC1, water en geherkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water ter verschaffing van 8,0 g l-/4-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/ethanon, smeltpunt 10 260-261°C (ontl.).
Aan een oplossing van 6,9 g (0,034 mol) van deze verbinding in 800 ml tetrahydrofuran, verwarmd onder terugvloeiing, wordt 15,2 g (0,068 mol) cupribromide toegevoegd in zes porties over een periode van 2 uren. Het mengsel wordt 2 uren ver-15 warmd onder terugvloeiing en geconcentreerd tot een volume van ongeveer 100 ml. Cuprobromide wordt verwijderd door filtratie en chloroform wordt aan het filtraat toegevoegd totdat 2-broom-l-/4-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/ethanon uit de oplossing kristalliseert, 8,2 g (84 %), smeltpunt 177-178°C (ontl.).
20 Een oplossing van 12,0 g (0,0424 mol) van deze verbinding in 650 ml watervrije tetrahydrofuran wordt toegevoegd over een periode van 1,5 uren aan een geroerde oplossing van 7,5 g (0,0424 mol) l-(2-methylfenyl)piperazine en 8,6 g (0,0848 mol) triëthylamine in 300 ml tetrahydrofuran bij 25°C. Het reac-25 tiemengsel wordt 3 dagen geroerd bij 25°C. Het resulterende neerslag wordt verzameld. Een equivalent methanolische HC1 wordt toegevoegd aan het filtraat ter verschaffing van nog een neerslag dat eveneens wordt verzameld. De gecombineerde neerslagen worden behandeld met NaHCO^-oplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride 30 en ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten worden gewassen met water, gedroogd boven MgSO^ en het oplosmiddel volledig verdampt onder vacuum. Het residu (12,7 g) wordt opgelost in 400 ml methanol, de oplossing gekoeld tot beneden 0°C en 7,6 g (0,2 mol) natriumboorhydride wordt in porties toegevoegd onder 35 handhaving van de temperatuur beneden 0°C. Na voltooide toevoeging (45 minuten) wordt het nengsel geroerd gedurende ongeveer 30 minu- 800 2 0 71 20 / ten bij 0°C. De reactie wordt afgeschrikt door toevoeging van 500 ml 10 %-ige azijnzuuroplossing. Het mengsel wordt basisch gemaakt door toevoeging van NaHCO^ en het produkt wordt geëxtraheerd in methyleenchloride. De gecombineerde methyleenchloride-5 extracten worden gewassen met water, gedroogd boven MgSO^, dat wordt verwijderd door filtratie, en het oplosmiddel wordt onder vacuum verdampt. Twee equivalenten methanolische HC1 worden aan het residu toegevoegd. De titelverbinding kristalliseert langzaam, wordt geherkristalliseerd uit methanol, onder vacuum gedroogd 10 bij 80°C en heeft een smeltpunt van 186-188°C (ontl.). Elementair-analyse en spectra van deze verbinding zijn in overeenstemming met de toegeschreven structuur.
Voorbeeld IX
Dit voorbeeld is illustratief voor de a- en β-15 adrenergische blokkerende werking en de directe spasmolytische werking van de verbindingen volgens de uitvinding.
α-adrenergische receptor-blokkerende werking wordt in vitro bepaald door cumulatieve dosis-respons-experimenten uit te voeren met geïsoleerd konijne aorta-strookpreparaat onder 20 gebruikmaking van norepinefrine als agonist. De samentrekkings- respons van het konijne-strookpreparaat in aanwezigheid van loga-rithmisch toenemende concentraties van de te testen verbindingen worden uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve antagonistische potentie wordt uitgedrukt als 25 een pA2~waarde. De pA2 wordt gedefinieerd als de negatieve loga-rithme van de concentratie van de antagonist welke een verdubbeling teweeg brengt van de concentratie aan agonist vereist om een 50 % maximale contractie teweeg te brengen. De resulterende pA2~waarden voor diverse van de verbindingen volgens de uitvin-30 ding worden getoond in onderstaande tabel A.
β-adrenergische receptor-blokkerende werking wordt in vitro bepaald door cumulatieve dosis-respons-experimenten uit te voeren met geïsoleerd cavia atria-preparaat onder gebruikmaking van isoproterenol als agonist. De respons (toe-35 neming in snelheid) van het cavia atriapreparaat in aanwezigheid van logarithmisch toenemende concentraties van de te testen ver- 800 2 0 7f ί> 9 21 Λ bindingen worden uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve antagonistische potentie wordt uitge-drükt als een pA^-waarde, als hierboven gedefinieerd. De pA^-waarden voor diverse verbindingen volgens de uitvinding worden 5 hieronder getoond in tabel A.
De directe spasmolytische activiteit wordt bepaald in vitro door cumulatieve dosis-respons-experimenten uit te voeren met geïsoleerd cavia ileumpreparaat onder toepassing van bariumchloride als agonist. De contractiele respons van het cavia 10 ileumpreparaat in aanwezigheid van logarithmisch toenemende concentraties van de te testen verbindingen worden uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve antagonistische potentie wordt uitgedrukt als een pA2**waarde, als hierboven gedefinieerd. De pA2_waarden voor diverse verbindingen 15 volgens de uitvinding worden getoond in onderstaande tabel A.
Tabel A
In vitro o- en β-adrenergisch blokkerende en directe spasmolytische activiteit_
Verbinding no. PA2 20 a 3 BaCl2 1 7,45 6,79 6,06 2 7,57 6,70 5,73 3 6,33 6,90 5,74 4 6,13 5,84 <4,28 25 5 6,87 6,17 4,58 6 7,04 (stimulant) 4,19 7 7,42 6,44 4,87 8 6,08 5,37 3,90 9 5,47 5,17 4,82 30 10 7,95 (stimulant) 5,02 11 7,21 6,33 6,65 12 6,54 <5 4,19 13 6,27 5,27 4,67 14 7,56 6,14 <4 35 fentolamine 7,78 <5 5,70 propranolol <5 8,89 5,75 nylidrine_6,21_(stimulant)_5,37_ βηη ? η 71 22 t
Verbinding no.
1 methyl-2-bydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methyl- fenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzoaat-hydro-chloride.
5 2 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l- piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride.
3 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-/3-(trifluor~ methyl)fenyl/-l-piperazinyl/ethyl/benzamidemonohydrochloride .
10 4 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(4-me thoxyfenyl)- 1-piperazinyl/ethyl/benzamide-dihydrochloride.
5 5-/2-/4-(4-chloorfenyl)-1-piperazinyl/-1- hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide-monohydro-chloride-monohydraat.
15 6 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-1-pipera zinyl) ethyl/benz amide-mono hydrochloride-hydraat.
7 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1- piperazinyl/ethyl/-benzamide-monohydrochloride.
20 8 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-pyridinyl)-l- piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride-hydraat.
9 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(4-methoxyfenyl)-1- piperazinyl/ethyl/-N-methy-lbenzamide-mono- 25 hydrochloride-hydraat.
10 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/-N-methylbenzamide-monohydro-chloride-monohydraat.
11 N-(2.2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-/l-hydroxy- 30 2-/4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ethyl/- benzamide-monohydrochloride.
12 5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl/-2-methoxybenzamide-monohydrochloride.
13 2-ethoxy-5-/l-hydroxy-2-(4-fenyl-l~pipera- 35 zinyl)ethyl/benzamide-monohydrochloride.
14 a-(4-hydroxy-3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl)-4-(2-methyIfeny1)-1-piperaz ineë thano1-monohydro-chloride-monohydraat.
800 2 0 71 i 23
Voorbeeld X
Dit voorbeeld illustreert de in vivo α- en $~adre-nergische blokkerende werking voor de verbindingen volgens de uitvinding.
5 De ct-adrenergische receptor-blokkerende werking wordt in vivo bepaald door cumulatieve dosis^respons-experimenten met verdoofde honden onder toepassing van fenylefrine als agonist.
