NL1025069C2 - Aanvaardbaar niet-hygroscopisch tussenproduct van een preparaat dat een hygroscopisch geneesmiddel bevat. - Google Patents

Description

5

AANVAARDBAAR NIET-HYGROSCOPISCH TÜSSENPRODÜCT VAN EEN PREPARAAT DAT EEN HYGROSCOPISCH GENEESMIDDEL BEVAT

10 [0001] Deze aanvrage roept voorrang in voor Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage serieno. 60/435147, ingediend op 19 december 2002, voor Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage serieno. 60/435022, ingediend op 19 december 2002, en serieno. 60/435422, ingediend op 19 december 15 2002.

TERREIN VAN DE UITVINDING

[0002] De onderhavige uitvinding betreft farmaceutische preparaten die een hygroscopisch en/of vervloeiend genees- 20 middel bevatten, en meer in het bijzonder dergelijke preparaten die geschikt zijn als tussenproducten voor verdere bewerking. De onderhavige uitvinding wordt hierin toegelicht met bijzondere verwijzing naar een hygroscopisch geneesmiddel dat actief is als een remmer van induceerbare 25 stikstofoxidesynthase (inducible nitric oxide synthase; iNOS).

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

[0003] De sorptie van vocht door geneesmiddelen kan 30 aanzienlijke problemen scheppen. In aanwezigheid van vocht kan een vast geneesmiddel worden gehydrateerd en/of omgezet in een nieuwe kristalvorm. Vochtsorptie kan ook een nadelige invloed hebben op de afgiftesnelheid van een stof uit een preparaat, de levensduur van een preparaat en de 35 hanterings- en bewerkingseigenschappen van de stof zelve. Hygroscopische en/of vervloeiende geneesmiddelen zijn per definitie geneigd om deze schadelijke effecten te ondergaan wanneer deze worden blootgesteld aan milieus met 1025069'

I 2 I

I zelfs een matige vochtigheid. Het is dus doorgaans noodza- I

I kelijk om sorptie van vocht tijdens formulering en opslag I

I te beheersen. I

I [0004] Wijzigingen van fabricagebedrijven, zoals de in- I

I 5 stallatie van machinerie om de vochtigheid in een fabrica- I

I gebedrijf te verminderen, zijn gebruikt om de blootstel- I

I ling van hygroscopische en/of vervloeiende geneesmiddel I

I aan vochtige omstandigheden tijdens productie en verpak- I

I king te beperken. Dergelijke wijzigingen zijn echter onge- I

10 wis doordat deze kostbaar en het rendement ervan niet ze- I

I ker zijn. Bovendien doen wijzigingen van de omstandigheden I

I waaronder wordt gefabriceerd slechts weinig aan de be- I

I scherming van een hygroscopisch en/of vervloeiend genees- I

I middel tijdens latere opslag en transport. I

I 15 [0005] Hygroscopische en/of vervloeiende geneesmiddelen I

I vormen ook problemen die niet rechtstreeks voortvloeien I

I uit interacties met vochtige milieus. Amerikaans octrooi- I

I schrift no. 5.037.698 van Brunei meldt bijvoorbeeld dat I

wanneer een hygroscopisch en/of vervloeiend geneesmiddel I

I 20 wordt opgenomen in een gelatinecapsule, een vaak gebruikte I

I doseervorm, het geneesmiddel de neiging heeft vocht uit de I

I capsulewand te absorberen, hetgeen ervoor zorgt dat de I

I capsule broos of vervormd wordt, een toestand die gevoelig I

I is voor breuk of lekkage. I

I 25 [0006] Amerikaans octrooischrift no. 5.225.204 van Chen I

et al. beschrijft preparaten die bestaan uit een complex I

I van het hygroscopische geneesmiddel levothyroxine-natrium I

en een in water oplosbaar polyvinylpyrrolidon, welk com- I

I plex wordt geadsorbeerd aan een celluloseverbinding. Der- I

30 gelijke preparaten zijn naar verluidt stabiel onder voch- I

I tige omstandigheden. I

I [0007] Amerikaans octrooischrift no. 4.223.006 van Tas- I

I kis beschrijft deeltjes die bestaan uit de hygroscopische I

I verbinding clavulaanzuur die gedispergeerd zijn in een op- I

I 35 lossing van een niet-waterig oplosmiddel en een polymeer I

I bindmiddel (bijv. ethylcellulose en polyvinylacetaat- I

I ftalaat met een geringe permeabiliteit voor waterdamp). De I

I deeltjes worden bereid door afzetting van een bindmiddel I

I 1025069- I

(' I

3 op het zout van clavulaanzuur onder nagenoeg watervrije omstandigheden, en deze absorberen naar verluidt aanzienlijk minder vocht wanneer deze worden onderworpen aan vochtige omstandigheden dan de ongeformuleerde clavulaan-5 zuurdeeltjes doen. Het hierboven aangehaalde Amerikaanse octrooischrift no. 4.223.006 stelt dat een desintegreer-middel, zoals microkristallijne cellulose, met de deeltjes kan worden gemengd nadat de dispersie is gevormd.

[0008] Amerikaans octrooischrift no. 6.204.255 van 10 Klokkers beschrijft niet-vervloeiende vaste dispersies die bestaan uit het hygroscopische en vervloeiende geneesmiddel natriumvalproaat en dure cyclodextrinen. Hoewel de beschreven dispersies wanneer deze worden onderworpen aan vochtige omstandigheden, minder vocht absorbeerden dan on-15 geformuleerd natriumvalproaat, vertoonden de dispersies nog steeds een aanzienlijke vochtabsorptie bij een relatieve vochtigheid van 75%.

[0009] Derhalve bestaat behoefte aan aanvaardbare niet-hygroscopische vaste preparaten die een hygroscopisch 20 en/of vervloeiend geneesmiddel bevatten dat gemakkelijk kan worden geformuleerd als gemakkelijke doseervormen die geschikt zijn voor grootschalige fabricage.

[00010] Een verklaring is het feit dat een dergelijke behoefte bestaat wanneer het geneesmiddel een remmer van 25 induceerbaar stikstofoxidesynthase (inducible nitric oxide synthase) is (hierna aangeduid als een "iNOS-remmer”), een klasse van therapeutische middelen die nuttig zijn bij de behandeling van een grote verscheidenheid van ontstekings-aandoeningen en andere stoornissen waarop wordt ingegrepen 30 door iNOS. Met name bestaat een dergelijke behoefte wanneer het geneesmiddel bij voorkeur een selectieve of specifieke iNOS-remmer is, dus een aanzienlijk groter remmend effect op induceerbare vormen van het enzym stikstofoxidesynthase heeft dan op wezenlijke vormen van het enzym.

35

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

[00011] Dienovereenkomstig voorziet de onderhavige uitvinding in een uit vaste deeltjes bestaand preparaat dat 1025069-

