NL8002070A - 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)- piperidino/ethyl/benzoeezuurderivaten, werkwijze voor debereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. - Google Patents
2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)- piperidino/ethyl/benzoeezuurderivaten, werkwijze voor debereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002070A NL8002070A NL8002070A NL8002070A NL8002070A NL 8002070 A NL8002070 A NL 8002070A NL 8002070 A NL8002070 A NL 8002070A NL 8002070 A NL8002070 A NL 8002070A NL 8002070 A NL8002070 A NL 8002070A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxo
- benzimidazolinyl
- ethyl
- benzoic acid
- Prior art date
Links
- -1 4- (2-OXO-1-BENZIMIDAZOLINYL) -PIPERIDINO Chemical class 0.000 title claims description 82
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 15
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 0 CC(C1C=C(C(*)=O)C(*)=CC1)O Chemical compound CC(C1C=C(C(*)=O)C(*)=CC1)O 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 RMDVXEIUMGVSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- AVSNIHDGXYOLEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxo-3h-benzimidazole-1-carbonyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical group C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N1C(=O)NC2=CC=CC=C21 AVSNIHDGXYOLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FWXGZVGMXCVICH-UHFFFAOYSA-N CC(C=CCC1)=C1N Chemical compound CC(C=CCC1)=C1N FWXGZVGMXCVICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXAYYWSDIKNTP-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1ccccc1N)=O Chemical compound CC(Nc1ccccc1N)=O MPXAYYWSDIKNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- JEAVFGQTZZINFW-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C)(C)CC1=CC=CC=C1C(N)=O Chemical compound Cl.CC(C)(C)CC1=CC=CC=C1C(N)=O JEAVFGQTZZINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940052296 esters of benzoic acid for local anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- KGCGHMUFPXJGAN-UHFFFAOYSA-N n-decyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCCCCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1OC KGCGHMUFPXJGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAINPEPNMHHUMK-UHFFFAOYSA-N n-ethylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 YAINPEPNMHHUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Η V t • · 2-hydroxy-5-71-hydroxy-2-/4-(2-oxo-I-benzimidazolinyl)piperidino/-ethyl/benzoëzuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-deriva-ten van benzoëzuur en op de bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe deriva-5 ten van 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidino/ethyl/benzoëzuur. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op bepaalde 2-hydroxy-, 2-methoxy- en 2-ethoxy-derivaten van 5-/I-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperi-dino/ethyl/benzoëzuur of -benzamide. Nog meer in het bijzonder 10 heeft de uitvinding betrekking op derivaten van 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidono/ethyl/benzoë-zuur van formule 1, waarin X hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstof atomen bevat is; Rj waterstof, methyl of ethyl is; R2 en R^ 15 waterstof zijn en indien tezamen genomen een dubbele binding vormen; alsmede op de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
De uitvinding openbaart verder een methode waardoor deze derivaten op geschikte wijze en met goede opbrengst kun-20 nen worden bereid.
Zoals uit de algemene formule 1 blijkt bevatten alle verbindingen volgens de uitvinding een 1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-I-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-groepering, gehecht aan de 5-positie van de fenylring. De overige twee variabele groepen 25 gehecht aan de fenylring, vertegenwoordigd door de symbolen X en Rj, omvatten onder andere substituenten respectievelijk de carboxyl- en de hydroxylfunctie. Derhalve, voor de uniformiteit van 800 2 0 70 2 de nomenclatuur, worden alle verbindingen beschreven in de onderhavige aanvrage aangeduid als 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-b enzimidazo1iny1)p iperidino/ethyl/benzo ëzuur-derivaten.
Naast de diverse derivaten van benzoëzuur die 5 hier worden beschreven vallen ook de overeenkomstige methyl- en ethyl-esters, alsmede bepaalde amiden, eveneens binnen het kader van de uitvinding. Zo gaat het wanneer X methoxy- en ethoxy- is respectievelijk om de methyl- en ethyl-esters van 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-b enz imidazo1iny1)p iperidino/ethyl/-10 benzoëzuur.
Wanneer X amino, dimethylamino of alkylamino voorstelt krijgt men de diverse gesubstitueerde en ongesubstitueerde benzamiden. In het geval van de N-alkylaminogroep is het amide-stikstofatoom gesubstitueerd door een alkylgroep met 1 tot 15 12 koolstofatomen. Illustratief voor de N-alkylgroepen zijn methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl en dodecyl. De N-alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen leveren de voorkeur verdienende N-gesubstitueerde benzamiden op. Verder vallen de diverse vertakte en positionele iso-20 meren binnen het kader van de uitvinding, mits de alkylgroep ëën-waardig is en niet meer dan 12 koolstofatomen bevat.
Het symbool Rj wordt vertegenwoordigd door waterstof of een methyl- of ethyl-groep. Wanneer Rj waterstof is en X hydroxy is kunnen de verbindingen worden aangeduid als 5-/1-25 hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/derivaten van salicylzuur. Omwille van de uniformiteit van de nomenclatuur zullen deze verbindingen echter worden aangeduid als derivaten van 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperi-dino/ethyl/benzoëzuur.
30 Zoals men verder ziet in formule 1 is de 4-positie van de piperidine-ring gesubstitueerd met een verplichte 2-oxo-1-benzimidazolinyl-groepering. Daarnaast kan de piperidine-ring onverzadigd zijn in de 3,4-positie. Deze onverzadigdheid wordt aangegeven doordat de symbolen R£ en R^ tezamen genomen een dub-35 bele binding kunnen vormen. Verbindingen van dit type worden aangeduid als 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)- 800 2 0 70 9 ï \ 3 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridy-1/ethyl/benzoëzuur.
Wanneer X amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat is en Rj, R2 en Rg alle waterstof zijn heeft men een voorkeur verdienende 5 klasse van benzamiden binnen het algemene kader van de uitvinding.
Een verdere voorkeur verdienende groep van verbindingen binnen het kader van de uitvinding wordt vertegenwoordigd door de methyl- en ethylesters van benzoëzuur. Derhalve, wanneer X methoxy of ethoxy is en Rj, Rg en Rg waterstof zijn 10 heeft men een voorkeur verdienende subgroep van verbindingen.
De uitdrukking farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten omvat alle niet-toxische organische of anorganische zuuradditiezouten van de base-verbindingen van formule 1. Illustratieve anorganische zuren die geschikte zouten vormen zijn onder 15 meer zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur en fosforzuur alsmede zure metaalzouten, zoals natriummonowaterstoforthofosfaat en kaliumwaterstofsulfaat. Illustratieve organische zuren die geschikte zouten vormen omvatten de mono-, di- en tri-carbonzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, fumaarzuur, appelzuurm wijnsteenzuur, 20 citroenzuur, ascorbinezuur, malexnezuur, hydroxymalexnezuur, benzoëzuur, hydroxybenzoëzuur, fenylazijnzuur, kaneelzuur, salicyl-zuur, 2-fenoxybenzoëzuur en sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, 2-hydroxyethaansulfonzuur en benzeensulfonzuur. De zouten die gevormd worden kunnen bestaan in hetzij een gehydrateerde 25 hetzij een nagenoeg watervrije vorm.
Illustratieve specifieke vrije base-verbindingen omvat door formule 1 zijn onder meer: 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazoliny1)piperidino/-ethyl/benzoëzuur, 30 2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/- e thy1/benzoëzuur, 5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl1-2-me thoxyb enzoëzuur, 2-hydroxy-5-/l-hydroxyl21/41(21oxolllbenzimidazolinyl)-l,2,3,6-35 tetrahydro-I-pyridyl/ethyl/benzoëzuur, methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)- 800 2 0 70 \ 4 piperidino/ethyl/benzoaat, ethyl-2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)pipe-ridi.no/ethyl/benzoaat, methyl-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/-5 ethyl/-2-methoxybenzoaat, ethy1-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazoliny1)- 1,2,3,6-tetr-ahydro-l-pyridy-/ethyl/benzoaat, 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/-ethy1/benzamide, ]0 5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-2- methoxybenzamide, 2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/-ethyl/-1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl/ethyl/benzoaat, 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-b enzimidazoliny1)pip erid ino/-15 ethyl/-N,N-dimethylbenzamide, 2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidono/-ethyl/-N-ethylbenzamide, 5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-2-methoxy-N-butylb enzamide, 20 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1,2,3,6- tetrahydro-1-pyridy-/ethyl/-N,N-dimethylbenzamide, 2-ethoxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/-ethy1/-N-heptylbenzamide, 5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-2-25 methoxy-N-decylbenzamide en 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l,2,3,6-t etrahydro-1-pyridyl/ethyl/-N-dodecylbenzamide.
De 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benz-imidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoezuur-derivaten van formule 1 30 worden gemakkelijk bereid door condenseren van een derivaat van 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur van formule 2 met een 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidine van formule 3. Het resulterende 2-hydroxy-5-/4-(2-oxo-1-benzimidazoliny1)piperidino-acetyl/benzoëzuur-derivaat van formule 4 wordt vervolgens geredu-35 ceerd tot het gewenste derivaat van 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoëzuur van formule 1.
800 2 0 70 « * 5
Dit proces kan schematisch worden weergegeven door middel van reactieschema A.
De 2-hydroxy-5-(2-broomacety1)benzoëzuur-deriva-ten\an formule 2 worden gemakkelijk verkregen via bromering van 5 de overeenkomstige bekende 2-hydroxy-5-acetyl-benzoëzuur-derivaten.
De bromering wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals chloroform of tetrahydrofuran, door toevoeging van een bromerings-middel, zoals broom, cupribromide, pyrrolidon-2-hydrotribromide of fenyltrimethylammoniumperbromide. Wanneer X methoxy of ethoxy 10 is is het gebruik van broom het meest geschikt.
De condensatie tot de 2-hydroxy-5-/4-(2-oxo-1-benzylimidazolinyl)piperidino-acetyl/benzoëzuur-derivaten van formule 4 wordt uitgevoerd in een geschikt watervrij oplosmiddel, zoals diörhylether, tetrahydrofuran of dimethylformamide. Het 15 resulterende broomwaterstofzuur dat vrijkomt tijdens de reactie wordt gevangen door het 2-hydroxy-5-/4-(2-oxo-l-benzylimidazolinyl)-piperidino-acetyl/benzoëzuur-derivaat dat zich vormt. Meer geschikt kan een equivalent triethylamine of een base die sterker basisch is dan het gewenste 5-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-20 piperidinoacetyl/-benzoëzuur-derivaat van formule 4 worden toegevoegd ter vorming van een hydrobromidezout dat gemakkelijk van het reactiemengsel kan worden gescheiden.
De condensatiereactie verloopt met een redelijke snelheid bij kamertemperatuur en is iets exotherm. Beheersing van 25 de reactietijd en -temperatuur is belangrijk daar de carbonyl- groepen die aanwezig zijn in de 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)benzoë-zuur-derivaten van formule 2 en de 2-hydroxy-5-/4-(2-oxo-l-benz-imidazolinyl)piperidinoacetyl/benzoëzuur-derivaten die formule 4 vormen ook rea-cties kunnen ondergaan met het 4-(2-oxo-l-benz-30 imidazolinyl)-piperidine, resulterend in ongewenste nevenprodukten. De condensatie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur lopend van ongeveer 0 tot 50°C en gedurende een periode lopend van 1 uur tot 3 dagen. Bij voorkeur wordt een temperatuur van 20 tot 30°C en een reactietijd van 2 tot 16 uren toegepast. De lang-35 zame toevoeging van de 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur- derivaten aan het 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidine is even- 80020 70 6 eens voordelig bevonden.
Reductie van de 2-hydroxy-5-/4-(2-oxo-l-benz-imidazolinyl)piperidinoacetyl/benzoëzuur-derivaten van formule 4 tot de overeenkomstige alkoholen volgens de uitvinding van for-5 mule 1 kan worden bewerkstelligd onder toepassing van een verscheidenheid van reagentia. Wanneer X methoxy of ethoxy is is het belangrijk een selectief reduceermiddel te gebruiken dat slechts het 5-(gesubstitueerd)-acetylketon zal reduceren en niet ook de esterfuncties of de 2-oxo-l-benzimidazolinyl-keton-functie. 10 De reductie kan worden bewerkstelligd door hydrogeneren in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator, zoals platina, palladium of rhodium op houtskool. Bij voorkeur maakt men gebruik van een palladium-op-houtskool-katalys ator.
Alternatief kan een geschikt metaalhydride-15 reagens worden gebruikt. De keuze van het specifieke hydride- reagens dat men zal gebruiken hangt af van de aard van het symbool X. Zo moet wanneer X resulteert in een ester-of amide-functie het reagens een reagens zijn dat slechts het gewenste 5-(gesubstitueerd)-acetyl-keton reduceert en niet de carbonyl-20 ester- of amidefunctie. Wanneer X methoxy of ethoxy is gebruikt men bij voorkeur natriumboorhydride in een oplosmiddel zoals methanol bij een temperatuur van 0 tot 20°C. In het geval dat een stereoselectieve reductie wordt gewenst kan het gunstig zijn bepaalde sterk gehinderde lithium- of kaliumtrialkylboorhydride-25 reagentia te gebruiken, zoals bijvoorbeeld lithium-B-isopino-eamfeyl-9-borabicyclo/3.3.1/nony1-hydride, cf., Krishnamurthy e.a., J. Org. Chem. 42, 2534 (1977).
In het geval waarin het symbool X een carboxyl-of een amide-functie vertegenwoordigt kan het wenselijk zijn 30 eerst de overeenkomstige methyl- of ethylester van het gewenste 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/-ethyl/benzoezuur-derivaat te bereiden en dit vervolgens te hydro-lyseren tot het overeenkomstige vrije zuur of het om te zetten tot het gewenste specifieke amide. Hydrolyse van de methyl- of ethyl-35 esters van formule 1 tot de overeenkomstige vrije zuren kan worden bewerkstelligd onder toepassing van hetzij waterig zuur hetzij 800 2 0 70 7 alkali in overeenstemming met standaardprocedures die de deskundige op dit gebied bekend zijn.
De omzetting van de methyl- of ethylesters van formule 1 tot de overeenkomstige amides, N-gesubstitueerd of N,N-5 dimethylamide, wordt uitgevoerd onder toepassing van een overmaat ammoniak of het geschikte amine in een alkoholisch oplosmiddel.
Bij voorkeur wordt methanol gebruikt. Indien een gasvormig amine wordt gebruikt, zoals ammoniak of methylamine, dient de reactie-temperatuur te worden gehouden op 25°C of lager, tenzij de reac-10 tie wordt uitgevoerd in een geschikt gesloten drukvat. De amide-omzettingsreactie kan worden vergemakkelijkt door gebruik van een katalysator, zoals natriummethoxyde, natriumamide of dimethyl-aluminiumamide (A. Basha e.a., Tetrahedron Letters, 1977, pp. 4171-7). In de meeste gevallen verschaft vers bereid natrium-15 methoxyde bevredigende resultaten.
De verbindingen van formule I hebben a- en β-adrenergische receptor-blokkerende activiteit en zijn bruikbaar bij de behandeling of voorkoming van cardiovasculaire stoornissen, zoals bijvoorbeeld arrhythmiën, coronaire hartziekte, angina pec-20 toris en hoge bloeddruk bij zoogdieren. Daarnaast hebben deze verbindingen een bruikbare spasmolytische werking bij zoogdieren.
De term zoogdieren omvat hier onder andere zoogdieren zoals muizen, ratten, cavia's, konijnen, fretten, honden, katten, koeien, paarden en primaten, waaronder de mens.
25 De 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimi- dazolinyl)piperidino/ethyl/benzoëzuur-derivaten kunnen worden toegediend in de vorm van de farmaceutische zouten daarvan in combinatie met een farmaceutische drager onder toepassing van conventionele doseringseenheidsvormen. Geschikte doseringseenheids-30 vormen omvatten orale preparaten, zoals tabletten, capsules, poeders, korrels, orale oplossingen en suspensies, sublinguale en intrabuccale preparaten, alsmede parenterale doseringseenheidsvormen, die gebruikt kunnen worden voor subcutane, intramusculaire of intraveneuze toediening.
35 De hoeveelheid actief bestanddeel die moet wor den toegediend kan aanzienlijk variëren afhankelijk van de ge- 800 2 0 70 8 bruikte specifieke doseringseenheid, de periode van behandeling, de leeftijd en het geslacht van de behandelde patient en de aard en de ernst van de behandelde stoornis. De totale hoeveelheid actief bestanddeel die moet worden toegediend zal in het algemeen 5 liggen tussen ongeveer 1 mg/kg tot 100 mg/kg en bij voorkeur tussen 3 en 25 mg/kg. Een eenheidsdosering kan 25 tot 500 mg actief bestanddeel bevatten, bij voorkeur 100 tot 250 mg actief bestanddeel, en kan een of meerdere malen per dag worden genomen.
De voorkeur verdienende toedieningsroute is via 10 de mond. Illustratieve doseringsniveaus van het actieve bestanddeel voor toediening via de mond lopen van 1 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht. Bij voorkeur worden bij de mens 3 tot 25 mg/kg van het actieve bestanddeel via de mond toegediend tijdens een periode van 24 uur. In die gevallen waarin het geneesmiddel langs 15 parenterale weg wordt toegediend worden gewoonlijk dienovereenkomstig lagere doseringen toegepast.
Preparaten voor oraal gebruik kunnen zijn in de vorm van hard- of zacht-schalige gelatine capsules die slechts het actieve bestanddeel bevatten, maar in het algemeen wordt het 20 actieve bestanddeel gemengd met conventionele farmaceutische dragers of aanlengmiddelen, zoals gelatine, diverse zetmeelsoorten, lactose, calciumfosfaat of poedersuiker. De term farmaceutische drager wordt gebruikt ter omvatting van smeermiddelen die worden gebruikt ter verbetering van het stromen van tabletgranuleringen 25 en ter voorkoming van hechting van tabletmateriaal aan het oppervlak vantabletmatrijzen en -stempels. Geschikte smeermiddelen omvatten bijvoorbeeld talk, stearinezuur, calciumstearaat, magnesiums tearaat en zinkstearaat. Ook binnen de definitie van farmaceutische drager als hier gebruikt vallen desintegreermiddelen, 30 toegevoegd om het in stukken breken en oplossen van tabletten na toediening te bevorderen, kleurstoffen en aroma's voor het verbeteren van de esthetische kwaliteiten van de tabletten en het aanvaardbaarder maken daarvan voor de patient.
Geschikte vloeibare aanlengmiddelen voor de 35 bereiding van vloeibare doseringseenheidsvormen omvatten water en alkoholen, zoals ethanol, benzylalkohol en de polyethyleenalkoholen, 800 2 0 70 « y' 9 hetzij met hetzij zonder de toevoeging van een oppervlakteactief middel. In het algemeen omvatten de voorkeur verdienende vloeibare aanlengmiddelen water, zoutoplossing, dextrose- en glycol-oplossingen zoals bijvoorbeeld een waterige propyleen-5 glycoloplossing of een waterige oplossing van polyethyleenglycol. Vloeibare preparaten voor gebruik als steriele injecteerbare oplossingen zullen gewoonlijk ongeveer 0,5 tot ongeveer 25 gew.% van het actieve bestanddeel in oplossing bevatten. In bepaalde plaatselijke en parenterale preparaten worden diverse oliën 10 gebruikt als dragers of aanlengmiddelen. Illustratief voor zulke oliën zijn minerale oliën, glyceride-oliën, zoals varkensvetolie, levertraan, pinda-olie, sesamolie, maisolie en sojaboonolie. Wanneer een verbinding onoplosbaar is in het gekozen oplosmiddel kunnen suspendeermiddelen worden toegevoegd, alsmede middelen voor 15 het regelen van de viscositeit van de oplossing, zoals bijvoorbeeld magnesiumaluminiumsilicaat of carboxymethylcellulose. Naast deze aanlengmiddelen kunnen ook buffers, conserveermiddelen en emul-geermiddelen op geschikte wijze worden gebruikt.
Het gehalte van het actieve bestanddeel gebruikt 20 in parenterale doseringseenheidsvormen loopt van ongeveer 0,05 tot ongeveer 20 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.% van het totale vloeibare preparaat, waarbij de overige component of componenten elk van de diverse hiervoor genoemde farmaceutische aanlengmiddelen omvat of omvatten. Om irritatie op de 25 plaats van injectie te minimaliseren of te elimineren kunnen zulke preparaten een niet-ionisch oppervlak-actief middel met een hydrofiel-lipofiel-balans (HLB) van ongeveer 12 tot ongeveer 17 bevatten. De hoeveelheid oppervlakte-actief middel in zulke preparaten loopt van ongeveer 5 tot ongeveer 15 gew.%. Het opper-30 vlakte-actieve middel kan een enkele component zijn met de bovengenoemde HLB of een mengsel van twee of meer componenten met de gewenste HLB. Illustratief voor oppervlakte-actieve middelen gebruikt in parenterale preparaten zijn de klasse van polyoxy-ethyleen-sorbitan-vetzuur-esters, zoals bijvoorbeeld sorbitan-35 monoëleaat en de hoogmoleculaire adducten van ethyleenoxyde met een hydrofobe base, gevormd door condensatie van propyleenoxyde 80 0 2 0 70 10 met propyleenglycol.
De uitviidlng wordt meer in het bijzonder toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden maar is niet noodzakelijkerwijs daartoe beperkt.
5 Voorbeeld I
Methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidino/ethyl/benzoaat-hydrochloride
Een oplossing van 12,57 g (0,046 mol) methyl-5-(2-broomacetyl)-2-hydroxybenzoaat opgelost in 60 ml droge dimethyΙ-ΙΟ formamide wordt druppelsgewijs in 60 minuten toegevoegd aan een oplossing van 10,0 g (0,046 mol) 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidine en 5,12 g (0,0506 mol) triethylamine opgelost in 90 ml dimethylformamide bij 25°C. Het reactiemengsel wordt 60 minuten bij 25°C geroerd en het triethylaminehydrobromide dat neerslaat 15 wordt door filtratie verwijderd. Het filtraat wordt uitgegoten in 1 liter water en het produkt wordt geëxtraheerd in methyleen-chloride. De gecombineerde extracten worden gewassen met water, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuum ingedampt onder achterlating van een residu (17,0 g) waaraan methanol en één equi-20 valent methanolisch waterstofchloride wordt toegevoegd. Het methyl-2-hydroxy-5-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidinoacetyl/benzo-aat dat kristalliseert (14,6 g) heeft een smeltpunt van 229-232°C (ontl.).
Het methyl-2-hydroxy-5-/4-(2-oxo-1-benzimidazo-25 linyl)piperidinoacetyl/benzoaat wordt opgelost in 1 liter methanol en gekoeld in een ijs-methanol-bad. Natriumboorhydride (7,44 g) wordt toegevoegd in porties over een periode van 25 minuten. Het mengsel wordt ongeveer 30 minuten geroerd en uitgegoten op 1 liter ijs-water. Het mengsel wordt aangezuurd met 500 ml 10 %-ige azijn-30 zuuroplossing, basisch gemaakt door toevoeging van natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde extracten worden gewassen met water, gedroogd boven MgSO^, dat wordt verwijderd door filtratie, en het filtraat wordt onder vacuum ingedampt onder achterlating van een residu van 11,3 g, smeltpunt 35 211-213°C (ontl.). Het residu wordt opgelost in één equivalent methanolisch waterstofchloride en neergeslagen uit oplossing met 800 2 0 70 11 diethylether. Herkristallisatie van het neerslag uit methanol levert methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazo-linyl)piperidino/ethyl/benzoaat-hydrochloride met een smeltpunt van 229-230°G (ontl.)· 5 Volgens nagenoeg dezelfde procedure maar onder gebruikmaking van 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l,2,3,6-tetrahydro- 1- pyridine in plaats van het bovengenoemde 4-(2-oxo-l-benzimidazo-linyl)-piperidine verkrijgt men methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridy1/ethy 1/- 10 benzoaat-hydrochloride.
Volgens nagenoeg dezelfde procedure als hierboven maar onder gebruikmaking van methyl-5-(21broomacetyl)-2-methoxy-benzoaat in plaats van 5-(2-broomacetyl)-2-hydroxybenzoaat verkrijgt men methy1-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-15 piperidino/ethyl/-2-methoxybenzoaat-hydrochloride.
Voorbeeld II
2- hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/-ethyl/benzamide-hydrochloride
De verbinding me thy1-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-20 (2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoaat-hydrochloride wordt omgezet tot de vrije base daarvan door behandeling met natriumbicarbonaatoplossing en extractie in methyleenchloride.
De gecombineerde extracten worden onder vacuum ingedampt en het residu wordt opgelost in ongeveer 900 ml watervrije methanol, 25 waaraan een stukje (ongeveer 100 mg) metallisch natrium is toegevoegd. Het mengsel wordt gekoeld in een ijs-methanol-bad en verzadigd met gasvormige ammoniak. Het reactiemengsel wordt bij 25°C geroerd tot alle ester is omgezet tot het amide, zoals aangegeven door dunnel aagchroma to graf ie. Verdere natr iumme thoxyde-ka t%s ato r 30 en ammoniak kunnen moeten worden toegevoegd. Het reactiemengsel, dat homogeen wordt, wordt onder vacuum drooggedampt. Etherisch HC1 wordt toegevoegd aan het residu en het produkt dat kristalliseert wordt geherkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water ter verschaffing van 6,2 g 2-hydroxy-5-/I-hydroxy-2-/4-35 (2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzamide-hydrochloride- monohydraat, met een smeltpunt van 213-5°C (ontl.).
800 2 0 70 12
Volgens nagenoeg dezelfde procedure maar onder gebruikmaking van methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridy-/ethyl/benzoaat-hydrochloride in plaats van het bovengenoemde methyl-2-hydroxy-5 5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/- benzoaat-hydrochloride verkrijgt men 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl/ethyl/-benzamide-hydrochloride.
Volgens nagenoeg dezelfde procedure als hierboven 10 maar onder gebruikmaking van gasvormig methylamine in plaats van de hierboven gebruikte gasvormige ammoniak verkrijgt men 2-hydroxy- 5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-b enzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-N-methylbenzamide-hydrochloride.
Volgens nagenoeg dezelfde procedure als hierboven 15 maar onder gebruikmaking van methy1-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-2-methoxybenzoaat in plaats van het bovengenoemde methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo- 1- benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoaat verkrijgt men methyl-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/- 20 ethyl/-2-methoxybenzamide-hydrochloride.
Voorbeeld III
2- hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazo1iny1)p iperidino/-ethyl/-N-ethylbenzamide-hydrochloride
De verbinding methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-25 /4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoaat-hydro- chloride (8,6 g) wordt omgezet in de vrije base ervan door behandeling met natriumbicarbonaatoplossing en extractie in methyleen-chloride. De gecombineerde extracten worden onder vacuum ingedampt en het residu wordt opgelost in ongeveer 700 ml watervrije 30 methanol waaraan een stukje (ongeveer 100 mg) metallisch natrium is toegevoegd. Aan dit mengsel wordt 14,1 g ethylamine toegevoegd en het reactiemengsel wordt bij kamertemperatuur ongeveer 4 dagen geroerd. De reactie wordt gevolgd via dunnelaagchromatografie en extra natriummethoxydekatalysator wordt toegevoegd naar be-35 hoefte. Na voltooiing van de reactie wordt het oplosmiddel onder vacuum verwijderd en wordt ëën equivalent methanolisch HC1 aan het 800 2 0 70 13 residu toegevoegd. Het gewenste 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-N-ethylbenzamide-hydro-chloride wordt neergeslagen door toevoeging van diethylether en geherkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water ter 5 verschaffing van een produkt met een smeltpunt van 222-224°C (ontl.).
Volgens nagenoeg dezelfde procedure maar onder gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid neopentylamine en dodecylamine in plaats van het hierboven gebruikte ethylamine 10 verkrijgt men respectievelijk 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo- l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-N-(2,2-dimethylpropylbenz-amide-hydrochloride en 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/-N-dodecylbenzamide-hydrochlo-ride.
15 Voorbeeld IV
Dit voorbeeld licht de a- en β-adrenergische blokkerende werking en de directe spasmolytische werking van de verbindingen volgens de uitvinding toe.
ct-adrenergische reeeptor-blokkerende activiteit 20 wordt in vitro bepaald door cumulatieve dosis-respons-experimen- ten uit te voeren met een geïsoleerd konijnen aortastrookprepa-raat onder gebruikmaking van norepinefrine als agonist. De contractiele respons van het konijnenstrookpreparaat in aanwezigheid van logarithmisch toenemende concentraties van de te testen 25 verbindingen wordt uitgedrukt als percentage van de maximaal haalbaar respons. Relatieve antagonistische potentie wordt uitgedrukt als een pA2~waarde. De PA2 wordt gedefinieerd als de negatieve logarithme van de concentratie van de antagonist die een verdubbeling geeft van de concentratie aan agonist vereist ter 30 verschaffing van een contractie van 50 % van maximaal. De resulterende pA2~waarden voor diverse verbindingen volgens de uitvinding worden getoond in de onderstaande tabel A.
De β-adrenergische receptor-blokkerende werking wordt in vitro bepaald door cumulatieve dosis-respons-experimenten 35 uit te voeren met geïsoleerde cavia-atria-preparaten onder toepassing van isoproterenol als agonist. De respons (toeneming in 800 2 0 70 14 t snelheid) van het cavia-atria-preparaat in aanwezigheid van loga-rithmisch afnemende concentraties van de te testen verbindingen wordt uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve antagonistische potentie wordt uitgedrukt als 5 een pA2-waarde, zoals hierboven gedefinieerd. De pA2~waarden voor diverse verbindingen volgens de uitvinding worden hieronder ge-gegeven in tabel A.
De directe spasmolytische werking wordt in vitro bepaald door cumulatieve dosis-respons-experimenten uit te voeren 10 met geïsoleerde cavia-ileum-preparaten onder toepassing van barium-chloride als agonist. De contractiele respons van het cavia-ileum-preparaat in aanwezigheid van logarithmisch toenemende concentraties van de te testen verbindingen worden uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve anta-15 gonistische potentie wordt uitgedrukt als een pA2~waarde, als hierboven gedefinieerd. De pA2~waarden voor diverse verbindingen volgens de uitvinding worden gegeven in de onderstaande tabel A.
Tabel A
In vitro α- en β-adrenergische blokkering en 20 directe spasmolytische activiteit_ pA2
Verbinding no. α β BaC^ 1 6,94 5,71 5,90 2 6,70 5,45 <4,20 25 3 6,63 <5,38 5,16 fentolamine 7,78 <5 5,70 propranolol <5 8,89 5,75
Verbinding no.
1 methyl-2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1- 30 benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoaat- hydrochloride.
2 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimi-dazolinyl)piperidino/ethyl/benzamide-hydro-chloride-monohydraat.
35 3 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimi- dazolinyl)piperidino/ethyl/-N-ethylbenzamide-hydro- chloride.
800 2 0 70 15
Voorbeeld V
Dit voorbeeld licht de antihypertensieve werking van de verbindingen volgens de uitvinding toe.
De antihypertensieve werking wordt bepaald bij 5 ratten met een spontane hoge bloeddruk (SHR) van de Okomoto-Aoki-stam. De systolische bloeddruk van de SHR wordt gemeten van de staartslagader door middel-van een indirecte methode onder toepassing van een fotocel-overbrenger/staartmanchetocclusie-stelsel. Tijd-respons-relaties worden bepaald voor elke verbin-10 ding na een orale dosering van 50 mg/kg. De resultaten worden uitgedrukt als het aantal mm kwikkolom afneming ten opzichte van controle-waarden. De statistische significantie wordt bepaald onder gebruikmaking van een twee-staartige "t"~test onder vergelijking van geneesmiddelbehandelingsresponswaarden met die ver-15 kregen uit meelopende met drager behandelde dieren.
De verbinding 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/N-ethylbenzamide-hydrochlo-ride verlaagt de bloeddruk met 22 en 51 mm kwikkolom na respectievelijk 1 en 4 uren na orale toediening.
20 800 2 0 70
Claims (10)
1. Derivaten van 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoëzuur, welke voldoen aan formule 1, waarin X hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, 5 dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 kool-stofatomen bevat is; Rj waterstof, methyl of ethyl is; R£ en R^ waterstof zijn of tezamen genomen een dubbelebinding vormen; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat X amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat is en Rj, R£ en R^ waterstof zijn.
3. Verbinding volgens conclusie 1, nat het kenmerk, dat X methoxy of ethoxy is en Rj, R2 en R^ waterstof zijn.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken- 15 merk, dat het methyl-2-hydroxy-5-/2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)- l-piperidinyl/-l-hydroxyethyl/benzoaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 2-hydroxy-5-/2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l- 20 piperidinyl-/-l-hydroxyethyl/benzamide of een farmaceutisch aan vaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 2-hydroxy-5-/2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl/-l-hydroxyethyl/-N-ethylbenzamide of een farmaceutisch 25 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
7. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe verbindingen, met het kenmerk, dat men de verbindingen van formule 1, waarin X hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat is, Rj 30 waterstof, methyl of ethyl is, R2 en R^ waterstof zijn of tezamen een dubbele binding vormen, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bereidt door: (1) condenseren in een watervrij oplosmiddel van een derivaat van 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur van 35 formule 2, met een 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidine van formule 3, ter verkrijging van een derivaat van 2-hydroxy-5-/4-(2- 800 2 0 70 a- & oxo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyl/benzoëzuur van formule 4, (2) reduceren in oplossing van het genoemde 5-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyl/benzoëzuur; en (3) isoleren van het 2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2- 5 /4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl/benzoëzuur daaruit.
8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 6 bevat.
9. Werkwijze voor het behandelen van dieren, 10 met het kenmerk, dat men aan de dieren een therapeutische hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 6 of een preparaat volgens conclusie 8 toedient.
10. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 15 800 2 0 70
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,245 US4200755A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]benzoic acid derivatives |
| US3624579 | 1979-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002070A true NL8002070A (nl) | 1980-11-06 |
Family
ID=21887509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002070A NL8002070A (nl) | 1979-05-04 | 1980-04-09 | 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)- piperidino/ethyl/benzoeezuurderivaten, werkwijze voor debereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200755A (nl) |
| JP (1) | JPS55153783A (nl) |
| AT (1) | AT375362B (nl) |
| AU (1) | AU530654B2 (nl) |
| BE (1) | BE883085A (nl) |
| CA (1) | CA1138874A (nl) |
| CH (1) | CH645373A5 (nl) |
| DE (1) | DE3013928A1 (nl) |
| DK (1) | DK193380A (nl) |
| ES (1) | ES490666A0 (nl) |
| FR (1) | FR2455599A1 (nl) |
| GB (1) | GB2053194B (nl) |
| IE (1) | IE49646B1 (nl) |
| IL (1) | IL59580A (nl) |
| IT (1) | IT1146156B (nl) |
| NL (1) | NL8002070A (nl) |
| NO (1) | NO152559C (nl) |
| NZ (1) | NZ193084A (nl) |
| PH (1) | PH15418A (nl) |
| SE (1) | SE441447B (nl) |
| ZA (1) | ZA801429B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4264613A (en) * | 1979-08-01 | 1981-04-28 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Piperidylbenzimidazolinone compounds |
| FR2469411A1 (fr) * | 1979-11-15 | 1981-05-22 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JPS58180481A (ja) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE633495A (nl) * | 1962-06-13 | |||
| US3318900A (en) * | 1964-05-06 | 1967-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzimidazolinyl piperidine |
| US4080328A (en) * | 1971-07-13 | 1978-03-21 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof |
| US3818017A (en) * | 1973-01-04 | 1974-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3894030A (en) * | 1973-01-04 | 1975-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3929801A (en) * | 1973-11-20 | 1975-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-Benzimidazolinones |
| JPS51125239A (en) * | 1975-03-05 | 1976-11-01 | Sumitomo Chem Co Ltd | Process for preparing new bytyrophenone derivatives |
| JPS5227775A (en) * | 1975-08-28 | 1977-03-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of novel acylhydrazone derivatives and their salts |
| JPS5359675A (en) * | 1976-11-08 | 1978-05-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Aminoalcohol derivatives |
| PT69940A (fr) * | 1978-07-20 | 1979-08-01 | Science Union & Cie | Procede de preparation de nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,245 patent/US4200755A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-05 IE IE442/80A patent/IE49646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 AU AU56202/80A patent/AU530654B2/en not_active Expired
- 1980-03-10 NZ NZ193084A patent/NZ193084A/xx unknown
- 1980-03-11 ZA ZA00801429A patent/ZA801429B/xx unknown
- 1980-03-11 IL IL59580A patent/IL59580A/xx unknown
- 1980-03-14 PH PH23771A patent/PH15418A/en unknown
- 1980-03-18 IT IT48188/80A patent/IT1146156B/it active
- 1980-04-01 CA CA000348999A patent/CA1138874A/en not_active Expired
- 1980-04-09 NL NL8002070A patent/NL8002070A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-11 DE DE19803013928 patent/DE3013928A1/de not_active Ceased
- 1980-04-17 ES ES490666A patent/ES490666A0/es active Granted
- 1980-04-22 CH CH309280A patent/CH645373A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 GB GB8013780A patent/GB2053194B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003245A patent/SE441447B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232480A patent/AT375362B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009851A patent/FR2455599A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193380A patent/DK193380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-02 JP JP5803580A patent/JPS55153783A/ja active Pending
- 1980-05-02 NO NO801298A patent/NO152559C/no unknown
- 1980-05-02 BE BE0/200445A patent/BE883085A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59580A0 (en) | 1980-06-30 |
| IE49646B1 (en) | 1985-11-13 |
| NO801298L (no) | 1980-11-05 |
| IL59580A (en) | 1984-05-31 |
| AU530654B2 (en) | 1983-07-21 |
| SE8003245L (sv) | 1980-11-05 |
| NZ193084A (en) | 1982-06-29 |
| GB2053194B (en) | 1982-11-17 |
| BE883085A (fr) | 1980-09-01 |
| NO152559C (no) | 1985-10-16 |
| ES8105000A1 (es) | 1981-05-16 |
| NO152559B (no) | 1985-07-08 |
| ATA232480A (de) | 1983-12-15 |
| CH645373A5 (de) | 1984-09-28 |
| JPS55153783A (en) | 1980-11-29 |
| DE3013928A1 (de) | 1980-11-13 |
| IT1146156B (it) | 1986-11-12 |
| IE800442L (en) | 1980-11-04 |
| PH15418A (en) | 1983-01-07 |
| ES490666A0 (es) | 1981-05-16 |
| SE441447B (sv) | 1985-10-07 |
| US4200755A (en) | 1980-04-29 |
| FR2455599A1 (fr) | 1980-11-28 |
| AT375362B (de) | 1984-07-25 |
| AU5620280A (en) | 1980-11-06 |
| CA1138874A (en) | 1983-01-04 |
| FR2455599B1 (nl) | 1983-09-23 |
| DK193380A (da) | 1980-11-05 |
| GB2053194A (en) | 1981-02-04 |
| ZA801429B (en) | 1980-12-31 |
| IT8048188A0 (it) | 1980-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4193926A (en) | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones | |
| JP2000095686A (ja) | ２―アルキルピロリジン類 | |
| US3872147A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylamino-propanes | |
| US4414216A (en) | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| JPH078851B2 (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| US4654352A (en) | Method for treating diarrhea with benzothiophene derivatives | |
| NL8002070A (nl) | 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)- piperidino/ethyl/benzoeezuurderivaten, werkwijze voor debereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| US4395417A (en) | Antihyperlipidemic compositions | |
| NL8002071A (nl) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| US2918407A (en) | Anti-spasmodics specific for upper gastrointestinal pain and spasm | |
| US4923863A (en) | Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| NL8002208A (nl) | 5-/2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-1- -hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoeezuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten, alsmede werkwijze voor het behan- delen van dieren. | |
| USRE32868E (en) | Antihyperlipidemic compositions | |
| US4076821A (en) | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| US3141015A (en) | Hgmopiperazinoalkyl estess | |
| US4713457A (en) | Ergoline derivatives and acid addition salts thereof | |
| US3408391A (en) | 1-benzocyclobutenyl amino acids | |
| US4757079A (en) | Anti-hypertensive piperidine compounds | |
| JPH0819061B2 (ja) | アミノアルコ−ル類 | |
| FR2551756A1 (fr) | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant | |
| JPH1160484A (ja) | Ｔｎｆ産生阻害剤 | |
| CA1271754A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| KR840000059B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |