NL8002208A - 5-/2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-1- -hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoeezuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten, alsmede werkwijze voor het behan- delen van dieren. - Google Patents
5-/2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-1- -hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoeezuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten, alsmede werkwijze voor het behan- delen van dieren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002208A NL8002208A NL8002208A NL8002208A NL8002208A NL 8002208 A NL8002208 A NL 8002208A NL 8002208 A NL8002208 A NL 8002208A NL 8002208 A NL8002208 A NL 8002208A NL 8002208 A NL8002208 A NL 8002208A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- ylmethyl
- benzodioxan
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, amino Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005166 2-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FKZUQSLZHKIJNF-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)CBr FKZUQSLZHKIJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXACBHMKACDPEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1O ZXACBHMKACDPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FVRGKSZPDNIHKY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1C(O)=O FVRGKSZPDNIHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
'_______*. .. f- * .<· 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoëzuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten, alsmede werkwijze voor het behandelen van dieren.
De uitvinding heeft betrekking op 2-/(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/derivaten van 2-hydroxy-benzoëzuur en op de bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 2-hy-5 droxy-5-(1-hydroxy)-ethylaminederivaten van benzoëzuur. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op bepaalde 2-hydroxy-, 2-methoxy- en 2-ethoxy-derivaten van 5-/2-/(2,3-di-hydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/benzoë-zuur of-benzamide. Nog meer in het bijzonder heeft de uitvinding 10 betrekking op derivaten van 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoëzuur van de algemene formule 1, waarin X hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstof atomen bevat is; Rj waterstof, methyl of ethyl is; R2 water-15 stof of methyl is en R^ waterstof, methyl, methoxy, fluor of chloor is; alsmede op farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
De uitvinding omvat verder een methode waarmee deze derivaten op geschikte wij aa met goede opbrengst kunnen wor-20 den bereid.
Zoals uit formule 1 blijkt bevatten alle verbindingen volgens de uitvinding een 2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl-groepering, gehecht aan de 5-positie van de fenylring. De overige twee variabele groepen ge-25 hecht aan de fenylring, vertegenwoordigd door de symbolen X en Rj, 800 2 2 08 2 i kunnen respectievelijk de carboxyl- en de hydroxylgroep omvatten. Derhalve worden terwille van de eenheid van nomenclatuur alle hier beschreven verbindingen aangeduid als 2-hydroxy-5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-5 hydroxy-derivaten van benzoëzuur.
Naast de diverse derivaten van benzoëzuur die hier worden beschreven vallen ook de overeenkomstige methyl- en ethylesters, alsmede bepaalde amiden, binnen het kader van de uitvinding. Zo gaat het wanneer X methoxy of ethoxy is om de over-10 eenkomstige methyl- en ethyl-esters van 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4- benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoëzuur.
Wanneer X amino, dimethylamino of alkylamino is gaat het om de diverse gesubstitueerde en ongesubstitueerde benz-amiden. In het geval van de N-alkylaminogroep is het amide-stik-15 stofatoom gesubstitueerd met een alkylgroep met 1 tot 12 koolstof- atomen. Illustratief voor deze N-alkylgroepen zijn methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, en dodecyl. De N-alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen geven de voorkeur verdienende N-alkyl-gesubstitueerde benzamiden. Verder 20 vallen de diverse vertakte en positionele isomeren van deze alkyl-groepen binnen het kader van de uitvinding mits de alkylgroep éënwaardig is en niet meer dan totaal 12 koolstofatomen omvat.
Rj is waterstof of een methyl- of ethylgroep. Wanneer R^ waterstof is en X hydroxy kunnen de verbindingen worden 25 aangeduid als 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/salicylzuur. Terwille van de uniformiteit van nomenclatuur zullen deze verbindingen echter worden aangeduid als derivaten van 2-hydroxy-benzoëzuur.
Zoals verder uit formule 1 blijkt kan de fenyl-30 ring van de 2,3-dihydro-l,4-benzodioxangroepering gesubstitueerd of ongesubstitueerd zijn, zoals aangegeven door het symbool R^.
De substitutie is beperkt tot methyl, methoxy, fluor en chloor, maar kan plaats vinden in de 5-, 6-, 7- of 8-positie van de gecondenseerde benzeenring.
35 De 2-hydroxybenzoëzuren of -benzaminen volgens de uitvinding kunnen worden beschouwd als een (1-hydroxy-ethyl)- 800 2 2 08 .* i 3 aminomethylsubstituent bevattend in de 5-positie, waarin de eind-standige methylgroep is gesubstitueerd met een 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl-groepering. Verder kan de eindstandige methylgroep nog zijn gesubstitueerd als aangegeven door het symbool 5 In dit geval echter is de substitutie beperkt tot die van een enkele methylsubstituent.
Wanneer X amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat is heeft men een voorkeur verdienende klasse van benzamiden en N-mono- of 10 -di-gesubstitueerde benzamiden binnen het algemene kader van de uitvinding.
Een nog meer de voorkeur verdienende groep van verbindingen binnsihet kader van de uitvinding zijn de 2-hydroxy-benzamiden, die men heeft wanneer X amino is en Rj waterstof is.
15 De uitdrukking farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omvat alle niet-toxische organische of anorganische zuuradditiezouten van de base-verbindingen van formule 1. Illustratieve anorganische zuren die geschikte zouten vormen omvatten zoutzuur, broomwater-stofzuur, zwavelzuur en fosforzuur alsmede zure metaalzouten, zo-20 als natriummono-waterstoforthofosfaat en kaliumwaterstofsulfaat. Illustratieve organische zuren die geschikte zouten vormen omvatten de mono-, di- en tricarbonzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, maleïnezuur, hydroxymaleïnezuur, benzoëzuur, hydroxybenzoëzuur, 25 fenylazijnzuur, kaneelzuur, salicylzuur, 2-fenoxybenzoëzuur en sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, 2-hydroxyethaansulfonzuur en benzeensulfonzuur. De zouten die worden gevormd kunnen bestaan in hetzij een gehydrateerde hetzij een nagenoeg watervrije vorm.
Illustratieve specifieke vrije baseverbindingen 30 die binnen formule 1 vallen zijn onder meer: 5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl) amino/-1-hydroxy-ethyl /-2-hydroxybenzoëzuur, 5-/2-/(5-chloor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yImethyl)amino/-1-hydroxyethy1/-2-methoxyb enzoëzuur, 35 5-/2-/(2,3-dihydro-6-methyl-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1- hydroxyethyl)-2-ethoxybenzoëzuur, 800 2 2 08 4 5-/2-//1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-y1)ethy1/amino/-1-hydroxy-ethyl /-2-hydroxybenzoëzuur, methyl-5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat, 5 methyl-5-/2-/(2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amino/-l-hydroxyethyl/-2-methoxybenzoaat, ethyl-5-/2-(2,3-dihydro-8-£luor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/- 1- hydroxyethyl/-2-ethoxybenzoaat, ethyl-5-/2-//1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl/amino/-10 1-hydroxyethy1/-2-hydroxybenzoaat, 5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-y lmethyl) amino-/-1 -hydroxy-ethyl /-2-hydroxybenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-5-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-methoxybenzamide, 15 5-/2-/(2,3-dihydro-6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-l- hydroxyethy1/-2-ethoxybenzamide, 5-/2-//1-(2,3-dihydro-1,4-b enzodioxan-2-y1) ethyl/-1-hydroxyethyl/- 2- hydroxybenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-b enzodioxan-2-ylmethyl)amino /-1-hydroxy-20 ethyl/-2-hydroxy-N-methylbenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-7-methyl-1,4-b enzodioxan-2-ylmethy1)amino/-1-hydroxyethy1/-2-methoxy-N,N-dimethyIbenzamide, 5-/2-/(8chloor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-ethoxy-N-propylbenzamide, 25 5-/2-/(2,3-dihydro-6-fluor-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1- hydroxyethyl/-2~hydroxy-N-hexylbenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-5-methoxy-l,4-b enzodioxan-2-ylmethyl) amino/-1-hydroxyethyl/-2-methoxy-N-nonylbenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-8-methyl-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-30 l-hydroxyethyl/-2-ethoxy-N-dodecylbenzamide en 5-2-//l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)ethyl/amino/-l-hydroxyethy 1-2-hydroxy-N-methylbenzamide.
De 5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl-methyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoezuur-derivaten van 35 formule 1 worden gemakkelijk bereid door condenseren van een derivaat van 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)benzoëzuur van formule 2 800 22 08 * * 5 met een (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl) amine van formule 3. Het resulterende 2-hydroxy-5-//(2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)amino/acetyl/benzoëzuur-derivaat van formule 4 wordt vervolgens gereduceerd tot het gewenste derivaat van 5 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)amino/-l-hydroxyethyl/-2- hydroxybenzoëzuur (formule 1).
Dit proces kan schematisch worden weergegeven door reactieschema A.
De 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuurderi-10 vaten van formule 2 worden gemakkelijk verkregen via bromering van de overeenkomstige bekende 2-hydroxy-5-acetylbenzoëzuur-derivaten. De bromering wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals chloroform of tetrahydrofuran door toevoeging van een bromeringsmiddel, zoals broom, eupribromide, pyrrolidon-2-hydro-15 tribromide of fenyltrimethylammoniumperbr-omide. Wanneer X methoxy of ethoxy is is het gebruik van broom het meest geschikt.
De condensatie van de 2-hydroxy-5-//(2,3-dihydro- 1,4-benzodiocan-2-ylmethyl)amino/acetyl/benzoëzuurderivaten van formule 4 wordt uitgevoerd in een geschikt watervrij oplosmiddel, 20 zoals diethylether, tetrahydrofuran, of dimethylformamide. Het resulterende broomwaterstofzuur dat vrij komt tijdens de reactie wordt gevangen door het 2-hydroxy-5-//(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)amino/acetyl/benzoëzuurderivaat van formule 4 dat zich vormt. Op meer geschikte wijze kan een equivalent tri-25 ethylamine of een equivalent van een base die sterker basisch is dan het 2-hydroxy-5-//(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/acetyl/benzoëzuurderivaat van formule 4 worden toegevoegd ter vorming van een hydrobromidezout dat gemakkelijk van het reactiemengsel kan worden afgescheiden.
30 De condensatiereactie verloopt met redelijke snel heid bij kamertemperatuur en is iets exotherm. Het beheersen van de reactietijd en de reactietemperatuur is belangrijk daar de carbonylgroepen die aanwezig zijn in de 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl )-benzoëzuurderivaten van formule 2 en de 2-hydroxy-5-//(2,3-35 dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/acetyl/benzoëzuur- derivaten die formule 4 vormen ook reacties kunnen ondergaan met do 0 2 2 08 β het (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amine, resulterend in ongewenste nevenprodukten. De condensatie kan worden uitgevoerd hij een temperatuur van ongeveer 0 tot 50°C en gedurende een tijd van 1 uur tot 3 dagen. Bij voorkeur wordt een temperatuur van 5 20 tot 30°C en een reactietijd van 2 tot 16 uren toegepast. De langzame toevoeging van de 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur-derivaten aan de (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-aminen is eveneens voordelig gebleken.
Reductie van de 2-hydroxy-5-//(2,3-dihydro-l,4-10 benzodioxan-2-ylmethyl)amino/acetyl/benzoëzuurderivaten van formule 4 tot de overeenkomstige alkoholen volgens de uitvinding van formule 1 kan worden bewerkstelligd onder toepassing van een verscheidenheid van reagentia. Wanneer X methoxy of ethoxy is is het belangrijk een selectief reduceermiddel te gebruiken dat slechts 15 de 5-(gesubstitueerd)-acetylketon- en niet ook de ester- of amide-functies zal reduceren. De reactie kan worden bewerkstelligd door hydrogeneren in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator, zoals platina, palladium of rhodium op houtskool. Bij voorkeur wordt een palladium-op-houtskool-katalysator gebruikt.
20 Alternatief kan een geschikt metaalhydride- reagens worden gebruikt. De keuze van het specifieke hydride-reagens dat men zal gebruiken is afhankelijk van de aard van het symbool X. Zo zal wanneer X resulteert in een ester- of amide-functie het reagens een zodanig reagens moeten zijn dat alleen 25 de gewenste 5-(gesubstitueerd)-acetyl-keton- en niet de carbonyl-ester- of amide-functie wordt gereduceerd. Wanneer X methoxy of ethoxy is gebruikt men bij voorkeur natriumboorhydride in een oplosmiddel zoals methanol bij een temperatuur van 0 tot 20°C. Wenst men een stereoselectieve reductie dan kan het gunstig zijn bepaalde 30 sterk gehinderde lithium- of kalium-trialkylboorhydridereagentia te gebruiken, zoals bijvoorbeeld lithium B-isopino-camfeyl-9-bora-bicyclo/3.3.1/nonylhydride, cf., Krishnamurthy et al., J. Org. Chem., 42, 2534 (1977).
Wanneer X carboxyl of amide is kan het wenselijk 35 zijn eerst de overeenkomstige methyl- of ethylester van het gewenste 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodiocan-2-ylmethyl)amino/-l-hydroxy- 800 2 2 08 7 I * o ethyl/-2-hydroxybenzoëzuur-derivaat van formule 1 te bereiden en dit vervolgens te hydrolyseren tot het overeenkomstige vrije zuur of het om te zetten in het specifieke amide dat men wenst. Hydrolyse van de methyl- of ethylesters van formule 1 tot de overeen-5 komstige vrije zuren kan worden bewerkstelligd onder toepassing van hetzij waterig zuur hetzij alkali volgens standaardprocedures die de deskundige op dit gebied bekend zijn.
De omzetting van de methyl- of ethylesters van o formule 1 tot de overeenkomstige amiden, N-gesubstitueerde of 10 Ν,Ν-dimethylamide wordt uitgevoerd onder toepassing van een overmaat ammoniak of van het geëigende amine in een alkoholisch oplosmiddel. Bij voorkeur wordt methanol toegepast. Indien een gasvormig amine wordt toegepast, zoals ammoniak of methylamine dient de reactietemperatuur op 25°C of lager te worden gehouden, tenzij de 15 reactie wordt uitgevoerd in een geschikt afgesloten drukvat. De amide-omzettingsreactie kan worden vergemakkelijkt door gebruik van een katalysator, zoals natriummethoxyde, natriumamide of dime thylaluminiumami de (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, pp. 4171-7). In de meeste gevallen verschaft vers bereid natrium-20 methoxyde bevredigende resultaten.
De verbindingen van formule 1 hebben a- en g-adrenergische receptor-blokkerende werking en zijn bruikbaar voor de behandeling of de voorkoming van cardiovasculaire stoornissen, zoals bijvoorbeeld arrhythmiën, coronaire hartziekte, angina pec-25 toris en hogebloeddruk bij zoogdieren. Daarnaast hebben deze verbindingen bruikbare spasmolytische werking bij zoogdieren. Met de term zoogdieren wordt onder andere bedoeld zoogdieren zoals muizen, ratten, cavia’s, konijnen, fretten, honden, katten, koeien, paarden en primaten, waaronder de mens.
30 De 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoëzuur-derivaten kunnen worden toegediend in de vorm van de farmaceutische zouten daarvan in combinatie met een farmaceutische drager onder toepassing van conventionele doseringseenheidsvormen. Geschikte doseringseenheids-35 vormen omvatten orale preparaten, zoals tabletten, capsules, poeders, korrels, orale oplossingen en suspensies, sublinguale en 800 2 2 08 8 intrabuccale preparaten, alsmede parenterale doseringseenheids-vormen die bruikbaar zijn voor subcutane, intramusculaire of intraveneuze toediening.
De hoeveelheid actief bestanddeel die moet wor-5 den toegediend kan aanzienlijk variëren afhankelijk van de gebruikte doseringseenheid, de periode van behandeling, de leeftijd en het geslacht van de behandelde patiënt en deaard en de ernst van de behandelde aandoening. De totale hoeveelheid actief bestanddeel die moet worden toegediend zal in het algemeen lopen van on-10 geveer 1 tot 100 mg/kg en bij voorkeur van 3 tot 25 mg/kg. Een eenheidsdosering kan 25 tot 500 mg actief bestanddeel bevatten, bij voorkeur 100 tot 250 mg actief bestanddeel, en kan ëën of meerdere malen per dag worden genomen.
De voorkeur verdienende toedieningsroute is langs 15 orale weg. Illustratieve doseringsniveaus van het actieve bestanddeel voor orale toediening lopen van 1 tot 100 mg /kg lichaamsgewicht. Bij voorkeur wordt 3 tot 25 mg/kg actief bestanddeel oraal toegediend bij mensen gedurende een periode van 24 uren.
In die gevallen waarin het geneesmiddel langs parenterale weg wordt 20 toegediend worden gewoonlijk overeenkomstig lagere doseringen toegepast.
Preparaten voor oraal gebruik kunnen in de vorm van hard- of zachtschalige gelatinecapsules zijn die slechts het actieve bestanddeel bevatten, maar in het algemeen gemengd met 25 conventionele farmaceutische dragers of aanlengmiddelen, zoals gelatine, diverse zetmeelsoorten, lactose , calciumfosfaat of poedersuiker. De term farmaceutische drager zoals hier gebruikt omvat smeermiddelen die worden gebruikt ter verbetering van de stroming van tabletgranulaties en ter voorkoming van de hechting van 30 tabletmateriaal aan de oppervlakken van tabletstempels en -ponsen. Geschikte smeermiddelen omvatten bijvoorbeeld talk, stearinezuur, calciumstearaat, magnesiumstearaat en zinkstearaat. Ook binnen de definitie van farmaceutische drager als hier gebruikt vallen des-integreermiddelen, toegevoegd om de tabletten na toediening te 35 helpen in stukken breken en oplossen, kleurstoffen en smaakstoffen ter verbetering van de esthetische kwaliteiten van de tabletten en 800 2 2 08 9 t 0 om ze aanvaardbaarder te maken voor de patient.
Geschikte vloeibare aanlengmiddelen voor de bereiding van vloeibare doseringseenheidsvormen omvatten water en alkoholen, zoals ethanol, benzylalkohol en de polyethyleenalkoho-5 len, hetzij met hetzij zonder toevoeging van een oppervlakte- actief middel. In het algemeen omvatten de voorkeur verdienende vloeibare aanlengmiddelen water, zoutoplossing, dextrose- en glycoloplossingen, zoals bijvoorbeeld een waterig propyleenglycol of een waterige oplossing van polyethyleenglycol. Vloeibare pre-10 paraten voor gebruik als steriele injecteerbare oplossingen zullen in het algemeen ongeveer 0,5 tot ongeveer 25 gew.% van het actieve bestanddeel in oplossing bevatten. In bepaalde topische en parenterale preparaten worden diverse oliën gebruikt als dragers of aanlengmiddelen. Illustratief voor zulke oliën zijn 15 minerale oliën, glyceride-oliën, zoals varkensvetolie, levertraan, aardnootolie, sesamolie, maïsolie en sojaboonolie. Wanneer een verbinding onoplosbaar is in de gekozen drager kunnen-suspendeermiddelen worden toegevoegd alsmede middelen voor het beheersen van de viscositeit van de oplossing, zoals bijvoorbeeld 20 magnesiumaluminiumsilicaat of carboxymethylcellulose. In aanvulling op deze aanlengmiddelen kunnen ook buffers, conserveermiddelen en emulgeermiddelen op geschikte wijze worden gebruikt.
De hoeveelheid actief bestanddeel die wordt gebruikt in parenterale doseringseenheidsvormen loopt van ongeveer 25 0,05 tot ongeveer 20 gew.%, bij voorkeur van ong-eveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.% van het totale vloeibare materiaal, waarbij de overige component of componenten elk van de diverse farmaceutische aanlengmiddelen als hiervoor omschreven omvat. Om irritatie op de plaats van injectie te minimaliseren of te elimineren kunnen 30 zulke preparaten een niet-ionisch oppervlakte-actief middel met een hydrofiel-lipofiel-balans (HLB) van ongeveer 12 tot ongeveer 17 bevatten. De hoeveelheid oppervlakte-actief middel in zulke preparaten loopt van ongeveer 5 tot ongeveer 15 gew.%. Het oppervlakte-actieve middel kan een enkele component zijn met de 35 hierboven aangegeven HLB of een mengsel van twee of meer componenten met de gewenste HLB, Illustratief voor oppervlakte-actieve 800 2 2 08 10 middelen gebruikt in parenterale preparaten zijn de klasse van polyoxyethyleen-sorbitan-vetzuur-esters, zoals bijvoorbeeld sor-bitanmonoöleaat en de hoogmoleculaire adducten van ethyleenoxyde met een hydrofobe base, gevormd door condensatie van propyleen-5 oxyde met propyleenglycol.
De uitvinding wordt meer in het bijzonder toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, maar is niet noodzakelijkerwijs daartoe beperkt.
Voorbeeld I
10 Methy1-5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1- hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride.
Een oplossing van 27,3 g (0,1 mol) methyl-5-(2-broomacetyl)-2-hydroxybenzoaat in 125 ml tetrahydrofuran wordt in 45 minuten druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 33,0 g 15 (0,2 mol) (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amine opgelost in 75 ml tetrahydrofuran bij 25-8°C. Het mengsel wordt ongeveer een uur bij 25°C geroerd, afgekoeld tot 5°C, het neergeslagen (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amine-hydrobromide wordt door filtratie verzameld en gewassen met kleine hoeveelheden tetra-20 hydrofuran. Ongeveer 250 ml diëthylether wordt toegevoegd aan het filtraat en na afkoeling (-20°C) gedurende de nacht wordt additioneel precipitaat dat zich afscheidt verzameld, 23,5 g (96 %).
Het filtraat wordt drooggedampt, opgelost in isopropanol en aangezuurd met ëën equivalent 2N zoutzuur. Het produkt dat zich af-25 scheidt wordt geherkristalliseerd uit een 1:1-mengsel van isopropanol en water ter verschaffing van 21,1 g (55 %) methyl-5-//(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/acetyl/2-hydroxybenzoaat-hydrochloride met een smp. van 206-7°C (ontl.).
Een oplossing van 15,2 g van de zo bereide ver-30 binding in 900 ml methanol en 100 ml water wordt gehydrogeneerd over 10,0 g 10 % palladiumrop-houtskool-katalysator onder toepassing van een Parr-schudinrichting over een periode van 20 uren.
De katalysator wordt verwijderd onder stikstof door filtreren en het oplosmiddel wordt onder vacuum volledig verdampt. Het residu 35 wordt geherkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water ter verschaffing van het gewenste methyl-5-/2-/(2,3-dihydro-l,4- 800 2 2 08 11 benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxy ethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride met een smp. van 195-6°C (ontl.).
Voorbeeld II
Methyl-5-/2-//1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl/amino/-5 l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride.
Volgens in hoofdzaak dezelfde procedure als in voorbeeld I, maar gebruikmakend van l-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-yl)ethylamine, (2,3-dihydro-8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amine, (7-chloor-2,3-dihydro-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-10 amine en (2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amine in plaats van het (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amine verkrijgt men respectievelijk methyl-5-/2-//l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)ethyl/amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxy-benzoaat-hydrochloride, methyl-5-/2-/(2,3-dihydro-8-methyl-1,4-dioxan-2-15 ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride, methy1-5-/2-/(7-chloor-2,3-dihydro-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino/-I-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride en methy1-5-/2-/(2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethy1)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride.
20 Volgens dezelfde procedure als in voorbeeld I
maar gebruikmakend van 5-(2-broomacetyl)-2-methoxybenzoaat in plaats\an het 5-(2-broomacetyl~2-hydroxybenzoaat verkrijgt men methy1-5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-methoxybenzoaat-hydrochloride.
25 Voorbeeld III
5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxy-ethyl /-2-hydroxybenzamide
De verbinding me thy1-5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxy-benzoaat-30 hydrochloride (5,0 g) wordt omgezet in de vrije base daarvan door toevoeging van natriumbicarbonaatoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische extracten worden onder vacuum ingedampt en het residu wordt opgelost in 100 ml watervrije methanol. De resulterende oplossing wordt bij 0°C ver-35 zadigd met gasvormige ammoniak en een kleine hoeveelheid (ongeveer 100 mg) natriummethoxyde of natriummetaal wordt als katalysator 800 2 2 08 12 toegevoegd. Het reactiemengsel wordt bij kamertemperatuur geroerd gedurende ongeveer 3 dagen of tot alle ester is omgezet in het amide, zoals bepaald door dunne-laag-chromatografie. Het oplosmiddel wordt onder vacuum ingedampt en het residu wordt gekristal-5 liseerd en geherkristalliseerd uit methyleenchloride ter verschaffing van 2,7 g 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide met een smeltpunt van 160 tot 162°C (ontl.). Het hydrochloridezout wordt gevormd door toevoeging van éën equivalent isopropanolisch HC1 en wordt ge-10 kristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water.
Voorbeeld IV
5-/2-//1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-y1)ethyl/amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxyb enzamide
Volgens in hoofdzaak dezelfde procedure als in 15 voorbeeld III maar gebruikmakend van methyl-5-/2-//l-(2,3-dihydro- 1.4- benzodioxan-2-yl)ethyl/amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride, methyl-5-/2-/(2,3-dihydro-8-methyl-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride, methy1-5-/2-/(7-chloor-2,3-dihydro-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino/- 20 l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride, me thy1-5-/2- / (2,3-dihydro-7-methoxy-l, 4-benzodioxan-2-ylmethyl) amino /-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat-hydrochloride en methy1-5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethy1)amino/-1-hydroxyethy1/-2-methoxybenzoaat-hydrochloride in plaats van het methy1-5-/2-25 1(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl) amino/-1-hydroxyethyl/-2- hydroxybenzoaat-hydrochloride verkrijgt men respectievelijk 5-/2-//1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-y1)ethyl/amino/-1-hydroxy-ethyl /-2-hydroxybenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-8-methy1-1,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide, 30 5-/2-/(7-chloor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-l- hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-7-methoxy- 1.4- benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenz-amide en 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-methoxybenzamide.
80022 08 35 13
Voorbeeld V
5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxy-ethyl/-2-hydroxy-N-methylbenzamide.
Volgens in hoofdzaak de procedure van voorbeeld 5 III maar onder gebruikmaking van gasvormig methylamine, vloeibaar neopentylamine en dodecylamine in plaats van het hierboven gebruikte gasvormige ammoniak verkrijgt men respectievelijk 5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxy-N-methylbenzamide, 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-10 ylmethy1) amino/-1-hydroxyethy1/-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy- benzamide en 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-N-dodecyl-2-hydroxybenzamide.
Voorbeeld VI
Het volgende is illustratief voor de a- en β-adre-15 nergische blokkerende werking van de verbindingen volgens de uitvinding.
α-Adrenergische receptor-blokkerende werking wordt in vitro bepaald door cumulatieve dosis-respons-experimenten uit te voeren met geïsoleerde konijne-aorta-strook-preparaten onder 20 toepassing van norepinefrine als agonist. De contractiele respons van het konijnestraalpreparaat in aanwezigheid van logarithmisch toenemende concentraties van de te testen verbindingen worden uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve antagonistische potentie wordt uitgedrukt als een pA£-25 waarde. De pA2 wordt gedefinieerd als de negatieve logarithme van de concentratie van de antagonist welke een verdubbeling oplevert van de concentratie aan agonist vereist om een 50 % maximale contractie te produceren. Volgens deze procedure wordt een pA-2~ waarde gevonden voor de verbinding 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzo-30 dioxan-2-ylmethyl) amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide, name lijk 6,20. Onder soortgelijke omstandigheden heeft de referentie-verbinding fentolamine een pA2”waarde van 7,78.
De β-adrenergische receptor-blokkerende werking wordt in vitro bepaald door cumulatieve dosis-respons-experimenten 35 uit te voeren met geïsoleerde cavia-atria-preparaten onder toepassing van isoproterenol als agonist. De respons (toeneming in 800 22 08 14 snelheid) van het cavia-atria-preparaat in aanwezigheid van loga-rithmisch toenemende concentraties van de te testen verbindingen worden uitgedrukt als percentage van de maximaal bereikbare respons. De relatieve antagonistische potentie wordt uitgedrukt 5 met behulp van een pA2~waarde, als hierboven omschreven. Voor de verbinding 5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide wordt een pA^-waarde gevonden van 5,84. Onder soortgelijke omstandigheden heeft de referentieverbin-ding, propranolol, een pA^-waarde van 8,89.
10 Voorbeeld VII
Dit voorbeeld licht de antihypertensieve werking van de verbindingen volgens de uitvinding toe.
De antihypertensieve werking wordt bepaald bij spontaan hypertensieve ratten (SHR) van de Okomoto-Aoki-stam.
15 De systolische bloeddruk van de SHR wordt gemeten bij de staart-slagader door middel van een indirecte methode onder toepassing van een fotocel-overbreng/staartmanchet-afsluitsysteem. Tijd-res-pons-relaties worden bepaald voor elke verbinding na een orale dosering van 50 mg/kg. De gegevens worden uitgedrukt als mm kwik-20 kolom afneming ten opzichte van de vergelijkingswaarden. De statistische significantie wordt bepaald onder toepassing van een 2-staartige "t"-test waarbij geneesmiddelbehandelingsresponswaar-den worden vergeleken met die verkregen met meelopende met drager behandelde dieren. Onder deze omstandigheden verlaagde de verbin-25 ding 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-l- hydroxyethyl/-2-hydroxybenzamide de bloeddruk met 24 mm kwikkolom 1 uur na toediening van het geneesmiddel.
30 80(12 2 08
Claims (10)
1. Derivaat van 5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoëzuur van formule 1, waarin X hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethyl-5 amino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat is; Rj waterstof, methyl of ethyl is; waterstof of methyl is; R^ waterstof, methyl, methoxy, fluor of chloor is; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat X amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X amino is en Rj waterstof is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken-15 merk, dat het methyl-5-/2-/(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl- methyl)amino/-l-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 5-/2-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/- 20 1-hydrossyethyl/-2-hydroxybenzamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
6. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe verbindingen met farmaceutische werking, met het kenmerk, dat men een verbinding van formule 1 waarin X hydroxy, methoxy, ethoxy, 25 amino, dimethylamino of alkylamino waarin de alkylgroep 1 tot 12 koolstofatomen bevat is, Rj waterstof, methyl of ethyl is, R2 waterstof of methyl is en R^ waterstof, methyl, methoxy, fluor of chloor is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bereidt door: 30 (1) condenseren in een watervrij oplosmiddel van een derivaat van 2-hydroxy-5-(2-broomacetyl)-benzoëzuur van formule 2 met een (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amine van formule 3 ter verkrijging van een derivaat van 2-hydroxy-5-//(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/acetyl/benzoe-35 zuur van formule 4, (2) reduceren in oplossing van het genoemde 800 2 2 08 5-/(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl) aminoacetyl/benzoëzuur en (3) isoleren van het 5-/2-/(2.3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino/-1-hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoëzuur-5 derivaat daaruit.
7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 6 als actief bestanddeel bevat.
8. Werkwijze voor het behandelen van dieren, 10 met het kenmerk, dat men de dieren een therapeutische hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 6 of een preparaat volgens conclusie 7 toedient.
9. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 15 I f 800 2 2 08 > ! o II C—X R1O.I OH Ra YY 1 1 _iAAf CH-CHi-NH — CH -γ Ύ 32_r3 -A- * ° 1 O ',0\Vs * — O— CH4Br XcrN^ 2 / 3 o / c—X * Rl °\Λν 0 fc I II In K^}- c_ CH2— NH — CH R 4 o *
11 L C—X F r,°yS ?h f* — CH — CH2—NH — CH- 800 2 2 08 Richardson-Merrell, Ine., te Wilton, Connecticut, Ver.St.v.Amerika
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3624379 | 1979-05-04 | ||
| US06/036,243 US4206125A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002208A true NL8002208A (nl) | 1980-11-06 |
Family
ID=21887496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002208A NL8002208A (nl) | 1979-05-04 | 1980-04-16 | 5-/2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-1- -hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoeezuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten, alsmede werkwijze voor het behan- delen van dieren. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206125A (nl) |
| JP (1) | JPS55147274A (nl) |
| AT (1) | AT369365B (nl) |
| AU (1) | AU531739B2 (nl) |
| BE (1) | BE883087A (nl) |
| CA (1) | CA1148963A (nl) |
| CH (1) | CH645372A5 (nl) |
| DE (1) | DE3014738A1 (nl) |
| DK (1) | DK154503C (nl) |
| ES (1) | ES490814A0 (nl) |
| FR (1) | FR2455598A1 (nl) |
| GB (1) | GB2051780B (nl) |
| IE (1) | IE49564B1 (nl) |
| IL (1) | IL59681A (nl) |
| IT (1) | IT1127441B (nl) |
| NL (1) | NL8002208A (nl) |
| NO (1) | NO153572C (nl) |
| NZ (1) | NZ193236A (nl) |
| PH (1) | PH15963A (nl) |
| SE (1) | SE434745B (nl) |
| ZA (1) | ZA801603B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU204285B (en) * | 1986-10-31 | 1991-12-30 | Pfizer | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| ES2291733T3 (es) * | 2002-10-22 | 2008-03-01 | Glaxo Group Limited | Compuestos de ariletanolamina medicinales. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054104A (nl) * | 1962-07-20 | |||
| US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
| US3883560A (en) * | 1973-07-05 | 1975-05-13 | Colgate Palmolive Co | Salicylamidophenethanolamines |
| CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
| JPS55124742A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel aminoalcohol derivative |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,243 patent/US4206125A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-19 ZA ZA00801603A patent/ZA801603B/xx unknown
- 1980-03-20 IE IE572/80A patent/IE49564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 IL IL59681A patent/IL59681A/xx unknown
- 1980-03-24 NZ NZ193236A patent/NZ193236A/xx unknown
- 1980-03-28 PH PH23837A patent/PH15963A/en unknown
- 1980-04-02 AU AU57077/80A patent/AU531739B2/en not_active Expired
- 1980-04-09 IT IT48373/80A patent/IT1127441B/it active
- 1980-04-16 NL NL8002208A patent/NL8002208A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-17 DE DE19803014738 patent/DE3014738A1/de active Granted
- 1980-04-17 CA CA000350104A patent/CA1148963A/en not_active Expired
- 1980-04-18 JP JP5054980A patent/JPS55147274A/ja active Granted
- 1980-04-22 CH CH309380A patent/CH645372A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 ES ES490814A patent/ES490814A0/es active Granted
- 1980-04-25 GB GB8013770A patent/GB2051780B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003243A patent/SE434745B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009849A patent/FR2455598A1/fr active Granted
- 1980-04-30 AT AT0232780A patent/AT369365B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-01 DK DK193580A patent/DK154503C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801296A patent/NO153572C/no unknown
- 1980-05-02 BE BE0/200447A patent/BE883087A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1127441B (it) | 1986-05-21 |
| SE8003243L (sv) | 1980-11-05 |
| DK154503C (da) | 1989-04-10 |
| IE49564B1 (en) | 1985-10-30 |
| ES8104997A1 (es) | 1981-05-16 |
| IL59681A0 (en) | 1980-06-30 |
| AU531739B2 (en) | 1983-09-01 |
| IT8048373A0 (it) | 1980-04-09 |
| AU5707780A (en) | 1980-11-06 |
| ZA801603B (en) | 1981-03-25 |
| NO153572B (no) | 1986-01-06 |
| BE883087A (fr) | 1980-09-01 |
| FR2455598B1 (nl) | 1983-05-27 |
| DK193580A (da) | 1980-11-05 |
| DE3014738C2 (nl) | 1989-08-03 |
| PH15963A (en) | 1983-05-04 |
| JPS642115B2 (nl) | 1989-01-13 |
| ATA232780A (de) | 1982-05-15 |
| JPS55147274A (en) | 1980-11-17 |
| AT369365B (de) | 1982-12-27 |
| GB2051780B (en) | 1982-12-22 |
| GB2051780A (en) | 1981-01-21 |
| ES490814A0 (es) | 1981-05-16 |
| NZ193236A (en) | 1982-09-14 |
| NO801296L (no) | 1980-11-05 |
| CH645372A5 (de) | 1984-09-28 |
| DE3014738A1 (de) | 1980-11-13 |
| FR2455598A1 (fr) | 1980-11-28 |
| US4206125A (en) | 1980-06-03 |
| DK154503B (da) | 1988-11-21 |
| SE434745B (sv) | 1984-08-13 |
| CA1148963A (en) | 1983-06-28 |
| IL59681A (en) | 1984-04-30 |
| NO153572C (no) | 1986-04-16 |
| IE800572L (en) | 1980-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0074304B1 (fr) | Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US3793365A (en) | Amino acid derivatives | |
| CA1213595A (fr) | Acides ¬oxo-4-4h-(|-benzopyran-8-yl| alcanoique sels et derives, preparation | |
| US3872147A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkylamino-propanes | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| JPH0631222B2 (ja) | グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤 | |
| DE2815926A1 (de) | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH653021A5 (fr) | Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. | |
| EP0110781B1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| DE3631824A1 (de) | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide | |
| LU85442A1 (fr) | Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one | |
| US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| CA1203803A (fr) | Procede de preparation de polymethylene-diamines n,n'- substitues | |
| KR940003071B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법 | |
| FR2461703A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines | |
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR950001040B1 (ko) | 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제 | |
| EP0286515A1 (fr) | Nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NL8002208A (nl) | 5-/2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino/-1- -hydroxyethyl/-2-hydroxybenzoeezuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die deze bevatten, alsmede werkwijze voor het behan- delen van dieren. | |
| NL8002071A (nl) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| RU2060249C1 (ru) | Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4200755A (en) | 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]benzoic acid derivatives | |
| NZ201449A (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazoline and pharmaceuticals | |
| JPH06234753A (ja) | イソオキサゾール化合物およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |