NL192204C - Werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrij silibinine en farmaceutisch preparaat dat isosilybine-vrij silibinine bevat. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrij silibinine en farmaceutisch preparaat dat isosilybine-vrij silibinine bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192204C NL192204C NL8503136A NL8503136A NL192204C NL 192204 C NL192204 C NL 192204C NL 8503136 A NL8503136 A NL 8503136A NL 8503136 A NL8503136 A NL 8503136A NL 192204 C NL192204 C NL 192204C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- weight
- ethyl acetate
- parts
- hours
- isosilybin
- Prior art date
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 48
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims description 40
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 12
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 claims description 10
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 10
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 4
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 claims description 3
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 2
- 230000009172 bursting Effects 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 13
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 11
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
- F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 192204
Werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrlj silibinine en farmaceutisch preparaat dat Isosilybine-vrij silibinine bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrij silibinine 5 met de formule 1 op het formuleblad waarbij men: A. uit gedroogde vruchten van Silybum marianum Gaertn. de grootste hoeveelheid vette olie verwijdert door de cellen van de vruchten onder hoge mechanische druk te laten openspringen, daarna het nog een resterend gehalte olie van 5-10% bevattende persresidu uitputtend met ethylacetaat extraheert, 10 de ethylacetaat van de verzamelde extracten afdampt, daarop het droge residu in een hoeveelheid van 2 gew.% oplost in de uit methanol en water bestaande onderste fase van een temair oplosmiddelmengsel van 95 gewichtsdelen methanol, 5 gewichtsdelen water en 100 gewichtsdelen petroleumether (kookpunt 40-€0°C), vlokkige vaste deeltjes verwijdert door centrifugeren tot helder en het droge residu aan multiple, gelijkmatige tegenstroomverdeling in voomoemd ternair 15 oplosmiddelsysteem onderwerpt onder handhaving van de totale volumeverhouding van bovenste en onderste fase op 1:1, en aansluitend uit de afvloeiende onderste fase door indampen onder vacuüm tot droog een 70-80%-ig polyhydroxyfenylchromanonmengsel ais beige of bruinachtig poeder isoleert.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Franse octrooi 2.010.026. Daarin wordt een dergelijke werkwijze beschreven waarbij eventueel het verkregen beige of bruinachtige poeder verder kan worden 20 verwerkt, doordat men het vervolgens onderwerpt aan de stappen.
B. a) in een 3-5-voudige gewichtshoeveelheid methanol suspendeert, de suspensie onder roeren verwarmt tot koken, b) aansluitend 1/3 tot 2/3 deel van de methanol onder verminderde druk verwijdert, het concentraat laat staan bij omgevingstemperatuur, 25 c) het daarbij geprecipiteerde product affiltreert, 1-3 keer met zo weinig mogelijk methanol bij een temperatuur lager dan 25°C wast en droogt. Volgens het Franse octrooi wordt daarbij silybine (silymarine I) verkregen met een smeltpunt tussen 167°C en 169°C en een zuiverheid die ligt tussen 95 en 100%. De kleur ervan vertoont een variatie tussen wit en oker. Ten tijde van de prioriteitsdatum van dat Franse octrooi (1963) besefte men echter nog niet dat silybine uit twee plaatsisomeren bestond; te weten silibinine en 30 isosilybine. Van die twee plaatsisomeren is silibinine de werkzame verbinding. Op het formuleblad stelt formule 1 silibinine voor en formule 2 isosilybine. In J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, blz. 695-697 zijn de structuren van gezuiverd silybine en geïsoleerd isosilybine beschreven. De werkwijze zoals die uit het Franse octrooi 2.010.026 bekend is, leert derhalve een werkwijze waarin een mengsel van die twee plaatsisomeren wordt verkregen.
35 Volgens de onderhavige werkwijze wordt nu een werkwijze geleerd waarmee isosilybine-vrij silibinine wordt verkregen. Die werkwijze bestaat uit het uitvoeren van de in de aanhef genoemde stappen A en B en wordt gekenmerkt doordat men vervolgens; d) het gedroogde product in een 40-60-voudige gewichtshoeveelheid watervrij ethylacetaat onder verwarmen oplost, in aanwezigheid van geactiveerde kool onder terugvloeiomstandigheden verhit, de 40 geactiveerde kool affiltreert, het filtraat onder verminderde druk tot 1/10 van het oorspronkelijke volume concentreert, e) aan het concentraat 1/10 van het volume van het concentraat aan methanol onder krachtig roeren toevoegt, enige uren bij omgevingstemperatuur laat staan, alvorens te filtreren onder afzuiging het geprecipiteerde 45 product met een krachtige roerder oproert, en f) het gefiltreerde product 1-3 keer met ethylacetaat nawast en onder vacuüm droogt, hetzij door het uitvoeren van de in de aanhef genoemde stappen onder A, welke werkwijze wordt gekenmerkt door het vervolgens uitvoeren van de stappen: B. waarbij men 50 a) één gewichtsdeel van het beige of bruinachtige poeder, waarop alle hierna volgende gewichts-hoeveelheden worden betrokken, in 0,7-1,5 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat suspendeert en de suspensie 1 tot 2 dagen laat staan om daarna het neerslag af te filtreren onder af zuigen, b) het neerslag met 0,07-0,15 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat bij een temperatuur lager dan 25°C wast en bij 30-50°C onder vacuüm droogt, 55 c) het product in 30-50 gewichtsdelen watervrij ethylacetaat onder koken oplost, twee uren met 0,2-0,4 gewichtsdelen geactiveerde kool onder terugvloeikoeling behandelt, filtreert en het filtraat bij 30-50°C onder vacuüm concentreert tot 1/12 deel van het voor oplossen gebatikte volume oplosmiddel, 192204 2 d) aan het concentraat 0,5-0,8 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat toevoegt, het geprecipiteerde silibinine na 5-10 uren affiltreert en e) het silibinine in 0,9-1,8 gewichtsdelen technisch ethylacetaat suspendeert, opnieuw filtreert, bij 30-50°C onder vacuüm voordroogt, en het voorgedroogde product verkleint en opnieuw bij 30-50°C onder 5 vacuüm droogt.
Het in stap A verkregen beige of bruinachtige poeder of mwe silymarine, bestaat uit een mengsel van de silymarinen t—IV. Door behandeling daarvan met met water verzadigd ethylacetaat worden in hoofdzaak het grootste gedeelte silymarinen II—IV en 20-30% andere in ruwe silymarine aanwezige bestanddelen alsook een gedeelte isosilybine afgescheiden. Aldus wordt in stap b) ruwe silibinine van ruwe silymarinekwaliteit in 10 een opbrengst van 80-85% (berekend op het silibinine gehalte in ruwe silymarine) en met een gehalte silibinine van 80-84% verkregen.
In de stappen c) tot f) respectievelijk c) tot e) worden het grootste gedeelte isosilybine alsook de resterende andere voomoemde bestanddelen van silibinine afgescheiden.
Een bijzonder voordeel van de tweede genoemde mogelijke wijze van afscheiden is dat slechts één 15 enkel oplosmiddel, ethylacetaat, zij het met verschillende gehaltes water, nodig is. Daarbij is het nodig om in stap c) watervrij ethylacetaat (afwezigheid van sporen water) en in stap d) met water verzadigd ethylacetaat (3,3% W/W) te gebruiken. Daarbij wordt dan silibinine in een opbrengst van 79-85% (berekend op silibinine in ruwe silibinine) en met een gehalte silibinine van 96-98% verkregen.
Volgens een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt 20 a) 1 gewichtsdeel van het bruinachtige poeder in 0,9 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat gesuspendeerd, en wordt na 48 uren overstaan bij omgevingstemperatuur (25°C) het gevormde neerslag gefiltreerd onder afzuigen, b) wordt het neerslag met 0,09 gewichtsdelen koud (5°C), met water verzadigd ethylacetaat gewassen en 48 uren gedroogd bij 40°C onder vacuüm, 25 c) wordt het verkregen product in 36 gewichtsdelen droge ethylacetaat opgelost bij kooktemperatuur (77°C), met 0,36 gewichtsdelen geactiveerde kool 2 uren onder terugvloeikoeling verwarmd, gefiltreerd en bij 50eC onder vacuüm geconcentreerd tot 1/12 van het voor het oplossen gebruikte volume oplosmiddel, d) wordt aan het concentraat 0,6 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat bij omgevingstemperatuur (25°C) toegevoegd, en wordt na 12 uren overstaan bij omgevingstemperatuur het neerslag 30 afgefiltreerd, en e) wordt het neerslag 2 keer in telkens 1,8 gewichtsdelen technisch ethylacetaat (zuiverheid 98%) gesuspendeerd en gefiltreerd, 24 uren voorgedroogd bij 40°C onder vacuüm, verkleind en 48 uren nagedroogd bij 40°C onder vacuüm.
Gevonden is dat silibinine (silybine zonder isosilybine) aanzienlijk beter geschikt is voor farmaceutische 35 toepassingen dan de andere bekende bestanddelen uit Silybum marianum extracten. Isosilybinevrij silybine (= silibinine) leent zich in het bijzonder voor het behandelen van levercirrhose en toxisch-methabolische leveraandoeningen. Ook kan het profilactisch worden toegepast zodat deze aandoeningen zich niet voordoen zoals ook voor silybine (silymarine I) bekend is (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 16, 696-697 (1979).
40 De uitvinding heeft derhalve verder betrekking op farmaceutische preparaten die isosilybinevrij silibinine bevatten. De preparaten worden meestal systemisch toegepast, bijvoorbeeld in de vorm van pillen, capsules en oplossingen in gebruikelijke dragers en eventueel samen met gebruikelijke hulpstoffen. Voor volwassenen bedraagt de dagelijkse dosis ongeveer 50-500 mg al naar gelang de toestand van de patiënt en de ernst van de aandoeningen.
45
Voorbeeld I
Bereiding van isosilybinevrije silibinine 500 g van een polyhydroxyfenylchromanonmengsel (silymarine I—IV = silymarine I—IV groep; gehalte ongeveer 70%) verkregen volgens DE-AS 1.923.082 kolom 8 regels 14-19 (FR-A2010026) waarvan de 50 inhoud als hier ingelast wordt beschouwd, wordt gesuspendeerd in 2 kg methanol (2,53 liter) en 15 minuten onder roeren verwarmd tot koken. Uit de gevormde oplossing kan daarna al enig silibinine precipiteren. Aansluitend wordt onder vacuüm 0,75-1,25 kg methanol (ongeveer 0,96-1,58 liter) verwijderd waarna men het residu 10-28 dagen bij omgevingstemperatuur laat overstaan. Het geprecipiteerde silibinine wordt dan afgefiltreerd en 2 keer met telkens 55 50 ml koude methanol nagewassen. Na drogen bij 40°C onder vacuüm wordt het geïsoleerde, ruwe silibinine als volgt verder gezuiverd: 60 g ruw silibinine wordt onder verwarmen in 3 liter technisch ethylacetaat opgelost. Aansluitend wordt 3 192204 20 g geactiveerde kool toegevoegd waarna nog 2 uren onder terugvloeikoeling wordt geroerd. Hierna wordt opgehelderd door filtreren en wordt de oplossing bij 50°C onder verminderde dmk geconcentreerd tot 250 ml. Het concentraat wordt 15 minuten met een Ultra-Turraxapparaat opgeroerd en 25 ml methanol wordt onder roeren toegevoegd. Aansluitend laat men het mengsel een nacht bij omgevingstemperatuur 5 overstaan. Alvorens af te zuigen wordt het geprecipiteerde silibinine nogmaals 5 minuten met een Uftra-Turraxapparaat opgeroerd. Het afgezogen neerslag wordt 2 keer met 50 ml ethylacetaat nagewassen en ’s nachts in een vacuümdroogkast bij 40°C gedroogd. Aansluitend wordt het product verkleind en onder dezelfde omstandigheden 48 uren nagedroogd.
10 Voorbeeld II
Bereiding van isosilybinevrij silibinine 1 Kg van een polyhydroxyfenylchromanonmengsel (silymarine I—IV = silymarine I—IV groep; gehalte ongeveer 70%) als bruinig poeder dat ook hier ruw silymarine wordt genoemd, en verkregen volgens DE-AS 1.923.082 kolom 8 regels 14-19 (FR-A2010026) waarvan de inhoud als hier ingelast wordt 15 beschouwd, wordt gesuspendeerd in 1 liter met water verzadigd ethylacetaat, in 30 minuten met een Ultra-Turraxapparaat.
Na 48 uren overstaan bij omgevingstemperatuur wordt het neerslag afgezogen, met 100 ml koud, met water verzadigd ethylacetaat gewassen en 48 uren bij 40°C onder vacuüm gedroogd.
De opbrengst aan het tussenproduct, ruw silibinine, van ruwe silymarinekwaliteit bedraagt 80-85%, 20 berekend op het silibininegehalte in ruwe silymarine, bij een gehalte (silibinine) van 80-84%.
Het ruwe silibinine wordt in 40 liter droge ethylacetaat bij kooktemperatuur opgelost, met 360 g geactiveerde kool 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt, gefiltreerd en tot 3330 ml totaal volume bij 50°C onder vacuüm geconcentreerd.
25 Aan de oplossing wordt onder krachtig roeren bij omgevingstemperatuur 667 ml met water verzadigd ethylacetaat toegevoegd. Na 1-3 uren begint het silibinine uit te kristalliseren. Na een nacht overstaan wordt het uitgekristalliseerde silibinine door filtreren afgescheiden, 2 keer in telkens 1200 ml technisch ethylacetaat 5-10 minuten gesuspendeerd, opnieuw gefiltreerd en 24 uren bij 40°C onder vacuüm voorgedroogd. Na verkleinen wordt 48 uren nagedroogd bij 40°C onder vacuüm.
30 De opbrengst aan silibinine, berekend op silibinine iri ruw silibinine, bedraagt 79-85%, bij een gehalte silibinine van ruwe silibininekwaliteit van 96-98,5%.
Karakteristieke grootheden van het in de voorbeelden vervaardigde isosilybine-vrije silibinine zijn de volgende: a: 1H-NMR [Pyridine-d5; 100 MHz] 35 8[ppm] 3,79 s 3H OCH3
3,8-4,2 m 1HCH2-OH
4,25-4,40 m 1H 2'H
5,05 d(J = 11 Hz) 1H3H
40 5,39 d(J = 8 Hz) 1Η3Ή
5,48 d(J = 11 Hz) 1H2H
6,41 d(J = 2 Hz) 1H6H
6,51 d(J = 2 Hz) 1H8H
7,1-7,6 6H atom. H
45 b. 13C-NMR [Pyridine-ds; 25,18 MHz] C-atoom 6[ppm] 4 198,43 7 168,85 ~ 5 165,06 ° 9 163,75 16 149,89 17 148,82 4' 145,05 55 3' 144’71 1' 131,33 14 128,45 192204 4 C-atoom 8[ppm] 6' 123,83 19 121,83 2' 117,50 5 5' 117,15 18 116,62 15 112,11 10 101,61 6 97,56 8 96,27 2 84,31 12 79,97 13 77,13 3 73-36 76 11 61,48 20 55,99 c. Smeltpunt: 165-168°C; 180°C ontl.
d. UV: = 288 nm: log ζ = 4,34.
20 e. IR (KBr): 3450 cm'1 (OH). 1635 cm'1 (0=0). 1510 cm’1.
Farmacologisch onderzoek aan silibinine
In de afgelopen decennia is het aantal gevallen van toxische leveraantasting zeer sterk toegenomen. De 25 voornaamste aantastingsoorzaak is alcohol.
Dat silibinine geneeskrachtige werking heeft, is gebleken uit vergelijkingsproeven met een placebo. Bij een dubbelblind onderzoek aan 66 patiënten met alcoholtoxische leveraantasting werd silibinine (n = 31) willekeurig getest tegen de placebo (n = 35).
Na statistische verwerking van de resultaten bleek dat silibinine significant beter dan de placebo was.
30 Opvallend was ook de aanzienlijk kortere genezingsduur. Bij een tweede dubbelblind onderzoek aan 76 patiënten waarvan 39 silibinine en 37 een placebo kregen, waren de voor silibinine gunstige verschillen hoogst significant.
Bij het levertoxisch effect van narcose bij operaties aan de buikorganen kon worden aangetoond dat na toediening van silibinine na afloop van de operatie, de postoperatieve stijging van de bloedspiegel aan 35 leverenzym significant terugliep. Ook de tegenwoordig steeds vaker door bepaalde geneesmiddelen geïnduceerde leveraantastingen worden met silibinine effectief voorkomen. Dit is bijvoorbeeld aangetoond bij een fenylhydantoïne geïnduceerde hepatose waarbij krampverhinderende medicijnen moesten worden toegediend. Toen gelijktijdig silibinine werd toegediend waren alle klinische waarden binnen korte tijd weer normaal.
40 Uit onderzoekingen aan schizofrene patiënten en patiënten met ernstige leveraantasting ten gevolge van chloorpromazine, bleek eveneens de positieve werking van silibinine. Dit was ook het geval bij proeven om het leveraantastend effect van bijvoorbeeld chloroquin of asparaginase tegen te gaan. Bij beroepsmatige leverbeschadigingen konden bij alle behandelde patiënten de pathologisch verhoogde klinische waarden aanmerkelijk worden verbeterd ongeacht de oorzaak of mogelijke bijkomende aandoeningen.
45 Daaruit blijkt genoegzaam dat met silibinine ook bij chronische leverontstekingen en levercirrhose belangrijke verbeteringen worden geboekt. Zo werd bijvoorbeeld aan patiënten met levercirrhose een langdurig dubbelblind onderzoek uitgevoerd met silibinine tegen een placebo. Als criterium voor de therapeutische werking werd de overievingstijd genomen. Op grond hiervan kon silibinine ten opzichte van de placebo als significant beter worden aangemerkt.
50 Vergelijkingsonderzoek met silibinine, isosilybine en silybine (mengsel van silibinine en isosilybine):
Om de antihepatotoxische werking van silibinine, isosilybine en silybine als N-methylglycaminezout te onderzoeken, werden deze stoffen in doses van 50 en 100 mg/kg, berekend als silibinine, intraveneus toegediend aan muizen met falloidine- en praseodymevergiftiging. De toediening geschiedde 1 uur vóór vergiftiging met falloidine respectievelijk 1 uur vóór en 6, 24 en 48 uren na veigiftiging met praseodyme.
55 Bepaald werden bij de falloidinevergiftiging het overievingspercentage en bij de praseodymevergiftiging verschillende serum· en leverparameters 72 uren na intoxicatie.
Claims (4)
1. Werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrij silibinine met de formule 1 op het formuleblad waarbij men A. uit gedroogde vruchten van Silybum marianum Gaertn. de grootste hoeveelheid vette olie verwijdert door de cellen van de vruchten onder hoge mechanische druk te laten openspringen, daarna het nog een resterend gehalte olie van 5-10% bevattende persresidu uitputtend met ethylacetaat 15 extraheert, de ethylacetaat van de verzamelde extracten afdampt, daarop het droge residu in een hoeveelheid van 2 gew.% oplost in de uit methanol en water bestaande onderste fase van een temair oplosmiddelmengsel van 95 gewichtsdelen methanol, 5 gewichtsdelen water en 100 gewichtsdelen petroleumether (kookpunt 40-60°C), vlokkige vaste deeltjes verwijdert door centrifugeren 20 tot helder en het hoge residu aan multiple, gelijkmatige tegenstroomverdeling in voomoemd temair oplosmiddelsysteem onderwerpt onder handhaving van de totale volumeverhouding van bovenste en onderste fase op 1:1, en aansluitend uit de afvloeiende onderste fase door indampen onder vacuüm tot droog een 70-80%-ig polyhydroxyfenylchromanonmengsel als beige of bruinachtig poeder isoleert, en waarbij men vervolgens:
25 B. a. het verkregen bruinige poeder in een 3-5-voudige gewichtshoeveelheid methanol suspendeert, de suspensie onder roeren verwarmt tot koken, b. aansluitend 1/3 tot 2/3 deel van de methanol onder verminderde druk verwijdert, het concentraat laat staan bij omgevingstemperatuur, c. het daarbij geprecipiteerde product affiltreert, 1-3 keer met zo weinig mogelijk methanol bij een 30 temperatuur lager dan 25°C wast en droogt, met het kenmerk, dat men: d. het gedroogde product in een 40-60-voudige gewichtshoeveelheid watervrij ethylacetaat onder verwarmen oplost, in aanwezigheid van geactiveerde kool onder terugvloeiomstandigheden verhit, de geactiveerde kool affiltreert, het filtraat onder verminderde druk tot 1/10 van het oorspronkelijke volume concentreert, 35 e. aan het concentraat 1/10 van het volume van het concentraat aan methanol onder krachtig roeren toevoegt, enige uren bij omgevingstemperatuur laat staan, alvorens te filtreren onder afzuiging het geprecipiteerde product met een krachtige loerder oproert, en f. het gefiltreerde product 1-3 keer met ethylacetaat nawast en onder vacuüm droogt.
2. Werkwijze volgens deel A. van conclusie 1, met het kenmerk, dat men vervolgens:
40 B. a. één gewichtsdeel van het beige of bruinachtige poeder, waarop alle hierna volgende gewichts-hoeveelheden worden betrokken, in 0,7-1,5 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat suspendeert en de suspensie 1 tot 2 dagen laat staan om daarna het neerslag af te filtreren onder afzuigen, b. het neerslag met 0,07-0,15 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat bij een temperatuur 45 lager dan 25°C wast en bij 30-50°C onder vacuüm droogt, c. het product in 30-50 gewichtsdelen watervrij ethylacetaat onder koken oplost, twee uren met 0,2-0,4 gewichtsdelen geactiveerde kool onder terugvloeikoeling behandelt, filtreert en het filtraat bij 30-50°C onder vacuüm concentreert tot 1/12 deel van het voor oplossen gebruikte volume oplosmiddel, 50 d. aan het concentraat 0,5-0,8 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat toevoegt, het geprecipiteerde silibinine na 5-10 uren affiltreert en e. het silibinine in 0,9-1,8 gewichtsdelen technisch ethylacetaat suspendeert, opnieuw filtreert, bij 30-50°C onder vacuüm voordroogt, en het voorgedroogde product verkleint en opnieuw bij 30-50°C onder vacuüm droogt.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men vervolgens B. a. één gewichtsdeel beige of bruinachtige poeder in 0,9 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat suspendeert, de suspensie 48 uren bij omgevingstemperatuur (25°C) laat staan om 192204 6 daarna het neerslag at te filtreren onder afzuigen, b. het neerslag met 0,09 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat bij een temperatuur lager dan kamertemperatuur wast en 48 uren bij 40°C onder vacuüm droogt, c. het product in 36 gewichtsdelen watervrij ethylacetaat onder koken oplost, 2 uren met 0,36 5 gewichtsdelen geactiveerde kool verwarmt onder terugvloeien, filtreert en bij 50°C onder vacuüm concentreert tot 1/12 deel van het voor oplossen gebruikte volume oplosmiddel, d. aan het concentraat bij omgevingstemperatuur 0,6 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat toevoegt, 12 uren bij omgevingstemperatuur laat staan, en het geprecipiteerde product affiltreert, en e. het product 2 keer in telkens 1,8 gewichtsdelen technisch ethylacetaat suspendeert en filtreert, 24 10 uren bij 40°C onder vacuüm voordroogt, verkleint en 48 uren nadroogt bij 40°C onder vacuüm.
4. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat isosilybine-vrij silibinine dat kan worden verkregen volgens de werkwijze van één der voorgaande conclusies bevat, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of hulpstof. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE3537656 | 1985-10-23 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8503136A NL8503136A (nl) | 1986-06-16 |
| NL192204B NL192204B (nl) | 1996-11-01 |
| NL192204C true NL192204C (nl) | 1997-03-04 |
Family
ID=25826741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8503136A NL192204C (nl) | 1984-11-22 | 1985-11-14 | Werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrij silibinine en farmaceutisch preparaat dat isosilybine-vrij silibinine bevat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871763A (nl) |
| JP (1) | JPH0678228B2 (nl) |
| AR (1) | AR241268A1 (nl) |
| AT (1) | AT391315B (nl) |
| BE (1) | BE903694A (nl) |
| CA (1) | CA1337125C (nl) |
| CH (1) | CH660008A5 (nl) |
| CS (1) | CS271321B2 (nl) |
| DE (1) | DE3537656A1 (nl) |
| DK (3) | DK166541B1 (nl) |
| EG (1) | EG17710A (nl) |
| ES (2) | ES8609312A1 (nl) |
| FI (1) | FI84065C (nl) |
| FR (1) | FR2573426B1 (nl) |
| GB (1) | GB2167746B (nl) |
| HU (1) | HU195504B (nl) |
| IE (1) | IE59209B1 (nl) |
| IT (1) | IT1207508B (nl) |
| LU (1) | LU86164A1 (nl) |
| MX (1) | MX172175B (nl) |
| NL (1) | NL192204C (nl) |
| NO (1) | NO160206C (nl) |
| PL (1) | PL146889B1 (nl) |
| PT (1) | PT81531B (nl) |
| SE (1) | SE457957B (nl) |
| YU (1) | YU43690B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3357383B2 (ja) * | 1991-08-14 | 2002-12-16 | 昌宏 黒田 | 低分子化植物性組成物 |
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| FR2719451B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Apcis Sa | Utilisation de la silybinine dans le gavage des palmipèdes, en vue de l'obtention d'un foie gras de meilleure qualité. |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| DE69824223T2 (de) | 1997-03-19 | 2004-09-30 | Unilever N.V. | Vorrichtung zum Handhaben von Gegenständen |
| GB2327607B8 (en) * | 1997-07-31 | 2005-03-30 | Litton Internat Company Ltd | A process for producing a herbal extract composition |
| DE10053384A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Bionorica Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen |
| US6699900B2 (en) * | 2001-04-07 | 2004-03-02 | Jan E. Zielinski | Hydrophilic and lipophilic silibinin pro-forms |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BG65997B1 (bg) * | 2005-03-29 | 2010-09-30 | "Софарма" Ад | Метод за получаване на силибинин |
| KR101435242B1 (ko) | 2007-11-15 | 2014-08-29 | 마다우스 게엠베하 | 간염치료용 실리비닌 성분 |
| JP5841048B2 (ja) | 2009-05-14 | 2016-01-06 | エウロメッド・エセ・ア | ウイルス性肝炎の治療のための非晶質シリビニン |
| WO2011051742A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Modutech S.A. | Preparation comprising amino acids and plants and its activity in the alcohol detoxification |
| CN103408539B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-06 | 天津泰阳制药有限公司 | 高纯度水飞蓟宾的生产方法 |
| CA3011192A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Universitat Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
| CN117255627A (zh) | 2020-09-29 | 2023-12-19 | 穆尼塞克哈尔·梅达萨尼 | 水飞蓟植物物质中生物活性化合物的提取及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| US3773932A (en) * | 1968-06-01 | 1973-11-20 | Madaus & Co Dr | Method for recovering silymarin comprising polyhydroxyphenyl chromanones |
| DE2416302B2 (de) * | 1974-04-04 | 1978-02-02 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE885558A (fr) * | 1980-10-07 | 1981-04-07 | Madaus & Co Dr | Procede pour l'extraction de silymarine a partir des plantes silymarine ainsi obtenue et son utilisation en therapeutique |
| DE3225688A1 (de) * | 1982-07-09 | 1984-01-12 | Suschnik Matthias Dr | Verfahren zur gewinnung von silymarin aus silybum marianum |
-
1985
- 1985-10-23 DE DE19853537656 patent/DE3537656A1/de active Granted
- 1985-11-11 GB GB08527809A patent/GB2167746B/en not_active Expired
- 1985-11-12 CH CH4854/85A patent/CH660008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86164A patent/LU86164A1/de unknown
- 1985-11-14 NL NL8503136A patent/NL192204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854536A patent/FI84065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT0337285A patent/AT391315B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 YU YU1812/85A patent/YU43690B/xx unknown
- 1985-11-20 CS CS858379A patent/CS271321B2/cs unknown
- 1985-11-20 CA CA000495805A patent/CA1337125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 SE SE8505488A patent/SE457957B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 PT PT81531A patent/PT81531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 EG EG741/85A patent/EG17710A/xx active
- 1985-11-21 NO NO854657A patent/NO160206C/no unknown
- 1985-11-21 HU HU854449A patent/HU195504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549119A patent/ES8609312A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 IE IE292785A patent/IE59209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DK DK537685A patent/DK166541B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 PL PL1985256373A patent/PL146889B1/pl unknown
- 1985-11-21 IT IT8522933A patent/IT1207508B/it active
- 1985-11-22 BE BE2/60851A patent/BE903694A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 MX MX009231A patent/MX172175B/es unknown
- 1985-11-22 AR AR85302358A patent/AR241268A1/es active
- 1985-11-22 FR FR8517320A patent/FR2573426B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554022A patent/ES8704482A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-18 US US07/171,176 patent/US4871763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-29 JP JP3009169A patent/JPH0678228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DK DK189491A patent/DK164866C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201145A patent/DK172879B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192204C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrij silibinine en farmaceutisch preparaat dat isosilybine-vrij silibinine bevat. | |
| JPS6277390A (ja) | プロアントシアニジンａ２の製法、医薬組成物およびそれらの治療用途 | |
| JPH06507601A (ja) | セスキテルペンラクトンの抽出方法 | |
| JP3075358B2 (ja) | 肝機能改善剤 | |
| JPS61143377A (ja) | シリビニン誘導体、その製法及びこれを含有する火傷、肝臓障害及びキノコ毒の治療剤 | |
| KR930003073B1 (ko) | 이소실리빈이 없는 실리비닌의 제조방법 | |
| US3873699A (en) | Pharmacologically active substances isolated from {8 cadia ellisiana {b | |
| JPH0339506B2 (nl) | ||
| US2727891A (en) | Vegetable | |
| JPS60193996A (ja) | 側柏葉から止血活性物質を抽出する方法、及びそれを含有する止血剤 | |
| FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
| JPH0212932B2 (nl) | ||
| KR20030064921A (ko) | 혈당강하 및 진통제 조성물 | |
| KR20020007302A (ko) | 신규 짐넴산 유도체, 그 제조 방법, 및 그의 약학적 용도 | |
| JPS6153330B2 (nl) | ||
| JPS62240621A (ja) | 止血剤 | |
| JPS6153333B2 (nl) | ||
| JPS62116521A (ja) | 抗菌剤 | |
| NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. | |
| JPH0859482A (ja) | アルコール吸収抑制剤 | |
| JPS6341889B2 (nl) | ||
| JPS6153329B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: MADAUS AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020601 |