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DE10053384A1 - Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen

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DE10053384A1
DE10053384A1 DE10053384A DE10053384A DE10053384A1 DE 10053384 A1 DE10053384 A1 DE 10053384A1 DE 10053384 A DE10053384 A DE 10053384A DE 10053384 A DE10053384 A DE 10053384A DE 10053384 A1 DE10053384 A1 DE 10053384A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Mariendistel-Extrakt (Carduum marianum syn. Silybum marianum) oder einen Wirkstoff daraus und ein oder mehrere Terpen(e), vorzugsweise Thymianöl, zur Prophylaxe und Therapie von Lebererkrankungen, insbesondere der Leberzirrhose. Aufgrund der Abwesenheit des oder der als Resorptionshancer wirkenden Terpene(s) gestatten die Zubereitungen eine verbesserte Resorption der Wirksubstanzen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Mariendistel-Extrakt (Extrakt von Carduus marianum syn. Silybum marianum) oder ei­ nen Wirkstoff daraus und ein oder mehrere Terpen(e). Die in der Zubereitung enthalte­ nen Terpene wirken als Resoprtionsenhancer und verbessern so die systemische Verfüg­ barkeit der schlecht löslichen Wirkstoffe des Mariendistel-Extrakts. Die erfindungsgemä­ ßen Zubereitungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Leber­ schäden und -erkrankungen, insbesondere der Leberzirrhose.
Bei der Leberzirrhose handelt es sich pathologisch anatomisch um eine progrediente nar­ big-bindegewebige Umwandlung der Leber in Folge von Parenchymuntergang bzw. um eine fortschreitende Fibrotisierung der Leber. Nach erfolgter Umgestaltung ist eine Rückbildung oder Wiederherstellung des normalen Lebergewebes nicht mehr möglich. Äthiologisch werden unter den Leberzirrhosen die Alkoholzirrhose, verschiedene stoff­ wechselbedingte Erkrankungen sowie die Leberzirrhose als Folge der chronischen Hepa­ titis unterschieden.
Aus der Mariendistel (Carduum marianum syn. Silybum marianum), insbesondere den Früchten der Mariendistel gewonnene Extrakte bzw. das hierin enthaltene Silymann sind seit langem bekannt und werden schon seit alters her zur Prophylaxe und Therapie von Lebererkrankungen eingesetzt. Die Extrakte werden allgemein für bei toxischen Leberschäden angewandt sowie zur unterstützenden Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und der Leberzirrhose empfohlen.
Wirkstoff des Mariendistel-Extrakts ist das Silymann. Silymann besteht aus einem Ge­ misch aus Flavanol-Derivaten. Hauptbestandteile sind die dimeren Diastomerenpaare Sili­ binin A und Silibinin B, Isosilibin A und B sowie Silichristin, Silidianin und geringe An­ teile weiterer Inhaltsstoffe gleichen Typs wie Siliandrin, Silimonin, 2,3-Dehydrosilibinin und 2,3-Dehydrosilichristin. Silibinin wir als das pharmakologisch wirksamste Isomer an­ gesehen. Pharmazeutische Zubereitungen von Mariendistelfrüchte-Extrakten werden auf­ grund zytoprotektiven, antioxidativer und antifibrotischer Effekte des Silymarins und ins­ besondere des Silibinins bei akuten und chronischen viralen, metabolischen oder toxischen Lebererschädigungen eingesetzt.
Das Silymann bzw. seine Isomere sind in Wasser nahezu unlöslich oder zumindest schwer löslich. So beträgt die Löslichkeit des Silibinins unter den Bedingungen des Ma­ gensaftes (37°C, pH 3,0) etwa 20 mg/L. Die Auflösung bzw. die Dissolution eines Arz­ neistoffes in molekulardisperser Form ist jedoch Voraussetzung für seine Resorption und damit seine Wirksamkeit. Ausmaß und Geschwindigkeit der Dissolution können bei schwerlöslichen Wirkstoffen zum determinierenden Faktor für die Freisetzung und Re­ sorption und damit zum entscheidenden Kriterium for die biologische Verfügbarkeit ü­ berhaupt werden.
Die Azidität eines Arzneistoffes, die im pKa-Wert ihren quantitativen Ausdruck hat, be­ stimmt zu einem Großteil sein Verhalten im Organismus. In Abhängigkeit vom pH des vorliegenden wäßrigen Milieus (Magen- und Darminhalt etc.) und dem pKa-Wert der Substanz stellt sich ein Gleichgewicht zwischen undissoziierten (neutralen) und dissozi­ ierten (ionisierten) Molekülen ein. Zur Membranpermeation (= Resorption) sind nur die neutralen Arzneistoffmoleküle befähigt (non-ionic diffusion). Die Löslichkeit und z. T. auch die Auflösungsgeschwindigkeit werden dagegen vom Dissoziationsgrad im wäßri­ gen Milieu bestimmt, denn Ionen sind hydrophil und wasserlöslich. Der pKa-Wert ist demnach in gleicher Weise bedeutsam für die Freisetzung, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Wirkstoffes. Der für Phenolkörper wie Silymann ungewöhnlich niedrige pKa-Wert von 6,4 (pKPnenol = 9,9) entspricht einer verhältnismäßig hohen Azi­ dität. Diese Azidität ist auch der Grund dafür, dass Silymann mit organischen Basen in wäßrigen Lösungen stabile Salze bildet, die sich zur parenteralen Applikation eignen. Gleichzeitig ist diese hohe Azidität der Grund für dessen schlechte Resorption in vivo, die in geringem Umfang gemäß der in vivo beobachteten Resorption nach peroraler Verabrei­ chung von Silymann im Dünndarm erfolgt.
Für die parenterale Anwendung eines Arzneistoffes, ebenso wie für die pharmakologischen und biochemischen Untersuchungen, ist wie oben beschrieben eine gute Wasserlöslichkeit Voraussetzung. Arzneistoffe, deren Löslichkeit unter 0,3% (FDA-Regulations on Bioavai­ lability geben 0.5% an) liegt, gelten als Problemarzneistoffe. Bei solchen Substanzen muß versucht werden, dass die Auflösung des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt durch geeig­ nete Maßnahmen wie Mikronisierung, Salzbildung, Derivatisierung u. dgl. beschleunigt wird.
Dementsprechend sind im Stand der Technik verschiedene Derivate des Silymarins bzw. der hierunter angesprochenen Verbindungen beschrieben worden, die eine bessere Was­ serlöslichkeit gewährleisten sollen. Zu den auf diese Weise gebildeten Derivaten zählen unter anderem Addukte z. B. mit Cyclodextrin, Komplexverbindungen beispielsweise mit Phosphatidylcholin oder bestimmten Aminozuckern, Ester insbesondere mit Dicarbon­ säuren wie der Bernsteinsäure, Einschlussverbindungen und Salze aller dieser Derivate.
Mariendistel-Extrakte und die reinen Wirkstoffe können gemäß bekannter Verfahren her­ gestellt werden (siehe beispielsweise DE 19 23 082). Aus der DE 29 14 330 ist ein Ver­ fahren zur Gewinnung von reinem Silymann sowie ein dieses enthaltendes Arzneimittel bekannt. Das in der DE 19 23 082 beschriebene Verfahren führt zu einem Produkt, das 80 bis 85 Mol-% des Wirkstoffes Silymann enthält. Weiterhin beschreibt die DE 35 37 656 ein Verfahren zur Gewinnung von isosilybinfreiem Silybinin sowie ein dieses enthaltendes Arzneimittel.
Ebenso bekannt sind nach dem Stand der Technik verschiedene pharmazeutische Zube­ reitungen, die das Silymann bzw. eines oder mehrere der unter diesem Sammelbegriff adressierten Isomere enthalten. Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit wurden pharma­ zeutische Zubereitungen beschrieben, in denen die Wirkstoffe mit pharmazeutisch an­ nehmbaren Trägerstoffen und Netzmitteln gelöst und anschließend co-präzipitiert werden (EP-A-0 722 719) oder in denen das Silymann in Polyethylenglykol als einzigem Träger­ stoff gelöst wird (siehe DE 197 44 459).
All diese Zubereitungen werden als für die Therapie und Prophylaxe von Leber­ erkrankungen allgemein, zur Therapie von Leberzirrhosen und von Vergiftungen ver­ wendet. Ihnen ist jedoch gemeinsam, dass die Resorption des schlecht wasserlöslichen Wirkstoffes nach wie vor zu gering ist. Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine phar­ mazeutische Zubereitung des Mariendistel-Extraktes zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte Resorption der Wirksubstanz(en) gestattet.
Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Mariendistel-Extrakt oder einen Wirkstoff daraus und ein oder mehrere Terpen(e) sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe. Durch die Wir­ kung des Terpens als Resorptionsenhancer werden sowohl die Resorptionsvoraussetzun­ gen als auch die Resorptionsvorgänge und damit die Resorption insgesamt verbessert.
Bei dem erfindungsgemäß zu verwendenden Mariendistel-Extrakt kann es sich um jegli­ chen, nach einem bekannten Verfahren hergestellten Mariendistel-Extrakt handeln. Bei dem Wirkstoff des Extrakts kann es sich um aus einem solchen Extrakt aufgereinigte oder synthetisch hergestellte Einzelverbindungen, wie oben beschrieben, und Mischun­ gen sowie Derivate derselben handeln. Beispielsweise kann der Extrakt/Wirkstoff eines oder mehrere der unter der Sammelbezeichnung Silymann angesprochenen Isomere Sily­ binin, Isosilybin, Silydianin und Silychristin, aber auch Derivate und Salze dieser Ver­ bindungen, alle einzeln oder im Gemisch enthalten. Besonders bevorzugt ist jedoch ein gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellter Extrakt aus Mariendistelfrüchten.
Bei dem oder den ebenfalls in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Terpenen handelt es sich um natürliche oder synthetische etherische Öle und/oder deren terpenoide Bestandteile in Form der Reinsubstanzen oder Mischungen oder Derivate dieser Reinsub­ stanzen, die gegebenenfalls nicht als etherisches Öl vorkommen. Diese Öle oder Substan­ zen können einzeln oder im Gemisch vorliegen.
Unter den etherischen Ölen sind insbesondere zu nennen das Thymianöl, Eukalyptusöl, Kiefernnadelöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Cardamonöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl und Rosma­ rinöl, vorzugsweise das Thymianöl. Der Reinheitsgrad der etherischen Öle spielt keine wesentliche Rolle.
Für die Terpene als Substanzen, die auch terpenoide Substanzen umfassen sollen, sind insbesondere zu nennen die Hemiterpene wie z. B. Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Isovaleriansäure; die Monoterpene, einschließlich der acyclischen Monoterpene wie z. B. 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Ci­ tronellal und der monocyclischen Monoterpene wie z. B. Cyclopropan- und Cyclobutan- Monoterpene wie Chrysanthemumsäure oder Junionon, Cyclopentan-Monoterpene wie z. B. Iridoide oder Nepetalactone oder (-)-Secologanin und (-)-Oleuropein, Cyclohexan- Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen- (-)-Menthol, (+)-Perillaaldehyd, (-)-Menthon oder (+)-Carvon, bicyclische Monoterpe­ ne wie die Sauerstoff-überbrückten Terpene 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, oder Ascaridol; die Cyclopropan-Bicyclen Caran und Thujan, der Cyclobutan-Bicyclus Pinan, sowie die Bi­ cycloheptane Camphan und Fenchan; die Sesquiterpene wie Farnesane, Bisabolane, Germacrane und Elemane, sowie Humulane. Besonders bevorzugte Terpene sind Thy­ mol, Menthol, Cineol, Borneol, Carvon, Limenon und Pinen, am meisten bevorzugt Thymol.
Patentgemäß verwendet werden können die genannten Terpene als Reinsubstanzen, ein­ schließlich ihrer Derivate wie etwa der Glycoside (z. b. aus der Melisse) aber auch deren (beliebige) Mischungen, wie sie etwa in etherischen Ölen vorkommen, natürlich oder synthetisch.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung auf Basis des genannten Mariendis­ tel-Extrakts oder dessen Wirkstoffs und des bzw. der Terpene ist üblicherweise für die systemische Applikation geeignet. Besonders bevorzugt sind oral verabreichbare Zube­ reitungen. Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind solche oralen Formulierun­ gen, die eine Freisetzung und somit Resorption der Wirksubstanzen im Darm gestatten.
Zur oralen Verabreichung kann die Zubereitung in Form von Lösungen, Tropfen, Tink­ turen, Dragees, Pellets, Tabletten oder Kapseln, insbesondere Hart- oder Weichgelatine­ kapseln, ganz besonders bevorzugt gehärteten, magensaftresistenten Weichgelatinekap­ seln, vorliegen.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann außerdem geeignete pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten wie beispielsweise Acryl- und Methac­ rylerivate, Alginsäure, Sorbinsäurederivate wie Alpha-octadecyl-omega-hydroxy­ poly-(oxyethylen)-5-sorbinsäure, Aminosäuren und deren Derivate, insbesondere Amin­ verbindungen wie Cholin, Lecithin und Phosphatidylcholin, Gummi arabicum, Aromastof­ fe, Ascorbinsäure, Carbonate wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Cal­ ciumcarbonat und -hydrogencarbonat, Hydrogenphosphate und Phosphate von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, Carmellosenatrium, Dimeticon, Farbstoffe, Ge­ schmacksstoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Weichmacher, Gelatine, Gluco­ sesirupe, hochdisperses Siliziumdioxid, Hydromellose, Benzoate, insbesondere Natrium- und Kaliumbenzoat, Macrogol, Magnesiumoxid, Fettsäuren und deren Derivate und Salze wie Stearinsäure und Stearate, insbesondere Magnesium- und Calciumstearat, Fettsäurees­ ter sowie Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren, natürliche und künstliche Wachse wie Bienenwachs, gelbes Wachs und Montanglycolwachs, Chloride, insbesondere Natri­ umchlorid, Polyvidon, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Povidon, Öle wie Ri­ zinusöl, Sojaöl, Cocosnussöl, Palmkernöl, Zucker und Zuckerderivate, insbesondere Mono- und Disaccharide wie Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Lactose, Maltose, Xylo­ se, Saccharose, Dextrose und Cellulose und deren Derivate, Schellack, Stärke und Stärke­ derivate, insbesondere Maisstärke, Talkum, Titandioxid, Weinsäure, Zuckeralkohole wie Mannit, Sorbit und Xylit und deren Derivate, und Mischungen derselben. Bevorzugt sind lipophile und amphiphile Hilfsstoffe wie Öle, Wachse, Polyethylenglykol und Lecithin.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können mit einer oder mehre­ ren Beschichtungen versehen sein. Vorzugsweise sind die oralen Darreichungsformen mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen oder liegen in Form einer magensaftre­ sistenten, gehärteten Weichgelatinekapsel vor.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt auf dem Fachmann be­ kannte Weise.
Die erfindungsgemäße Kombination von Mariendistel-Extrakt bzw. dessen Wirkstoff(en) mit Terpen(en) ermöglicht eine Verbesserung der Resorption (Absorption) oder Permeati­ on der schlecht löslichen Wirksubstanzen. Das oder die in der Formulierung enthalte(n) Terpen(e) bewirkt/bewirken hier als Resorptionsenhancer eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Trotz der schlechten Wasserlöslichkeit des Silymarins kann somit über diese Wirkung des Terpens eine befriedigende Resorption mit allen therapeutischen Konsequen­ zen erzielt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung enthalten den Mariendistel-Ex­ trakt/dessen Wirkstoff(e) und Terpen(e) in einem Gewichtsverhältnis von 1000 : 1 bis 1: 50. Vorzugsweise liegt das Verhältnis in einem Bereich von 500 : 1 bis 1 : 50, ganz be­ sonders bevorzugt von 100 : 1 bis 1 : 10. Die Zubereitungen enthalten somit gemäß einer bevorzugten Ausführungsform 250 bis 700 mg Mariendistel-Extrakt und 0.25 bis 7000 mg Thymianöl.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in einer Dosierung des Mariendistel- Extrakts von 50 bis 5000 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg pro Tag und je nach thera­ peutischer Anforderung verabreicht werden. Aufgrund der Wirkung des Terpens als Re­ sorptionsenhancer kann die Dosierung jedoch gegenüber der herkömmlichen Dosierung gesenkt bzw. bei gleichbleibender Dosierung eine verbesserte Wirkung erzielt werden.
Herstellungsbeispiel
Auf üblichem Wege wird eine gehärtete Weichgelatinekapsel aus den folgenden Substan­ zen hergestellt:
Füllgut
Mariendistel-Extrakt (478 mg/Kapsel),
Thymianöl (30 mg/Kapsel),
Lecithin,
Sojaöl,
Cocosnussöl,
Palmkernöl,
gelbes Wachs
Härtefilm
Hypromellosephthalat,
Dibutylphthalat,
Wasser,
Ethanol,
Aceton
Gelatinehülle
Gelatine,
Glycerin,
Sorbit,
Wasser,
Eisenoxid rot und Eisenoxid schwarz
Die Herstellung der Kapsel und deren Befüllung erfolgen auf an sich bekannte Weise. Die Gesamtmasse der fertigen gehärteten Weichgelatinekapsel beträgt etwa 1370 mg bei einem Wirkstoffgehalt von 478 mg bzw. 30 mg.

Claims (12)

1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Mariendistel-Extrakt oder einen Wirkstoff daraus und ein oder mehrere Terpen(e) sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe. -
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 zur oralen Verabreichung.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, dass ihre Resorption im Darm erfolgt.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Lösung, Tinktur, Tablette, von Dragees, Granulat, Pellets oder Kapseln vorliegt.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in Form von Hart- oder Weichgelatinekapseln, insbe­ sondere gehärteten, magensaftresistenten Weichgelatinekapseln vorliegt.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Wirkstoff des Mariendistel- Extrakts um Silymann, eines seiner Isomere, ausgewählt unter Silibinin, I­ sosilybin, Silydianin und Silychristin, Derivaten und Salzen derselben so­ wie Mischungen davon handelt.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem einen oder mehreren Ter­ pen(en) um natürliche oder synthetische etherische Öle oder deren Wirk­ substanzen in Reinform, einzeln oder im Gemisch handelt.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Terpen um Thymianöl oder Thymol handelt.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung Mariendistel-Extrakt (Sily­ mann) und Terpen(e) in einem Gewichtsverhältnis von 1000 : 1 bis 1 : 50 enthält.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung 250 bis 700 mg Mariendistel-Extrakt und 0.25 bis 7000 mg Thymianöl enthält.
11. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Vorbeugung und Behandlung von Lebererkrankungen.
12. Verwendung nach Anspruch 12 zur Vorbeugung und Behandlung der Le­ berzirrhose.
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