De toeneming in de diastolische bloeddruk, teweeg gebracht door fenylefrine, wordt bepaald in afwezigheid en vervolgens in aanwe-10 zigheid van logarithmisch toenemende dosesvan de te testen verbinding. De relatieve antagonistische potentie wordt uitgedrukt als DRJ0. DRjq wordt gedefinieerd als de negatieve logarithme van de dosis van de antagonist welke de dosis aan agonist noodzakelijk om 50 % van de maximaal bereikbare responsie teverkrijgen tienmaal 15 vergrootte. De verbinding 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methyl-fenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride geeft een DRj0 van 1,09 mg/kg i.v. Ter vergelijking, fentolamine, een bekend a-blokkeermiddel, geeft een DRjq van 2,65 mg/kg i.v.
De β-adrenergische receptor-blokkerende werking 20 wordt op vergelijkbare wijze in vivo bepaald onder toepassing van isoproternal als agonist. Twee responsen, de toeneming in de hartslagsnelheid (6j) en de afneming in de diastolische bloeddruk (62) worden gemeten. De verbinding 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methyl-fenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride geeft een 25 ^Rio van resPectieveliik 15,3 mg/kg i.v. (3j) en »10 mg/kg i.v.
($2)· De referentieverbinding propranolol geeft een DRjq van 0,55 (Bj) en 0,26 (32) mg/kg i.v.
Voorbeeld XI
Dit voorbeeld licht de antihypertensieve werking 30 van de verbindingen volgens de uitvinding toe.
De antihypertensieve werking wordt bepaald bij spontaan hypertensieve ratten (SHR) van de Okomoto-Aoki-stam. De systolische bloeddruk van de SHR wordt bepaald aan de staartslag-ader door middel van een indirecte methode onder toepassing van 35 een fotocel-overbrenging/staartmanchet-occlusiesysteem. Tijd-respons-relaties worden bepaald voor elke verbinding na een orale dosering 800 2 0 71 24 ί van 50 mg/kg. De gegevens worden uitgedrukt als mm kwikkolom afneming ten opzichtevan vergelijkingswaarden. De statistische significantie wordt bepaald onder toepassing van een 2-staartige "t"-test waarbij de geneesmiddel-behandelingsresponswaarden wor-5 den vergeleken met die verkregen met meelopende met drager behandelde dieren. De verkregen resultaten worden weergegeven in tabel B.
Tabel B
Antihypertensieve werking bij SHR na 10 50 mg/kg per os._
Verbinding no. Bloeddrukdaling (mm Hg) na 1 uur_4 uren 1 48 37 2 49 56 15 3 45 35 4 44 52 5 41 32 6 33 25 7 48 20
Verbinding no.
1 2-hydroxy-5-/1-hydroxyl21/4-(2-me thylfeny1) -1 -piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride.
2 5-/2-/4-(4-chloorfenyl)-1-piperazinyl/-1-hydroxy- ethyl/-2-hydroxybenzamide-monohydrochloride- 25 monohydraat.
3 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride.
4 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfeny1)-1-piperazinyl/ethyl/-N-methylbenzamide-monohydro- 30 chloride-monohydraat.
5 N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamide-monohydrochloride.
6 5-/1-hydroxy-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl/-2- 35 methoxybenzamide-monohydrochloride.
800 2 0 71 25
Verbinding no.
7 a-(4-hydroxy~3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl)-4-(2- methylfenyl)-l-piperazineëthanol-monohydro-chloride-monohydraat.
