CN117384164A - 一种喹喔啉类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹喔啉类衍生物的制备方法。本发明提供的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的化合物和3‑溴‑2‑氧代丙酸乙酯进行如下所示的反应，得到如式II所示的化合物。该制备方法具有收率高、产物纯度高、成本较低、操作简便等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹喔啉类衍生物的制备方法，具体涉及一种4,5-二氢-4-氧代咪唑并[1,2-A]喹喔啉-2-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，而4,5-二氢-4-氧代咪唑并[1,2-A]喹喔啉-2-甲酸乙酯是toll样受体调节剂多种先导化合物的常用的合成砌块。目前该化合物有如下两种合成方法报道。
文献1(Journal of Medicinal Chemistry(1988),31(6),1098-1115)中，
以2-氨基-3-氯喹喔啉为原料，经取代关环、水解2步反应得到产物4,5-二氢-4-氧代咪唑并[1,2-A]喹喔啉-2-甲酸乙酯，但是发明人按照上述操作条件并未能成功重现该反应。发明人在重现该反应时，在第一步的反应中主要生成了杂质化合物，2-氨基-3-氯喹喔啉中三个氮原子位置均可发生取代，氯原子的存在也加大了对反应位点的影响，使得取代的位置发生改变，目标产物较难生成。
此外，文献中上述合成路线第一步反应需反复回收原料并回锅继续反应，所需时间过长，处理繁琐。
文献2(CN108794485A)中以3-氨基-2-喹喔啉醇为原料，经一步关环可得产物4,5-二氢-4-氧代咪唑并[1,2-A]喹喔啉-2-甲酸乙酯，虽然该方法操作简便，但是该原料价格昂贵，不适合工业推广。而且文献2中的原料由于羰基的存在使目标反应位点的活性增加，更利于目标产物的生成，如果以文献1中的原料2-氨基-3-氯喹喔啉、乙醇做溶剂，本领域技术人员可以合理预期，由于存在卤素取代基，对于质子类溶剂会有较大影响，会使得取代反应产物更加复杂，难以获得目标产物。
因此，需要开发一种成本较低、效率较高且操作简便的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中喹喔啉类衍生物反应时间长、操作繁琐、成本较高的问题，而提供一种喹喔啉类衍生物的制备方法。本发明提供的一种喹喔啉类衍生物的制备方法，具有收率高、产物纯度高、成本较低、操作简便等优点。
本发明提供了一种喹喔啉类衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯反应，得到如式II所示的化合物，
优选地，所述溶剂为有机质子溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，更优选为乙醇。
优选地，所述反应的反应温度为30℃-90℃，优选为60℃-90℃，更优选为75℃-85℃，更优选为78℃-79℃。
优选地，所述如式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1.3-1:1.6，更优选为1:1.4-1:1.5。
优选地，所述如式I所示的化合物与所述溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:1-1:6，优选为1:2-1:4，更优选为1:2.5-1:3。
优选地，所述反应在保护气体氛围下进行，所述保护气体优选氮气。
优选地，所述反应无中间处理步骤(例如无中间体的分离、纯化步骤)直接得到所述如式II所示的化合物。
优选地，所述反应为一锅反应。
优选地，所述喹喔啉类衍生物的制备方法还包括后处理步骤，反应结束后，过滤得到所述如式II所示化合物的粗品。
优选地，所述后处理步骤还包括用醇类溶剂洗涤所述如式II所示的化合物的粗品。
优选地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，优选为乙醇。
优选地，所述洗涤的次数为2次。
所述反应可采用本领域常规的监测方法(例如HPLC、TLC或GC)进行监测，一般以所述的原料消失或不再反应，或者如式II所示的化合物不再增加时作为反应终点。
在某一方案中，所述的制备方法的原料为所述的式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯，以及所述的溶剂。
在某一方案中，所述的制备方法还包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤得到所述如式II所示的化合物的粗品，即可；或者，进一步用醇类溶剂(例如乙醇)洗涤(例如洗涤两次)得到。
本发明中所述的“一锅反应”是指将需分步反应得以实现合成目标分子的多步反应在同一个反应容器内完成而无中间体产物的分离、纯化步骤的反应。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的一种喹喔啉类衍生物的制备方法具有收率高、产物纯度高、成本较低、操作简便等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
将1g 2-氨基-3-氯喹喔啉和1.6g 3-溴-2-氧代丙酸乙酯加入到15mL乙醇中，体系用氮气置换，然后在氮气氛围下回流24小时，待反应完毕后，过滤得到固体，固体用15mL乙醇洗涤两次得最终产物白色固体687mg，纯度98.5％，收率47％。
LCMS：Column(柱子):Phenomenex Kinetex EVO(30*4.6mm*2.6μm)；Flow Rate(流速):3mL/min；solvent system(溶剂体系):A)water+10mM NH4HCO3,B)acetonitrile；gradient(梯度):From 95:5to 5:95in 1.00min,5:95for 0.35min,from 5:95to 95:5in0.10min,95:5for 0.05min.),98.5％.Rt＝0.543min；MS Calcd.:257.1；MS Found:258.3[M+H]+.
HNMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33(t,J＝2.0Hz,3H),3.41(br,1H),4.31(q,J＝2.0Hz,2H),7.01-7.44(m,3H),7.99-8.05(m,1H),9.05(s,1H).
Claims (10)
1.一种喹喔啉类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯进行如下所示的反应，得到如式II所示的化合物，
所述溶剂为有机质子溶剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下一种或几种条件，
(1)所述有机质子溶剂为醇类溶剂；
(2)所述反应的反应温度为30℃-90℃；
(3)所述如式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1:1-1:2；
(4)所述如式I所示的化合物与所述溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:1-1:6；
(5)所述反应在保护气体氛围下进行。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足以下一种或几种条件，
(1)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
(2)所述反应的反应温度为60℃-90℃；
(3)所述如式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1:1.3-1:1.6；
(4)所述如式I所示的化合物与所述溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:2-1:4；
(5)所述保护气体为氮气。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其满足以下一种或几种条件，
(1)所述醇类溶剂为乙醇；
(2)所述反应的反应温度为75℃-85℃，优选为78℃-79℃；
(3)所述如式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1:1.4-1:1.5；
(4)所述如式I所示的化合物与所述溶剂的摩尔体积比(mol/L)为1:2.5-1:3；
(5)所述反应无中间处理步骤直接得到所述如式II所示的化合物。
5.如权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，所述反应为一锅反应。
6.如权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下后处理步骤，反应结束后，过滤得到所述如式II所示的化合物的粗品。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤还包括用醇类溶剂洗涤所述如式II所示的化合物的粗品。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤满足以下一种或几种条件，
(1)所述洗涤的次数为2次；
(2)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，优选为乙醇。
9.如权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的原料为所述的式I所示的化合物和3-溴-2-氧代丙酸乙酯，以及所述的溶剂。
10.如权利要求1-4任一所述的制备方法，其还包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤得到所述如式II所示的化合物的粗品，即可；或者，进一步用醇类溶剂洗涤所述如式II所示的化合物的粗品得到。
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