Η I

I I

I een hygroscopisch en/of vervloeiend geneesmiddel en ten I

I minste één niet-hygroscopische polymeer omvat/ waarin het I

I geneesmiddel en het polymeer in innige associatie zijn en I

I het aanvaardbare preparaat niet-hygroscopisch is. I

I 5 [00012] Bij voorkeur is het preparaat vrijvloeiend en/of I

I samenpersbaar. I

I [00013] Eventueel bevat het preparaat een vulmiddel/ I

I waarbij het vulmiddel bij voorkeur hygroscopisch en/of I

I vervloeiend is. I

I 10 [00014] In een voorkeursuitvoeringsvorm is het genees- I

I middel een iNOS-remmer. I

I [00015] In één uitvoeringsvorm kan het uit vaste deel- I

I tjes bestaande preparaat van de onderhavige uitvinding I

I worden bereid door sproeidrogen van een waterige vloeistof I

I 15 met het geneesmiddel en ten minste één daarin gedisper- I

I geerd polymeer. I

I [00016] De uitdrukking "hygroscopisch" zoals hierin I

I wordt gebruikt, heeft betrekking op materialen, zoals ge- I

I neesmiddelen of farmaceutische excipiënten, die aanzien- I

I 20 lijke hoeveelheden atmosferisch vocht absorberen wanneer I

I deze worden blootgesteld aan omstandigheden van een om- I

I geving met een normale relatieve vochtigheid (relative hu- I

I midity, RH), bijvoorbeeld een RH van 10-50%. De uitdruk- I

I king "vervloeiend" heeft betrekking op geneesmiddelen of I

I 25 excipiënten die de neiging hebben om geleidelijk in oplos-

I sing te gaan en/of vloeibaar te worden ten gevolge van de I

I aantrekking en/of absorptie van vocht uit de lucht wanneer I

I deze aan deze omstandigheden worden blootgesteld. Voor I

I deskundigen zal het duidelijk zijn dat over het gebruike- I

I 30 lijke bereik van omgevingstemperaturen die bij de formule- I

I ring van geneesmiddelen worden gebruikt, de hygroscopici-

I teit en de mate van vervloeiing grotendeels onafhankelijk I

I van de temperatuur zijn, en dat er uiteenlopende maten van I

I hygroscopiciteit en vervloeiing zijn. Bijwoordelijke bepa- I

I 35 lingen zoals "zeer", "enigszins" of "buitengewoon" gaan in I

I beschrijvingen van geneesmiddelen of excipiënten dus bij- I

I voorbeeld de woorden "hygroscopisch" of "vervloeiend" I

I vooraf om de hoeveelheid vocht aan te duiden die een be- I

I 1025069“ I

5 paald geneesmiddel of excipiënt kan absorberen in vochtige klimaten, of de mate waarin een bepaald geneesmiddel of excipiënt kan oplossen en/of vloeibaar worden door aantrekking en/of absorptie van vocht uit vochtige lucht. Zo-5 als hierin gebruikt, heeft "hygroscopisch" betrekking op geneesmiddelen of excipiënten die ten minste enigszins hygroscopisch zijn. Evenzo heeft de uitdrukking "vervloeiend" hierin betrekking op geneesmiddelen of excipiënten die ten minste enigszins vervloeiend zijn.

10 [00017] De uitdrukking "aanvaardbaar niet-hygroscopisch" ten aanzien van een uit vaste deeltjes bestaand preparaat van de onderhavige uitvinding dat een overigens hygroscopisch en/of vervloeiend geneesmiddel bevat, betekent dat het preparaat geen aanzienlijke hoeveelheden vocht absor-15 beert wanneer dit wordt onderworpen aan relatief vochtige milieus, bijvoorbeeld van 40-70% RH. Bijgevolg worden de levensduur, de vrijvloeiendheid, de hanterings- en bewer-kingseigenschappen van het preparaat in het algemeen niet wezenlijk beïnvloed'door blootstelling aan dergelijke om-20 standigheden.

[00018] Preparaten van de onderhavige uitvinding voorzien in een verrassend doeltreffende oplossing voor het probleem op het gebied van de sorptie van vocht die hygro-scopische en/of vervloeiende geneesmiddelen kennen. Het is 25 met name verrassend dat dergelijke hygroscopische en/of vervloeiende geneesmiddelen kunnen worden bereid in aanvaardbare niet-hygroscopische tussenproducten voor preparaten door middel van een werkwijze die gebruikmaakt van sproeidrogen van een waterige fase. Sproeidrogen is gun-30 stig doordat het mogelijkheden biedt tot continue verwerking en productie. Bovendien is sproeidrogen met een waterige dispersie (in tegenstelling tot niet-waterige oplosmiddelen) met name gunstig doordat deze een mogelijke chemische interactie tussen een niet-waterig oplosmiddel en 35 het geneesmiddel vermijdt, en het mogelijke toxiciteiten elimineert die verband houden met vele niet-waterige oplosmiddelen.

1025069-

I 6 I

I KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN I

I [00019] Fig. 1 toont een isotherm van de sorptie van I

I vocht van de hygroscopische verbinding 1. I

I 5 [00020] Fig. 2 toont een evenwicht van de opneming van I

I water (hygroscopiciteitsprofiel) door de uit vaste deel- I

I tjes bestaande preparaten SP2-SP6 van voorbeeld 2 bij op- I

I slag in een vochtige kamer gedurende een periode van 120 I

I uur. I

I 10 [00021] Fig. 3 toont evenwicht van de opneming van water I

I door de uit vaste deeltjes bestaande preparaten SP8 en I

I SP10-SP14 van voorbeeld 2 bij opslag in een vochtige kamer I

gedurende een periode van 120 uur. I

I [00022] Fig. 4 toont een evenwicht van de opneming van I

I 15 water door de uit vaste deeltjes bestaande preparaten I

I SP15-SP17 van voorbeeld 5 en van de overeenkomstige place- I

I bopreparaten P1-P3 van voorbeeld 5 bij opslag in een voch- I

I tige kamer gedurende een periode van ten minste 400 uur. I

I [00023] Fig. 5 toont een evenwicht van de opneming van I

I 20 water door de uit vaste deeltjes bestaande preparaten I

I SP18-SP22 van voorbeeld 6 bij opslag in een vochtige kamer I

I gedurende een periode van 120 uur. I

I UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING I

I 25 HTGROSCOPISCH ΕΝ/OF VERVLOEIEND GENEESMIDDEL I

I [00024] Een preparaat van de onderhavige uitvinding be- I

I vat een hygroscopisch en/of vervloeiend geneesmiddel. De I

I uitdrukking "geneesmiddel" hierin heeft betrekking op een I

I verbinding of middel die resp. dat effectief is bij het I

I 30 behandelen, identificeren, voorkomen of genezen van een I

I ziekte bij een patiënt, waaronder, maar niet beperkt tot, I

I therapeutische en diagnostische middelen. I

I [00025] Illustratieve, geschikte hygroscopische en/of I

I vervloeiende geneesmiddelen voor het gebruik in de onder- I

I 35 havige uitvinding omvatten, zonder beperking, geneesmidde- I

len uit de volgende klassen: abortiva, ACE-remmers, a- en I

I β-adrenergische agonisten, a- en β-adrenergische blokkers, I

I adrenocorticale suppressiva, adrenocorticotropische hormo- I

I 1025069- I

7 alcoholgebruik, aldosereductaseremmers, alsosteronantago-nisten, anabolica, analgetica (waaronder narcotische en niet-narcotische analgetica), androgenen, angiotensine II-receptorantagonisten, anorexica, antaciden, anthelmin-5 tica, middelen tegen acne, anti-allergica, middelen tegen kaalheid, anti-amebica, anti-androgenen, middelen tegen angina, anti-arrhythmica, anti-artherosclerotica, anti-ar-tritische/anti-reumatische middelen (waaronder selectieve COX-2-remmers), anti-astmatica, anti-bacteriële middelen, 10 toegevoegde anti-bacteriële middelen, anti-cholinergica, anti-coagulantia, anti-convulsiva, anti-depressiva, anti-diabetica, middelen tegen diarree, anti-diuretica, antidota tegen vergif, anti-dyskinetica, anti-eczematica, anti-emetica, anti-estrogenen, anti-fibrotica, middelen 15 tegen winderigheid, middelen tegen schimmels, middelen tegen glaucoom, anti-gonadotropinen, middelen tegen jicht, anti-histaminica, anti-hyperactiva, middelen tegen hyper-lipoproteïnemie, middelen tegen hyperfosfatemie, anti-hy-pertensiva, middelen tegen hyperthyroïdie, anti-hypo-20 tensiva, middelen tegen hypothyroïdie, middelen tegen ontstekingen, middelen tegen malaria, middelen tegen manie, middelen tegen methemoglobinemie, middelen tegen migraine, middelen tegen muscarinen, middelen tegen mycobacteriën, anti-neoplastische middelen en toegevoegde middelen, mid-25 delen tegen neutropenie, middelen tegen osteoporose, middelen tegen de ziekte van Paget, middelen tegen de ziekte van Parkinson, middelen tegen feochromocytoom, middelen tegen pneumocystis, middelen tegen hypertrofie van de prostaat, middelen tegen protozoën, anti-pruritica, anti-30 tipsoriatica, anti-psychotica, anti-pyretica, middelen tegen Rickettsiën, middelen tegen seborroe, anti-septi-ca/desinfecterende middelen, anti-spasmodica, middelen tegen syfilis, middelen tegen trombocytemie, middelen tegen trombose, anti-tussiva, anti-ulcerativa, anti-urolithica, 35 antiveninen, anti-virale middelen, anxiolytica, aromata-seremmers, astringentia, benzodiazepine-antagonisten, remmers van de resorptie van botweefsel, bradyardische middelen, bradykinine-antagonisten, bronchodilatoren, blokkers 1025069- I 8 I van het calciumkanaal, calciumregulatoren, koolzuuranhy- I draseremmers, cardiotonica, CCK-antagonisten, chelatiemid- I delen, cholelitholytische middelen, cholerectica, cho- I linergica, cholinestereraseremmers, cholinesterase-reacti- I 5 vatoren, stimulantia van het CZS, contraceptiva, [eiwit- I splitsende], decongestiva, depigmentoren, onderdrukkers I van dermatitis herpetiformis, diagnostische middelen, di- I gestieve hulpmiddelen, diuretica, dopaminereceptor-ago- I nisten, dopaminereceptor-antagonisten, ectoparasiticiden, I 10 emetica, enkefalinaseremmers, enzymen, enzymcofactoren, estrogenen, expectoranten, fibrinogeenreceptorantagonis- I ten, fluoridesupplementen, stimulantia voor de afscheiding I van maag en pancreas, cytoproteetiva voor de maag, remmers I van de protonenpomp in de maag, remmers van de maagaf- I 15 scheiding, gastroprokinetica, glucocorticoiden, a-glucosi- I daseremmers, stimulerende principes van de gonaden, rem- mers van groeihormoon, factoren die groeihormoon afgeven, I groeistimulantia, hematinica, hernatopoëtica, hemolytica, I hemostatica, heparine-antagonisten, induceerders van hepa- I 20 tisch enzym, hepatoprotectiva, histamine ifc-receptor-anta- I gonisten, HlV-proteaseremmers, HMG CoA-reductaseremmers, I immunomodulatoren, immunosuppressiva, sensibiliseerders I van insuline, ionenwisselaars, keratolytica, lactatie sti- I mulerende hormonen, laxativa/cathartica, leukotrieen-anta- 25 gonisten, LH-RH-agonisten, lipotropica, 5-lipoxygenase- remmers, suppressiva van lupus erythematosus, matrix- raetalloproteïnaseremmers, mineralocorticoïden, miotica, monoamineoxidaseremmers, mucolytica, spierverslappers, my- driatica, narcotische antagonisten, neuroprotectiva, noöt- 30 ropische middelen, nutraceutica, ovariumhormonen, oxytoci- ca, pepsineremmers, pigmentatiemiddelen, aanvullers van het plasmavolume, activatoren/openers van het kalium- kanaal, progestogenen, prolactineremmers, prostaglandinen, proteaseremmers, radio-farmaceutica, 5a-reductaseremmers, I 35 respiratoire stimulantia, reverse transcriptaseremmers, sedativa/hypnotica, serenica, remmers van de hernieuwde opname van serotoninenoradrenaline, serotoninerecep- tor-agonisten, serotoninereceptor-antagonisten, remmers I 1025069- 9 van de opname van serotonine, hulpmiddelen bij stoppen met roken, somatostatine-analoga, thrombolytica, tromboxaan A2-receptor-antagonisten, schildklierhormonen, thyrotropi-sche hormonen, tocolytica, topolsomerase I- en II-remmers, 5 uricosurica, vasomodulatoren, waaronder vaatverwijders en vaatvernauwers, vasoprotectiva, vitaminen, xanthineoxida-seremmers, en combinaties daarvan.

[00026] Niet-beperkende illustratieve voorbeelden van hygroscopische en/of vervloeiende geneesmiddelen die ge-10 schikt zijn voor gebruik in de onderhavige uitvinding omvatten acetylcholinechloride, acetylcarnitine, actinoboli-ne, aluminiummethionaat, aminopentamide, aminepyrinehydro-chloride, ammoniumbromide, ammoniumvaleraat, amobarti-tal-natrium, anthiolimine, antimoonnatriumtartraat, anti-15 moonnatriumthioglycolaat, aprobarbital, arginine, aspirine, atropine-N-oxide, avoparcine, azithromycinemono-hydraat, bètahistinemesylaat, betaine, bethaancholchlori-de, bismutsubnitraat, bupropion, butamiraat, buthali-tal-natrium, butoctamide, cacodylzuur, calciumchloride, 20 calciumglycerofosfaat, calciumjodide, carbachol, carniti-ne, carproniumchloride, caspofungine, ceruletide, chloor-fylline-natrium-koperzout, cholinealfosceraat, cholinesa-licylaat, cholinetheofyllinaat, cilastatine, citicoline, kobaltdichloride, cromolyn-dinatrium, koper(II)sulfaat-25 pentahydraat, cyanocobalamine, cyclobutyrol, cysteïnehy-drochloride, desaminooxytocine (L-isomeer, watervrij), de-anolhemisuccinaat, demecariumbromide, dexamethasonfosfaat-dinatriumzout, DL-dexpanthenol, dibucaïnehydrochloride, dichloorfenarsinehydrochloride, diclofenac-natrium, di-30 ethylcarbamazinecitraat, dimethylsulfoxide, drotebanol, echinomycine, efedrine (watervrij), ergotamine, ethanol-araine, fencaminehydrochloride, ijzer(III)chloride, ijzer (II) jodide, ficine, gadobenaatdimeglumine, gentamicine C-complex-sulfaat, guanidine, heparine, hexadimethrinebro-35 mide, hexamethoniumtartraat, hexobarbital-natrium, histamine, hydrastinehydrochloride, hyoscyaminehydrobromide, S-[2-[(1-iminoethyl)amino)ethyl]-2-methyl-L-cysteine, imipramine-N-oxide, isomethepteenhydrochloride, isosorbi- 1025069-

I 10 I

I de, levothyroxine-natrium, licheniforminen, lobelinesul- I

I faat, magnesiumchloridehexahydraat, magnesiumtrisilicaat, I

I menadion, mercaptomerine-natrium, mersalyl, metaraminol, I

I methacholinechloride, methaanthelinebromide, methaantheli- I

I 5 nechloride, methitural-natrium, L-methyldopasesquihydraat, I

I methylmethioninesulfoniumchloride, mildiomycine, minocy- I

I clinehydrochloride, mitoxantrondihydrochloride, morfoline, I

I muscarinechloride, nafronylzuuroxalaat, narcelne, nicoti- I

I ne, nicotinylalcohol, nolatrexeddihydrochloride, oraepra- I

I 10 zool, oryzacidine, oxaalzuur, oxofenarsinehydrochloride, I

I panthenol, pantotheenzuur (natriumzout), papaïne, penicil- I

I laminehydrochloride, penicilline G (kaliumzout), pentame- I

I thoniumbromide, pentamidineisethionaat, pepsine, perazine- I

I dihydrochloride, fenobarbital, natrium-5,5-difenylhydan- I

15 toïnaat, fethenylaat-natrium, fosfocreatine (calciumzout, I

I tetrahydraat), fysostigminesulfaat, pilocarpinehydrochlo- I

I ride, pipemidinezuur, podofyllotoxine-p-D-glucoside, kali- I

I umcarbonaat, kaliumjodide, pralidoximmesylaat, predniso- I

I lon-natriumfosfaat, procainamidehydrochloride, procaïnebu- I

I 20 tyraat, L-proline, promazinehydrochloride, propamidine- I

I isethionaat, prostacycline-natrium, pyridostigminebromide, I

I pyronaridine, chinacilline-dinatrium, chinoline, radioac- I

tieve natriumjodide, reserpilinezure dimethylaminoethyles- I

I ter-dihydrochloride, secobarbital-natrium, zilverfluoride, I

I 25 natriumacetaat, natriurabromide, natriumpropionaat, natri- I

I umdibunaat, natriuradichromaat(VI), natriumnitriet, natri- I

I umpentosanpolysulfaat, natriumvalproaat, oplosbare sulfa- I

I merazine, stibocaptaat, streptomycine, succinylcholinebro- I

I mide, succinylcholinejodide, sulfachinoxaline, sulisati- I

I 30 ne-dinatrium, suramine-natrium, tamoxifencitraat, tauro- I

I cholzuur, terazosinehydrochloride, thiobutabarbital-na- I

I trium, thiopental-natrium, ticarcilline-dinatrium, I

I 2,2,2-trichloorethanol, triëntine, triethanolamine, trif- I

I tazine, tolazolinehydrochloride, vinbarbital-natrium, vi- I

I 35 omycine, vitamine Bi2, zinkjodide, en combinaties, farma- I

I ceutisch aanvaardbare hygroscopische en/of vervloeiende I

I zouten en varianten daarvan. I

I »1025069- I

11

[00027] Voorkeursgeneesmiddelen omvatten acetylcholi-nechloride, actinoboline, aminopentamide, aminopyrinehy-drochloride, ammoniumvaleraat, atropine-N-oxide, avoparci-ne, betaïne, bupropion, calciumchloride, calciumjodide, 5 carnitine, cholinealfosceraat, cholinesalicylaat, desami- nooxytocine (L-isomeer, watervrij), dimethylsulfoxidem, ergotamine, ijzer(III)chloride, ijzer(II)jodide, guanidi-ne, hexotarbital-natrium, hyoscyaminehydrobromide, S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteine, imiprami-10 ne-N-oxide, isomethepteenhydrochloride, magnesiumchloride- hexahydraat, methanthelinechloride, methitural-natrium, raethylmethioninesulfoniumchloride, muscarinechloride, nar-ceine, nicotine, nicotinylcalcohol, fysostigminesulfaat, kaliumjodide, pralidoximmesylaat, chinacilline-dinatrium, 15 zilverfluoride, natriumpropionaat, natriumdichromaat(VI), natriumvalproaat, streptomycine, taurocholzuur, trietha-nolamine, en hygroscopische en/of vervloeiende zouten daarvan.

[00028] Met het oog op de superieure kwaliteiten voor 20 wat betreft de bescherming tegen vocht van de hierin beschreven preparaten, is de onderhavige uitvinding met name gunstig wanneer het geneesmiddel dat voor het gebruik in een dergelijk preparaat wordt gekozen, vervloeiend is en/of een hygroscopiciteit heeft die zodanig is dat wan- 25 neer deze ongeformuleerd is, het geneesmiddel bij even wicht een massatoename van ten minste 15% vertoont wanneer het wordt blootgesteld aan een relatieve vochtigheid van 60% bij omgevingstemperatuur.

[00029] In een voorkeursuitvoeringsvorm is het genees-30 middel nicotine. Nicotine is nuttig in farmaceutische preparaten, zoals bijvoorbeeld een hulpmiddel bij het stoppen met roken. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteïne het geneesmiddel dat in een preparaat van de onderhavige uit- 35 vinding wordt gebruikt. Dit geneesmiddel, dat wordt be schreven in internationale octrooipublicatie no. WO 01/72703, die hierin in zijn geheel wordt opgenomen door verwijzing, is een remmer van stikstofoxidesynthase H 025069'

12 I

(NOS), en men neemt aan dat dit van nut is bij bijvoor- I

beeld het behandelen van ontsteking en andere aandoeningen

waarop wordt ingegrepen door NOS, zoals pijn, hoofdpijn en I

koorts. S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cys- I

5 teïne kan voor het gebruik hierin op een geschikte wijze I

worden bereid, waaronder de werkwijzen die worden beschre- I

ven in de hierboven aangehaalde internationale octrooipu- I

blicatie no. WO 01/72703. Deze verbinding kan in de vrije I

basevorm of als een farmaceutisch aanvaardbaar zout worden I

10 gebruikt, bijvoorbeeld het dihydrochloridezout. I

[00030] Men heeft nu ontdekt dat S-[2-[(1-imino- I

ethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteïne en haar dihydro- I

chloridezout zeer hygroscopisch en vervloeiend zijn. Het I

is met name verrassend dat een dergelijk hygroscopisch en I

15 vervloeiend geneesmiddel in overeenstemming met de onder- I

havige uitvinding kan worden geformuleerd als een aan- I

vaardbaar niet-hygroscopisch preparaat. I

[00031] Een hygroscopisch geneesmiddel, bijvoorbeeld een I

iNOS-remmer, is bij voorkeur in een preparaat van de on- I

20 derhavige uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van ten I

minste ongeveer 5%, liever van ten minste ongeveer 10%, I

nog liever van ten minste ongeveer 15% en nog liever in I

ten minste ongeveer 20 gew.% van het preparaat. Een hy- I

groscopisch geneesmiddel zoals een iNOS-remmer, is bij- I

25 voorbeeld in het onderhavige preparaat aanwezig in 10 tot I

80%, liever van 15 tot 60% en nog liever van 20 tot I

40 gew.% van het preparaat.

NIET-HYGROSCOPISCH POLYMEER I

30 [00032] Het onderhavige preparaat bevat ten minste één I

niet-hygroscopisch polymeer. De uitdrukking "niet-hygros- I

copisch polymeer" hierin betekent dat het polymeer bij I

evenwicht met een RH van 40% een vochtopname van niet meer I

dan ongeveer 8%, bij voorkeur van niet meer dan ongeveer I

35 7% en liever van niet meer dan ongeveer 6%, bijvoorbeeld I

van ongeveer 1 tot ongeveer 5% vertoont. Het I

niet-hygroscopische polymeer kan al of niet van cellulose zijn. In een voorkeursuitvoeringsvorm is het polymeer een

1025069" I

13 cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellu-lose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethyl-cellulose, methylcellulose en/of ethylcellulose.

[00033] Hydroxyethylcellulose is een ander cellulosepo-5 lymeer dat de voorkeur verdient. Voorbeelden van hydroxy- ethylcellulosen die nuttig zijn in de onderhavige uitvinding omvatten die welke een lage dynamische viscositeit in waterige media hebben, bij voorkeur van minder dan ongeveer 400 cps, bijv. van minder dan ongeveer 150 cps, zoals 10 gemeten in een 2% oplossing in water bij 25°C. Hydroxyethylcellulose is bijvoorbeeld verkrijgbaar onder de handelsnamen Cellosize®* (Amerchol) en Natrusol*1 (Aqualon) .

[00034] Bij voorkeur is de gewichtsverhouding van de totale hoeveelheid polymeer tot het geneesmiddel, bijvoor- 15 beeld de gewichtsverhouding van een niet-hygroscopisch polymeer tot een iNOS-remmer, ongeveer 1:5 tot ongeveer 5:1, liever ongeveer 1:3 tot ongeveer 3:1, nog liever ongeveer 1:2 tot ongeveer 2:1 en liefst ongeveer 1:1,5 tot ongeveer 1,5:1. Een gewichtsverhouding van polymeer tot geneesmid-20 del die bijzondere voorkeur verdient, is ongeveer 1:1 tot ongeveer 1:1,5.

[00035] In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het niet-hygroscopische polymeer in het preparaat aanwezig in een totale hoeveelheid van ongeveer 25 10 tot ongeveer 85%, liever van ongeveer 30 tot ongeveer 80% en nog liever van ongeveer 40 tot ongeveer 75 gew.% van het preparaat.

[00036] Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is een cellulosepolymeer dat bijzondere voorkeur verdient. Een voor- 30 keurs-HPMC is er één met een lage klaarblijkelijke dynamische viscositeit, bij voorkeur van minder dan ongeveer 100 cps, zoals gemeten bij 20°C voor een 2% oplossing in water, liever van minder dan ongeveer 50 cps, en nog liever van minder dan ongeveer 20 cps, bijvoorbeeld 3 of 35 5 cps. HPMC, waaronder een kwaliteit met een klaarblijke lijke dynamische viscositeit van 3 cps, is bijvoorbeeld verkrijgbaar onder de handelsnaam Pharmcoat*· 603 (Shit-Etsu).

1025069- I 14

I INNIGE ASSOCIATIE TUSSEN BET GENEESMIDDEL EN HET POLYMEER

I [00037] Zonder aan theorie gebonden te zijn, is het pre- I paraat van de onderhavige uitvinding verrassend niet-hy- I groscopisch, hetgeen ten dele te danken is aan de innige I 5 associatie tussen het hygroscopische en/of vervloeiende I geneesmiddel en ten minste één niet-hygroscopisch poly- I meer. Zoals hierin gebruikt, is de uitdrukking "de innige associatie" de associatie die het resultaat is van, bij- I voorbeeld, tezamen dispergeren van het geneesmiddel en het I 10 polymeer in een waterige vloeistof en vervolgens verwijde- ren van de vloeistof (bijv. door sproeidrogen, afdampen, I vriesdrogen, enz.), hetgeen een uit vaste deeltjes be- I staand preparaat vormt.

I 15 VUUODDELEN

I [00038] Preparaten van de onderhavige uitvinding bevat- H ten eventueel één of meer vulmiddelen. De uitdrukking I "vulmiddel" zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op in- erte materialen die dienen ter verhoging van de massa- 20 en/of partijdichtheid van een preparaat van de onderhavige uitvinding, zodat het preparaat bijvoorbeeld relatief ge- makkelijk kan worden opgenomen in een gebruikelijke do- seervorm, bijv. een tablet of capsule. Bij voorkeur beïn- H vloedt het gebruikte vulmiddel de stabiliteit en/of oplos- 25 eigenschappen van de dispersie niet.

[00039] Het vulmiddel zelve kan niet-hygroscopisch of H hygroscopisch en/of vervloeiend zijn. Vulmiddelen van de onderhavige uitvinding kunnen al of niet van cellulose zijn. Voor de duidelijkheid kunnen de onderhavige vulmid- 30 delen zijn: (1) cellulose-type en niet-hygroscopisch; (2) niet-cellulosetype en niet-hygroscopisch; (3) niet-cellulosetype en hygroscopisch en/of vervloeiend of (4) cellulosetype en hygroscopisch en/of vervloeiend.

[00040] In één voorkeursuitvoeringsvorm is het vulmiddel 35 hygroscopisch en/of vervloeiend. Hygroscopische en/of ver- vloeiende vulmiddelen omvatten bijvoorbeeld microkristal- lijne cellulose, tribasische calciumfosfaat, watervrije calciumsulfaat, carboxymethylcellulose-calcium, carboxy- I 1025069- 15 methylcellulose-natrium, watervrije dextrose, fructose, watervrije lactose, watervrije magnesiumstearaat, magne-siumtrisilicaat, maltodextrine, methylcellulose, gepoederde cellulose, pregegelatineerde zetmeel, zetmeel, sterili-5 seerbare maïszetmeel, samenpersbare suiker, banketbakkers-suiker en dergelijke.

[00041] Het vulmiddel is bij voorkeur een hygroscopisch en/of vervloeiend cellulosepolymeer, bijv. microkristal-lijne cellulose, carboxymethylcellulose-natrium, carboxy- 10 methylcellulose-calcium, methylcellulose of gepoederde cellulose. Met name is het vulmiddel microkristallijne cellulose die bijvoorbeeld in diverse kwaliteiten verkrijgbaar is onder de handelsnaam Avicel"* (FMC) .

[00042] Illustratieve vulmiddelen die voor gebruik in de 15 onderhavige uitvinding worden beschouwd, omvatten microkristallijne cellulose, lactose, calciumcarbonaat, car-boxymethylcellulose-calcium, carboxymethylcellulose-natrium, dibasische calciumfosfaatdihydraat, tribasische cal-ciumfosfaat, calciumsulfaat, dextrose, ethylcellulose, 20 fructose, kaolien, magnesiumcarbonaat, magnesiumstearaat, magnesiumtrisilicaat, maltol, maltodextrine, mannitol, methylcellulose, gepoederde cellulose, pregegelatineerde zetmeel, zetmeel, steriliseerbare maïszetmeel, samenpersbare suiker, banketbakkerssuiker en dergelijke.

25 [00043] Het vulmiddel is bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid die voldoende is het preparaat, zodra dit gevormd is, in staat te stellen een vrijvloeiende toestand te verkrijgen, zoals van een poeder, die gemakkelijk in gebruikelijke doseervormen kan worden opgenomen, zoals ta-30 bletten en capsules. Het vulmiddel is liever aanwezig in een hoeveelheid die voldoende is om het preparaat, zodra dit gevormd is, in staat te stellen zowel een vrijvloeiende als een samenpersbare toestand te verkrijgen, zoals van een poeder, die gemakkelijk in gebruikelijk doseervormen 35 kan worden opgenomen, zoals tabletten en capsules. Dienovereenkomstig is het vulmiddel in het algemeen aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 1 tot ongeveer 95% en bij voorkeur van ongeveer 5 tot ongeveer 30 gew.% van het pre- 1025069“ I 16 I paraat. De betrokken uitvinders hebben ontdekt dat hygro- I scopische en/of vervloeiende cellulosepolymeren, zoals mi- I crokristallijne cellulose, in een hoeveelheid van ongeveer I 20 tot 30 gew.% van het preparaat met name geschikt zijn I 5 voor de onderhavige uitvinding.

[00044] De deskundigen zijn diverse werkwijzen bekend voor het detecteren of meten van vochtabsorptie door een I preparaat. Een illustratieve werkwijze die geschikt en in de meeste situaties gemakkelijk toepasbaar is, is de waar- 10 neming en/of meting van de toename van de massa van een preparaat bij blootstelling aan vocht. Een preparaat van I de onderhavige uitvinding vertoont bij voorkeur een toene- ming van de massa van niet meer dan ongeveer 10%, liever van niet meer dan ongeveer 7% en liefst van niet meer dan I 15 ongeveer 6%, wanneer dit wordt onderworpen aan omstandig- I heden met een relatieve vochtigheid van 40% en omgevings- I temperaturen (21-23°C) gedurende 24 uur en/of gedurende een tijdsduur die toereikend is om een volledig evenwicht I te bereiken, dus een tijdsduur waarna geen verdere aan- I 20 zienlijke toeneming van de massa wordt waargenomen.

SORPTÏE VAM VOCHT EN HANTERINGSEIGENSCHAPPEN

I [00045] Bovendien zal een preparaat van de onderhavige I uitvinding bij voorkeur in de vorm van een vrijvloeiend 25 poeder zijn wanneer dit wordt gehouden onder omstandighe- H den met een relatieve vochtigheid van 40% en omgevings- temperatuur.

VERDELING VAN DE DEELTJESGROOTTE

30 [00046] Een preparaat van de onderhavige uitvinding is bij voorkeur in de vorm van een vrijvloeiend poeder dat H uit deeltjes of granules bestaat. Bij voorkeur zullen der- I gelijke deeltjes of granules een Dgo-afmeting, betrokken op H volume, van ongeveer 20 pm tot ongeveer 800 pm, bij voor- I 35 keur van ongeveer 40 pm tot ongeveer 500 pm en liefst van I ongeveer 50 pm tot ongeveer 300 pm hebben.

I 1025089- 17

WERKWIJZE VOOR HET BEREIDEN VAN EEN AANVAARDBAAR NIET-HYGROSCOPISCH PREPARAAT

[00047] Een preparaat van de onderhavige uitvinding kan worden bereid met elke werkwijze die geschikt is voor het 5 in innige associatie brengen van het geneesmiddel en het niet-hygroscopische polymeer. Een werkwijze die bijzondere voorkeur verdient voor het bereiden van een preparaat van de onderhavige uitvinding omvat het tezamen dispergeren van het hygroscopische en/of vervloeiende geneesmiddel en 10 het niet-hygroscopische polymeer in een waterige vloeistof en vervolgens verwijderen van de vloeistof, bijvoorbeeld door sproeidrogen, afdampen, vriesdrogen, enz. In een uitvoeringsvorm die bijzondere voorkeur verdient, wordt het oplosmiddel verwijderd door sproeidrogen.

15

BRUIKBAARHEID

[00048] Preparaten van de onderhavige uitvinding zijn nuttig bij het voorzien in hygroscopische en/of vervloeiende geneesmiddelen in een farmaceutisch aanvaardbaar, 20 niet-hygroscopisch preparaat voor patiënten die daaraan behoefte hebben.

[00049] Wanneer het hygroscopische geneesmiddel een iNOS-remmer is, zijn farmaceutisch aanvaardbare preparaten van de onderhavige uitvinding nuttig voor het behandelen 25 van, onder andere, ontsteking bij een patiënt, of voor het behandelen van andere stoornissen waarop wordt ingegrepen door stikstofoxidesynthase, zoals pijn, hoofdpijn of koorts. Dergelijke preparaten zijn bijvoorbeeld nuttig voor het behandelen van artritis, waaronder, maar niet be-30 perkt tot, reumatoïde artritis, spondyloartropathieën, artritis door jicht, osteoartritis, systemische lupus ery-thematosus, juvenile artritis, acute reumatische artritis, enteropathische artritis, neuropathische artritis, psoria-tische artritis en pyogene artritis. De aandoeningen waar-35 bij de preparaten van de onderhavige uitvinding een voordeel zullen bieden bij het remmen van de NOS-productie uit L-arginine omvatten artritische aandoeningen.

1025069- I 18 I [00050] Dergelijke preparaten zijn verder nuttig bij de I behandeling van astma, bronchitis, menstruatiekrampen I (bijv. dysmenorroe), vroegtijdige weeën, tendonitis, bur- I sitis, huidaandoeningen zoals psoriasis, eczeem, brandwon- I 5 den, zonnebrand, dermatitis, pancreatitis, hepatitis en I bij post-operatieve ontsteking, waaronder die na oogheel- I kundige ingrepen, zoals een grijze-staaroperatie en een I refractieve operatie. Dergelijke preparaten zijn ook nut- I tig voor het behandelen van gastro- intestinale aandoenin- I 10 gen, zoals ontstekingsziekte van de darmen, ziekte van I Crohn, gastritis, prikkelbare-darm-syndroom en ulceratieve I colitis. Dergelijke preparaten zijn nuttig voor de preven- I tie of behandeling van kanker, zoals colorectale kanker, I en kanker van de borst, long, prostaat, blaas, cervix en I 15 huid. Dergelijke preparaten zijn nuttig bij het behandelen van ontsteking en letsel aan weefsel bij ziekten als vas- culaire ziekten, migraine-hoofdpijnen, periarteritis nodo- I sa, thyroïditis, aplastische anemie, ziekte van Hodgkin, I sclerodoma, reumatische koorts, type I-diabetes, ziekte 20 van neuromusculaire knooppunten, waaronder myasthenia gra- vis, witte-stof-ziekte, waaronder multiple sclerose, sar- coïdose, nefrotisch syndroom, syndroom van Behcet, po- I lymyositis, gingivitis, nefritis, overgevoeligheid, zwel- I ling na letsel, myocardiale ischemie, en dergelijke. Der- I 25 gelijke preparaten zijn nuttig bij de behandeling van oog- I ziekten, zoals glaucoom, retinitis, retinopathieën, uveï- tis, oculaire fotofobie, en van ontsteking en pijn die verband houden met acuut letsel van het oogweefsel. Onder de toepassingen van de onderhavige inventieve preparaten I 30 is van bijzonder belang de behandeling van glaucoom, in I het bijzonder wanneer de symptomen van glaucoom worden I veroorzaakt door de productie van stikstofoxide, zoals bij I zenuwlefsel dat wordt veroorzaakt door stikstofoxide. Der-

I gelijke preparaten zijn nuttig bij de behandeling van pul- I

I 35 monale ontsteking, zoals die welke verband houdt met vi- I rusinfecties en cystische fibrose. Dergelijke preparaten I zijn nuttig voor de behandeling van bepaalde stoornissen H van het centrale zenuwstelsel, zoals corticale dementieën, I 1025069- 19 waaronder de ziekte van Alzheimer, en letsel van het centrale zenuwstelsel dat voortvloeit uit beroerte, ischemie en trauma. Dergelijke preparaten zijn nuttig als middelen tegen ontsteking, zoals voor de behandeling van artritis, 5 met als bijkomend voordeel dat deze aanzienlijk minder schadelijke bijwerkingen kennen. Deze preparaten zijn nuttig bij de behandeling van allergische rhinitis, respirator y distress syndrome, shock door endotoxinen en atherosclerose. Dergelijke preparaten zijn ook nuttig bij 10 de behandeling van pijn, maar deze is niet beperkt tot post-operatieve pijn, kiespijn, spierpijn en pijn die het resultaat is van kanker. Dergelijke preparaten zijn nuttig bij de preventie van dementieën, zoals de ziekte van Alzheimer.

15 [00051] Behalve nuttig als humane behandeling zijn deze preparaten ook nuttig voor veterinaire behandeling van gezelschapsdieren, exotische dieren en boerderijdieren, waaronder zoogdieren, knaagdieren en dergelijke. Dieren die meer voorkeur verdienen, omvatten paarden, honden en 20 katten.

VOORBEELDEN

[00052] De volgende voorbeelden lichten aspecten van de onderhavige uitvinding toe, maar dienen niet te worden uitgelegd als beperkingen. De onderhavige uitvinding wordt 25 toegelicht met bijzondere verwijzing naar S-[2-[(1-imino-ethyl) amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteïnedihydrochloride, dat hierin wordt aangeduid als "verbinding 1".

VOORBEELD 1 30 [00053] Verbinding 1 werd bereid volgens werkwijzen die zijn beschreven in WO 01/72703. Een voorbeeld van verbinding 1 in nagenoeg droge, amorfe vorm werd onderworpen aan een analyse voor wat betreft de sorptie van vocht. De dynamische dampsorptie (Dynamic vapor sorption; DVS) werd 35 gebruikt voor het bepalen van de massatoename (ten opzichte van de droge massa) over een adsorptiebereik van 10-70% relatieve vochtigheid (RH) in stappen van 10%. Zoals ge- 1025069* I 20 I toond in de vochtsorptie-isoterm die wordt gegeven in fig.

I 1, is verbinding 1 hygroscopisch.

I VOORBEELD 2 I 5 [00054] Er werden partijen van 14 uit vaste deeltjes be- I staande preparaten, SP1-SP14, bereid die elk een in tabel I 1 getoonde samenstelling hadden, volgens de volgende pro- I cedure. Verschillende als tussenproduct gebruikte oplos- I singen werden bereid door oplossen van verbinding 1 in I 10 vrije basevorm in water in een concentratie van 318,4 mg/ml. Aan elk van de als tussenproduct gebruikte I oplossingen werden één of meer excipiënten toegevoegd, I waarbij de uiteindelijke oplossingen werden gevormd. Elke I uiteindelijke oplossing werd vervolgens afzonderlijk ge- I 15 sproeidroogd met behulp van een Yamato Pulvis Basic Unit, I model GB-21 (Yamato Scientific America, Ine.) onder de I volgende omstandigheden: (a) Inlaattemperatuur: 135°C; (b) I üitlaattemperatuur: 75eC; (c) Voor verneveling gebruikte I lucht: 0,75 kg/cm*; (d) Voor drogen gebruikte lucht: stand I 20 4; (e) Toevoer snelheid: 5-7 ml/min.; (f) Concentratie van I totale hoeveelheid toegevoerde vaste stoffen: 15-21% (gew.), waarbij de uit vaste deeltjes bestaande preparaten I SP1-SP14 werden gevormd.

I 1025089“ 21

Tabel 1. Samenstelling van de uit vaste deeltjes bestaande __preparaten SP1-SP14_

Prepa- Verbinding 1 Excipiënt(en) (g) raat__(g)__ SPI__3_Microkristallijne cellulose (7)_ SP2 3 Microkristallijne cellulose (3); __Hydroxypropylmethylcellulose (4) SP3 5 Microkristallijne cellulose (3); __Hydroxypropylmethylcellulose (2) SP4 3 Microkristallijne cellulose (6,95); __Siliciumdioxide (0,05)_ SP5__3_Hydroxypropylmethylcellulose (3) SP6 3 Polyethyleenglycol 8000 (5); __Hydroxypropylmethylcellulose (2) SP7__3 _Lactose (7)_ SP8__3_ D-Trehalosedihydraat (7)_ SP9 3 Mannitpl (6); __Hyroxypropylmethylcellulose (1)_ SP10 3 Tribasische calciumfosfaat (4); __Hydroxypropylmethylcellulose (3) SP11 5 Tribasische calciumfosfaat (3); ___Hydroxypropylmethylcellulose (2)_ SP12 3 Calciumsulfaat (4); .___Hydroxypropylmethylcellulose (3) SP13 3 Calciumsulfaat (4); ___Siliciumdioxide (0,05)_ SP14_3_Maïszetmeel (7)_ VOORBEELD 3 5 [00055] De hygroscopiciteit van de uit vaste deeltjes

bestaande preparaten SP1-SP14 van voorbeeld 2 werd beoordeeld volgens de volgende procedure. Monsters (40-60 mg) van elk preparaat werden onderworpen aan gecontroleerde milieu-omstandigheden van 40% vochtigheid (meting met be-10 hulp van hygrometer) en de omgevingstemperatuur (dus 21-23°C), waarbij een afgesloten vochtige kamer met een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat (theoretische RH

1025069-

I 22 I

I ~44%) werd gebruikt. Op diverse tijdstippen gedurende 120 I

I uur opslag werd elk monster gewogen en de wateropname be- I

I paald als meting van de massatoename van het monster (%). I

I Zoals wordt getoond in fig. 1 en 2 liep de wateropname bij I

I 5 evenwicht voor alle geteste preparaten uiteen van 2 tot I

I 8%. De preparaten SP4, SP7, SP8, SP13 en SP14 vormden bin- I

I nen 12 uur na aanvang van de behandeling met vocht, koek- I

I achtige, kleverige massa's. De preparaten SP2, SP5, SP11 I

I en SP12 bleven gedurende de gehele studie vrijvloeiende I

I 10 poeders. I

I VOORBEELD 4 I

I [00056] De hoeveelheid geneesmiddel die aanwezig is in I

I elk van de preparaten SP2, SP5, SP6, SP10, SP12 en SP14 I

I 15 van voorbeeld 3 werd bepaald met behulp van high perfor- I

I mance liquid chroraatography (HPLC). De gegevens, getoond I

I in tabel 2, vertegenwoordigen een gemiddelde van 3 tot 5 I

I monsters; de relatieve standaardafwijking wordt ook voor I

I elke geanalyseerde partij gegeven. I

I 20 I

I Tabel 2. Hoeveelheid geneesmiddel die aanwezig is in SP2, I

I _ SP5, SP6, SP10, SP12 en SP14_ I

I Preparaat Gewicht van ge- Aantal mon- Relatieve sten- I

I _neesmiddel (%) sters_daardafwijking (%) I

I _SP2_32,6_5_2_ I

I _SP5_39,6__5__ I

I _SP6_26,0_3_3/5_ I

I SP10 26,2_5_ 1,1_ I

I SP12_26,6__5___li0_ I

I SP14 134,4 [5 14,6 I

I [00057] Deze gegevens laten zien dat elke partij van het I

I 25 geteste preparaat een relatief grote hoeveelheid genees- I

I middel bevatte en een goede homogeniciteit (zoals aange- I

I toond door de lage standaardafwijking) vertoonde. I

1025069- I

23 VOORBEELD 5

[00058] Drie uit vaste deeltjes bestaande preparaten, SP15-SP17, elk met een samenstelling als getoond in tabel 2, werden bereid volgens de volgende procedure. Een als 5 tussenproduct gebruikte oplossing werd bereid door oplossen van verbinding 1 (in vrije basevorm) in water in een concentratie van 318,4 mg /ml. Aan kleine volumina van de als tussenproduct gebruikte oplossing werden één of meer excipiënten toegevoegd, waarbij verscheidene uiteindelijke 10 oplossingen werden gevormd. Elke uiteindelijke oplossing werd vervolgens afzonderlijk gesproeidroogd met behulp van een Niro Mobile Minor (sproeidroger) onder de volgende omstandigheden: (a) Inlaattemperatuur: 135°C; (b) Uitlaat- temperatuur: 75°C; (c) Voor verneveling gebruikte lucht: 15 0,75 kg/cm2; (d) Voor drogen gebruikte lucht: stand 4; (e)

Toevoersnelheid: 5-7 ml/min.; (f) Concentratie van totale hoeveelheid toegevoerde vaste stoffen: 15-21% (gew.), waarbij de uit vaste deeltjes bestaande preparaten SP15-SP17 werden gevormd. Drie overeenkomstige placebopre-20 paraten, P1-P3, werden volgens een nagenoeg gelijksoortige werkwijze bereid.

1025069- I 24

I Tabel 3. Samenstelling van de uit vaste deeltjes bestaande I

I __preparaten SPI5-SPI 7_ I

I Prepa- Verbinding 1 Excipiént (en) (g) I

I raat__(g)__I

I SP15 30 Microkristallijne cellulose (40); I

I__Hydroxypropylmethylcellulose (30) I

I SP16__35_Hydroxypropylmethylcellulose (35) I

I SP17 30 Hydroxypropylmethylcellulose (30)? I

I__Tribasische calciumfosfaat (40)_ I

I Prepa- Verbinding 1 Excipiént(en) (g) I

I gaat__(g)__I

PI 0 Microkristallijne cellulose (20); I

I__Hydroxypropylmethylcellulose (15) I

I ^2_J)_Hydroxypropylmethylcellulose (360) I

I P3 0 Hydroxypropylmethylcellulose (15); I

I__Tribasische calciumfosfaat (20)_ I

I [00059] De hygroscopiciteitsprofielen voor de preparaten I

I 5 SP15-SP17 en de overeenkomstige placebopreparaten P1-P3 I

I werden bepaald bij 40% RH volgens de procedure in voor- I

I beeld 3; de gegevens worden getoond in fig. 4. Terwijl al- I

I le drie placebopreparaten bij evenwicht een lagere water- I

I opname vertoonden dan elk van SP15-SP17, vertoonde elk van I

I 10 SP15-SP17 minder dan 6% wateropname na 400 uur behandeling I

I in een vochtige omgeving. Deze gegevens wijzen erop dat I

I het probleem met de hygroscopiciteit van verbinding 1 (zo- I

I als getoond in voorbeeld 1) in verrassend doeltreffende I

mate is overwonnen. I

15 I

I Voorbeeld 6 I

I [00060] Vijf uit vaste deeltjes bestaande preparaten, I

I SP18-SP22, elk met een samenstelling als getoond in tabel I

I 4, werden bereid volgens de volgende procedure. Een als I

I 20 tussenproduct gebruikte oplossing werd bereid door oplos- I

I sing van verbinding 1 (in vrije basevorm) in water in een I

I concentratie van 318,4 mg/ml. Aan kleine volumina van de I

I als tussenproduct gebruikte oplossing werden één of meer I

I 1025069- 25 excipiënten toegevoegd, waarbij verscheidene uiteindelijke oplossingen werden gevormd. Elke uiteindelijke oplossing werd vervolgens afzonderlijk gesproeidroogd met behulp van een Niro ütility Production Minor (sproeidroger) onder de 5 volgende omstandigheden: (a) Partijgrootte: 220-420 g; (b) Inlaattemperatuur: 112-138°C; (c) Uitlaattemperatuur: 75eC; (d) Voor verneveling gebruikte lucht: 300 kg/cm2; (e) (f) Toevoer snelheid: 100 ml/min.; (g) Concentratie van totale hoeveelheid toegevoerde vaste stoffen: 30% (gew.), 10 waarbij de uit vaste deeltjes bestaande preparaten SP18-SP22 werden gevormd.

[00061] Tabel 4. Samenstelling van de uit vaste deeltjes _bestaande preparaten SP18-SP22__

Prepa- Verbinding Excipiënt (en) (g) Partij- raat 1 (g) grootte (g) SP18 55 HPMC (55); 220

Microkristallijne cellulose ___(73);___ SP19 66 HPMC (66); 220

Microkristallijne cellulose __(44);________ SP20 66 HPMC (33); 220

Microkristallijne cellulose ___(77);__ SP21 66 HPMC (17); 220

Microkristallijne cellulose ___(94);__ SP22 125 HPMC (31); 416

Microkristallijne cellulose _ (177);__ 15

Voorbeeld 7

[00062] De hygroscopiciteitsprofielen voor de preparaten SP18-SP22 werden bepaald bij 40% RH volgens de procedure in voorbeeld 3. Zoals wordt getoond in fig. 5, vertoonden 1025069-

26 I

alle preparaten minder dan 6% massatoename gedurende een I

behandeling in vochtige omgeving. Bovendien bleven de pre- I

paraten SP18 en SP19 vrijvloeiende poeders gedurende de I

gehele behandeling in een vochtige omgeving. De preparaten I

5 SP20-SP22 vertoonden na 24 uur enige aankoeking. I

Voorbeeld 8 I

[00063] De oplossingssnelheid van het geneesmiddel uit I

de uit vaste deeltjes bestaande preparaten SP15-SP17 van I

10 voorbeeld 5 werd in vitro bepaald. Een hoeveelheid prepa- I

raat die voldoende was voor een dosis van 100 mg genees- I

middel werd afzonderlijk in een harde gelatinecapsule van I

afmeting 1 gebracht, in 900 ml 0,1 N HC1 gebracht en ge- I

roerd bij 50 rpm. met behulp van een type II-apparaat. De I

15 gegevens worden getoond in tabel 5. In het algemeen ver- I

toonden de preparaten alle drie een voor oplossing beno- I

digde tijdsduur die geschikt was voor gebruik van de pre- I

paraten bij het bereiden van een farmaceutische doseervorm I

en, desgewenst, een doseervorm voor onmiddellijke afgifte. I

20 I

Tabel 5. Percentage van verbinding 1 dat op diverse tijd- I

_stippen oploste uit de preparaten SP15-SP17_ I

Tijd (min.) SP15_SP16_SP17_ I

0 _0_o_o_ I

15_ 60,66_91,3_45_ I

30_100,6_102_86,5_ I

_45_102,3_102_102_ I

60 102,3 102 102 I

1025069- I

Claims (16)

5

1. Uit vaste deeltjes bestaand preparaat dat een ge-10 neesmiddel en ten minste één niet-hygroscopisch polymeer omvat, waarbij het geneesmiddel en het ten minste één niet-hygroscopische polymeer in innige associatie zijn, het preparaat aanvaardbaar niet-hygroscopisch is en het geneesmiddel hygroscopisch en/of vervloeiend is.

2. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarbij het geneesmiddel een iNOS-remmer is.

3. Preparaat volgens conclusie 2, waarbij het geneesmiddel S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cys-teine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.

4. Preparaat volgens één van de conclusies 1-3, dat een massatoename van niet meer dan ongeveer 10% vertoont wanneer dit wordt blootgesteld aan een relatieve vochtigheid van 40% bij 21-23°C gedurende een periode van 24 uur of gedurende een periode die toereikend is om het prepa-25 raat een evenwicht te laten bereiken.

5. Preparaat volgens één van de conclusies 1-4, waarbij ten minste één niet-hygroscopisch polymeer een cellu-losepolymeer is.

6. Preparaat volgens één van de conclusies 1-5, waar-30 bij het ten minste één niet-hygroscopische polymeer en het geneesmiddel aanwezig zijn in een gewichtsverhouding van ongeveer 1:2 tot ongeveer 2:1.

7. Preparaat volgens één van de conclusies 1-6, waarbij het geneesmiddel aanwezig is in een hoeveelheid van 35 ongeveer 10 tot ongeveer 80 gew.% van het preparaat.

8. Preparaat volgens één van de conclusies 1-7, waarbij het ten minste één niet-hygroscopische polymeer aanwe- 1025069- _________ i

28 I zig is in een totale hoeveelheid van ongeveer 10 tot onge- I veer 85 gew.% van het preparaat. I

9. Preparaat volgens één van de conclusies 1-8, waar- I bij het ten minste één niet-hygroscopische polymeer bij I 5 een relatieve vochtigheid van 40% en 21-23°C een vochtge- I halte van niet meer dan ongeveer 6% vertoont. I

10. Preparaat volgens één van de conclusies 1-9, waarbij het ten minste één niet-hygroscopische polymeer I wordt gekozen uit de groep die bestaat uit hydroxypropyl- I 10 methylcellulosen, hydroxypropylcellulosen, hydroxyethyl- I cellulosen, methylcellulosen en ethylcellulosen. I

11. Preparaat volgens één van de conclusies 1-10, dat I bovendien een vulmiddel bevat. I

12. Preparaat volgens conclusie 11, waarbij het vul- 15 middel hygroscopisch en/of vervloeiend is.

13. Preparaat volgens conclusie 11, waarbij het vul- I middel wordt gekozen uit de groep die bestaat ui drie- I basisch calciumfos£aat, een watervrij calciumsulfaat, een I carboxymethylcellulose-calcium, een carboxymethylcellulo- I 20 se-natrium, een watervrij dextrose, een fructose, een wa- I tervrij lactose, een watervrij magnesiumstearaat, een mag- nesiumtrisilicaat, een maltodextrine, een methylcellulose, I een microkristallijne cellulose, een gepoederd cellulose, I een gepregelatiniseerd zetmeel, een zetmeel, een sterili- I 25 seerbaar maïszetmeel, een samenpersbare suiker en een ban- I ketbakkerssuiker. I

14. Preparaat volgens één van de conclusies 1-13 in I de vorm van een vrijvloeiend en/of samenpersbaar poeder.

15. Werkwijze voor het bereiden van een preparaat 30 volgens één van de conclusies 1-14, waarbij de werkwijze I omvat een eerste stap van het dispergeren van een hygros- I copisch en/of vervloeiend geneesmiddel en ten minste één I niet-hygroscopisch polymeer in een waterige vloeistof, I waarbij een dispersie wordt gevormd, en een tweede stap I 35 van het verwijderen van de waterige vloeistof uit de dis- I persie. I

16. Werkwijze volgens conclusie 15, waarbij de tweede I stap omvat één of meer stappen die worden gekozen uit de I 1025069- I groep die bestaat uit sproeidrogen, vriesdrogen, verhogen van de temperatuur en vacuümfiltratie. ***** 1025069-