800 2 0 71
Claims (10)
1. Derivaten van 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoezuur van formule 1, waarin X carboxy, carbomethoxy, carboxamide, N-alkylcarboxamide waarin de alkylgroep 5. tot 12 koolstofatomen bevat, Ν,Ν-dimethylcarboxamide, N,N-di- ethylcarboxamide of 5-tetrazolyl is; Rj waterstof, methyl of ethyl is; R2 fenyl, gesubstitueerd fenyl, 2-pyridyl of gesubstitueerd -2-pyridyl, waarbij de substitutie lager alkyl of lager alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fluor, chloor of trifluor- 10 methyl is, is; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X carboxamide, N-alkylcarboxamide waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat, Ν,Ν-dimethylcarboxamide of 15 Ν,Ν-diëthylcarboxamide is en R2 een methyl-gesubstitueerde fenyl-groep of een methoxy gesubstitueerde fenylgroep is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X carboxamide is, Rj waterstof is en R2 een o-methyl-of o-methoxy-gesubstitueerde fenylgroep is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken- 25 merk,'dat het 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-l- piperazinyl/ethyl/benzamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 5-/l-hydroxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/- 30 ethyl/-2-methoxybenzamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
7. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe verbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen van formule 1, waarin X carboxy, carbomethoxy, carboxamide, N-alkylcarboxamide 35 waarin de alkylgroep 3 tot 12 koolstofatomen bevat, Ν,Ν-dimethylcarboxamide, Ν,Ν-diëthylcarboxamide of 5-tetrazolyl is, Rj water- 3 800 2 0 71 a stof, methyl of ethyl is en fenyl, gesubstitueerd fenyl, 2-pyridyl of gesubstitueerd-2-pyridyl waarin de substitutie lager alkyl of lager alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fluor, chloor of trifluormethyl is, is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuur-5 additiezouten daarvan, bereidtdoor: (1) condenseren in een water-vrij oplosmiddel van een 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur van formule 2 met een 1-(gesubstitueerd)-piperazine van formule 3 ter verkrijging van een 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-benzoë-zuur van formule 4, (2) het genoemde 5-(l-oxo-2-piperazinyl- 10 ethyl)-benzoëzuur katalytisch reduceert in oplossing, en (3) het 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoëzuur daaruit isoleert.
8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een van de conclusies I tot 6 als 15 actief bestanddeel bevat.
9. Werkwijze voor het behandelen van dieren, met het kenmerk, dat men de dieren een therapeutische hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 6 of een preparaat volgens conclusie 8 toedient.
10. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 800 2 0 71
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,244 US4255575A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives |
| US3624479 | 1979-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002071A true NL8002071A (nl) | 1980-11-06 |
Family
ID=21887503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002071A NL8002071A (nl) | 1979-05-04 | 1980-04-09 | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4255575A (nl) |
| JP (1) | JPS55147262A (nl) |
| AT (1) | AT376426B (nl) |
| AU (1) | AU531738B2 (nl) |
| BE (1) | BE883086A (nl) |
| CA (1) | CA1138457A (nl) |
| CH (1) | CH645368A5 (nl) |
| DE (1) | DE3014813A1 (nl) |
| DK (1) | DK159435C (nl) |
| ES (1) | ES8104995A1 (nl) |
| FR (1) | FR2455590A1 (nl) |
| GB (1) | GB2053897B (nl) |
| IE (1) | IE49549B1 (nl) |
| IL (1) | IL59596A (nl) |
| IT (1) | IT1143190B (nl) |
| NL (1) | NL8002071A (nl) |
| NO (1) | NO152698C (nl) |
| NZ (1) | NZ193107A (nl) |
| PH (1) | PH17089A (nl) |
| SE (1) | SE447109B (nl) |
| ZA (1) | ZA801453B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3400168A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-halogenalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyacetamide |
| US4616017A (en) * | 1984-06-04 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds |
| DE3505425A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-chlor-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy-acetamide |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US4956302A (en) * | 1987-09-11 | 1990-09-11 | Abbott Laboratories | Lateral flow chromatographic binding assay device |
| DE3812755A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Salicylsaeurederivate |
| KR100484386B1 (ko) * | 2000-10-04 | 2005-04-22 | 경동제약 주식회사 | 알킬2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로피-2-닐아미노)아크릴레이트의 제조방법 |
| US20080131954A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Canon U.S. Life Sciences, Inc. | Method of Separating Target DNA from Mixed DNA |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1317479A (en) * | 1970-11-10 | 1973-05-16 | Pfizer Ltd | 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| CA1113937A (en) * | 1977-04-05 | 1981-12-08 | Frederic P. Hauck | Substituted piperidinylpropanols |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,244 patent/US4255575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-10 IE IE481/80A patent/IE49549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 ZA ZA00801453A patent/ZA801453B/xx unknown
- 1980-03-12 NZ NZ193107A patent/NZ193107A/xx unknown
- 1980-03-12 IL IL59596A patent/IL59596A/xx unknown
- 1980-03-21 PH PH23798A patent/PH17089A/en unknown
- 1980-03-26 IT IT48267/80A patent/IT1143190B/it active
- 1980-04-02 AU AU57076/80A patent/AU531738B2/en not_active Expired
- 1980-04-09 NL NL8002071A patent/NL8002071A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-17 DE DE19803014813 patent/DE3014813A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-17 ES ES490667A patent/ES8104995A1/es not_active Expired
- 1980-04-17 CA CA000350105A patent/CA1138457A/en not_active Expired
- 1980-04-18 JP JP5054880A patent/JPS55147262A/ja active Granted
- 1980-04-22 CH CH309180A patent/CH645368A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 GB GB8013781A patent/GB2053897B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003244A patent/SE447109B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232580A patent/AT376426B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009850A patent/FR2455590A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193680A patent/DK159435C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 BE BE0/200446A patent/BE883086A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801297A patent/NO152698C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159435B (da) | 1990-10-15 |
| GB2053897B (en) | 1982-10-20 |
| DK159435C (da) | 1991-03-25 |
| NO152698C (no) | 1985-11-20 |
| CA1138457A (en) | 1982-12-28 |
| IL59596A0 (en) | 1980-06-30 |
| IT8048267A0 (it) | 1980-03-26 |
| IL59596A (en) | 1984-01-31 |
| ES490667A0 (es) | 1981-05-16 |
| NZ193107A (en) | 1982-12-21 |
| DK193680A (da) | 1980-11-05 |
| IE49549B1 (en) | 1985-10-30 |
| BE883086A (fr) | 1980-09-01 |
| SE8003244L (sv) | 1980-11-05 |
| CH645368A5 (de) | 1984-09-28 |
| ATA232580A (de) | 1984-04-15 |
| SE447109B (sv) | 1986-10-27 |
| JPS55147262A (en) | 1980-11-17 |
| US4255575A (en) | 1981-03-10 |
| AT376426B (de) | 1984-11-26 |
| FR2455590A1 (fr) | 1980-11-28 |
| ZA801453B (en) | 1980-12-31 |
| IE800481L (en) | 1980-11-04 |
| JPS6321666B2 (nl) | 1988-05-09 |
| DE3014813A1 (de) | 1980-11-13 |
| ES8104995A1 (es) | 1981-05-16 |
| GB2053897A (en) | 1981-02-11 |
| NO801297L (no) | 1980-11-05 |
| IT1143190B (it) | 1986-10-22 |
| NO152698B (no) | 1985-07-29 |
| FR2455590B1 (nl) | 1983-10-14 |
| AU531738B2 (en) | 1983-09-01 |
| AU5707680A (en) | 1980-11-06 |
| PH17089A (en) | 1984-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69815008T2 (de) | Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| FR2501690A1 (fr) | Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique | |
| JPH0647586B2 (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| LU85442A1 (fr) | Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one | |
| US5710152A (en) | Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical compostion comprising the same | |
| JPS6012350B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0229671B2 (nl) | ||
| FR2628425A1 (fr) | Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| CA2087855A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| NL8002071A (nl) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| EP0598123A1 (en) | Piperazine derivative and drug containing the same | |
| DE69007837T2 (de) | Substituierte 1-[3-Heteroarylmethoxyphenyl]alkanole und verwandte Verbindungen, für die Behandlung von Asthma, Arthritis und ähnlichen Krankheiten. | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| KR0145337B1 (ko) | 의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 또는 시그마 수용기 작동제용 카르보스티릴 유도체 및 이것을 함유하는 약학 조성물 | |
| SE446980B (sv) | Alkyltiofenoxialkylaminer samt forfarande for framstellning derav | |
| CA1132983A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees | |
| NL8203035A (nl) | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| JP4645051B2 (ja) | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| NL8002208A (nl) | 5-/2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-1- -hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoeezuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten, alsmede werkwijze voor het behan- delen van dieren. | |
| JPS58110549A (ja) | 置換アルケンアミド類またはフエニルアルケンアミド類とその製法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |