NL8000812A - Nieuwe heterotricylische verbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

- 2 - zoutzuur, broomwaterstof zuur, ioodwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, mierenzuur, benzoezuur, maleInezuur, fumaarzuur, bamsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, -oxaalzuur, glyoxylzuur en asparaginezuur, alkaansulfonzuren zoals methaansulfon-5 zuur, ethaansulfonzuur, arylsulfon zuren zoals benzeensulfonzuur en p-tolueensulfonzuur en arylcarbonzuren.

Se verbindingen met formule 1 en hun zure additiezouten bezitten belangwekkende farmacologische eigenschappen en in het bijzonder een anti-allergi3Che werkzaamheid· 10 Vanzelfsprekend zullen voor farmaceutische toepassing de bovengenoemde zouten fysiologisch verdraagbare zure additiezouten zijn, doch andere zure additiezouten kunnen bijvoorbeeld toegepast worden voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun fysiologisch verdraagbare zure additiezouten· 15 Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de ver bindingen, waarin R een hydroxymethyl-, formyl- of tetrazol-5-ylgroep voorstelt, in het bijzonder de verbindingen, waarin R een hydroxymethyl- of tetrazol-5~ylgroep en R^ een waterstofatoom voorstelt*

Bijzondere voorkeur wordt gegeven aan de onderstaande ver- 20 bindingen: 2-(lïï-tetrazol-5-yl)imidazo Ü,2-4 chinoxaline, 2-(lH-tetrazol-5-yl)imidazo jjL,2-a| chinoline, 8-methoxy-2-(lïï-tetrazol-5-yl)imidazo ji»2-ajchinoline, imidazo M chinoxaline-2-methanol, 25 5-ethyl-2-hydroxyaethylimidazo Jl,2-aJchinoxalin-4(5H)-on, en 5-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolo jl,2-ajchinoxalin-4(5H)-on en zure additiezouten daarvan*

De verbindingen met formule 1 kunnen bijvoorbeeld bereid worden volgens een van de onderstaande werkwijzen, die eveneens deel 30 uitmaken van de uitvinding· A· Voor de bereiding van verbindingen met formule 1^, waarin R een hydroxymethylgroep voorstelt:

Reduktie van een verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin A, G, Y, X en R, de eerdergenoemde betekenissen bezitten en Alk een ί 35 jalkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, waardoor de gewenste 8000812 * 1 - 5 - verbinding met formule 1 wordt verkregen·

De reduktie kan bijvoorbeeld uitgevoerd worden met behulp van een samengesteld metaalhydride zoals bijvoorbeeld lithium beriumhydride, bij voorkeur in aanwezigheid van een ether zoals 5 tetrahydrofuran als oplosmiddel. De reduktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij verhoogde temperaturen, in het bijzonder bij het kookpunt van het reaktiemengsel.

Wanneer Y en X tezamen een keto-groep vormen in de uit-gangsverbinding met formule 2» kan deze tegelijkertijd gereduceerd 10 worden onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin Y en X beide een waterstofatoom zijn· Anderzijds kan de reduktie van de groep -COOAlk selektief uitgevoerd worden.

Andere verbindingen met formule 2 kunnen bereid worden volgens de in de Franse octrooiaanvragen Ho· 2387230, 2378031 en 15 235198Ο beschreven werkwijzen of volgens analoge methoden. Wanneer in een bekende verbinding 0 de groep -U- voorstelt en Y en Z tezamen een t

Z

koolstof-stikstofbinding vormen, levert reduktie met lithiumborium-hydride de overeenkomstige verbinding, waarin X en Y beide een water-20 stofatoom zijn.

Voorbeelden van de bereiding van verbindingen met formule 2 worden in het nog volgende experimentele gedeelte gegeven.

B. Voor de bereiding van verbindingen met formule 1^, waarin R een formylgroep voorstelt: 25 Oxydatie van de verbinding met formule 1, waarin H een hydroxymethyl-groep voorstelt, waardoor de gewenste verbinding met formule 1 wordt verkregen·

De oxydatie kan bijvoorbeeld uitgevoerd worden met behulp van een ©xydatiemiddel zoals mangaandioxyde of chroomoxyde, bij voor-30 keur bij verhoogde temperaturen.

C. Voor de bereiding van verbindingen met formule 1^, waarin R een aminomethylgroep voorstelt:

Katalytische hydrogenering van een verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin A, G, Y, X en R^ de eerdergenoemde betekenissen 35 bezitten* ‘ ----- — ----- - — - 8000812 - 4 -

De katalytische hydrogenering wordt bij voorkeur uitgevoerd met waterstof in aanwezigheid van een metaalkatalysator zoals bijvoorbeeld palladium» D» Toor de bereiding van verbindingen met formule 1^, waarin R een 5 tetrazol-5-ylgroep voorsteltt

Reaktie van een verbinding met formule 4 van het formuleblad, waarin A, G, Y, X en R^ de eerdergenoemde betekenissen bezitten, met na-triumazide,

De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij verhoogde 10 temperaturen en bij voorkeur in aanwezigheid van een zwak zuur zoals ammoniumchloride· E« Voor de bereiding van verbindingen met formule lp, waarin R een ÜT- (tetrazol-5-yl) carbamoylgroep voorstelt:

Reaktie van een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin 15 A, 0, Y, X en R^ de eerdergenoemde betekenissen bezitten, of een reaktief derivaat daarvan met 5-aminotetrazool,

De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een carbodiimide-reagens zoals carbonyldiimidazool, Toorts wordt bij voorkeur dimethylformamyde als oplosmiddel toegepast, Geschikte 20 reaktieve derivaten van verbinding met formule 5» die bij de reaktie toegepast kunnen wordén, zijn bijvoorbeeld de zuurhalogeniden zoals het zuurchlorlde of zuurbromide» F, Voor de bereiding van verbindingen met formule lp, waarin R een carbamoylgroep voorstelt: 25 Reaktie van een verbinding met formule 2 met ammoniak.

De verbindingen met formule 1 kunnen desgewenst omgezet worden in zure additiezouten door ze te laten reageren met een zuur zoals de eerdergenoemde zuren, bij voorkeur in in hoofdzaak equimo-laire hoeveelheden. Desgewenst kunnen de op de eerder beschreven 30 wijze bereide verbindingen met formule 1 direkt zonder ze te isoleren omgezet worden in hun zure additiezouten,

De bij de werkwijze E toegepaste verbindingen met formule 5 kunnen bereid worden door hydrolyse van een verbinding met formule 2, bij voorkeur onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld door toe-35 passing van een alkalinetaalhydroxyde, 8000812 - 5 -

£ W

De verbindingen mei; formule 2, waarin A een stikstofatoom en G een groep met de formule - N - voorstelt, kunnen, wanneer ze niet bekend zijn, Z

bijvoorbeeld bereid worden door ringsluiting van een verbinding met 5 formule 6 van het formuleblad, waarin Y, X, Z en Alk de eerdergenoemde betekenissen bezitten en Hal een chloor- of broomatoom voorstelt, bij voorkeur door verhitting van het reaktiemengsel onder koken onder terugvloeikoeling, De verbindingen met formule 6 kunnen zelf desgewenst verkregen worden door reaktie van een verbinding met 10 formule 7, waarin Alk en Hal de eerdergenoemde betekenissen bezitten, met een verbinding met formule 8, waarin R^f Y, X en Z de eerdergenoemde betekenissen bezitten, bij voorkeur in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel·

De verbinding met formule 8 kan bereid worden door reaktie 15 van het overeenkomstige 2,3-dichloorchinoxaline met ammoniak gas ter vervanging van een chlooratoom door UHg, waarbij reaktie met ethanol, wanneer Z waterstof is, het gewenste lactam levert. Het 2,3-cLicloor-chinoxaline kan bereid worden uit het overeenkomstige chinoxaline- 2,3-dicl volgens de methode van Stevens et al JACS (1946), 68, 1055» 20 Wanneer R^ een halogeenatoom is, is het 2,3-dichloorchi- noxaline asymmetrisch en zal omzetting van een verbinding met formule 8 een mengsel van isomeren geven, die men in dat stadium kan scheiden, bijvoorbeeld door chromatografie, of verder kan laten reageren als mengsel gevolgd door scheiding van de isomeren in een later stadium, 25 De als uitgangsverbindingen bij de werkwijze D toegepaste verbindingen met formule 4 kunnen bijvoorbeeld verkregen worden door reaktie van een verbinding met formule 3 met azijnzuur anhydride*

Zowel de verbindingen met formule 3 als de verbindingen met formule 4 zijn nieuwe verbindingen, die evenals de werkwijzen 30 voor hun bereiding en hun toepassing deel uitmaken van de uitvinding,

De verbindingen met formule 3 kunnen desgewenst bereid wor· den door reaktie van een verbinding met formule 1, waarin R een for-mylgroep voorstelt, met hydroxylamine, bij voorkeur in de vorm van jhet hydrochloride, De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij de 35 iverhoogde temperaturen en in aanwezigheid van natriumacetaat, i— 8000812 - 6 -

Zoals reeds opgemerkt bezitten de verbindingen met formule 1 en hun zure additiezouten belangwekkende farmacologische eigenschappen, in het bijzonder een opmerkelijke anti-allergische werkzaamheid* Deze verbindingen kunnen derhalve toegepast worden voor de 5 behandeling van asthma en bronchiale asthma van allergische oorsprong, yaimaoologische| werkzaamheid

Passleve cutane ananhylaxie (PCA) bij ratten·

Cutane anaphylaxie kan bij ratten opgewekt worden door 10 intradermale (ID) sensibilisatie met antiserum, drie dagen later gevolgd door systematische prikkeling met antigeen, Met het antigeen geïnjecteerde blauwe kleurstof van Evans wordt toegepast om de ernst van de plaatselijke reaktie te bepalen* Anti-allergische geneesmiddelen remmen deze reaktie. Deze methode is beschreven door OVARY 15 (1962) in "Passive cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367

Ed* Brown, Pergamon Press*

Dieren:

Mannelijke ratten met een gewicht van 180-220 gram in groepen van zeven, 20 Spreiding van het antigeen voor de sensibilisatie (met alu:m neergeslagen e iwit (ovalbumen))0 1* Men wast 120 gram Δ1 (OH)^ gel in 140 ml zoutoplossing (het gebruik van een macereerinrichting vergemakkelijkt het mengen).

2* Men centrifugeert ongeveer 10 min, bij 3000 r.p.m.

25 3· Men suspendeert het neerslag met 300 ml eiwitpoeder (l,3 mg/ml) in zoutoplossing en laat 30 min, staan* 4, Men centrifugeert 10 min. bij 3000 r.p«m.

5* Men weegt het vochtige neerslag en voegt per gram 1 ml zoutoplossing toe* Men bewaart het in een koelkaste 30 (Voldoende hoeveelheid voor 60 ratten voor een driedaags sensibilisatieprogramma)*

Bereiding van het antiserum (anti-ovalbumen), 1* Men injecteert 1 ml van het met aluin neergeslagen eiwit subcu-taan bij ratten van 180-200 gram op de dagen 0, 2 en 4· 35 2« De ratten worden op de veertiende dag gedood door hartpunctie of > ------ ----- 8000812 - 7 - via de dorsale abdominale aorta« 3· Gelijke hoeveelheden serum van elk dier worden bijeen gevoegd en grondig gemengd* 4* Monsters van 2 ml worden bij -20°C in plastic buisjes bewaarde 5 _Serum_verdunning voor PCA,

Het antiserum voor de sensibilisatie wordt zodanig verdund, dat een intradermale injectie van 0,1 ml bij blanco proefdierer een gemiddelde score van een enkele vlek tussen 2,0 en 3»5 bij toepassing van een 5 .punten scoringssysteem (0, 1, 2, 3» 4) geeft.

10 Methode (A) Sensibilisatie. De ratten worden verdoofd met Hembutal (40-60 mg/kg iePo) en vervolgens gesensibiliseerd door vier intradermale injecties van elk 0,1 ml op de geschoren rug0 Men laat de dieren dan gedurende drie dagen met rust ter ontwikkeling van de sensibilisatie. 15 (B) Prikkeling. Aan de gesensibiliseerde ratten wordt oraal of intra veneus het geneesmiddel toegediend onmiddellijk voor de intraveneuze prikkeling via de oppervlakkige penisader met 1 ml van een mengsel van antigeen en Evans-blauw (l mg eiwitpoeder in 0,5 ml zoutoplossing plus 0,5 ml 1$’s Evans-blauw). De injecties worden versneld door 20 toepassing van een automatische zelf-vullende glazen injectiespuit van 1 ml# De "geprikkelde” ratten worden na 30 minuten gedood, gewoonlijk door doorsnijden van het ruggemerg, waarna hun huid op de rug wordt verwijderd, De mate en het oppervlak van de blauw kleuring, die evenredig zijn met de anaphylactische reaktie, worden gewaardeerd 25 volgens een 5 punten-scoringssysteem.

Berekeningen.

1, Totaal aantal punten voor waarderingen 1, 2, 3 en 4 X* 2« Gemiddelde waarde van X voor elke groep 2.

3, X t > 1 voor testgroep 30 X c - X voor blancogroep 4* remming * % c - % t ^ 100 1 c 1 5. EDj-0 - de dosis van het geneesmiddel die 505¾ remming geeft, ED^q waarden voor verbindingen, die onderzocht zijn vol-35 gens de proef van de passieve cutane anaphylaxie bij ratten, zijn 8000812 ^50 - δ - vermeld in onderstaande tabel.

Verbinding van voorbeeld — --·—---—---------------— 5 mg/kg i.v. mg/kg p.o.

II (als hydrochloride) 0,16 0,068 III (als hydrochloride) 0,14 0,084 0,012 0,089 10 V - 0,36 VI - 0,09 VII 0,026 0,105 15 VIII 0,11 0,98 XII 0,27 0,24 XIII 0,12 0,40 XIV . 0,01 0,12 20 XV 3,39 XXI - 0,062 XXII - 0,077 xxiv .. 0,045 25 ------------------------------- XXVI 0,011 0,439 xxx 0,33

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van 30 de verbiijiingen met formule 1 en hun farmacologisch aanvaardbare zure additiezouten als geneesmiddelen·

Als geneesmiddelen wordt de voorkeur gegeven aan de eerdergenoemde voorkeursverbindingeno

De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische 35 preparaten, die als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding 8(% fi f] ? ^ Λ ^ v 'J g I i -9- met formule 1 of een fysiologisch verdraagbaar zuur additiezout daarvan in kombinatie met een farmaceutische drager of excipient bevattend·

Voor de toediening kunnen de verbindingen met formule 1 er 5 hun fysiologisch aanvaardbare zure additiezouten opgenomen worden in gebruikelijke preparaten in vaste of vloeibare vorm, desgewenst in kombinatie met andere werkzame bestanddelen· Se samenstellingen kunnen bijvoorbeeld een voor orale, rectale, parenterale of plaatselijke toediening geschikte vorm bezitten· Bij voorkeur toegepaste vormen 10 zijn bijvoorbeeld tabletten, beklede tabletten, gelatine capsules, korrels, suppositoria, siropen, aerosolen, creams, zalven en oplossingen, bijvoorbeeld voor injectie·

Het werkzame bestanddeel kan opgenomen worden in voor farmaceutische preparaten gebruikelijke excipientia, zoals bijvoor-15 beeld talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesium stearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, vette stoffen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffine derivaten, glycolen, verschillende bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen of emulgatoren en/of conserveermiddelen· 20 Met voordeel worden de preparaten in de vorm van doseer- eenheden gebracht, waarbij elke eenheid een bepaalde dosis werkzaam bestanddeel levert. Geschikte doseereenheden voor volwassenen bevatten 0,25 tot 50 mg, bij voorkeur 0,25 tot 30 ag werkzaam bestanddeel· Be dagelijkse orale dosis, die afhankelijk van de toegepaste verbin-25 ding, de behandelde patient en de betreffende aandoening kan variëren, kan bijvoorbeeld van 0,25 tot 100 mg per dag voor volwassenen bedragen·

Be uitvinding wordt nader toegelicht door de hierna volgende niet-beperkende voorbeelden· 30 Voorbeeld I· 4ij|5"Dihydgoimidazo Pl, 2-a^ ch^oxaline-2-methanol ·

Men behandelt een oplossing van 10 g ethyl-imidazo£l,2-a J chinoxaline-2-earboxylaat in 230 ml droge tetrahydrofuran met een overmaat lithium-boriumhydride (2,8 g) en roert het mengsel 18 uur 35 onder koken onder terugvloeikoeling, waarbij een gele suspensie wordt » - · - - — — - - - - — ------ 8000812 - 10- gevormd. Men giet het reaktiemengsel vervolgens in verdund zoutzuur om het "borium complex af te breken, maakt basisch met natriumcarbo-naat en extraheert met ethylacetaat, Door verdamping van het oplosmiddel verkrijgt men 5»9 g 4,5-dihydroimidazo-jjL,2-aJohinoxaline-2-5 methanol in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof, Men herkristalliseert het produkt in ethylacetaat, waarbij men een witte kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 172-174° C verkrijgt* IR Spectrum (KBr) - v^ 3500 cm"^

Analyse: ^2.1^11^3^ * 10 Berekend $C 65,66 $H 5»51 20,88

Gevonden $C 65,63 $H 5,54 $N 20,87 Voorbeeld 11«

Imidazo fl, 2-al chinoxaline-2-methanol en imidazo -chinoxaline- 2-carboxaldehyde 15 Men roert een oplossing van 3 g 4,5-<iiliy<iroimidazo [l,2-aj chinoxaline-2-methanol in 500 ml chloroform zes uur onder koken onder terugvloeikoeling met 9 g mangaandioxyde, Men filtreert het verkregen mengsel heet en concentreert. Er scheidt zich 2,68 g van een witte kristallijne vaste stof af, die bestaat uit een mengsel var 20 de hydroxymethylverbinding en het aldehyde. Men dampt het filtraat in tot droog, waarbij men 0,43 g van een lichtgele kristallijne vasti stof verkrijgt, die bestaat uit zuiver imidazo[,l,2-a3chinoxaline-2-caboxaldehyde. Men scheidt het mengsel van de hydroxymethylverbin-ding en het aldehyde door kolom chromatografie op silica gel onder 25 toepassing van 2,5$ methanol/97»5$ chloroform als elutiemiddel· Men elueert het aldehyde eerst uit de kolom (0,23 g) gevolgd door zuiver imidazojl,2-aJchinoxaline-2-methanol (l,42 g), De opbrengst aan imidazo 1,2-a chinoxaline-2-carboxaldehyde bedraagt 0,66 g»

Smeltpunt 214-215°C.

30 IR Spectrum )KBr) - vCH - 3130 cm"^ (imidazool CH) 2840 cm*"^ (aldehyde CH) vco * 1700 cm”^ (aldehyde CO)

Analyse : 197

Berekend $C 67,00 $H 3,85 21,31 35 I Gevonden $C 66,70 $H 3,63 $N 21,34 i____ 8000812 - 11 -

Opbrengst aan imidazo |l,2-a^chinoxaline-2-methanol » 1,42 g SMPT 217-220°C

IR Spectrum (KBr) - vQJI - 3200 cm"^ (primaire alkohol) 7CH * 311® cm”^ (imidazool CH) 5 Analyse * * 199

Berekend $0 66,32 4»55 9ÖT 21,09

Gevonden ?6C 66,25 5&H 4,63 21,09 .

De opbrengst van het aldehyde kan verhoogd worden door gebruik van 4 g mangaandioxyde per gram dihydro-hydroxymethylverbinding en het 10 reaktiemengsel een nacht te koken onder terugvloeikoelinge Voorbeeld III.

g-^lH-Tetragool-jj-yl) imidazo[l, 2-a] chinoxaline

Trag_As Imidazo[l,2-a] chinoxaline-2-carboxaldehyde-oxim

Men behandelt een suspensie van 3,10 S imidazo [l,2-ajchi-15 ncxaline-2- carboxaldehyde in 50 ml ethanol met een oplossing van 1,4 g hydroxylamine-hydrochloride en 1,9 g natriumacetaat in 5 ml watere Men roert het verkregen mengsel 5 uur bij 90°0 en dampt in tot droog, waarbij men een witte kristallijne vaste stof verkrijgt, die men fijn wrijft met water, filtreert en boven fosfor pentoxyde in vacuum 20 droogt. Het produkt bestaat uit zuiver imidazo [l,2-ajchinoxaline-2-carboxaldehyde-oxim (2,83g). Smeltpunt: 243-245°C.

Analyse: C^HgN^O « 212

Berekend $C 62,26 3,80 26,40

Gevonden 62,13 3,84 26,41 25 Trap Imidazo fl, 2-a*lchinoxaline-2-carbonitril

Men kookt een oplossing van 2 g van het imidazochinoxali-ne-oxim in 20 ml azijnzuur anhydride drie uur onder terugvloeikoeling koelt af en giet uit in een natriumcarbonaatoplossing# Het imidazo [l,2-ajchinoxaline-2-carbonitril scheidt zich af in de vorm van een 30 lichtgele kristallijne vaste stof (1,8 g)e Men herkristalliseert het produkt in methanol/chloroform en verkrijgt een lichtgele kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 281-285°G (onder ontleding), IR Spectrum (KBr) - v^ « 2225 cm"^ (CeH rek)„

Analyse: εΐ1ΗΛ - 194 215 Berekend 68,04 i°E 3,11 fal 28,85 -Gevonden foG 67,64 foE 3,21 foB 28,59 8000812 - 12-

Trap Cs 2-(IH-Tetrazol-5-yl)imidazo jl,2-a]chinoxaline

Men behandelt een oplossing van 1 g imidazo |l,2-aJ chinoxa-line-2-carbonitril in 50 nil dimethylformamide met 0,4 g ammonium-chloride en 0,45 g natriumazide en roert het verkregen mengsel een 5 nacht bij 100°C onder vorming van een witte suspensie. Men koelt het reaktiemengsel en giet uit in water. 2-(lH-tetrazol-5~yl)-iniidazo £l,2-ajchinoxaline scheidt zich af als een lichtgele kristallijne vaste stof (0,65 g)« Men herkristalliseert het produkt in dimethyl-formamide/water, waarbij een lichtgele kristallijne vaste stof met 10 een smeltpunt van 320-322°C (onder ontleding) verkrijgt.

Analyse : = 237

Berekends $C 55,69 $H 2,98 foE 41»55 Gevondens °/oC 55,47 ?°E 3,24 40,83

Voorbeeld IV.

15 N- (15-tetrazol-5-yl )imidazo jl ,,2-a^chinoxaline-2-carboxaiiiide

Men roert een oplossing van 0,8 g imidazo [l, 2-aj chinoxa-line-2-carbonzuur en 0,7 g carbohyldiimidazool in 40 ml dimethylfor-mamide 30 min. bij 90°C. Men behandelt de verkregen heldere oranje oplossing met 0,35 g watervrij 5-aminotetrazol en roert nog een uur 20 bij 90°C. Een witte kristallijne vaste stof scheidt zich af. Men koelt het verkregen mengsel in een koelkast en filtreert N-(lH-tetra-zol-5~yl)-imidazo [l,2-aj chinoxaline-2-carboxamide af, wast goed met ethylacetaat en droogt onder vacuum en verkrijgt 1,17 g produkt.

Men herkristalliseert het produkt in dimethylformamide, waarbij men 25 een witte kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 280-281°C (onder ontleding) verkrijgt.

IE Spectrum (KBr) - V^ 3100"*^ (aaide NH) VCH - 3170**1 (imidazool CH) VCQ . 1680"*1 (amide CO) 30 Analyse s O^^gEgO „ 280

Berekends ¢0 51,45 2,88 <β 39,98

Gevonden: #C 51,54 $E 2,54 59,98

Voorbeeld V.

Imidazo fl,2-a*|chinoxaline-2-methanol 35 L Men roert 7,2 g ethyl-imidazo(l,2-a]chinoline-2- 8000312 -13 - carboxylaat (bereid op de in de Franse octrooiaanvrage 2378031 beschreven wijze) in I40 ml droge tetrahydrofuran met 1,0 g lithium-boriumhydride 20 uur onder koken onder terugvloeikoeling, Men koelt het verkregen mengsel tot kamertemperatuur en behandelt het druppels-5 gewijs met 2Ή zoutzuur tot het bruisen ophoud. Men roert de verkregen heldere oplossing een uur, maakt basisch met een verzadigde na-triumcicarbonaatoplossing en concentreert onder verminderde druk ter verwijdering van tetrahydrofuran. Men verdunt het verkregen mengsel met 500 ml water, koelt in ijs en filtreert, waarbij men 4,9 g imi-10 dazo jl,2-a] chinoline-2-methanol in de vorm van een kleurloze vaste stof verkrijgt, die men boven fosforpentoxyde onder vacuum droogt.

Men extraheert het filtraat met chloroform, droogt de extracten boven magnesiumsulfaat en dampt in tot droog, waardoor men nog 0,60 g produkt verkrijgt. Smeltpunt 158-159°C (ia ethylacetaat/diethyl-15 ether herkristalliseert de naaldjes).

Analyse i ^12^10^2^ " ^8 Berekend: 72,71 5,08 14,13

Gevonden: $C 72,70 f*E 5,16 JÖT 14,13 IR Spectrum v (KBr plaatje): 3300-2600 (Oïï), 1614, 1549, 1452,

HleljC ^ 20 1418, 1343» 1041, 1034, 998, 802cm .

Voorbeeld VI.

Imidazo jl, 2-a']chinoline-2-carboxaldehyde

Men kookt 4,2 g imidazo |l,2-a^chinoline-2-methanol in 1 liter chloroform met 16,0 g mangaandioxyde vier uur onder terug-25 vloeikoeling en koelt gedurende een nacht. Men filtreert het verkregen mengsel door cellulose poeder en wast de filtermassa met chloroform. Men dampt het filtraat in tot droog onder verminderde druk en wrijft het residu fijn met diethylether. Men verkrijgt 3,4 g imidazole ,2-a^ chinoline-2-carboxaldehyde in de vorm van naaldjes met een 50 smeltpunt van 184-185°C (herkristalliseert in chloroform/diethyl-ether).

Analyse : O^jHgïTgO “ ^-96 Berekend: foQ 73,46 4,11 p 14,28

Gevonden: #C 73,26 föH. 4,20 pS 14,28 35 i IR Spectrum: v r (K3r plaatje) 2805 (CEO) 1700 (C«0), Γ1620, 1455, 1423, 1219, 1196, 811, 75? «·._ 8 0 0 0 8 1 2 -14 -

Voorbeeld VII» 2-(lH-Tetrazol-5-yl) imidazo ft. ,2-alchinoline

Trap A_: Imidazo |l,2-a^ chinoline-2-carboxaldehyde-oxim

Men behandelt 2,40 g imidazo£l,2-a}chinoline-2~carboxalde-5 hyde in 60 ml ethanol met 1,0 g hydroxylamine-hydrochloride en 1,35 g natriumacetaat in 20 ml water. Men roert de verkregen oplossing twee uur onder koken onder terugvloeikoeling en concentreert onder verminderde druk. Men roert het verkregen mengsel onder toevoeging van 50 ml water, filtreert en wast met water* Men droogt de verkregen kleur-10 loze vaste stof onder vacuum boven fosforpentoxyde, waarbij men 2,55 g imidazojl,2-a]chinoline-2-carboxaldehyde-oxim in de vorm van een mengsel van de syn- en anti-isomeren verkrijgt. Men herkristalliseert het produkt in chloroform/methanol. Smeltpunt: 224-226°C.

Analyse : C^H^N^O * 211 15 Berekend: 68,24 4,29 19,89

Gevonden: foC 67,94 4,41 19,85 IR Spectrum v (KBr plaatje) 3180 (OH), 1610, 1539» 1468, 1451, IZ2cL3C ^ 1413» 1341, 1331, 1293, 1182, 918, 880 cm .

Trap B: Imidazo pL, 2-a~] chinoline-2-carbonitril 20 Men roert 2,0 g imidazo£l,2-aj|chinoline-2-carboxaldehyde» oxim in 20 ml azijnzuuranhydride 3 uur onder koken onder terugvloeikoeling en laat dan gedurende een nacht afkoelen tot kamertemperatuur Men giet het verkregen mengsel in een verzadigde natriumcarbonaat-oplossing en extraheert het verkregen mengsel met chloroform. Men 25 wast het chloroform extract met een natriumcarbonaatoplossing en met water, droogt boven magnesiumsulfaat en dampt onder verminderde druk in tot droog. Men wrijft het residu fijn met diethylether en filtreert. Men verkrijgt 1,3 g imidazojl,2-ajchinoline-2-carbonitril in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 244-246°C0 30 (herkristalliseert in chloroform/diethylether).

Analyse s C^Hylïj - 193

Berekend: foC 74,60 3,65 pl 21,75

Gevonden: jtó 74,50 3,79 21,73 IR Spectrum: v (KBr plaatje) 2209 (C*ïï), 1616, 1563» 1448, 1412, ΙΩ&Χ η 35 1278, 1218, 1206, 1199» 1139 cm .

i - — ....................... __ 8000812 -15 -

Trap C : 2- (lH-Tetrazol-5-yl) imidazo jj., 2-a] chinoline

Men roert 1,0 g imidazo j3.,2-ajchinoline-2-carbonitril in 50 ml dimethylformamide bij 40°C gedurende de toevoeging van 0,40 g ammoniumchloride en 0,45 g natriumaside· Men roert het verkregen 5 mengsel 16 uur bij 100°C onder stikstof, behandelt opnieuw met 0,20 g ammoniumchloride en 0,225 g natriumazide en roert 6 uur bij 120° C,

Men voegt tenslotte nog 0,20 g ammoniumchloride en 0,225 g natriumazide toe en roert het mengsel 16 uur bij 100°C, koelt tot kamertemperatuur en behandelt druppelsgewijs met 50 ml water. Men filtreert het 10 aldus verkregen neerslag af, wast met water, droogt onder vacuum boven fosforpentoxyde en herkristalliseert in chloroform/methanol.

Men verkrijgt 2-(lH-tetrazol-5-yl)imidazojl,2-a]chinoline in de vorm van kleurloze kristallen (opbrengst 0,92 g, smeltpunt 500-300,5°C), Analyse : C^Hgïïg » 236 15 Berekend: p 61,01 p 3,41 p 35,58 Gevonden: p 60,86 p 3,52 p 35,85 IR Spectrum: v (KBr plaatje) 3150-2400, 1631, 1618, 1541, 1510,

Iuo>a <y 1450, 1341, 1204, 1078, 1066, 950 cm.

Voorbeeld VIII, 20 Imidazo pL, 2-a~) chin o Iine-2-methanaiaine-dihydr o chloride

Men hydrogeneert 1,0 g imidazo Q.,2-a^chinoline-2-carboxal-dehyde-oxim in 100 ml 0,25 N zoutzuur in methanol bij atmosferische druk in aanwezigheid van 0,100 g 10$’s palladium op koolstof» Ra 4 uur vindt geen absorptie van waterstof meer plaats (gebruikte hoeveel-25 heid 175 ml) en voegt men nog 0,200 g katalysator toe. Men hydrogeneert het verkregen mengsel opnieuw gedurende 2 uur bij atmosferische druk bij 50°C, waardoor nog 62 ml waterstof wordt geabsorbeerd. Men filtreert het verkregen mengsel door cellulose poeder en concentreert onder verminderde druk. Men voegt droge diethylether aan het concen-30 traat toe en koelt dit vervolgens in ijs om kristallisatie tot stand te brengen. Men filtreert de aldus gevormde kleurloze vaste stof af, droogt onder vacuum bij $0°C en herkristalliseert in methanol/diethyl-ether, waarbij men kleurloze hygroscopische kristallen van imidazo [l,2-a3 chinoline-2-methanamine-dihydrochloride verkrijgt (opbrengst 35 0,85 g, smeltpunt 320-325°C onder ontleding).

1"“' 8000812 -16 -

Analyse : C^H^M^Clg, T2

Berekend: foO 51,63 5$H 5,05 SÜT 15,05 $01 25,40 Gevonden: $0 51,84 $H 4,99 $ïi 15,57 $01 25,20 IE Spectrum: vmax (KBr plaatje) 5540, 3580, 3100-2300, 1641, I6l8, 5 1560, 1487, 1427, 1568, 1210, 1138, 1173 cm"1.

Voorbeelden IX, X en XI.

Op soortgelijke wijze als in voorbeelden V, VI en VII bereidt men de in de hierna volgende tabel A vermelde verbindingen. De uitgangsverbinding van voorbeeld IX (ethyl-5»8-dichloorimidazo-10 (l,2-a3chinoline-2-carboxylaat) kan bereid worden op de in de Franse octrooiaanvrage no. 2378031 beschreven wijze.

Voorbeelden XII, XIII en XIV.

Op soortgelijke wijze als in voorbeelden V, VI en VII bereidt men de in de hierna volgende tabel A vermelde verbindingen. 15 De uitgangsverbinding van voorbeeld XII (ethyl-8-methoxy-imidazo-

Jl,2-a3chinoline-2-carboxylaat) kan bereid worden op de in de Franse octrooiaanvrage no, 2378031 beschreven wijze.

Voorbeeld XV.

Op soortgelijke wijze als in voorbeeld VIII bereidt men 20 de in de hierna volgende tabel A vermelde verbinding. De uitgangsverbinding is de in voorbeeld XIV verkregen verbinding (trap A).

8000372 - 17 - -p 'Ö _____ Μ -γ---- ° Ö t t t ! * III! I · J' £ *· « a a - 1-2 °

__________Ή Μ T

------- H <u o r-i t> tn yr m ON Os tn SO CO SO CM CO ci 4 : t » ΐ N. Ί H. ^ “i °1- «^r '

c oo^-irv ^ £j S' 2 & η μ Ho S

*> Η Η Η Η Η Η Η H tn r-i H & -Ö------- M \0

5 rrt —t T-1 CM 00 Η in tn W\ ® S

^ ^ N O ^ ^ CO H ON *S A N

13 ^ tn CM CM CM >A © ° -------------- .

Φ 3 on iη vo h c«- t- co t*- O j© § Ο Ο H c~- CO ^ CO ^ ON NN «* «η CO « t 0\ « © .

i, in in ιλ vo vo vo vo m ^ M + 1 _______-^===============: ~~·τ=— ..— —^.s== . --------j a, ^

JO H

in in h tn S u o H tn ^ ^ H III! I ^ o · vo vo in e— ojrSo ^ CM CM CM CM w - ..... " ~~~ ""—1 ——— gj 0\ f— Ο tn t- CO CM CM VO d!) ••3- in ο O cm m co cn co & *25 ·»·«·> ...» * * ® ** * -Τ' ιί •ίο o o in vo CM CM C- CO H CM ^ 5 ° HHHH Η Η H tn H g „ _ - - Η Ό -- © β 1 * S S K £ R 3 S 8 S s 31

5 m ci cf H ui » -i -i ^ m |M

M--- r—I iH

m vo c- tn on H CM cm in ^ H P< ©

R ο iv ^ ^ ON ^-Olr-ONVO f- OM

nr\ ^ 1—1 -53- 00 ON ^ ON CO P~- ΦΗ in tn in in. vo vo vo vo m ^ |l]o< -:-------------- t- in O cm T* CO vo ^ fn vo n- © |H VO VO CO VO O CM CM ^ί* CM VO CM £ P<

0V| O WOJOJCMNNCMCMCMCMCM-tn *M M

! S ti -u ·}-------------5» *©· d rj o cc 3 r-i CV rO +*

Ml CM CM CM £2 M n c

ΟΙ η Η H CM CM CM CM CM fr^ O S

<Hl U Ο O p-4 <H Ο Ο Ο Ο ο ^ ca Ή Φ OOOOO CM CM m O vo ~rn p) a -P| H CM CM m KN vo g 13 S tn S S o g m} 3 ^¾¾¾¾ (MOHS O ^5¾

SI S 00 VO t— in SO Η Η H ON Η Η Ο -P

a\ g WCM “cm “cm “cm “cm “tn “tn “tn “tn “tn dn g| II * cT oH oH oH oH oH oH CH cT oH oH of ,, 5! tntntntntnm®© cdawacQW^© <ll c H^HHHHOOOOÜ O C| H| -HI « OOOO O OOOO O 0 0.¾ © I ·? j : " > 1-1 e ιθI Ml-------------

Eh| >| - HHHHH ^ * N OOOO o fElMSS K ^ ---- φ c CM -P ·<Ί |-T. JXJ S S W © rp

Ο ο ο δ S = s a η M

0- CMOS Z = K CM o S It CM Ο Φ “ sw“i25iiaaaa avte a s > oooo a\^a ooookj o ^ ““ h <j op o «*} a o ι?ΙΛΛαλ„ _9?- A η. η. I—10,0, Qi - 18 - « « « CM »CM « « r— f- Γ— H m CM ex * H ON KVJN OV H OS "M" ,-s VO m O HON ^ r—I CM 00 φ in » xtf· H H H "Vf·

•O in « * CT\ I—I « » » H

-μ «m hco in c- » <5 m »θ * oo d o OS OS tts iH » H OH o 00 Η *·0Μ — cd σν «ο inn oo no -3-0 m η m os o H 'd· HH H CM Η HH 1 1AH m Ο. H » Η « in Η Η H m O SO » «Ο H » « * H * jh »>m-\ ηmos » η vo »σ\ » m cq to co osH «o 00 ro c0 H t~- »m

Ö £ H .¾ OH H in SO TfOHCM C- 00 H

O f— H V0 in 0V CM Η H VO Η ΝΛ HH

^••»0 j—l ·* lf\ r-i f4 r4 ^ H HOOI» f- H» ·» » H * t voO'^r « c— ·χ3 « ο o »n « c~- s «ο w o ^-s cm «σν in σν in m rr co «n- o r~η o cm a H oo o mcm ^h co cm -*t hh •CM OH I OH 'T -T HH VO H in ΙΛΗ

fi m « t— O » V0 H Os Η H VO

η h C~- H » N—' I*» H · « » » CMH « u on cm s cm m « « OO «Ο «m ο 43 »0 « ->3- mm »co ovh mc~- c~ m ^h «cm 0 cmh ^m tH '—ή cm m mh ovm hh ^cm

fl) -«3- OH VO S H in CJV Η H V0 H VO 3! H

ft m « S H » tl Η Η Η « ll ta h 0 0 » ^t· 0 « * « « » p- 0 «

m wo «m 'w' 0 «cm ovo »co «00 WH

h *m 00 *m ho os cj mrj-^m ® Η Ο'Φ σνι o con 't'i oh nm OO νο cm ο m n— r—1 cm cm

1 O o m H - CM Η νο Η Η H S H Cm CM H

pi H VO » CM B « CM H O VO » CM

—I j nj Ht“- » OfeO « « » « s— » H CO « h i u m «o oo wo cm * in «m -^.vo oh h «00 § <h «m ^ι>θ ο σν ο '-ncm 0 c— Bco ^co cm «cm --vo

Sj a ss h » nr O 0 m h « m OO O cm co m σν h - m

ΟΙ H a a Η Η Γ- H SHmH WHCMHCJV B WH

ft I O » O CM « O CM fM O · o 1 w « ο η I « CO '— « I » a » « » « S—· m W a as! ovo f~oe~ 0 0 co 0 cm 0 cm mf-ooo 00 oh Ο CM σν mmm 0^ σν m-3- «3-co 0^ omm m^· mm

Si mm h m0 mΗ·ο h m r-i ο H m h ^3-0 -«3-cm <-* m ! mn mη H mη H mh mh mh mη h mh mh js; 0)1 β,-------;------ HJ .

ΌΙ ®

SI -H

•Η I

ai id

HI « H

φ I Η Φ

H^OO O OO OO

« H CM CM CM CM CM CM CM

λ* a 4^ 49 4> -P 4*

πδΜΗΗ I W H

μ h 'o' ^m ^m m 0 im m m

vj p, Η Η H <JH Η H

HO OO Ο Ο Ο Ο Ο O

® +» Μ Μ M rvS So

fgpgOOO HO OO

O

+»° h m vo oo·^ mm vo -3-

^ "g fi. Ó 4- vA CM tk é> CM CM

S 3 O 00 'M' 00 CM t OS OH

tppCMCM CM CM m HH CMCM

Si .V m m m m ^ Γ h a a a a _i I .-Op HH h hh 00 00 φ{ wP^ooooooo 00 a I - cdi ----------

E^J

m

CM Η Η H HH

uo o 00 aa aa a a _ a a _o 0 a=ao^ 0 a cm 0 a ticvio a_ a a a a a Ma a a as 00 0 0 a 00 00 a- «sjao 80008 1 ?« λ aft h Ag.

w ^ a> · id cdaJ hh did

ao><< H HH HH

Sjcujiii· H HH XX HH

- 19 - «* -¾- αο ΚΛ Η /—\ « Q) *· Ο- ·» •Γ5 ο Η ο

4» ΟΝΟ CO

CÖ --3- Η -3" fij Η Η Η ·* Q. » CM » ot» ΙΑ U -3-0 ο pq in Η in ΜΗ η ν—/ ·* »σ\ * Η CO *3- <Μ I --3- Η Η ΙΑ 3 ΙΑ Η VO C0 ο η Η ·> Ο a **ργ\ »<Τ\ 3 00 CM -3- Η δ Η CM CM Ο +5 MO Η MD Η OH Η φ ·· Λ

Of ·> 0\ οΌ ω ο m Ο ο m CM ΙΑ Η -Ö ΜΟ Η ΜD Η Ο Η Η Ο » *

ά «Ο *CC

Sj 0-3- Ο CM

Μ Ο ΝΛ ΓΑ Ο CM

«Η ίΛΗ CM -3- Η

C CM CO CM

Η ! «* I

Ο t- » Ο CO

Ο MD Η Ο 3-

ο m ΙΑ Ό CM

A Η <7s ΙΛΗ Ο Ή 4» ίβ a Η Η Ο Η Ό Η Ό Ο Ο

CÖ Η 1 CM

•Ρ 3 02 +3 πω Η •Η Ο CM \ HH ^ Κ Μ ft fA Ο

Η Ο « JA

0) Ο W

Μ ^ U

Γρ- 4»° Ό t*-

Η +* I , Η I

Ο a tA Η a *3- Η 3 Ο Ο Ο C—

Cvj 1 CO ft fA Μ Ν CM

---- I ' 'φί fA Ά o, h s ta λ « g § +> J o o t30| *

Hl

® { tSJ £3 W

μ, ---- at

·** 1 CM

» S

ö s = a s

t t CM

J 1«f 1 ° i <D ni

Φ · M

8000812 s “ — 20 —

Voorbeeld XVI, N-(lH-!Te trazol-5-yl) imidazo jj., 2-a] chinoline-2-cg.rboxamide

Men verhit 0,85 g (4 mmol) imidazo[1,2-a}chinoline-2-car-bonzuur (bereid op de in de Franse octrooiaanvrage no. 2578031 be-5 schreven wijze) 1 uur onder vacuum op 160°C ter verwijdering van kristallisatiewater en lost vervolgens op in 25 ml dimethylformamide< Men roert de verkregen oplossing bij 90-100°C en behandelt met 0,72 g (4*4 mmol) carbonyldiimidazool· Men roert het verkregen mengsel 40 min· bij 100°C, waarna zich een lichte suspensie heeft gevormd. Men 10 voegt 0,375 g (4>4 mmol) vooraf gedroogd 5~amimotetrazol toe en roert het verkregen mengsel 45 min, bij 100°C, waarna men laat afkoelen tot kamertemperatuur. Men behandelt het afgekoelde mengsel met 20 ml ethylacetaat, koelt in ijs en filtreert, waarbij men N- (iH-tetrazol-5-yl)imidazo [l, 2-a}*chinoline-2-carboxamide in de vorm 15 van kleurloze kristallen verkrijgt. Opbrengst: 1,12 g. Men herkris-talliseert het produkt in dimethylformamide. Smeltpunt 266-268°C, Voorbeeld XVII,

Op soortgelijke wijze als in voorbeeld ΧΎΙ bereidt men hel in de hierna volgende tabel 33 vermelde produkt, De uitgangsverbinding 20 (8-methoxyimidazoj^,2-a3-chinoline-2-carbonzuur) kan bereid worden op de in de Franse octrooiaanvrage no, 2378031 beschreven wijze. Voorbeeld XVIII.

Imidazo [l,2-ajchinoline-2-carboxamide

Men voegt 2,0 g ethyl-imidazo[l,2-ajehinoline-2-carboxy-25 laat ( bereid op de in de Franse octrooiaanvrage no, 2378031 beschreven wijze) toe aan een oplossing van 0,100 g natrium in 500 ml ethanol. Men roert de verkregen oplossing 30 min, onder een langzame stroom ammoniakgas, sluit de kolf af en laat een week bij kamertemperatuur staan. Men filtreert het verkregen mengsel, waarbij men 0,60 30 g imidazo [l,2-a][chinoline-2-carboxamide in de vorm van kleurloze plaatjes met een smeltpunt van 270-271°C verkrijgt. Men dampt het filtraat onder verminderde druk in tot 50 ml en verdunt met 700 ml water. Men filtreert het aldus verkregen mengsel en verkrijgt nog 0,50 g produkt. Het oorspronkelijk neergeslagen produkt is analytisch 35 zuiver, de rest wordt herkristalliseerd in chloroform/methanol/ “diethylether.

SO 0 0 8 1 2 - 21-

Voorbeeld XIX.

Op soortgelijke wijze als in voorbeeld X7III bereidt men de in tabel B vermelde verbinding. De uitgangsverbinding (ethyl-8-methoxyimidazo£l,2-aJ chinoline-2-carboxylaat kan bereid worden op de 5 in de Franse octrooiaanvrage no, 2378031 beschreven wijze.

i __________ 8 0 0 0 8 1 9 1 u· - 2 2 -

H CM C~- CO

JZ5 OV H CO KV

>5,$ * Λ Λ ^ H ON f— * *

ΚΝ ΚΝ Η H 5? P

Γ"* P— ► *> CM in

a___ _____ ----- P— Os SO H H

S on σ\ h —j KN LA VO »> ··

• c o CVJ ΚΝ Ο ιΗ Η H CO VO

O iH H- CO ΚΝ VO Η H

5¾ . · · · © » ·ΓΑ so

Φ tfS KN NT "3- 1~> SO CM ''"'H H

5¾ 4» CO CM O

.......- ...___- nj in vo I » ·> aj Η Η Ο ΙΑ Q P-

Tf σ\ O CM H '—'fA ΚΝ K>

r~ ,-ι o so p, » ·* ΡΙΛ VO CVJ

Γ3 « « « ·» /«“x in CM rH Η H

'ftS.m tnoO'S" MO m vo, ^ in m vo vo P3* vo so * ·· MO H ι-t CO CM 00 „ -1...................... I ..... .......... v_/ S_y in P~ P*“

m c~- Ο. * KN VO CM

t! η P- KN '"'x rH rH iH

G t so as cm 3 Η O ON CM B H VO B « » «

>Z B H co CO 'O' Ο H Ϊ5 Η Ο O

^ ° m o on c~· ό Ο o * cm kn r- in

KN KN Η Η OHOO OH HH

ο H CO H kn M KN H kn » » ·>

nj * kn H O OH

ή » in 'T •'ί in cv in O ON Ο Η ^ ΟΝ η W s-^urs Η ΚΝ fÜCM 00 CM VO β Β ΟΝ Β Η Cw Η ΚΝ Η μ ·ι _ Λ Η1 Β Β

2 % OCMOHOOOOO

^ £_____ η m ον m vo co ο vo -=f - S μ-ν 4ΐη ιΑιΛΝ win

Jj <η ' · ΙΛ Η ΚΝ Η ΚΝ Η Η ΚΝ Η

α η η ΚΝ η· CM

Q <D ΟΝ ΟΟ CM C— A ...................... ......... I .............

Μ Β * ·* °* *· ο ο in cm ·αο 'Τ «η ^ ιη ιη νο νο ^ jj Η Ο φ..............-1 +> Ν S CÜ £ » C te * . > rtj 4) Η Η nj &0 tO ΟΝ 00 Η Η Η 0) Ο

β · f- Η Η Η" C5O

Η Η CM ΚΝ CM CM ^ ^ r* S? S » rrj o a H 1¾ P4 O l {« >g it* H g · · \ •S . · r___;____ h » a § kn

2 MO* · H

f O sa a n s i bT1 wo ® ^ Λ1

CM CM

O O

O c— O m +> <u p- a jn a g h

-j 52 H H Ö O

jj ON H ON Η P4OO KNH VO

s k a ww ·+» 0 j ii i

Μ ΚΝ CM K\ HO VO 00 O fA

o HHHH Q) VO ON t~- P^

(g ο Ο Ο O a CM CM CM CM

CO

H kn m *n fA

rri KS Η K W

w o 0 a 0 0 pp! aoao aoao

HI

®l_________ — cdl CM Bra 3=:¾ "

^ S J ^ Ι-i HH HH PE- SLA52; J2Ï .¾ s S

a w ^ ^ s γΜ .....‘ ....... — ' ‘ ?-1. ..... — ~i — 8 0 0 0 8 1 2 1. H I . M a '

Si O MM O *t LJ UJ ν' MGH H H ^ w Ο MMMX Q X X X x.

> > - 23-

Voorbeeld XX» 5-Ethyl-4,5-dihyAroiffiiAazoJl,2»’a'3chinoxaline-2-iaethanol

Men roert een oplossing van 3»13 g ethyl~5~e thyl-4»5-di-hydro-4-oxoimidazo|l,2-a3chinoxaline-2-carboxylaat in 80 ml droge 5 tetrahydrofuran met 0,5 g lithiumboriumhydride 20 uur onder koken onder terugvloeikoeling. Men giet de verkregen suspensie in verdund zoutzuur en roert het verkregen mengsel 10 min· om het borium complex af te breken. Men maakt de aldus verkregen heldere lichtgele oplossing basisch met natriumcarbonaat en extraheert met ethylacetaat.

10 Men dampt het oplosmiddel af, waarbij men 1,93 g hydroxymethyldi-hydroimidazochinoxaline in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof verkrijgt. Men herkristalliseert het produkt in ethanol, waarbij men witte glimmende plaatjes met een smeltpunt van l60-l65°C (onder ontleding) verkrijgt.

15 Analyse i C^E^O - 229 3erekend: foG 68,10 6,59 18,33

Gevonden: foC 67,85 föE 6,63 f<$ 18,27 Voorbeeld XXI.

5-Bthyl-2-hydroxymethylimidazo Q.,2-a]chinoxaline-4(55)-on 20 Men behandelt een oplossing van 4 g ethyl-5-ethyl-4,5-di- hydro-4-oxoimidazo [l,2-a]|chinoxaline-2-carboxylaat in 105 ml droge tetrahydrofuran met een overmaat lithiumboriumhydride (0,65 g) en roert het verkregen mengsel gedurende een nacht even beneden de kook-temperatuur. Men giet de aldus verkregen suspensie in verdund zout-25 zuur en roert de aldus verkregen heldere oplossing gedurende een paar minuten en maakt dan basisch met natriumcarbonaat. Men extraheert de verkregen oplossing met ethylacetaat en dampt het oplosmiddel af, waarbij men 2,6 g van een oranje-rode vaste stof verkrijgt, die men fijn wrijft met ethanol, waardoor men 0,9 g hydroxymethylchinoxalinon 30 in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof verkrijgt» Het ethanolische filtraat bevatte in hoofdzaak dihydroimidazochinoxaline· Ha laten staan van de waterige residuen (na extractie met ethylacetaat) gedurende 2 dagen scheidt zich een tweede hoeveelheid hydroxymethylchinoxalinon in de vorm van grijs-witte glimmende naaldjes af 35 (0,55 g)· Men herkristalliseert de totale hoeveelheid van 1,45 g 8000812 - .2’4- 5-ethyl-2-hydroxymethyl imidazo |l,2-a]chinoxalin-4(5ïï)-on in ethanol, waarbij men een witte kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 215-218°C verkrijgt* IR Spectrum (Or) - vQH - 3400 cm"1 (CH20H) 5 vCH « 3110 cm"1 (imidazool GH) vCq - 1655 cm"1 (amide CO)

Analyse : 2 243

Berekends foC 64,19 5,39 17,27

Gevonden: foG 64,12 foE 5,49 9ÖT 17,26 10 Voorbeeld XXII* 5-Ethyl-4,5-d ih^dr o- 4- oxo imidazo |jL, 2-a“] chin oxaline-2-carboxaldehyde Men behandelt een oplossing van 1,0 g hydromethylimidazo-chinoxalinon van voorbeeld XXI in 200 ml chloroform met 3 g mangaan-dioxyde en roert het verkregen mengsel 1 uur onder koken onder terug-15 vloeikoeling* Men koelt het mengsel en filtreert het mangaandioxyde door celiet af. Men dampt het oplosmiddel af, waarbij het imidazo-chinoxalinon-aldehyde in de vorm van een witte kristallijne vaste stof achterblijft (0,61 g)« Men herkristalliseert het produkt in ethanol-chloroform, waarbij men een witte kristallijne vaste stof 20 met een smeltpunt van 302-306°C (onder ontleding) verkrijgt.

Analyse s “ 241

Berekend: £C 64,72 %E 4,60 foN 17,42 Gevonden: $C 64,64 σβΕ 4,82 föB 17,20 Voorbeeld XXIII.

25 5-Ethyl-2- (ΐΞ-te tra z o l-5-.vl imidazo- fl, 2-al chinoxalin-4 ( 5H )-on

Trap A 5—Ethyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazo Q., 2-aj chinoxaline-2-carbox-aldehyde-oxim

Men behandelt een suspensie van 0,5 g imidazochinoxalinon-aldehyde van voorbeeld XXII in 10 ml ethanol met een oplossing van 30 0,2 g hydroxylamine-hydroehloride en 0,25 g natriumacetaat in 2 ml water en roert de verkregen suspensie 4 uur bij 90°C. Men filtreert de afgescheiden witte kristallijne vaste stof af, wast met water en droogt onder vacuum. Het produkt bestaat uit zuiver 5-ethyl-4,5-cLi-hydro-4-oxoimidazo-£l,2-a(|chinoxaline-2-carboxaldehyde-oxim (0,435 g) 35 Smeltpunt: 286-288°C, 8000812 -25 -

Trap 5-Ethyl-4,5-Aihydro-4-oxoimidazo \l,2-a^chij|Oxaline-'2"· carbonitril

Men verhit een oplossing van 0,4 g van het imidazochinoxa-linon-oxim in 5 ®1 azijnzuuranhydride 2,5 uur onder koken onder terug-5 vloeikoeling en laat afkoelen, waarbij zich een lichtgele kristallij-ne vaste stof afscheidt# Men wrijft het produkt fijn met een natrium-carbonaatoplossing, filtreert, wast met water en droogt onder vacuum, waarbij men 0,385 g 5-ethyl-4»5-dihydro-4-oxoimidazofl, 2-a} chinoxa-line-2-carbonitril in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste 10 stof verkrijgt. Smeltpunt boven 330°C.

IE Spectrum (EBr) - v^ 2225 cm”1 (CaN rek).

Trap C 5-Ethyl-2-(lE-tetrazol-5-yl) imidazo |*1,2-aj chinoxalin-4(5H)-on Men roert een oplossing van 0,325 g van het imidazochino-xalinon-nitril in 15 ml dimethylformamide met 0,11 g ammoniumchloride 15 en 0,12 g natriumazide 1 nacht bij 100°C, Men koelt de verkregen suspensie en giet deze in ijswater. 5-Ethyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)imidazo-£l,2-a^chinoxalin-4(5H)-on scheidt zich af in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof (0,29 g). Men herkristalliseert het produkt in chloroform-methanol, waarbij men een niet geheel witte 20 kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 298-300°C verkrijgt. Analyse : C^H^jOlT^ c 289 3erekend: p 55,51 P 3,94 P 34,86 Gevonden: p 55,54 P 3,96 p 34,00 Voorbeeld XXIV.

25 5-gthyl-2-hydroxymethylpyrrolo ,2-a^ chinoxalin-4(5Ξ)-on

Men suspendeert 7,8 g (27,5 mmol) op de in de Franse oc-· trooiaanvrage no. 2387230 beschreven wijze bereid ethyl-4,5-dihydro- 5-ethyl-4-oxopyrrolo [l ,2-a'^chinoxaline-2-carboxylaat in 500 ml droge tetrahydrofuran en voegt 3,5 g (l60 mmol) lithiumboriumhydride toe.

30 Men roert het verkregen mengsel ongeveer 12 uur bij kamertemperatuur en kookt vervolgens 2 uur onder terugvloeikoeling. 23a afkoelen dampt men de tetrahydrofuran af tot een volume van 100 ml en voegt verdund zoutzuur tpe. Hadat de ontwikkeling van gassen is opgehouden neutraliseert men het verkregen mengsel met natriumbicarbonaat en extra-35 jheert driemaal met ethylacetaat. Men droogt de gekombineerde t 8000812 - 26- extracten, filtreert en dampt in tot droog# Door fijn wrijven met chloroformr-ethylacetaat verkrijgt men het produkt in twee opbrengsten (5,90 g). Smeltpunt: 171-175°C.

IS 1251, H05, 1624, 5125, 5420 cm”1.

5 Analyse : ^4^4^2 “ 242

Berekend: $C 69,41, f°B· 5,82, ®·&Ν 11,56

Gevonden: foC 69,52, $H 5,89, 11,60

Voorbeeld XXV# 5-Ethjrl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo jl, 2-a] chinoxaline-2-carboxaldehyde 10 Men lost de alkohol van voorbeeld XXIV (5,0 g, 20,6 mmol) op in 500 ml chloroform en voegt 40 g geaktiveerd mangaandioxyde toe. Het mengsel wordt 5 uur krachtig geroerd, door celiet gefiltreerd en ingedampt. Pijn wrijven met ether levert 3,9 g produkt in de vorm van kleurloze naaldjes# Opbrengst 8C$# Smeltpunt 252-255°C# 15 IS 751, 1646, 1686, 3II5 cm”1.

Analyse : C^H^NgOg - 240 Berekend: $G 69,99, 5,03, 11,66

Gevonden: foC 69,69, $H 5,15, 11,60

Voorbeeld XXVI.

20 5-Ethyl-2-(lH-tetrazol-5-yl) pyrroloft,2-alchinoxaline~4(5_H)-on Trap g-Ethyl-4,5-dihydro"4^oxopyrrolof1,2-a^chinoxaline-2- carboxaldehyde-oxim

Men suspendeert 3,4 g (14,1 mmol) van het aldehyde van voorbeeld XXV in water/ethanol (20 ml/40 ml) en voegt 2 g (24,4 mmol) 25 natriumacetaat en 1,5 g (21,6 mmol) hydroxylamine-hydrochloride toe# Men verwarmt het verkregen mengsel 1 uur op een waterbad en concentreert tot een volume van ongeveer 20 ml. Hst oxim kristalliseert uit in de vorm van kleurloze naaldjes en wordt verzameld, met weinig water gewassen en onder vacuum boven P.0e gedroogd. De onbrengst be- 2 5 30 draagt 2,9 g# Smeltpunt: 262-264°C# IS 738, 1410, 1635, 3220 cm”1 Analyse : " 255

Berekend: foQ 65,87, 5,15, tfK 16,46

Gevonden: foC 65,94, /cH 5,27, fóS 16,29 55 Trap 3 *5-dihydro-4-oxopyrrolo Γΐ #2-a"\chinoxaline-2-carbo- n-itril 8 0 0 OS 1 2 - 27-

Men verhit 2,5 g (9»8 mmol) van het oxim in 40 ml azijn-zuuranhydride 3 uur onder koken onder terugvloeikoeling, Men giet het verkregen mengsel uit in water/natriumcarbonaat/ethylacetaat0 Men scheidt de ethylacetaat-laag af, wast eenmaal met water, droogt, 5 filtreert en dampt in tot droog· Pijn wrijven met ether levert het produkt in de vorm van lichtgele naaldjes (1,8 g)„ Smeltpunt: 257-239°C.

IE 745, 1413, 1655, 2220, 3120 cm"1 Analyse s C^BL^IT^O 239 10 Berekend: 70,87, fa& 4,67, <0 17,71

Gevonden: foO 70,83, fSS 4,76, foN 17,85

TrapC 5-Ethyl-2~ (lH-»te trazol-5-yl )pyrrolo {l, 2-a“]chinoxalin-4( 53^-on

Men suspendeert 1,3 g (5,5 mmol) van het cyanide in 50 ml 15 dimethylformamide en voegt 0,425 g (8,0 mmol) ammoniumchloride en 0,48 g (7,4 mmol) natriumazide toe· Men roert het mengsel 12 uur bij 130-140°C, koelt en verdunt met 200 ml water* Men filtreert het ruwe produkt af en herkristalliseert in methanol/ethylacetaat, waarbij men 0,74 g niet geheel witte kristallen verkrijgt, De opbrengst bedraagt 20 48$* Smeltpunt: 295-297°C (onder ontleding), IR 74Ο, 1589, I44O, 1591, I63O, 3120 cm"1·

Analyse : C^ïï^EgO - 280 Berekend: foO 59,99, 4,32, 29,98

Gevonden: foO 59*39, #H 4,36, JaN 29,63 25 Voorbeeld XXVII.

5~Ethyl~4,i5-dihydro-4--oxo-N~(lH^tetrarZol-’5-yl)pyrrolo ij^g-a^chinoxa-line- 2-carboxamide

Men suspendeert 1,2 g (4,7 mmol) op de in de Pranse octrooiaanvrage no· 2387230 beschreven wijze bereid 5-ethyl-4,5-dihydro·· 30 4-oxopyrrolo jl^-a^chinoxaline-^-carbonzuur in 25 ml droge dimethyl- formamide en voegt 0,8l g (5,0 mmol) carbonyldiimidazool toe. Men roert het verkregen mengsel tot een heldere oplossing is verkregen.

Men voegt 0,425 g (5,0 mmol) watervrij 5-sminotetrazool toe en roert jeen half uur bij kamertemperatuur. Sr vormt zich een wit kristallijn 35 [neerslag. Men filtreert het produkt af, wast met ethylacetaat en L_ L- — -I ........ - ...... ΜΜ..·ιι —— —* ' I I.I.— II. I III » ....... * § 0 0 0 8 1 2 -28 - droogt onder vacuum boven p2°5* De °P^renSst bedraagt 1,4 g en het smeltpunt 315-318°C.

IR 747, 1276, 1599, 1672, 3130 cm"1.

Analyse : - 331 5 Berekend: $C 55,72, $H 4,05, 30,33

Gevonden: $C 55,57, $H 4,07, $N 30,42 Voorbeeld XXVIII. . .

4H-Imidazo[2,1-cfl |l,4lbenzoxazine-2-methanol

Men roert 23 g (0,1 mol) op de in de Franse octrooiaan-10 vrage no. 2351980 beschreven wijze bereid methyl-4H-imidazo][2,l-c}-|l,4]benzoxazine-2-carboxylaat in 250 ml droge hergedestilleerde tetrahydrofuran bij kamertemperatuur, terwijl men 6,0 g (30$ overmaat! vast lithiumboriumhydride toevoegt. Men laat de reaktietemperatuur aanvankelijk stijgen (70°C), waarna men 5 uur bij kamertemperatuur 15 roert. Men giet het verkregen mengsel in verdund zoutzuur en regelt de pïï op 1-2. Men roert de aldus verkregen oplossing tot de ontwikkeling van gassen is gestopt en neutraliseert met natriumbicarbonaat. Men extraheert de verkregen oplossing driemaal met ethylacetaat, droogt de gekombineerde extracten, filtreert en dampt in tot een 20 klein volume. Men voegt ether toe, filtreert het gevormde produkt af en droogt onder vacuum boven · Opbrengst: 18,3 g. Smeltpunt: 167-168°C. Het produkt bezit de vorm van kleurloze naaldjes.

Analyse : σΐ]_2ιοΝ2°2 “ ^02 Berekend: $C 65,34, $H 4,98, 13,85 25 Gevonden: $C 65,14, $H 5,11, 13,73 IR Spectrum KBr: 736, 1238, 1445, 1541, 1606, 3000-3300 cm"1, jVoorbeeld XXIX.

4H-Imidazo ,l-olpL,4l benzoxazine-2-carboxaldehyde

Men roert 4,9 g (24 mmol) van de alkohol van voorbeeld 30 XXVIII 3 uur bij kamertemperatuur met 30 g geaktiveerd mangaandioxyde in 200 ml chloroform. Men filtreert het verkregen mengsel en wast het filter goed met chloroform. Men dampt de gekombineerde chloroform extracten in. Fijn wrijven met ether levert het produkt in de vorm jvan kleurloze naaldjes in een opbrengst van 3,9 g. Smeltpunt: 35 ;180-182°C.

i 8000812 I— A *’ - 2 .9-

Analyse : * 200 3erekend: 66,00, $H 4,03, l3;99

Gevonden: foC 65,74, /01 4,15, $N 13,91 IR Spectrum KBr 755, 1039, 1509, 1698, 1560 cm"1.

5 Voorbeeld XXX, ^^2~(lH"tetraaol~5"yl)iaidazo|g,l~6l £l,43benzoxazine

Trap A 4H-imidazo |2,1-c^jl,4]benzoxazine-2-carboxaldehyde-oxim

Men suspendeert 2,0 g (10 mmol) van het aldehyde van voorbeeld XXIX in 50 ml ethanol en voegt een oplossing van 0,80 g (11,5 10 mmol) hydroxylamine-hydrochloride en 1,1 g (13,5 mmol) natriumacetaat in 20 ml water toe* Men verwarmt het .verkregen mengsel een half uur op een waterbad totdat door dunne laag chromatografie wordt aangetoond, dat geen aldehyde meer aanwezig is* Men koelt het verkregen mengsel en vermindert het volume tot ongeveer 20 ml* Het oxim kris-15 talliseert uit en wordt verzameld, met weinig water gewassen en onder vacuum boven PgO,. Se<lroogd· De opbrengst bedraagt 2,05 g* Het produkt wordt zacht bij 210°C, smelt bij 232-233°C en bezit de vorm van kleurloze naaldjes*

Analyse : C^H^H^Og " 215 20 Berekend: ?éC 61,39 #H 4,22 foS 19,52 Gevonden: $C 61,49 $H 4,32 19,60 IR Spectrum KBr$ 747, 1250, 1518, 2500-3300 cm-1.

Trap B 4H-Imidazo Ü2,1-cl (l,4lbenzoxazine-2-carbonitril

Men verhit 1,90 g (8,8 mmol) van het in trap A bereide 25 oxim 3 uur in 20 ml azijnzuuranhydride onder koken onder terugvloei-koeling. Men giet het verkregen mengsel uit in water/ïïa2C0^/Ethyl-acetaat* Men extraheert de ethylacetaat-laag, wast eenmaal met water, droogt, filtreert en dampt in* Fijn wrijven met ether levert een kristallijn produkt in de vorm van lichtgele naaldjes (l,45 g) met 30 een smeltpunt van 226-228° C,

Analyse : C^H^H^O « 137

Berekend: 67,00 fsE 3,58 21,31

Gevonden: foC 66,70 föE 3,69 /sN 21,18 IR Spectrum KBr: 754, 1033, 1237, 1509, 1552, 2225, 3120 cm"1.

35 Trap C 4S-2-(lH-tetrazol-5-yl)imidazo ^2,1-0^ fct,ijbenzoxazine 8000812 _ 30 _

Men lost 1,05 g van het in trap B bereide carbonitril op in 50 dimethylformamide en voegt 450 mg natriumazide en 400 mg ammoniumchloride toe. Men roert het verkregen mengsel 24 uur bij 125°C in een oliebad, koelt en verdunt met 200 ml water. Men fil-5 treert het aldus gevormde ruwe produkt af, droogt onder vacuum boven P„0_ en herkristalliseert in methanol met ontkleurende houtskool, 2 5 waarbij men 0,55 g niet geheel witte naaldjes met een smeltpunt van 282-2850C verkrijgt.

Voorbeeld XXXI, 10 5-ethyl-2-hydroxymethyl imidazofcl,| 2-a3 chinoxalin-4-(5H)-on-hydro chloride

Men suspendeert 2,0 g 5-ethyl-2-hydroxymethylimidazo-tl,2-a^chinoxalin-4-(5H)-on van voorbeeld XXI in 40 ml hete methanol en voegt 1,0 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men filtreert de oplos-15 sing warm en behandelt met 20 ml ethylacetaat. Men koelt het mengsel tot 0°C alvorens het te filtreren, waarbij men 2,0 g 5-ethyl-2-hydroxymethylimidazo1[l,2-a^chinoxalin-4-(5H)-on-hydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 224-226°C verkrijgt, 20 Analyse i « 279,5·

Berekends fa 55,81 fa 5,05 fa 15,02 fal 12,67 Gevonden: fa 55,88 fa 5,11 fa 15,02 #C1 12,64 IR Spectrum (KBr) r0H - 3260 cm"1 25 7C0 - 1678 cm"1 1579, 1547, 1380, 1370, 1077 cm"1.

Voorbeeld A

Het ethyl-imidazoJl,2-a^chinoxaline-2-carboxylaat van voorbeeld I en het imidazo{l,2-a3chinoxaline-2-carbonzuur van voor-30 beeld IV kunnen op de volgende wijze worden bereid.

Trap A: 2-Amino-1-carbethoxycarbonylmethylchinoxalinium bromide

Men roert een oplossing van 0,9 g 2-aminochinoxaline en 1,25 g ethyl-broompyruvaat in 25 ml dimethoxyethaan 1 nacht bij kamertemperatuur, waarbij men 1,58 g van het quartemaire zout in de 35 Lyorm van een lichtgele kristallijne vaste stof verkrijgt, 8000812 - 31' —

* V

Trap 3: Ethyl»imidazojl,2-alchinoxalIne-2-carboxylaat

Men. kookt een suspensie van 0,4 g 1-carbethoxycarbonyl-methyl-2-aminochinoxaliniumbromide in 15 ml ethanol 2 uur onder fcexugvloeikoeling, waarbij men een heldere oranje oplossing ver-5 krijgt* Concentratie van de oplossing tot de helft van het volume levert 0,25 g ethyl-imidazo|l,2-a}chinoxaline-2-carboxylaat in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof. Door herkristallisa-tie in ether/methanol verkrijgt men zachte witte naaldjes met een smeltpunt van 184-187°C (gesloten buis).

10 Analyse : “ 241

Berekends $C 64»72 $H 4,60 fóS 17*42 Gevonden: $C 64,80 4,66 17,47

Trap Cs ImidazoQ.,2-a]|chinoxaline-2-carbonzuur

Men behandelt een suspensie van 0,65 g ethyl»imidazo-15 |jL,2-a}chinoxaline-2-carboxylaat in 30 ml water en 10 ml ethanol met 10 ml IE natriumhydroxyde-oplossing. Men kookt het verkregen mengsel 1 uur onder terugvloeikoeling, waarbij men een heldere gele oplossing verkrijgt. Men verwijdert de ethanol onder vacuum en zuurt de verkregen waterige oplossing aan met geconcentreerd zoutzuur, Imidazo 20 [l,2-a3chinoxaline-2-carbonzuur scheidt zich af in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof (0,6 g). Smeltpunt: 274-275°C. Analyse : C^B^EjOg » 213 Berekend: ¢0 61,97 5,31 $T 19,71

Gevonden: ¢0 61,82 <fcE 3,33 19,71 25 Voorbeeld 3

Eet ethyl-5-ethyl-4,5-<iihydro-4-oxoimidazo jl, 2-a^chinoxa-line-2-carboxylaat van voorbeeld XX kan op de volgende wijze worden bereid.

Trap A: 2-Amino-5ychloojchinoxaline 30 Men bereidt deze verbinding uit 2,3-dichloorchinoxaline en ammoniak in ethanol door verhitting onder druk volgens de methode van Saikachi & Tagami - Chem, Pharm, Bull, Tokyo (l96l) 9, 941,

Trap_B: 2-Amino-l-carbethoxycarbonylmethyl-3-chl00rchinoxalinium-bromide 35 j Men roert een oplossing van 9 g 2~amino-3-chloorchinoxa- KLine en 12 g ethyl-broompyruvaat in l80 ml dimethoxyethaan 1 nacht 8 0 0 0 8 1 2

* . V

- 32.- waarbij men 5,33 g van het quarternaire zout in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof verkrijgt. Na laten staan van het ^ filtraat in een koelkast gedurende verscheidene dagen verkrijgt men nog twee opbrengsten van het quatemaire zout.(l,20 g en 3»62 g)· 5 De totale opbrengst van het zout bedraagt 10,22 g.

Trap Ethyl-4 > 5-dihyiro-4-o%oiniidazo fl, 2-sQ chinoxaline-2-carboxy- laat

Men roert een suspensie van 5 g van het in trap B verkregen quaternaire zout in 500 ml ethanol 2 uur onder koken onder 10 terugvloeikoeling, waarbij men een helder gele oplossing verkrijgt, die men concentreert en koelt in een koelkast. Het oxoimidazochinoxa-line scheidt zich af in de vorm van een witte kristallijne vaste stof (3»70 g)· Men herkristalliseert het produkt in ethanol, waarbij men witte glimmende kristallen met een smeltpunt van 292-293°0 verkrijgt. 15 Trap D: Ethyl-5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazo fl,2-a^ Ghinoxaline-2-caboxylaat ' Men behandelt een oplossing van 0,7 g van de in trap C verkregen oxoimidazochinoxaline-ester in 50 ml dimethylformamide met een overmaat natriumhydride (0,1 g, 80$*s dispersie in olie) en roert 20 de verkregen oplossing 10 min., waarbij men een gelatineus neerslag van het natriumzout verkrijgt. Men voegt een overmaat ethyliodide (0,6 g) toe en roert het verkregen mengsel 3 uur, waarbij men een helder gele oplossing verkrijgt, die men in ijs giet. Men verkrijgt de N-ethylverbinding in de vorm van een zachte witte vaste stof (op-25 brengst 63/Q. Men herkristalliseert het produkt in ethanoly waarbij men witte glimmende micro-naaldjes met een smeltpunt van 216-218°C verkrijgt.

Analyse : Ο^Η^Ν^Ο^ 285 Berekend: <?oC 65,15 5,30 $K 14,73 30 Gevonden: foC 63,06 5,26 föS 14,78

Bereiding van een verbinding met formule 2, waarin een waterstofatoom, A de groep -CH« en G de groep met formule

Z

^ c -rC ! ij 35 ] i 1______——--- 8000812 - — - 3-3- voorstelt, waarin V een waterstofatoom voorstelt en Y en Z tezamen een koolstof-koolstofbinding vormen.

Ethyl-pyrrolo Q. ,2-a^chinoline-2-carboxylaat

Men kookt 9 g chinaldine in 150 ml ethanol onder terug-5 vloeikoeling en voegt druppelsgewijs gedurende 50 min. 15 g ethyl-broompyruvaat in 75 ml ethanol toe.

Men kookt het mengsel nog 90 min. onder terugvloeikoeling, koelt af en verwijdert het oplosmiddel.

Men lost het residu op in verdund zoutzuur en extraheert 10 met ethylacetaat. Men wast de gekonrt&ti^i&%e eten met water, een verdunde natriumcarbonaatoplossing en opnieuw met water, droogt boven magnesiumsulfaat, filtreert en verwijdert het oplosmiddel. Men onderwerpt de aldus verkregen rode olie aan chromatografie op silicium-dioxyde (300 g) onder toepassing van chloroform als elutiemiddel, 15 Men dampt de frakties, die het produkt bevatten, in en laat het residu uitkristalliseren in ether/petroleumether (60-80°C), waarbij men licht citroengele naaldjes met een smeltpunt van 77-78°C verkrijgt. Opbrengst: 2,48 g. Uit de moederlogen wint men nog 0,95 g produkt. Analyse : Berekend 75,30 $C 5»48 fsE 5,85 /&ïf 20 Gevonden 75>29 #C 5,45 5,85

Bereiding van de overeenkomstige verbinding met formule 5 pyrrolo p. ,2-a^chinolin-2-carbonzuur

Men kookt 1,2 g van de ester in 50 ml ethanol, 25 ml water en 7,5 ml 12f ïïaOH 3 nur onder terugvloeikoeling. Men filtreert de 25 oplossing heet, zuurt aan met 9 ml 1H zoutzuur en koelt in ijs. Men verkrijgt lichtgele korrelvormige kristallen, die men affiltreert en droogt boven Po0.-, Het smeltpunt bedraagt 242-247° C (onder ontleding) * 5 en de opbrengst 870 mg.

Analyse i Berekend 73,92 foG 4,29 6,63 fS

30 Gevonden 73,97 %0 4,33 S,6l

Voorbeeld XXXII.

Men bereidt tabletten met de onderstaande samenstelling: 2-(lH-tetrazol-5-yl)imidazo^l,2-a^chinoxalinee......... 5 mg.

Excipiens voldoende voor een tablet van ................ 100 mg.

35 Excipiens: lactose, zetmeel, talk, magnesiumstearaato Γ” 8000812 -54-

Voorbeeld XXXIII,

Men bereidt tabletten met de onderstaande samenstelling: 2~(lH-tetrazol-5-yl)imidazo [ί, 2-aJchinoline, ,..···.···...... 20 mg

Excipiens voor een tablet van ,····························· 100 mg 5 Excipiens: lactose, zetmeel, talk, magnesiumstearaat.

Voorbeeld XXXIV.

Men bereidt tabletten met de onderstaande samenstelling: imidazoζί,2-a^chinoxaline-2-methanol ,,.,,,00,,,.,,,,,,,,.,, 25 mg

Excipiens voldoende voor een tablet van ....... 100 mg 10 (Excipiens: lactose, zetmeel, talk, magnesiumstearaat).

Voorbeeld XXXV.

Men bereidt aerosolen, die voor elke dosis de onderstaande samenstelling leveren: 5-ethyl-2-hydroxyme thylimidazo 1,2-a chinoxalin-4-(5H)-on, hydro- 15 chloride ....................,............ 5 mg

Emulgator ..........,,,,,,,......o.........................«0,15 mg

Drijfmiddel voldoende voor.......·««,«,···.....·,.«·«·,.··· 50 mg, 8000812

Claims (6)

1. 5 -N- of -9- t 1 Z Z» waarin Z een waterstofatoom of een alkylgroep met 1—5 koolstofatomen voorstelt of tezamen met Y een koolstof-stikstof- of koolstof-kool— stofbinding vormt en Z* een waterstofatoom of halogeenatoom voorstèlt* 10. een waterstofatoom of tezamen met Z, wanneer G een groep met de formule -F- of Z Z -C- voorstelt, een koolstof-stikstof- of koolstof-koolstofbinding of 1 Z1 15 tezamen met X een keto-groep, X een waterstofatoom of tezamen met Y een keto-groep, R een hydroxymethyl-, formyl-, tetrazol-5-yl-, F-(tetrazol-5-yl)carbamoyl-, aminomethyl- of carbamoylgroep en R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom of een alkoxygroep met 1-5 koolstof-atomen voorstelt en zure additiezouten daarvan* 20 2« Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een hydroxy methyl-, formyl- of tetrazol-5-ylgroep voorstelt. 3o Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R een hydroxy methyl- of tetrazol-5-ylgroep en R^ een waterstofatoom voorstelt, 4« Tenminste een van de volgende verbindingen met formule 1: 25 2-(lH-tetrazol-5~yl)imidazo£L,2-a3chinoxaline en zure additiezouten daarvan; J 2-(lH-tetrazol-5-yl)imidazofl,2~a3chinoline en zure additiezouten daarvan;
2. 8-Methoxy-2-(lE-tetrazol-5-yl)imidazoj[l,2-alchinoline en zure additie- 30 zouten daarvan; Imidazo Cl,2-a]chinoxaline-2-methanol en zure additiezouten daarvan; 5-2thyl-2-hydroxymethylimidazo[l,2-a3chinoxalin-4(5F)-on en zure additiezouten daarvan;
3. 5-Ethyl-2-hydroxymethylpyrrolo |l,2-a]|chinoxalin-4(5H)-on en zure 35 jadditiezouten daarvan, i__ L·.--- ---- —- _____ - - - - — 8000812 -36- 5e Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R een hydroxymethyl-, formyl-, tetra-zol-5-yl of aminomethylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2, waarin A, G, Y, X en R^ de in 5 conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en Alk een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, reduceert onder vorming van een verbinding met formule la, waarin A, G, Y, X en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, die men isoleert of oxydeert onder vorming van een verbinding met formule lb, waarin A, G, Y, X en R^ 10 de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, die men isoleert of onderwerpt aan de inwerking van hydroxylamine onder vorming van een verbinding met formule 5» waarin A, G, Y, X en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, die men of wel onderwerpt aan een hydrogenering in aanwezigheid van een katalysator onder vorming van 15 een verbinding met formule lc, waarin A, G, Y, X en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, of wel onderwerpt aan de inwerking van azijnzuuranhydride onder vorming van een verbinding met formule 4> waarin A, G, Y, X en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, die men laat reageren met natriumazide onder vorming 20 van een verbinding met formule ld en desgewenst de verbindingen met formules la, lb, lc of ld omzet in een zout» 6« Werkwijze volgens conclusie 5» m e t het ken merk, dat men a) de reduktie van de verbinding met formule 2 uitvoert met de hulp 25 van een samengesteld metaalhydride in aanwezigheid van een ether als oplosmiddel en bij het kookpunt van het reaktiemengsel, b) de oxydatie van de verbinding met formule la uitvoert met behulp van mangaandioxyde of chroomoxyde bij verhoogde temperaturen, c) de verbindingen met formule lb laat reageren met hydroxylamine in JO de vorm van het hydrochloride bij verhoogde temperaturen en in aanwezigheid van natriumacetaat, d) de hydrogenering van de verbinding met formule 5 uitvoert met behulp van waterstof in aanwezigheid van palladium, e) de reaktie van de verbinding met formule 4 met natriumazide uit-35 voert in aanwezigheid van ammoniumchloride» 8 0 0 OS 12 - ‘ / -¾. -Jr- - 37- 7« Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R een F-(tetrazol-5-yl)carbamoylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2 zoals gedefinieerd in conclusie 5 hydrolyseert onder vor-5 ming van een verbinding met formule 5> waarin A, G, Y, X en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, deze verbinding met formule 5 of een reaktief derivaat daarvan laat reageren met 5-amino-tetrazol onder vorming van een verbinding met formule le, waarin A, G, X, Y en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en de 10 verbinding met formule le desgewenst omzet in een zout* 8e Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk dat men de reaktie met 5~aiainotetrazol uitvoert in aanwezigheid van een carbodiimide-reagent en dimethylformamide· 9e Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 15 volgens conclusie 1, waarin R een carbamoylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2 zoals gedefinieerd in conclusie 5 laat reageren met ammoniak onder vorming van een verbinding met formule lf, waarin A, G, X, Y en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, en de verbinding met for-20 mule lf desgewenst omzet in een zout.
4. 10. Geneesmiddelen, bestaande uit de verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten.
5. 11. Geneesmiddelen, bestaande uit de verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2 of 3 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten.
6. 12. Geneesmiddelen, bestaande uit verbindingen met formule 1 volgens conclusie 4 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten. 13» Farmaceutische samenstellingen, die als werkzaam bestand deel tenminste een van de geneesmiddelen volgens conclusie 10, 11 of 12 bevatten. 8000812 j jryCH20H ƒ—H0 ^<Y Rl~C^C /<Y Ua) (lb) , <—CH.-NIL· /1%. ΓΥ2 2 H-*v > / A ---——3==:* \-lX Uy F\ \xx vQQ;; (lc) (Id) co-nhI-t^'^ï com0 r\ ·- 0 ‘‘OCX; •'CCv ^ tr" \j (le) , (If) % 8000812 R COO A lk. '“UCt· " ^-M-· (1) (2) Ca-N-°H -. C=N K r< Ri^CJ\ J<x "ι_ζΧ Xy (3) (4) /COOH CH,-C0-C00Alk r=\ I 'A y^^^y^^ NH Ha^ θ r. ίιΓ'Ύ' * jT ip i *2 1. l y Ri —tl *1 L-x \y^Gyrx yy^,-\ (5) z «> t y^v M MU Hal-CH2-CO-COOAlk (7) . | ^ 2 ^ X , (8) f=y _/CONHR 8, .i) r\ 1 if T 1 rif Y I II ^ 1 0 0 0 8 1 2 z1 f (10)