MXPA06014716A

MXPA06014716A - Compuestos y metodos para el tratamiento de dislipidemia.

Info

Publication number: MXPA06014716A
Application number: MXPA06014716A
Authority: MX
Inventors: Nathan Bryan Mantlo; Ana Maria Escribano; Maria Carmen Fernandez; Ana Isabel Mateo Herranz; Eva Maria Martin De La Nava; Xiaodong Wang
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2007-03-12
Also published as: EP1761522A1; ECSP067098A; MXPA06014706A; ES2372291T3; CA2570673A1; SI1761522T1; PL1761522T3; AU2005258241B2; US7786108B2; CY1112124T1; HK1104528A1; EP1761521A1; WO2006012093A1; BRPI0512523A; NO20070468L; WO2006002342A1; EP1761522B1; MA28730B1; BRPI0512516A; JP2008504266A

Abstract

Se describen compuestos de la Formula I, en donde n, q, R, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5 y R6 son como se definen aqui y sus composiciones farmaceuticas y metodos de uso.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE DISLIPIDEMIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la química orgánica medicinal, farmacología, y medicina. Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos y métodos que demuestran utilidad para tratar estados patológicos debido a la dislipidemia ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La "enfermedad cardiaca coronaria" (CHD) es una de las causas principales de morbidez y mortalidad en todo el mundo. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo tales como obesidad, tabaquismo, la falta de ejercicio, asi como el tratamiento de dislipidemia con cambios dietéticos o terapia de fármaco, la CHD sigue siendo la causa más común de muerte en los Estrados Unidos. Más del 50% de todas las muertes por CHD se deben a la enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica f ndamental. La dislipidemia es un factor de riesgo principal para CHD. Los bajos niveles de plasma del colesterol de lipoproteinas de alta densidad (HDL) con niveles ya sea normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL), son un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la arteroesclerosis y enfermedad asociada de arterias coronarias en humanos. En efecto, diversos estudios acerca del perfil de la lipoproteina en pacientes de CHD han mostrado que, aproximadamente el 50% de pacientes con CHD tienen niveles de colesterol que son considerados por estar en el intervalo normal (<200 mg/dl) . Además, estos estudios encontraron colesterol HDL bajo en aproximadamente 40% de los pacientes CHD normo-colesterolémicos, comparados con la población general reportada en la National Health and Nutrition Examination Survey (por sus siglas en inglés, Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición) . Toda vez que los niveles bajos de colesterol HDL incrementan el riesgo de aterosclerosis, métodos de incremento del colesterol HDL en el plasma serian benéficos terapéuticamente, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo, pero no limitado a, aterosclerosis, CHD, apoplejía y enfermedad vascular periférica. La proteina de transferencia de éster del colesterol (CETP) es una glicoproteina de 74 KD que facilita el intercambio de los esteres del colesterol en HDL por triglicéridos en las lipoproteinas ricas en triglicéridos (A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio . Thromb. Vasc. Biol . 20:1185-1188.). El resultado neto de la actividad CETP es una disminución del colesterol HDL y un incremento en el colesterol LDL. Este efecto sobre el perfil de la lipoproteina se cree es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyos perfiles lipidos constituyen un riesgo creciente para la CHD. La niacina puede aumentar perceptiblemente la HDL, pero tiene secuelas de tolerancia serias que reducen el desempeño. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan el colesterol de HDL solo modestamente (~10-12%) . Como resultado, existe una necesidad médica significativa no satisfecha de un agente bien tolerado que pueda elevar perceptiblemente los niveles de HDL de plasma, con lo que se revierte o mengua la progresión de aterosclerosis. La CETP se expresa en tejidos múltiples y es secretada en el plasma, en donde se asocia con HDL (X.C. Jiang et. al., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol . Chem. 266:4631-4639) . Humanos y monos, que expresan CETP, tienen colesterol de HDL relativamente bajo, mientras que ratones y ratas no expresan CETP y llevan casi todo su colesterol en HDL. Más aún, la expresión transgénica de CETP en ratones, resulta en niveles de colesterol HDL perceptiblemente reducidos y aterosclerosis severa desarrollada, comparada con ratones de control (K.R. Marotti et. al., (1993). Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature : 364, 73-75) . La expresión de CETP humana en ratas Dahl hipertensas sensibles a la sal condujo a hiperlipidemia combinada espontánea, enfermedad cardiaca coronaria y disminuyó la supervivencia (V.L.M. Herrera et. al., (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Na ture Medicine: 5, 1383-1389) . Los anticuerpos tanto inyectados directamente en el plasma o generados a través de la inyección de vacunas, pueden inhibir con eficacia la actividad de CETP en hámsteres y conejos resultando en colesterol de HDL elevado (C. . Rittershaus, (1999)). Antibióticos inducidos mediante vacunas inhiben la actividad de la CETP in vivo y reducen las lesiones aórticas en un modelo de aterosclerosis en conejos. Además, la neutralización de anticuerpos de CETP en conejos, ha demostrado ser anti-aterogénica {Arterio . Thromb. Vasc, Biol . 20, 2106-2112; G.F.Evans et. al., (1994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research. 35, 1634-1645) . No obstante, la terapia de anticuerpos y/o vacunas no es actualmente una opción viable para el tratamiento de poblaciones grandes de pacientes en necesidad de tratamiento para dislipidemia y de manifestaciones de estados de enfermedad asociados o resultantes. Ha habido diversos reportes de inhibidores de CETP de moléculas pequeñas. Barrret y colaboradores (J.Am. Chem. Soc., 188, 7863, (1996)) y Kuo y colaboradores (J. Am. Chem. Soc., 117, 10629, (1995)), describen inhibidores de CETP que contienen ciclopropano. Pietzonka y colaboradores. (Biorg. Med. Chem. Lett. 6, 1951 (1996)), describen análogos que contienen fosfanato como inhibidores de CETP. Coval y colaboradores. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605, (1995)), describen sesquiterpinas relacionadas con iedendiol-A y -B como inhibidores de CETP. La solicitud japonesa de patente Número No. 10287662-A, describe compuestos naturales polihidroxilicos, que no contienen amina, policlicilos, que poseen propiedades de inhibición de la CETP. Lee y colaboradores. (<J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)), describen inhibidores de CETP derivados de hongos de insectos. Busch y colaboradores. {Lipids, 25, 216-220 (1990)), describen bromuro de colesterilacetilo como un inhibidor de CETP. Morton y Zillversmit { J. Lipid Res . r 35, 836-47 (1982)), describen que el p-cloromercurifenil sulfonato, p-hidroximercuribenzoato y mercuritiosalicilato de etilo, inhiben la CETP. Connolly y colaboradores. {Biochem. Biophys . Res . Comm. 223, 42-47 (1996)), describen otros reactivos de modificación de cisteina como inhibidores de CETP. Xia y colaboradores describen 1, 3, 5-triazinas como inhibidores de CETP {Bioorg. Med. Chem. Lett . , 6, 919-22 (1996)). Bisgaier y colaboradores {Lipids, 29, 811-8 (1994), describen 4-fenil-5-tridecil-4H-l, 2, 4-triazol-tiol como un inhibidor de CETP. Oomura y colaboradores, describen fenoles hexaciclicos y tetraciclicos no peptidicos como inhibidores de CETP, en la Solicitud de Patente Japonesa No. 10287662. La patente Estadounidense No. 6,586,448 Bl, describe 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinas 4-carboxamino-2-sustituidas de la siguiente estructura: donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en este documento. De manera similar, las solicitudes de patente PCT WO 03/063868A1, ¥¡0 00/17164, WO 00/17165, y WO 00/17166, describen de diversas formas, formulaciones, métodos de preparación y de uso de compuestos de tetrahidroquinolina, relacionados de manera general con aquellos de la patente Estadounidense 6,586,448 Bl de la que derivan como una solicitud divisional de la misma. La solicitud de patente Europea No. 818448 por Schmidt y colaboradores, describe derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de la proteina de transferencia del éster de colesterilo. La solicitud de patente Europea No. 818197 de Schmek y colaboradores, describe piridinas con heterociclos fusionados como inhibidores de la proteina de transferencia de éster de colesterilo. Brandes y colaboradores en la solicitud de patente Alemana No. 19627430, describe derivados de piridina biciclicos condensados como inhibidores de la proteina de transferencia de éster de colesterilo. En la patente Estadounidense No. 6,207,671 de Schmidt y colaboradores, describen compuestos de piridina sustituida como inhibidores de CETP. En la solicitud de patente WO 98/39299, por Müller-Gliemann et al., y patente WO 03/028727 por Gielen et al., describen ciertos derivados de quinolina como inhibidores de la proteina de transferencia de éster de colesterilo. No obstante las descripciones anteriores, permanece una gran necesidad, particularmente para sociedades afluentes del oeste para compuestos efectivos útiles para tratar condiciones causadas por, asociadas con o exacerbadas por dislipidemia .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde n es 0, 1, 2, ó 3; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace, C=0, o S(0)t; en donde t es 0, 1, ó 2; R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-Cß, haloalquilo Ci-Ce, alquilheterociclico C?-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C?~C6; alquilarilo Ci-Cß, heterociclilo, alquilalcohol C2-C6, alcoxi Ci-Ce, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OC?-C6, alquilheterociclico -OC?-C6, cicloalquilo -OC3-C8, alquilcicloalquilo -OC?-C6, -NR7R8 y alquilarilo -OCi-Ce, -O-heterociclico, alquilheterociclico -OCi-Ce; alquilo Ci-Cg-O-C (O) NR7R8, alquilo d-C6-NR7C (O) NR7R8, y alquilo Co-CßCOOR11; siempre que R1 no sea hidroxi cuando Y es S(0)t; y en donde cada grupo de cicloalquilo, arilo y heterociclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3- grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halo, alquilo Ci-Ce, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, haloalquilo C?-C6/ alquilalcohol C?-C6, CONRuR12, NR11S02R12, NRX1C0R12, alquilo Co-C^R^R12, alquilo C?-C3COR , alquilo C0-C6COORU, ciano, alquilcicloalquilo C?-C6, fenilo, alquilcicloalquilo -OC±-Cß, alquilarilo -OCi-Cd, alquilheterociclico -OCi-Cß, y alquilarilo Ci-Cß; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, oxo, alquilo Ci-Cß, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, haloalquilo C?-C6, CONR1:LR12, NR11S02R12, NR1:ICOR12, alquilo Co-CgNR^R12, alquilo Co-C6COR?a, alquilo Co-CeCOOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, y alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-Ce, y haloalquilo Ci-Ce; siempre que tanto R2a como R2b no sean simultáneamente hidrógeno; R3a y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, alquilo Ci-Cß, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, y C?-C6 haloalquilo; R4 es un grupo representado por la fórmula -NRaR4b; R4a es un grupo heterociclico sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C3-C6/ alquenilo C3-C6, alquiloCo-CeCN, alcoxi C3-C6, alquilalcohol Ci-Cß, haloalquilo C3-C6, OC (O) NR1:LR12, alquiloCx-CeNR^R12 en donde el grupo alquilo Ci-Cß (de alquiloC?-C6NR1:LR12) es opcionalmente sustituido con -OR10 o C(0)OR10, alquiloC0-C6 NR1:LS02R12, alquiloCo-CeCÍOJNR1^12, alquiloC0-C6NR1:LC (O) R12, alquiloC0-C6NR1:LC(0)OR12, alquiloCo-CeNR^CHR^CO^12, alquiloC0- C6C(0)OR1:L, alquiloCo-CeSO^R1^12, alquiloC0-C6S (O) tRu, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C?-C6, y alquilheterociclico Co-C6, en donde el heterociclo del grupo alquilheterociclico Co_C6 es opcionalmente sustituido con halo, alquilo C?-C6, oxo, -C02RX1 y -NR R12; y Rb se selecciona del grupo que consiste de alquilarilo C?-C6, alqueniloarilo C2-C6, alquiniloarilo C2-C6, alquilheterociclico C?-C6, alqueniloheterociclico C2-C6, alquilcicloalquilo Ci-Cß, y alquilo Ci-Cg-O-alquilariloCi-Ce, en donde cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, oxo, -SalquiloC?-C6, alquilo C?-C6, alquenilo C?-C6, alquinilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, halógeno, alcoxi C?-C6, ariloxi, alqueniloxi C?-C6, haloalcoxialquilo Ci-Cd, alquilarilo-OC?-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol C?-C6, y alquilalcohol C?-C6; R5 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cd, alcoxi Ci-Ce, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo Ci-Cß, haloalquilo C3.-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C6, alquilheterociclico Ci-Ce, alquenilarilo C2-Cd, alquenilheterociclico C2-C6, arilo, heterociclico, ciano, nitro, alquilo C0-C6NR7R8, alquilo C0-C6COR7, alquilo C0-C6C02R7, alquilo Co-eCONR7R8, CONR7S02R8, NR7S02R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(0)tR7, S02NR7R8, C0-C5CH2OH, Oalquilheterociclico Ci-Cß, y -OalquilariloCi-Ce, en donde cada grupo o subgrupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclico, es opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y donde cualquiera de los dos grupos R5 puede combinarse para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 elementos, con el anillo fenilo (anillo A) al cual están unidos, en donde el anillo fusionado de 5, 6 ó 7 elementos es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; R6 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C?-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OC?-C6, alquilo C?-C6NR1:LR12, cicloalquilo C3-C8, heterociclico, arilo, alquilo C?-C6-0-C (O) NR7R8, alquilo Cx-C6-NR7C(0)NR7R8 y alquilcicloalquilo C?-C6; R7 y R8 son cada uno, seleccionados independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo-0-C?-C6, haloalquilo C?-C6, -0-arilo, cicloalquilo -OC3-C8, -O-heterociclico, -NR7R8, alquilcicloalquilo -Ci-Ce, alquilcicloalquilo -OCi-Cß, alquilheterociclico -0C?-C6, alquilheterociclico C1-C6, alquilarilo -OCi-Cß, cicloalquilo C3-C8, heterociclico, arilo, y alquilarilo C?-C6, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, -CN, halógeno, alquilo Ci-Cd, alcoxi C1-C6, haloalquilo Ci-Cß y -NR11R12, o R7 y R8 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterociclico que tiene 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C?~ C6; R10, R11 y R12 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alquenilo Cj.-C?, cicloalquilo C3-C8, heterociclico, arilo, alquilarilo C¿-C?, en donde cada grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, y heterociclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilheterociclico C?-C6 y haloalquilo C?~C6, ó R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno, el cual puede tener 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxigeno, nitrógeno o azufre y es opcionalmente sustituido con oxo, alquilo Ci-Cß, COR7, y -S02R7; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezclas de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables . La presente invención también proporciona un método para modular la actividad de la CETP, que comprende el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades mediadas por la CETP. La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir dislipidemia, que comprende la administración un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir CHD, que comprende la administración un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo.

La presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la actividad anormal de la CETP, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para incrementar la relación de colesterol HDL del plasma a colesterol LDL del plasma, en un mamífero, que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de incrementar del nivel de colesterol HDL del plasma en un mamífero, que comprende la administración una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de disminución del nivel de colesterol LDL del plasma en un mamífero, que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador. La presente invención también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de secuelas patológicas ocasionadas por bajos niveles de HDL del plasma y/o a altos niveles de colesterol LDL en un mamífero, que comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis en un mamífero, que comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo.

La presente invención también proporciona una terapia de combinación que involucra un compuesto de fórmula I y uno o más de otros agentes cardio protectores, tales como por ejemplo, estatinas, leptina y/o otros LXR, CETP, ABC Al o agentes que regulan los lipidos, útiles para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I útiles en la modulación de la actividad de la CETP.

El término "modulación", podrá incluir, pero no se limita a, sobre-regulación, sub-regulación, inhibición, agonismo, atagonismo de receptores de CETP apropiados para obtener el aumento o disminución de HDL o LDL, junto con la secuela biológica resultante de tal intervención. La frase "enfermedades" o "enfermedades relacionadas a la modulación de CETP" o "enfermedades mediadas por la actividad de CETP", se refiere a estados patológicos en donde la ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares son propensas debido a la dislipidemia y/o a otros factores de riesgo y, por lo tanto, son benéficamente afectadas por la regulación descendente (modulación) de la actividad de CETP. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a hiperlipidemia y secuelas de la misma, tales como aterosclerosis, CHD, presión sanguínea elevada, CHF, apoplejía, hipertensión, hipertrigliceremia, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias incluyendo pero no limitándose a, dermatitis, artritis y dolor, asi como enfermedades del sistema nervioso central incluyendo pero no limitado a demencia, trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer. El término "tratamiento" mantiene su significado convencional que incluye prohibir, inhibir, aliviar, interrumpir, retardar, aminorar o revertir el progreso, o reducción de la intensidad de un síntoma patológico relacionado o resultante de la modulación de la actividad de la CETP, particularmente con la relacionada a la elevación de los niveles de plasma de HDL, o disminución de los niveles de colesterol HDL, o incrementar la relación de HDL/LDL o controlar aterosclerosis, hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia . De manera general, uno de habilidades en la técnica estará consciente que la valencia deberá ser conservada (completamente) para todas las moléculas estables. Por tanto, la implicación necesaria de que los átomos de hidrógeno son necesarios y disponibles para completar la valencia en todas las estructuras, que incluyen la Fórmula I, a menos de que se indique de otro modo, es imputada al conocimiento general de uno de habilidades en la técnica. Términos químicos generales usados en la descripción de compuestos en este documento descritos mantienen sus significados convencionales. Por ejemplo, el término "alquilo C?~6r " o "alquilo (C?-C6) " o "alquilo Cj.-C6", se refieren a una cadena alifática recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, pentilo y hexilo. A menos que se declare de otro modo, el término "alquilo" significa alquilo Ci-Cß. A menos que se declare lo contrario, el átomo de carbono de los grupos alquilo están unidos al resto de la molécula de referencia. El término "alquilo" implica un grupo alquilo como se indica en donde cuando el término Co aplica, el grupo alquilo no está presente, y los grupos restantes se unen directamente a la molécula de referencia. El término alquenilo y alquinilo, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-C6 (o un grupo alquinilo C2-C6) como se usa en este documento, significando que los grupos respectivos pueden incluir 1, 2 ó 3 enlaces dobles (o enlaces triples) . Si más de un enlace doble o triple está presente en el grupo, los enlaces dobles y triples pueden ser conjugados o no conjugados. La invención también contempla que el término alquilo C?~C6, o alquenilo C2-C6, o términos similares abarquen también el grupo alquilo, alquenilo, o similar especificado, el cual puede ser quiral, regio o esteroisomérico. Tales grupos quirales o regio o esteroisoméricos, son también objeto de la presente invención. El término alquilarilo se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo. Por ejemplo alquilarilo C!-C6 indica que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo Ci-Cß, y que el alquilarilo C?-C6 resultante está unido al resto de la molécula referenciada via el grupo alquilo, ün grupo alquilarilo más preferido es bencilo. El término "fenilo sustituido" o "fenilo opcionalmente sustituido", se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes. Los sustituyentes preferidos se seleccionan del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Ce, hidroxi, -COOR7, alquilo C0-C6NR7R8, nitro, cloro, fluoro, bromo, yodo, haloalquilo C?-C6, haloalcoxialquilo Ci-Ce, alquilheterociclico C0-C6. Los términos "carbociclico de 5-7 elementos opcionalmente sustituido", o "heterociclico de 5-7 elementos opcionalmente sustituido", sean escritos en el estilo conjuntivo o disyuntivo, o en individual o en oraciones compuestas, significan un anillo de 5-7 elementos carbociclico o heterociclico de 5-7 elementos, que es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, halo (F, Cl, Br o I), haloalquilo C?_C6, cicloalquilo C3-CS, alquilarilo Ci-Cg, alquilheterociclico Ci-Ce, arilo, heterociclico, alquilciano C0-C3, nitro, alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-Cß, ariloxi, alqueniloO-C2-C6, OhaloalquiloCi-Cd, alquilo C0-6 R7R8, alquilo C0-6COR7, alquilo C0-C6CO2R7, alquiloC0-C6CONR7R8, CONRS02R8, -NR7S02R8, NR7COR8, -N=CR7R8, OCONR7R8, -S(O)0-2R7, -S02NR7R8, C0-C5CH2OH, -0-alquilheterociclico Ci-Cß y OalquilariloC?-C6. El término "opcionalmente sustituido" en general, significa que el grupo sujeto puede se sustituido, en donde sea posible, con 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidroxi, halógeno, haloalquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo Ci-Cß, alquilheterociclico C?-C6, arilo, heterociclico, alquilciano C0-C3, nitro, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C?-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo Ci-Cß, alquilo C0-C6NR7R8, alquilo C0-C6COR7, alquilo C0-C6CO2R7, alquilo C0-C6CONR7R8, CONR7S02R8, -NR7S02R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, OCONR7R8, -S(O)0-2R7, -S(O)0-2R7, -S02NR7R8, C0-5CH2OH, Oalquilheterociclico Ci-Ce, y -Oalquilarilo C?-C6. En donde un grupo opcionalmente sustituido es reivindicado o descrito, se debe notar que ambas versiones sustituidas e insustiduidas del grupo sujeto, están dentro de la revisión de la invención a menos que se indique de otro modo. El término "arilo" se refiere a un radical heterociclico, aromático o heteroaromático, sustituido o insustituido. Grupos arilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo, pirimidinilo, triazinilo, pirazina, piridazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1, 2, 3-trazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazopiridina, bencimidazolilo, triazolon-ilo, imidazolon-ilo, imidazolidinon-ilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienil 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzofurilo, 7-benzofurilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, tetrazol, imidazol, isoxazol, pirazol, 7-indolilo e isómeros de los mismos. Como se utiliza en este documento, el término arilo, también abarca el grupo bencilo. El término "carbociclo" como se usa en este documento, se refiere a un grupo cíclico que tiene solamente carbono y un número apropiado de átomos de hidrógeno. El término abarca grupos tales como cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquileno, naftilo, fenilo y similares. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterociclico", se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 elementos, los cuales pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos monociclicos, o parte de un anillo biciclico fusionado, y puede contener 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u 0, y puede ser opcionalmente sustituido en el anillo carbono o átomo (s) de nitrógeno, a menos que se especifique de otro modo. Los grupos heterociclicos preferidos incluyen, pirolidinilo, piperidinilo, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, benzotiofeno, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo y piridinilo. Como corolario, el término "alquilheterociclico" o "alquilheterociclo", se entiende por indicar que el grupo alquilo está unido al heterociclo y el punto de unión al resto de la molécula de referencia es el grupo alquilo. El término "haloalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un alquilo (como se indicó anteriormente), sustituido con uno o más haloátomos seleccionados de F, Br, Cl y I. El término "haloalcoxialquilo" como se utiliza en este documento, incluye por ejemplo trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluoroetoxi (OCH2CF3) y similares. El término "Profármacos" describe derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química o metabólicamente desdobables, y llegan a ser por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención, los cuáles son farmacéuticamente activos, in vivo.

Derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas derivadas de ácido como de base, pero la forma derivada de ácido, frecuentemente presentan desventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en organismos mamíferos (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácidos, tales como esteres preparados por reacción del compuesto acidico precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto acidico precursor con una amina adecuada. Esteres alifáticos simples (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butil) o esteres aromáticos derivados de grupos acidicos pendientes de los compuestos de la invención, son profármacos preferidos. Otros esteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como esteres de alquilo (aciloxi) o esteres de ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo. Como se usa en este documento, el término "grupo protector", se refiere a un grupo útil para enmascarar sitios reactivos en una molécula para mejorar la reactividad de otro grupo o permitir la reacción en otro sitio, o sitios deseados con lo que luego el grupo protector puede removerse. Los grupos protectores usualmente se usan para proteger o enmascarar grupos, que incluyen pero no se limitan a, -OH, -NH y -COOH. Grupos protectores adecuados son conocidos por uno de habilidades en la técnica y son descritos en Protecting groups in Organic Syntesis, 3rd edición, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley & Sons, New York, 1999. Como se emplea en este documento, el término "solvato", se refiere a un cristal (o cristales) de un compuesto de la invención, formados para incluir una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del compuesto de fórmula I y una molécula solvente. Los solventes de solvatación típicos incluyen por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida. Cuando el solvente es agua, se puede usar el término hidrato para una cantidad estequiométrica o no estequimétrica de un compuesto y agua (o semi-hidrato para la mitad de la cantidad estequiométrica de agua. En estos casos en donde un compuesto de la invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, varias sales se pueden formar, las cuales son más solubles en agua y/o más fisiológicamente adecuadas que el compuesto precursor. Las sales farmacéuticamente representativas incluyen, pero no se limitan a, las sales alcalinas y alcalino terreas tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales son convenientemente preparadas a partir del ácido libre, tratando el ácido en solución con una base o por exposición del ácido a una resina de intercambio iónico.

Incluida dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables, están las sales de adición de ácido o base, orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención. Las sales de adición de base incluyen por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de basicidad suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención (véase por ejemplo, S. M. Berge, et al . , "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Sin embargo, el (los) grupo (s) básico (s) del compuesto de la invención, se pueden hacer reaccionar con los ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, para formar sales tales como acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laureato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometan sulfonato, y valerato. Las sales preferidas para propósitos de la invención incluyen, sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, sal de bisulfato, sal de ácido metansulfónico, sal de ácido p-toluensulfónico, sal de bitartrato, acetato y citrato. Un compuesto de la invención como se ilustra por la fórmula I, puede originarse como cualquiera de sus isómeros posicionales, isómeros estereoquimicos o regio-isómeros, de los cuales todos son objetos de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y de este modo, pueden existir en formas ópticamente activas. Del mismo modo, cuando los compuestos contienen un grupo alquileno o alquenileno, existe la posibilidad de formas cis y trans isoméricas de los compuestos. Los isómeros R y S y mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas, así como también mezclas de enantiómeros o isómeros cis y trans, están contemplados por esta invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos los isómeros, así como también las mezclas de los mismos, están propuestos para estar incluidos en la invención. Si se desea un isómero particular, se puede preparar por métodos bien conocidos en la técnica, usando reacciones estero-específicas con materiales iniciadores que contienen centros asimétricos y están ya resueltos. Se pueden preparar estereoisómeros alternativamente deseados, por métodos que conducen a las mezclas de los estereoisómeros y subsecuente resolución por métodos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede hacer reaccionar con un enantiómero único de algún otro compuesto, es decir, un agente de resolución quiral. Este cambia la forma racémica en una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros, debido a que tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades, y pueden ser separados por medios convencionales, tales como cristalización.

Modalidades Preferidas de la Invención Se hará referencia ahora a los compuestos preferidos de la presente invención, los cuales son ilustrados por la Fórmula 1 n, m, p, y q preferidos Preferiblemente n es 0, ó 1. Más preferiblemente, n es 0, Preferiblemente, q es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente q es 1 ó 2. Mayormente preferible, q es 1.

Y es preferiblemente un enlace o C(0) R preferido Un grupo R1 preferido se selecciona del grupo que consiste de: hidroxi, -Oarilo, -OhaloalquiloC?-C6, Oalquilcicloalquilo Ci-Cß, -OcicloalquiloC3-C8, OalquilcicloalquiloC?-C6NR7R8, -OalquiloC?-C6, OalquilariloC0-C6, -0alquilcianoC?-C6, -OalquiloC?-C6C02Rl, OcicloalquiloC3-C8C02R1:L, -OalquilhidroxiC?-C6, OalquiloC?-C6NR7R8 y -OalquilheterocíclicoCo-Ce; siempre que R1 no es -OH, cuando Y es -S(0)t; y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, alquiloCo-C3COOH, alquiloC0-C3CONH2, alquilciano C0-C3, y alquiloC0-C3C (O) OalquiloC!-C3. Más preferido, un R1 se selecciona de: hidroxi, OalquiloC?-C6, -OalquilariloC0-C6, -OalquilcicloalquiloC?-C6, -OalquilcianoCi-Cß, -OalquilheterocíclicoCo-Cd, OalquilhidroxiCx-Ce, -OalquiloC?-C6NR7R8, -OalquiloC?-C6C02Ru y -OalquilcicloalquiloCo-C6NR7R8, siempre que R1 no es -OH cuando Y es -S(0)t, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, y alquiloC0-C3COOH, alquiloCo-C3CONH2, alquilciano C0-C3, y alquiloCo-C3C (O) OalquiloC?-C3. El R1 más preferido se selecciona de un OalquiloC?-C6.

R2a y R2b Preferidos Grupos R2a y R2b preferidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, haloalquilo C?-C6, alquilo Ci-Ce, alquilcicloalquilo C3.-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C6, y alquiloC0-C6NR7R8, siempre que R2a y R2b no sean simultáneamente hidrógeno. R2a o R2b más preferidos, son seleccionados independientemente de: alquilcicloalquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, alquilo C?-C6, y alquilarilo Ci-Cß.

Grupo R3 preferidos Grupos R3a y R3b preferidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6. Más preferiblemente, R3a y R3b son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C?-C6.

Grupos R4 preferidos R4 preferido es NR4aR4b En donde preferiblemente, R4a se selecciona del grupo que consiste de R R » -¥ "?-V »^„ ""^ "'"'^ -^ - * »^y -^ »^ .- * -O* -a -& -^ -a --& .-& en donde, los grupos R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alquilo C3-C6, alquilalcohol C?-C6, alcoxi C3-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterocíclico Co-C6, alquiloC?-C6CN, haloalquilo C3-Cg, alquiloCo-C6NR'L1R:L2, en donde el grupo alquilo C?~C6 (de alquilo C?-C6NRnR12) es opcionalmente sustituido con -OR10 o C(0)OR10, alquiloC?-C6C(0)NR1:LR12 y alquiloC?-C6C (O) OR11, siempre que los grupos R no son hidrógeno, metilo o etilo. Los grupos R11 y R12 son como se describen abajo. Más preferible, los grupos R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: alquilo C3-C6, alquilo C2-C6NH2, alquilalcohol C2-C6, alquilciano C?-C6, alquiloCi-CßC (0) NH2, nuevamente, siempre que los grupos R no sean hidrógeno, metilo o etilo. Preferiblemente, R4b se selecciona de: alquilarilo C?-C6, alquilheterocíclico Ci-Cß, en donde los grupos heterocíclicos y arilo son opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, oxo, ciano, -SalquiloCi-Cß, alquilo Ci-Cß, alquenilo Ci-Cß, alquinilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, halógeno y -0-alquiloC?-C6. Más preferiblemente, Rb es bencilo mono o disustituido con un haloalquilo Ci-Cß, halógeno y alquilo C1-C3. Más preferido para R4b es 3, 5-bistrifluorobencilo.

Grupos R5 preferidos R5 es preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, -O-alquilo C?-C6-, -Oarilo, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C?-C6, -CH2NR7R8, -NH2, -N (alquilo C2-C4)2, -CN y -N02. También preferidos son cualquiera de los dos grupos R5, los cuales se combinan para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 elementos, con el anillo fenilo al cual están unidos, en donde el anillo de 5, 6 ó 7 elementos es saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, N y S. Los sustituyentes opcionales para el anillo fusionado de 5, 6 ó 7 elementos discutido anteriormente, incluye preferiblemente, halo, alquilo C?-C6, haloalquilo C?-Cg, alcoxi C?-Cg, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C?-C6, CH2NR7R8, -NH2, N (alquilo C?~C4)2, -CN y -N02.

Grupos R6 preferidos R6 es en cada caso, seleccionado independientemente de manera preferible, de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-Cg, alquenilo C?-Cg, cicloalquilo C3-C8, alquilhidroxi C?-C6, fenilo y alcoxi C?-C6.

Grupos R7 y R8 preferidos Los R7 y R8 preferidos son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo C?-C6, y alquilheterocíclico C?-Cg, en donde cada grupo arilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C?-C6, halo y haloalquilo C?-Cg.

Grupos R10, R11, y R12 preferidos Los R10, R11 y R12 preferidos, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo C?-C6, y alquilheterocíclico C?-C6, en donde cada grupo arilo y alquilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C?-Cg, halo, y haloalquilo C?-Cg. Los compuestos particularmente preferidos de la invención, se seleccionan del grupo que consiste de: éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2íf-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro~2íf-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-cianometil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- ( (3, 5-Bis-trifluoro etil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il}-amino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-amino-etil) -2ií-tetrazol-5-il) ] amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2i¥-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-2i?-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2J?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metoxicarbonilmetil-2fí-tetrazol- 5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2i?-quinolin-1-carboxílico, éster isopropilico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-carboximetil-2i?-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-isopropil-2iT-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2fí-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-isobutil-2i?-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2i?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-butil-2fT-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2i?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ter- util-2i?-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4~dihidro-2íf-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2ür-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2J?-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2i?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-cloro-etil) -2íí-tetrazol-5~ il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2J?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-carbamoilmetil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2i?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-dimetilcarbamoilmetil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2i?-quinolin-1-carboxílico, (2R, 4S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) -amino] -tetrazol-2-il} -etanol, éster isopropílico del ácido (2R-4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-dimetilamino-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-ciano-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ [2- (3-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-propil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- f [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-metoxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino }-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-piperidin-4-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Aziridin-1-il-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3R-il) t2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3R-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- ( l-metil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-piperidin-4-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ (2-Azetidin-3-il-2H-tetrazol-5-il) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílíco del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3R-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3R-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, sal del ácido metansulfónico del éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-amino-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y sales, solvatos, enantiómeros, racematos, diastereómeros o mezclas de diastereómeros de los mismos, facmacéuticamente aceptables. Los isómeros geométricos asociados con los enlaces dobles y los isómeros ópticos asociados con átomos de carbono asimétricos de compuestos de fórmula I, están también dentro del alcance de la presente invención como útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación de la CETP.

Síntesis de Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados como se ejemplifica en los Siguientes Esquemas de Reacción, Ejemplos y Procedimientos. Intermediarios de antranilato de la Fórmula I, pueden ser preparados químicamente, por ejemplo, mediante el seguimiento de las rutas sintéticas establecidas en los esquemas de reacción abajo. Sin embargo, la siguiente discusión no está propuesta para ser limitante al alcance de la presente invención en cualquier forma debido a que uno de habilidad en la técnica, es capaz de extrapolar sin experimentación indebida, de los esquemas de reacción y ejemplos en este documento, a otros compuestos específicos dentro del alcance de la invención. Muchos de los reactivos y materiales iniciadores se pueden obtener fácilmente a partir de proveedores comerciales o están fácilmente disponibles para uno de habilidad ordinaria en la técnica. Otros reactivos necesarios así como materiales iniciadores, pueden ser elaborados mediante procedimientos que son seleccionados de técnicas estándares de química orgánica y heterocíclica, técnicas análogas a la síntesis de reactivos similares o materiales de partida conocidos y procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos abajo, que incluyen cualquier procedimiento nuevo. Éste incluye, pero no está limitado, a la esterificación de ácido carboxilico, hidrólisis de un nitrilo a un ácido carboxílico y esterificación subsecuente. La designaciones R, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, etc., utilizadas inmediatemente en ésta sección con propósitos ilustrativos de varios métodos para sintetizar compuestos de la invención y/o ilustrar la variabilidad de sustituyentes en la posición pendiente y no necesariamente son sinónimos en alcance o significación con grupos similares utilizados en la estructura genérica para compuestos de fórmula I. No obstante, grupos en compuestos finales de los esquemas de reacción que ocupan posiciones similares, son co-extensivos en alcance y significación, comparados con grupos que ocupan posiciones semejantes, como se define para la estructura genérica de compuestos de fórmula I.

Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 1 1 1 R6 = COaR3 De conformidad con el Esquema de Reacción de preparación de intermediario 1, la sustitución aromática nucleofílica tiene lugar a través de métodos conocidos en la técnica, (Wells, K. M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442) . La amina apropiadamente sustituida es disuelta en un solvente adecuado, tal como DMF o DMSO, con una base, tal como carbonato de cesio, y el fluoro benzoato o benzonitrilo apropiadamente sustituido (R6 = CN ó C02R3) . La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas (hasta o aproximadamente 150°C) , en cualquier lugar desde 10 minutos hasta varios días dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 4 (R6 = CN) ó 1 (R6 = C02R3), puede ser entonces aislado mediante un levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.

Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 2 1 R6=C02R3 En el Esquema de Reacción de preparación de intermediario 2, el acoplamiento de N-arilo ocurre a través de métodos conocidos en la técnica, (Hartwig, J. F. y colaboradores. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067). La amina apropiadamente sustituida es disuelta en un solvente adecuado, tal como DMF, con una base tal como carbonato de cesio o ter-£>utóxido de sodio, benzoato o benzonitrilo halogenados apropiadamente sustituidos (R6 = CN ó C02R3) , y un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio y difenilfosfino ferroceno. La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas en cualquier lugar desde 10 minutos hasta varios días dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 4 (R6 = CN) , ó 1 (R6 = C02R3) , entonces puede ser aislado a través de un levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.

Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 3 En el Esquema de Reacción de preparación de intermediario 3, la carbonilación ocurre a través de métodos conocidos en la técnica (Heck, Palladium Reagents in Organic Syntesis; Academic Press: New York, 1985, p. 348-358). El bromuro de arilo apropiadamente sustituido es disuelto en un solvente adecuado, tal como DMF, con una base, tal como carbonato de cesio o ter-hutóxido de sodio y un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio o difenilfosnino ferroceno, alcohol apropiado (R3-0H) y saturado con monóxido de carbono. La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas (hasta o aproximadamente 150sC) , en cualquier parte desde 10 minutos hasta varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores y/o las condiciones de reacción. El producto de la estructura 1 puede entonces aislarse mediante un levantamiento acuoso estándar, opcionalmente seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.

Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 4 En el Esquema de Reacción de preparación de intermediario 4, la carboxilación aromática ocurre a través de métodos conocidos en la técnica, (Boger, D. L. et al . , Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17), 4943-4949, Volpin et al., Organomet . Reactions, 1975, 5, 313-386). El bromuro de arilo apropiadamente sustituido es disuelto en un solvente adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, .con un litio alquílico, tal como litio n-butílico o litio terbutílico o virutas de magnesio. El anión resultante se apaga con una fuente adecuada de dióxido de carbono, tal como hielo seco o dimetil carbonato. La reacción procede a -78°C a temperatura ambiente en cualquier parte, desde 10 minutos hasta varias horas, dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 1 puede entonces aislarse mediante levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.

Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 5 El Esquema de Reacción sintético 5, muestra la preparación de compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, esteres arilamino sustituidos 1 que son ya sea comercialmente disponibles o preparadas como se establece en la literatura o en los Esquema de Reacción 1-4, pueden ser protegidas con cloruro de tosilo, cloroformiato de isopropilo, u otro grupo protector adecuado, para proporcionar 54. El compuesto 54, puede en cambio, ser alquilado con 3-bromoetilésteres apropiadamente sustituidos o insustituidos 55, proporcionado así 56. La Ciclización/condensación Dieckmann del intermediario 56, proporciona tetrahidroquinolina N-protegida 57, la cual es sometida a hidrólisis acida y descarboxilación para proporcionar derivados de cetona 58. La remoción del grupo protector, si es necesario, con ácido (por ejemplo, PPA (ácido polifosfórico) ) , TMSI (trimetilsililyoduro) , o HCl, proporciona el intermediario 63. La N-acilación de 63 por tratamiento con un arilo apropiadamente sustituido o cloroformiato de alquilo en la presencia de una base orgánica tal como piridina, proporciona carbamatos de estructura 64. Alternativamente, el tratamiento de 63 con un cloruro ácido o un éster activado apropiado, proporciona compuestos de fórmula 64.

Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 6 Alternativamente, se puede obtener el compuesto 64 como se muestra en el Esquema de Reacción 6, por adición de un reactivo Grignard al compuesto 60, seguido por hidrólisis en medio ácido. O, la adición Michael de derivados de anilina 62, a ácido o éster carboxílico a, ß-insaturado, seguido por ciclización en medio ácido, puede proporcionar el compuesto 63. Las tetrahidroquinolin-4-onas 64 intermediarias, se pueden reducir con un agente de reducción, tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para lograr el alcohol bencílico 65, como se muestra en el Esquema de Reacción 6.

Esquema de Reacción 7 R-£A ) = amina hetertocíclica opcionalmente sustituida NH, Se pueden preparar compuestos de Fórmula I como se muestra en los Esquemas de Reacción 7 y 8, en los cuales, se utiliza la química de aminación reductora. La formación de una base Schiff de tetrahidroquinolin-4-onas 64 con una amina heterocíclica, se sigue por tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para lograr los aductos de amina heterocíclica. La elaboración adicional por reacción con un reactivo bencílico activado en la presencia de una base o el uso de una reacción de desplazamiento de tipo Mitsunobu, proporciona el producto correspondiente, un compuesto de la invención. Alternativamente, las tetrahidroquinolin-4-onas (64), se pueden reducir al intermediario carbonol correspondiente con un agente de reducción, tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol. Estos aductos pueden ser convertidos directamente para proporcionar productos de amina disustituida, usando el protocolo Mitsunobu, o inicialmente, convertidos a plantillas activadas, tales como un mesilato, tosilato o bromuro y desplazado con la benzilamina heterocíclica-sustituida para lograr productos de amina trisustituidas como se muestra en el Esquema de Reacción 7. Se han descrito supra, un grupo preferido de sustituyentes R-A heterocíclicos potenciales.

Esquema de Reacción 8 2. reducción Se muestra en el Esquema de Reacción 8, un procedimiento inverso para formar la amina disustituida. La formación de una base Schiff de una tetrahidroquinolin-4-ona (64) con una amina bencílica, es seguida por el tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para lograr el aducto de amina bencílica disustituido 69. La elaboración adicional por reacción con reactivo heterocíclico activado en la presencia de una base (alternativamente, formación de base Schiff con un aldehido heteroaromático, seguido por redución) , proporciona una ruta secundaria a los productos de amina disustituida 67.

Esquema de Reacción 9 transformación z \ = amina heferocíclica opcionalmente sustituida 71 Los compuestos de Fórmula I también se pueden preparar por transformación de funcionalidad pendiente, como se muestra en el Esquema de Reacción 9. El Esquema de Reacción 9, muestra que los productos de amina disustituidos tales como 68, en los cuales la porción R-A corresponde a la funcionalidad reactiva tal como grupo ciano, carboxilato o similar, se pueden transformar en porciones heterocíclicas tales como 71, en las etapas intermediarias de síntesis o al final de la preparación sintética. También, el orden de la N-sustitución puede ser invertido como se mustra anteriormente. Los procedimientos para transformar funcionalidades pendiente, en donde R-A corresponde a una funcionalidad reactiva, se conocen por uno de habilidad en la técnica, y se pueden encontrar en los textos de referencia de química orgánica y/o heterocílica general, tal como pero no limitado a Comprehensive Organic Transformations, 2nd, ed., by Richard Larock, Wiley-VCH, Publishers, New York.

Esquema de Reacción 9a El Esquema de Reacción 9a, muestra algunos ejemplos de reacciones de transformación, para ilustrar interconversión de funcionalidades como medios para preparar compuestos de la invención. Los procedimientos detallados se describen en los Ejemplos, conocidos por uno de habilidad en la técnica, o son fácilmente disponiblesa partir de las fuentes de referencia por uno de habilidades en la técnica.

Esquema de Reacción 10 67 S M, = grupo saliente heterocíclico opcionaimenie sustituido Los compuestos de Fórmula I, pueden también ser preparados como se muestra en los Esquemas de Reacción 10 y 11, en los cuales, las tetrahidroquinolin-4-onas 64 intermediarias, son transformadas en aductos de amina bencílicas. Esto se puede lograr por una variedad de métodos, que incluyen aminación reductora con un substituto de amina primaria (tal como hidroxilamina, hidrazina, cloruro de amonio, benzofenonaimina, entre otros) , para proporcionar una amina primaria, como se muestra en el Esquema de Reacción 10, o puede ser incorporado en la seucencia de construcción del anillo, como se muestra en el Esquema de Reacción 11, abajo, por química conocida por uno de habilidad ordinaria en la técnica (Hadden, M.; Nieuwenhuyzen, M. ; Potts, D.; Stevenson, P. J.; Thompson, N. Tetrahedron 2001, 57, 5615; Crousse, B.; Begue, J.-P.; Bonnet-Delpon, D. J Org Chem 2000, 65, 5009). La formación de base Schiff por tratamiento de la amina con un benzaldehído, es seguida por tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para lograr los aductos de amina bencílica 69 (o alternativamente, el desplazamiento de un sustrato bencílico activado, tal como un mesilato, tosilato o bromuro) , proporciona el producto bencilamina. Esto es seguido por tratamiento con un sustrato heteroarilo activado (arilo heterocíclico) , tal como mesilato, tosilato o bromuro, en la presencia de una base, para producir productos dibencílicos, como se muestra en el Esquema de Reacción 9. En una forma inversa, la formación de una base Schiff de tetrahidroquinolin-4-aminas, con un aldehido heteroaromático, seguida por tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol (o alternativamente, desplazamiento de un sustrato heteroarilo apropiadamente activado, tal como mesilato, tosilato o bromuro) , logra el aducto de amina heteroaromática bencílica. Esto es seguido por el tratamiento con un sustrato bencílico activado, tal como mesilato, tosilato o bromuro en la presencia de una base para producir productos dibencílicos, como se muestra en el Esquema de Reacción 10.

Esquema de Reacción 11 76 77 Los Compuestos de Fórmula I pueden ser similarmente preparados, siguiendo el procedimiento del Esquema de Reacción 11.

Esquema de Reacción 12 En el Esquema de Reacción 12, el compuesto 64 puede ser tratado con una base tal como hidruro de sodio o diisopropilamida de litio o bis (trimetilsilil) amida de litio, en un solvente tal como DMF o tetrahidrofurano. La alquilación con el haluro o mesilato apropiadamente sustituido o tosilato, puede formar el compuesto 79, en donde R3a y R3b pueden ser los mismos o diferentes. La conversión de 79 a 67, es como se describe, por ejemplo, anteriormente en el Esquema de Reacción 10.

Esquema de Reacción 13 Sí Co o se muestra en el Esquema de Reacción 13, el compuesto 73d puede ser hidrolizado a la amina correspondiente 80, y puede además, ser acilado usando procedimientos estándares por un experto en la técnica para proporcionar 73d. 0, alternativamente, 80 se puede tratar con trifósgeno o triclorometil-triclorometil-cloroformiato para proporcionar 81. El compuesto 81 puede proporcionar el compuesto 73d por reacción con los alcoholes apropiados. También, el compuesto 80 puede ser alquilado por métodos conocidos en la técnica, tal como tratamiento 80 con base y un haluro de alquilo, tosilato o similares, para proporcionar 82. En todavía otras alternativas, se puede obtener el compuesto 82 usando condiciones de aminación reductora.

Esquema de Reacción 14 87 88 Como se muestra en el Esquema de Reacción 14, el tetrazol 83 puede ser alquilado con el aminoalcohol protegido apropiado, bajo condiciones Mitsunobu o con bromuro de aminoalquilo, yoduro o mesilato protegidos apropiados (por ejemplo, en donde Pl es el grupo protector) o similares, en la presencia de una base, para proporcionar una aminoalquiltetrazol protegido 84. La remoción de Pl usando métodos bien conocidos en la técnica, puede proporcionar el compuesto 85. Alternativamente, el tetrazol 83 puede ser alquilado con bromuro de alquilciano apropiado o con el acrilonitrilo apropiado bajo condiciones de reacción Michael. El derivado ciano 86 puede entonces ser reducido a la amina 85 correspondiente. El tetrazol 83 puede ser alquilado usando el alcohol apropiado bajo condiciones Mitsunobu, o con el haluro de alquilo apropiado o similares, en la presencia de una base para proporcionar 87. La remoción de Pl usando métodos bien conocidos en la técnica, puede proporcionar el compuesto 88. Alternativamente, el hidroxialquiltetrazol 88 se puede obtener por alquilación 83, con el haluro correspondiente en la presencia de una base.

ENSAYO Los siguientes protocolos de ensayo y resultado (s) de los mismos, que demuestran la utilidad y eficacia de los compuestos y/o métodos de la presente invención se dan para propósitos de ilustración y no significan limitación en ningún sentido.

Ensayo In Vitro de Inhibidor de CETP: Ensayo SPA ün ensayo de proximidad por centelleo (SPA) in vitro, ha sido usado para probar la habilidad de compuestos de esta invención, para inhibir la transferencia de esteres de colesterol radioetiquetados entre HDL y LDL. Este ensayo monitorea la inhibición de la transferencia de esteres [3H] colesterol de HDL (Amersham) a LDL biotinilados (Amersham) por una fuente de CETP. La CETP producida por células AV-12 que han sido creadas para expresar CETP humana, ha sido utilizada para mediar la transferencia. Después de una incubación de 30 minutos a 37 °C en la que el colesterol radioetiquetado es transferido a un amortiguador basado en HEPES-NaCl, la reacción es detenida y el LDL biotinilado está unido a perlillas de SPA recubiertas de estreptavidina/centelleante (Amersham) . Luego la señal radioactiva es medida mediante un TopCounter de centelleo de 96 cavidades Packard, con la opción de ventanas totalmente abiertas, ün decremento en la señal radioactiva del LDL relativo a un estándar, indica la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad del CETP. Compuestos preferidos de la invención evaluados de conformidad con este protocolo de ensayo, presentan inhibición de CETP a concentraciones de menos de 100 micromolares . Alternativamente, otras fuentes pueden utilizarse para mediar la transferencia de éster de colesterol radioetiquetado en este ensayo. Por ejemplo, el CETP endógeno de plasma humano, CETP de ratones que expresaN CETP humano, y CETP endógeno de hámsteres, puede ser usado como la fuente de CETP en este ensayo. Los amortiguadores distintos de amortiguadores a base de HEPES-NaCl, pueden ser usados en este ensayo, por ejemplo, plasma humano, plasma de ratón o se puede usar un amortiguador Tris, que es alto en albúmina. Se entenderá por auqellos expertos en la técnica, que otras fuentes de radiactividad pueden ser usadas para rastrear la actividad de CETP en este ensayo. Adicionalmente, se puede usar LDL radioetiquetado en este ensayo.

Ensayo de Actividad CETP in vivo Hámsteres Syrian Golden, los cuales expresan el CETP endógeno, pueden ser usados para valorar la actividad de los compuestos in vivo. Los compuestos de prueba son administrados oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, por una semana. En varias ocasiones después de la dosificación que varía de 4 h a 8 h, se obtiene sangre/plasma. La actividad de la CETP puede ser determinada por un método similar a aquel descrito para el ensayo in vitro de la actividad de la CETP, excepto que el plasma de animales tratados es usado como la fuente de CETP en el ensayo. Una cepa de ratones transgénicos que expresa CETP humana (Taconic, Germantown, NY) , es usada para probar los compuestos de esta invención. Los compuestos de prueba pueden ser administrados oralmente en vehículos de base acuosa o aceitosa seleccionados, hasta por una semana. En varias ocasiones después de la dosificación, que varía de 4h hasta 48h, se puede obtener sangre/plasma. La actividad CETP es determinada por un método similar a aquel descrito por el ensayo de actividad CETP in vitro, excepto que el plasma de animales tratados es usado como la fuente CETP en el ensayo. Alternativamente, una cepa de ratones transgénicos que expresan tanto CETP humana como apolipoproteína humana A-l CETP (Taconic, Germantown, NY) , puede usarse para probar los compuestos de la presente invención. Los compuestos de prueba son administrados una vez oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, hasta por una semana. En varias ocasiones después de la dosificación que varían de 4 h a 48 h, se obtiene sangre/plasma. La actividad de la CETP está determinada por un método similar al descrito para el ensayo in vitro de la actividad de la CETP, con la modificación de que el plasma de los animales tratados es usado como la fuente de CETP en el ensayo.

Ensayo In Vivo de Lipidos Plasmáticos La actividad in vivo de los compuestos de esta invención, puede determinarse comparando el nivel de elevación de colesterol HDL relativo al control por una cantidad dada de compuesto en especies animales que contienen CETP. Se ha usado una cepa de ratones transgénicos que expresan, igualmente, CETP humana y apolipoproteína humana A-1 (Taconic, Germantown, NY) , para probar los compuestos de esta invención. Los compuestos de prueba son administrados una vez oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados. En varias ocasiones después de la dosificación, que varían de 4h a 24 h, se obtiene sangre. Se deja a la sangre coagular y se obtiene suero por centrifugación. Los niveles de colesterol HDL en el suero son determinados por HDL-C más reactivos (Roche/Hitachi, Indianapolis, IN) , con un analizador de química clínica (Roche/Hitachi, Indianapolis, IN) . Lípidos de suero adicionales pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en fracciones de VLDL, LDL y HDL, son analizados por métodos enzimáticos después de la precipitación o cromatografía por exclusión de tamaño. Un ejemplo de la elevación de los niveles de colesterol HDL a 8 hr está resumido en la tabla 1.

Tabla 1. Elevación de niveles de colesterol HDL a 8hr La eficacia de estos compuestos de la invención in vivo, puede determinarse también utilizando Hámsteres Syrian Golden. Los compuestos pueden ser probados en hámsteres hechos hiper-colesterolémicos alimentados mediante una dieta de colesterol alto y grasas altas, por lo menos dos semanas, o en hámsteres no hiper-colesterolémicos, alimentados con alimento normal por 2 semanas. Los compuestos de prueba pueden ser administrados oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, hasta por 1 semana. Se puede obtener suero y los lípidos pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en la fracciones VLDL, LDL y HDL son analizados por métodos enzimáticos después de la cromatografía por exclusión de tamaño o precipitación. Alternativamente, se ha usado una cepa de ratones transgénicos que expresan CETP humana (Taconic, Germantown, NY) , para probar la eficacia de los compuestos de esta invención. Los ratones hCETP pueden hacerse colesterolémicos alimentándolos con una dieta de alimento alta en grasas, tal como TD 88051, como se describe por Nishina et al., (J Lipid Res., 31, 859-869 (1990)) por al menos durante dos semanas antes de comenzar el estudio. Los compuestos de prueba se pueden administrar oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados hasta por 1 semana. Puede obtenerse suero y los lípidos pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en las fracciones VLDL, LDL, y HDL son analizados por métodos enzimáticos después de cromatografía por exclusión de tamaño o precipitación.

Método de tratamiento Como se emplea en este documento, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención, es decir, fórmula I, que es capaz de aliviar los síntomas de varias condiciones patológicas en este documento descritas. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con ésta invención, estará, desde luego, determinada por las circunstancias particulares que delimitan al caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado de vida del paciente, y la condición patológica en tratamiento. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosis no tóxica desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg/por día de un compuesto de la presente invención. La dosis diaria preferida generalmente será de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 250 mg por día. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por una diversidad de rutas, que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos preferentemente son formulados previamente a la administración, la selección de cual será decidida por el médico a cargo. De este modo, otro' aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato, profármaco, enantiómero o profármaco de la misma, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los ingredientes totales activos en tales formulaciones comprenden desde 0.1% hasta 99.9% por peso de la formulación. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa que el portador, diluyente, excipientes y sal, deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no ser perjudiciales al receptor de los mismos. Formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica, usando ingredientes muy conocidos y rápidamente adquiribles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formularse con excipientes comunes, diluyentes o portadores, y formados en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos, y semejantes. Ejemplos no limitantes de excipientes, diluyentes y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: rellenadores y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa; alginatos, gelatina y polivinil pirrolidona; agentes humectantes como el glicerol; agentes desintegradores tales como el carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución como la parafina; aceleradores de resorción tales como compuestos amonio cuaternarios; agentes activos de la superficie tales como alcohol cetílico, monostearato de glicerol, portadores adsortivos tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y estearato de magnesio y polietilglicoles. Los compuestos pueden ser también formulados como elíxires o soluciones para administraciones orales convenientes o como soluciones apropiadas para administraciones parenterales, por ejemplo, por vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos son bien adecuados para ser formulados como formas de dosificación de liberación controlada, o similares. Las formulaciones pueden ser constituidas de forma que liberen el ingrediente activo únicamente, o preferentemente, en una ubicación fisiológicamente particular, posiblemente sobre un periodo de tiempo. Los revestimientos, envolturas y matrices protectoras pueden elaborarse, por ejemplo, de sustancias poliméricas o ceras . Los compuestos de formula I, generalmente, pueden ser administrados en una formulación conveniente, determinada por el médico a cargo. Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no están propuestos para limitar el alcance de la presente invención.

Formulaciones Los compuestos de la invención pueden ser formulados siguiendo uno o más de las proporciones de ejemplos, procedimientos, protocolos o mezclas de formulación siguientes. En las formulaciones que siguen, "Ingrediente Activo", como se usa en este documento, significa un compuesto de Fórmula I, una sal, solvato, racemato, diastereómero enantiómero, mezcla de diastereómeros, o profármacos de los mismos, o una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente efectivo útil, para el tratamiento o prevención de dislipidemia, aterosclerosis u otras condiciones y síntomas de co-morbidez.

Formulación 1: Cápsulas de Gelatina Cápsulas de Gelatina dura son preparadas utilizando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0.1 - 1000 Almidón, NF 0 - 650 Polvo de almidón fluible 0 - 650 Fluido de silicón de 350 0 - 15 centistokes La formulación anterior puede ser cambiada de conformidad con las variaciones razonables proporcionadas.

Formulación 2 : Tabletas Una formulación de tableta que cada una contiene 2.5-1,000 mgs de ingrediente activo, puede ser preparada de conformidad con lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 2.5-1000 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, ahumado 10-650 Ácido esteárico 5-15 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas.

Formulación 3 : Tabletas Alternativamente, tabletas que cada una contiene 2.5-1, 000 mgs de ingrediente activo, pueden ser preparadas de conformidad con lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como 10% 4 de solución en agua) Carboximetilcelulosa de sodio 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, almidón y celulosa, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos mezclados. La mezcla resultante es entonces pasada a través de un tamiz U.S. de malla No. 14. Los granulos así producidos son secados a 50°-60°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 18. El carboximetilalmidón de sodio, esterato de magnesio y talco, se pasan previamente a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, y después se agregan a los granulos, los cuales después de mezclado, son comprimidos en una máquina formadora de tabletas, para proporcionar tabletas.

Formulación 4 : Suspensiones Una suspensión que contiene 0.1-1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis, puede ser preparada como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0.1-1000 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 mL Saborizante c.v. Colorante c.v. Agua purificada para 5 mL El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, saborizante y colorante, se diluye con una cantidad de agua purificada y se agrega con agitación. Se agrega entonces suficiente agua purificada para proporcionar la suspensión al volumen deseado (o concentración) .

Formulación 5 : Aerosol Se puede preparar una solución en aerosol como sigue: Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 70.00 (clorodifluorometano) El ingrediente activo es mezclado con etanol y la mezcla se agrega a una porción del propulsor 22, enfriado a 30°C, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es entonces alimentada a un recipiente de acero inoxidable y diluida con el propulsor restante. Las unidades de válvulas son entonces ajustadas al recipiente.

Formulación 6: Solución Intravenosa Se puede preparar una solución adecuada para administración intravenosa como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50 mg Salina isotónica 1,000 mL Una solución que contiene los ingredientes anteriores es intravenosamente administrada a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto, o como se prescribe por un médico.

EJEMPLOS Los compuestos de la invención pueden ser preparados siguiendo o en analogía con uno o más de los Ejemplos o procedimientos descritos abajo.

Ejemplo 1 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Etapa 1. Preparación de sal del ácido (R)-3-Aminopentanitrilo metansulfónico MeS03H Etapa 1.1. Preparación de éster 2-ter-butoxicarbonilamino-butílico del ácido metansulfónico. NBoc Se agregó anhídrido BOC por goteo (240 g, 1.10 mol) en acetato de etilo (180 ml) a una solución de R- (-) -2-amino-l-butanol (94 g, 1.00 mol) en acetato de etilo (490 ml) . La mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó tetrametilendiamina (168 ml, 1.11 mol) y se enfrió a 10°C. Se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (86 ml, 1.11 mmol) y se agitó por 2 horas a 10°C, después se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de etilo (90 ml) . Se agregó hexano a el filtrado, se enfrió a 5°C y se agitó por 2 horas. Se filtró y se lavó con hexano (2.6 1) para proporcionar el compuesto del título (251 g, 94%) .

Etapa 1.2. Preparación de éster ter-butílico del ácido (2-ciano-l-etil-etil) -carbámico NBoc Se mezcló cianuro de sodio (36.9 g, 0.73 mol) y dimetilformamida (741 ml) y la mezcla se agitó a 35°C por 30 minutos. Se agregó bromuro de tetrabutil amonio (18.3 g, 56.2 mmol) y se agitó a 35 °C por 2 horas. Se agregó éster 2-ter-butoxicarbonilamino-butílico del ácido metansulfónico (150 g, 0.56 mol) y se agitó a 35°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua (3.2 ml) y t-butil metil éter (1.5 ml) . Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con t-butil metil éter. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre NaS04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con hexanos (40 ml) y se calentó a reflujo hasta que el sólido terminó disolviéndose. Se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se colectó por filtración lavándolo con hexano y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (85.2 g, 77%) . .

Etapa 1.3. Preparación de sal del ácido (R)-3-aminopentanitrilo metansulfónico eS03H NH2 CN Se agregó ácido metansulfónico (31.8 ml, 491 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido (2-ciano-l-etil-etil) -carbámico (54.1 g, 0.27 mol) en tetrahidrofurano seco (350 ml) . La mezcla se calentó a 40°C por 30 minutos, a 445°C por 1 hora y a 65°C por 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se colectó por filtración para proporcionar el compuesto del título (43.4 g, 82%).

Etapa 2. Preparación de (3R) -3- (4-trifluorometil-fenilamino) -pentanitrilo.

Se agregó carbonato de sodio (9.33 g, 88 mmol) a una solución de sal de ácido (R) -3-aminopentanitrilo metansulfónico (10 g, 51.5 mmol) en diclorometano (70 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 2 horas. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano. El solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se agregó tolueno (67 ml) , cloro-4- (trifluorometil) benceno (10.4 ml, 77.3 mmol) y carbonato de cesio (25.2 g, 77.3 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. En otro matraz se trató una mezcla de 2-diciclohexilfosfino-2' - (N,N-dimetilamino) bifenilo (223 mg, 0.57 mmol), ácido fenilborónico (98 mg, 0.80 mmol) y tetrahidrofurano (4.2 ml) con acetato de paladio (167 mg, 0.74 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregó la solución del catalizador al matraz que contiene cloro-4-(trifluorometil) benceno vía cánula. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 80°C por 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. Los sólidos se lavaron con tolueno y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (12.27 g, 98%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.66-1.92 (m, 2H) , 2.59 (dd, Jl = 4.1, J2 = 16.5 Hz, 1H) , 2.70 (dd, Jl = 5.6, J2 = 16.5 Hz, 1H) , 3.68 ( , 1H) , 4.49 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H) . EM (ES+) : 243 (M+H) .

Etapa 3. Preparación de amida del ácido (3R)-3-(4-trifluorometil-fenilamino) -pentanoico .

Se agregó ácido sulfúrico concentrado (24 ml) al agua (3 ml) , la mezcla ' se enfrió a menos 35°C y se agregó una solución de (3R) -3- (4-trifluorometil-fenilamino) -pentanitrilo (10 g, 41.3 mmol) en tolueno (60 ml) . La mezcla se calentó a 35°C por 15 horas. La capa acuosa se separó y se trató (enfriada con hielo) con agua (277 ml),NaOH (31 g) y éter dietílico (116 ml) . Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con éter dietílico, después las capas orgánicas se lavaron con carbonato hidrógeno de sodio saturado, se secaron sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con diclorometano/metanol (97:3), para proporcionar el compuesto del título (8.91 g, 83%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.50-1.80 (m, 2H) , 2.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 5.61 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 7.39 (d, J = 8.9 Hz , 2H) . EM (ES+) : 261 (M+H) .

Etapa 4. Preparación de éster bencílico del ácido (3R) [3-4-trifluorometil-fenilamino) -pentanoil] -cabámico Se agregó cloroformiato (5.76 ml, 40.4 mmol) bajo nitrógeno a una solución de amida del ácido (3R)-3-(4- trifluorometil-fenilamino) -pentanoico (8.73 g, 33.6 mmol) en éter dietílico { 43 ml) enfriado a -10°C, después se agregó 0 una solución de 1.0 M de t-butóxido de litio en tetrahidrofurano (80.5 ml, 80.5 mmol) manteniendo la temperatura debajo de 0°C. 15 minutos después la adición de terminó, se apagó agregando la mezcla a éter dietílico (43 ml) y ácido clorhídrico 1.5M (56 ml) . Las capas se separaron. 5 La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía, levigando con hexanos/acetato de etilo (3:1), para proporcionar el compuesto del título (12.7 g, 96%). XH RMN (acetona-D6, 300 MHz) d 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.50-1.80 (m, 3H) , 2.80-3.05 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 5.49 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25-7.50 (m, 7H) . EM (ES+) : 395 (M+H).

Etapa 5. Preparación de éster bencílico del ácido (2R, 4S) - (2-etil-6-trifluorometil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il ) -carbámico .

Se agregó borohidruro de sodio (833 mg, 22.1 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido (3R)-[3-4-trifluorometil-fenilamino) -pentanoil] -carbámico (12.5 g, 31.8 mmol) en etanol (87 ml) enfriado a -10°C. Después se agregó lentamente una solución de MgC12.6H20 (6.78 g, 33.3 mmol) en agua (14 ml) . Después que se completó la adición, la temperatura se mantuvo a 0°C y la mezcla se agitó por 30 minutos. La reacción se apagó agregando diclorometano (125 ml) , ácido clorhídrico 1 M (125 ml) y ácido cítrico (15.3 g, 79.6 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron. Se agregó (63 ml) y ácido cítrico (9.18 g, 47.8 mmol) a la fase orgánica y se agitó por 20 minutos. Las capas se extrajeron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (11.8 g, 98%). XH RMN (acetona-D6, 300 MHz) d 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.50-1.80 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 5.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 5.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.66 (bs, 1H) , 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.71 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) 7.30-7.50 (m, 5H) . EM (ES+) : 379 (M+H).

Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, S) -4-Benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó una solución 1.0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (109 ml, 109 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido (2R, 4S) - (2-etil-6-trifluorometíl-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) -carbámico (11.8 g, 31.1 mmol) y piridina (7.6 ml, 93.3 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó por 14 horas. Se enfrió a 0°C y se agregó 1M de hidróxido de potasio. Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con 1M de ácido clorhídrico y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (14.4 g, cuantitativo). aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.35-1.70 (m, 3H) , 2.55 (m, 1H), 4.47 (m, 1H) , 4.70-4.98 ( , 2H) , 5.03 (septuplete, J = 6.1 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 7.30-7.62 (m, 8H) . (EM (ES+) : 465 (M+H) .

Etapa 7. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-Amino-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Se agitó una mezcla de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (14.4 g, 30.9 mmol) y Pd/C al 10% (3.08 g) en acetato de etilo (303 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 hora. Después se filtró sobre Celite® y los sólidos se lavaron con diclorometano. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (10.3 g, cuantitativo). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.31 (d, J = 6.1 Hz , 3H) , 1.30-1.75 (m, 3H) , 2.50 (m, 1H) , 3.83 (dd, Jl = 4.4, J2 = 11.3 Hz, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 5.02 (septuplete, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H) , 7.71 (bs, 1H) .

Etapa 8. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencilamino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se agregó benzaldehído de 3, 5-bis-trifluorometilo (2 ml, 12.1 mmol), ácido acético (0.69 ml, 12.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.85 g, 18.2 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (4.0 g, 12.1 mmol) en 1, 2-dicloroetano (43 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano, las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y los solventes se removieron bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (4:1) para proporcionar el compuesto del título, 5.11 g (76%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.30-1.75 (m, 3H) , 2.67 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 4.10 (d, J = 14.5 Hz , 1H) , 4.19 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 5.10 (septuplete, J = 6.1 Hz , 1H) , 7.48-7.56( m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.94 (bs, 1H) . (EM (ES+) : 557 (M+H) .

Etapa 9. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -ciano-amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (267 mg, 6.68 mmol) en sulfóxido de dimetilo (31 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- (3, 5-bis-trifluorometil-bencilamino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (3.10 g, 5.57 mmol) seguido por dimetilformamida (6.2 ml) . Después se agregó bromuro de cianógeno (1.81 g, 16.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Después se agregó más hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (150 mg, 3.75 mmol) y bromuro de cianógeno (1.02 g, 9.39 mmol) y se agitó por 1.5 horas. Se agregó agua y acetato de etilo. Se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y los solventes se removieron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo (4:1) para proporcionar el compuesto del título (2.3 g, 72%). aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.40-1.87 (m, 3H) , 2.64 (m, 1H), 3.88 (dd, Jl = 4.6, J2 = 11.7 Hz, 1H) , 4.42 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 5.01 (septuplete, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.53( bs, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.59 (bs, 2H) , 7.88 (bs, 2H) , 7.94 (bs, 1H) . EM (ES+) : 582 (M+H) .

Etapa 10. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó azidotributilestaño (3.01 ml, 11 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, S) -4- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -ciano-amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (3.20 g, 5.50 mmol) en tolueno (58 ml) . La mezcla se agitó por 2 horas a 80°C bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (76 ml) y ácido clorhídrico 1M (140 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con fluoruro de potasio saturado, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con diclorometano/metanol (95/5), para proporcionar 3.19 g (cuantitativo) del compuesto del título. XH RMN (MeOD, 300 MHz) d 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.40-1.90 (m, 3H) , 2.43 (m, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 4.70-5.30 (m, 4H) , 7.12 (bs, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.83 (bs, 1H) , 7.98 (bs, 2H) . EM (ES-) : 623 (M-H) .

Etapa 11. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trífluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Se agregó una porción de trifenil fosfina (109 mg, 0.42 mmol) seguida por la adición de una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (40%, 0.13 ml, 0.42 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)~ 4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (130 mg, 0.21 mmol) y 1-propanol (0.16 ml, 2.1 mmol) en diclorometano (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Después se agregó más 1-propanol (0.16 ml, 2.1 mmol), trifenil fosfina (109 mg, 0.42 mmol) y azodicarboxilato de dietilo en tolueno (40%, 0.13 ml, 0.42 mmol) y se agitó por 6 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo (4:1) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 54%) . ^? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.40-1.80 (m, 3H) , 1.95 ( , 2H), 2.40 (m, 1H) , 4.35-4.50 (m, 3H) , 4.98-5.10 ( , 2H) , 7.07 (bs, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.80 (bs, 3H) . EM (ES+) : 667 (M+H).

Ejemplo 2 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-cianometil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó carbonato de potasio (68 mg, 0.64 mmol) y bromoacetonitrilo (0.044 ml, 0.64 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1, etapa 10) (200 mg, 0.32 mmol) en dimetilformamida (1 ml) y acetona (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y diclorometano. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo (3:1), para proporcionar 90 mg (42%) del compuesto del título. 2H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz , 3H) , 1.33 (d, J = 6.1 Hz , 3H) , 1.40-1.80 (m, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 4.95-5.20 (m, 2H) , 5.34 (d, J = 17.4 Hz , 1H) , 5.40 (d, J = 17.4 Hz , 1H) 7.03 ( bs, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (bs, 2H) , 7.82 (bs, 1H) . EM (ES+) : 664 (M+H).

Ejemplo 3 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il} -amino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando 1-propanol con N- (2-hidroxietil) -ftalimida en el Ejemplo 1, etapa 11. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz , 3H) , 1.32 (d, J = 6.1 Hz , 3H) , 1.40-1.80 (m, 3H) , 2.37 ( , 1H) , 4.07-4.23 (m, 2H) , 4.28-4.44 (m, 2H) , 4.65-4.47 (m, 2H) , 4.95-5.12 (m, 2H) , 7.20 ( bs, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66-7.84 (m, 7H) . EM (ES+) : 798 (M+H).

Ejemplo 4 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-amino-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Se agregó hidrato de hidrazina (0.16 ml, 3.3 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil]-2H-tetrazol-5-il}-amino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 3) (174 mg, 0.22 mmol) en metanol (12 ml) . Se calentó la mezcla a reflujo por 2 horas bajo nitrógeno. Se enfrió a temperatura ambiente, después el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía, levigando con diclorometano/metanol con amoniaco 2 M (20:1) para proporcionar el compuesto del título (111 mg, 76%) . -"? RMN (MeOD, 300 MHz) d 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.40-1.80 (m, 3H) , 2.47 (m, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 4.35-4.60 (m, 3H) , 4.94-5.20 (m, 2H) , 7.05 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H) , 8.04 (bs, 2H) . EM (ES+) : 668 (M+H).

Ejemplo 5 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Se agregó carbonato de potasio (56 mg, 0.41 mmol) y (bromometil) ciclopropano (0.036 ml, 0.37 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1, etapa 10) (153 mg, 0.24 mmol) en dimetilformamida (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo para proporcionar 74 mg (45%) del compuesto del título. EM (ES+) : 679 (M+H) .

Ejemplo 6 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metoxicarbonilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Se agregó trietilamina (50 µl, 0.35 mmol) y metilbromoacetato (33 µl, 0.35 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1, etapa 10) (200 mg, 0.32 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cartucho de gel de sílice, levigando con hexano/acetato de etilo 20:1, para proporcionar 180 mg (81%) del compuesto del título. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.78 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.41-1.79 (m, 4H) , 2.35-2.43 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.35-4.44 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 4.97-5.12 (m, 2H) , 5.24 (s, 2H), 7.06 ( s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.80 (s, 3H) . EM (ES+) : 697 (M+H).

Ejemplo 7 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4-[ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-carboximetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se agregó una solución de NaOH 1 N (0.2 ml) a éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metoxicarbonilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (Ejemplo 6) (45 mg, 0.065 mmol) en metanol (1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 31 mg (70%) del compuesto del título. aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.78 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.41-1.55 (m, 2H)', 1.65-1.76 (m, 2H) , 2.34-2.43 (m, 1H) , 4.34-4.44 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.97-5.12 (m, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 7.06 ( s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.80 (s, 3H) . EM (ES-): 681 (M-H).

Ejemplo 8 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando 1-propanol con 2-propanol en el Ejemplo 1, etapa 11. aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.40-1.80 (m, 3H) , 1.50-1.60 (m, 6H) , 2.40 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.86 (septuplete, J = 6.7, 1H) , 4.90-5.12 (m, 1H) , 7.09 ( bs, 1H) , 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.78-7.86 (m, 3H) . EM (ES+) : 667 (M+H).

Ejemplo 9 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-isobutil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando 1-propanol con isobutanol en el Ejemplo 1, etapa 11. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.89 (dd, Jl = 2.4 Hz, J2 = 6.9 Hz), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.40-1.80 (m, 2H) , 2.20-2.45 (m, 2H) , 4.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.97-5.14 (m, 2H) , 7.05 ( bs, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (bs, 3H) . EM (ES+) : 681 (M+H).

Ejemplo 10 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-butil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorornetil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando 1-propanol con 1-butanol en el Ejemplo 1, etapa 11. aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.7 Hz) , 1.20-1.90 (m, 7H) , 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 2.39 (m, 1H) , 4.30-4.50 (m, 3H) , 4.95-5.15 (m, 2H) , 7.06 (bs, 1H) , 7.49 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.80 (bs, 3H) . EM (ES+) : 681 (M+H) .

Ejemplo 11 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ter-butil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se agregó ter-butanol (15 µl, 0.16 mmol) y ácido sulfúrico con concentrado (4 mg, 0.04 mmol) a éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1, etapa 10) (50 mg, 0.08 mmol) en ácido trifluoroacético (0.18 ml, 1.04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. El residuo se purificó por cartucho de gel de sílice, levigando con hexano/acetato de etilo 15:1, para proporcionar 31 mg (56%) del compuesto del título. """H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.46-1.77 (m, 4H) , 1.65 (s, 9H) , 2.36-2.44 (m, 1H) , 4.36-4.46 (m, 1H) , 4.66 (m, 1H), 4.99-5.10 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.79-7.84 (m, 3H) . EM (ES+) 681 (M+H) .

Ejemplo 12 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 5) reemplazando (bromometil) ciclopropano con 2-bromoetanol. EM (ES+) : 669 (M+H).

Ejemplo 13 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, S)-4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 5) reemplazando (bromometil) ciclopropano con 3-bromo-l-propanol. EM (ES+) : 683 (M+H).

Ejemplo 14 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-cloro-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 5) reemplazando (bromometil) ciclopropano con l-bromo-2-cloroetano. EM (ES+) : 688 (M+H) .

Ejemplo 15 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R,4S)-4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-carbamoilmetil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento general descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 5) reemplazando (bromometil) ciclopropano con 2-cloroacetamida y calentándola a 130°C por Ih. EM (ES+) : 682 (M+H) , 704 (M+ Na) .

Ejemplo 16 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-dimetilcarbamoilmetil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 5) reemplazando (bromometil) ciclopropano con N,N-dimetilcloroacetamida. EM (ES+) : 710 (M+H) .

Ejemplo 17 Síntesis de (2R, S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il) -amino] -tetrazol-2-il} -etanol .

Etapa 1. Preparación de (2R, 4S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-etil-6-trifluorometil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se agregó ácido trifluoroacético (3 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0.2 ml) a éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1, etapa 10) (100 mg, 0.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días. Los solventes se removieron bajo presión reducida. Se agregó NaHC03 acuoso saturado y diclorometano. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y los solventes se removieron bajo presión reducida para proporcionar 45 mg (52%) del compuesto del título. EM (ES+) : 539 (M+H) .

Etapa 2. Preparación de (2R, 4S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il) - (2H-tetrazol-5-il) -amina Se agregó ácido acético (0.43 ml, 7.55 mmol) y ciclopentilcarboxaldehído (613 mg, 6.25 mmol), a una solución a temperatura ambiente de (2R, 4S) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (675 mg, 1.25 mmol). Después de la agitación por 30 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.32 g, 6.25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por dos días. Después se agregó ciclopentilcarboxaldehído (613 mg, 6.25 mmol), ácido acético (0.43 ml, 7.55 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.32 g, 6.25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por tres días. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano, las capas se separaron y la fase orgánica se separó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y los solventes se removieron bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título, 155 mg (20%) . EM (ES+) : 621 (M+H) .

Etapa 3. Preparación de (2R, 4S) -2~{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) -amino] -tetrazol-2-il } -etanol .

Se agregó carbonato de potasio (31 mg, 0.227 mmol) y 2-bromoetanol (0.014 ml, 0.20 mmol) a una solución de (2R, 4S)- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) - (2H-tetrazol-5-il) -amina (83 mg, 0.134 mmol) en dimetilformamida (0.3 ml) a temperatura ambiente. Se agregó 2-bromoetanol (0.014 ml, 0.20 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente a 50 °C por dos horas. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo, para proporcionar 40 mg (45%) del compuesto del título. EM (ES+) : 667 (M+H) .

Ejemplo 18 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R-4S)-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-dimetilamino-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2- etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando 1-propanol con 2-dimetilamino-etanol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 696 (M+H) .

Ejemplo 19 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4- { (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-ciano-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Se agregó acrilonitrilo (0.031 ml, 0.48 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1, etapa 10) (200 mg, 0.32 mmol) y trietilamina (0.045 ml, 0.32 mmol) en acetonitrilo (0.5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche, después se agregó más acetonitrilo (0.031 ml, 0.48 mmol), trietilamina (0.045 ml, 0.32 mmol) y acetonitrilo (0.5 ml) . La mezcla se agitó por dos días y se agregó más acrilonitrilo (0.062 ml, 0.96 mmol) y trietilamina (0.090 ml, 0.64 mmol). La mezcla se agitó por un día, después se evaporó el solvente, el crudo se purificó por cromatografía, levigando con hexanos/acetato de etilo (7/3) para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 28%) . EM (ES+) : 678 (M+H) .

Ejemplo 20 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ [2- (3-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil] -2H-tetrazol-5-il} -amino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando 1-propanol con N- (2-hidroxipropil) -ftalimida en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 812 (M+H).

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ [2- (3-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il}-amino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil] -2H-tetrazol-5-il} -amino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico. EM (ES+) : 682 (M+H) .

Ejemplo 21 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4- t [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Etapa 1. Preparación de (Benzotriazol-1-il-ciclopropil-metil) - (4-trifluorometil-fenil) -amina.

Se agregó una solución de 4- (trifluorometil) anilina (2.5 g, 15.4 mmol) en tolueno seco (2.5 ml) , a una suspensión de benzotriazol (1.84 g, 15.4 mmol) en tolueno seco (20 ml) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. Después se agregó una solución de ciclopropano-carbaldehído (1.26 ml, 16.9 mmol) en tolueno seco (2.5 ml) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó hexano (25 ml), se agitó por 1 hora y la suspensión se filtró. El sólido resultante se lavó con hexanos y se secó bajo vacío para proporcionar 3.87 g (76%) del compuesto del título. EM (ES+) : 333 (M+H) .

Etapa 2: Preparación de (+/-)cis- N- (2-Ciclopropil-6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) -acetamida.

Se agregó N-vinil acetamida (512 mg, 6.02 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (12 mg, 0.06 mmol) a una suspensión de (benzotriazol-1-il-ciclopropil-metil) - (4- trifluorometil-fenil) -amina (2.0 g, 6.02 mmol) en tolueno seco (19 ml) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo separador, se agregó acetato de etilo (20 ml) y NaOH 1 N (10 ml) . Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (10 ml) , salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo, para proporcionar 1.39 g (78%) del compuesto del título. EM (ES+) : 299 (M+H) .

Etapa 3 : Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4-Acetilamino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó cloroformiato de isopropilo (23.3 ml, 23.3 mmol, 1.0 M en tolueno) por goteo a una solución de (+/-) cis-N- (2-ciclopropil-6-trifluorometil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) -acetamida (1.39 mmol, 4.66 mmol) y piridina (1.9 ml, 23.3 mmol) en diclorometano seco (32 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl ÍN y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo, para proporcionar 1.47 g (82%) del compuesto del título. EM (ES+) : 385 (M+H).

Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó HCl 5N (58 ml) a una solución de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4-acetilamino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (1.22 g, 3.17 mmol) en etanol (24 ml) a 50°C. La mezcla se calentó a 100°C por 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó carbonato de sodio hasta que el pH fue básico y se extrajo con diclorometano. Las capas se separaron, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cartucho SCX para proporcionar 814 mg (75%) del compuesto del título. EM (ES+) : 343 (M+H) .

Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencilamino) -2-ciclopropil-6-trifluororneti1-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (753 mg, 3.56 mmol) a una mezcla 3, 5-Bis-trifluorometil-benzaldehído (0.390 ml, 2.37 mmol), ácido acético (0.136 ml, 2.37 mmol) y éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4-amino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (810 mg, 2.37 mmol) en dicloroetano (8.4 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se agregó bicarbonato de sodio saturado, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo, para proporcionar 804 mg (60%) del compuesto del título. EM (ES+) : 569 (M+H).

Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -ciano-amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó bromuro de cianógeno (603 mg, 5.64 mmol) y ter-butóxido de potasio (334 mg, 2.82 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencilamino) -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (804 mg, 1.41 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después se agregó bromuro de cianógeno (301 mg, 2.82 mmol) y ter-butóxido de potasio (167 mg, 1.41 mmol) y se agitó durante la noche. Se agregó agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y los solventes se removieron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (458 mg, 55%) . EM (ES+) : 594 (M+H) .

Etapa 7. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Se agregó azida de sodio (150 mg, 2.30 mmol) y clorhidrato de trietilamina (317 mg, 2.30 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -ciano-amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (455 mg, 0.77 mmol) en tolueno seco (15.3 ml) . La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó diclorometano y ácido clorhídrico 1M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 457 mg (93%) . EM (ES-) : 635 (M-H) .

Etapa 8. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4-( (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-{2-[2-(l,3- dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il}- amino) -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento mostrado en la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-• bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2- etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y 1-pro?anol con N- (2-hidroxietil) -ftalimida en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 810 (M+H).

Etapa 9. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis 4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se agregó una solución al 40% de metilamina en agua (0.226 ml) a una solución de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4-( (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-{2-[2-(l,3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il}-amino) -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (70 mg, 0.86 mmol) en etanol (0.453 ml) . La mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, después el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó éter a HCl ÍN, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 52 mg (90%). EM (ES+) : 682 (M+H).

Ejemplo 22 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4-[ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-propil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento mostrado en la preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 21) reemplazando ciclopropancarbaldehído con butiraldehído en el Ejemplo 21, etapa 1. EM (ES+) : 684 (M+H) .

Ejemplo 23 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4-[ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento mostrado en la preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 21, etapa 7) reemplazando ciclopropancarbaldehído con acetaldehído en Ejemplo 21, etapa 1. EM (ES-) : 609 (M-H) .

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis 4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento mostrado en la preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 21) reemplazando éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (1H-tetrazol-5-il) amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico en el Ejemplo 21, etapa 8. EM (ES+) : 654 (M+H) .

Ejemplo 24 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4-[ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-isopro?il-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento mostrado en la preparación éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 21, etapa 7) reemplazando ciclopropancarbaldehído con isobutiraldehído en el Ejemplo 21, etapa 1. EM (ES-): 637 (M-H).

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis 4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quínolin-l-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento mostrado en la preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 21) reemplazando éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (iH-tetrazol-5-il) amino] -2-ciclopro?il-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico en el Ejemplo 21, etapa 8. EM (ES+) : 682 (M+H).

Ejemplo 25 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis 4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos mostrados en la preparación (2R, 4S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-l,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etanol (Ejemplo 17) reemplazando (2R, 4S) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) - (2H-tetrazol-5-il) -amina con éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 2-bromoetanol con 3-bromopropanol en el Ejemplo 17, etapa 3. EM (ES+) : 669 (M+H) .

Ejemplo 26 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento mostrado en la preparación de (2R, 4S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-l, 2,3, -tetrahidro-quinolin-4-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etanol (Ejemplo 17) reemplazando (2R, 4S) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) - (2H-tetrazol-5-il) -amina con éster isopropílico del ácido (+/-) cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 24, etapa 1) y 2-bromoetanol con 3-bromopropanol en el Ejemplo 17, etapa 3. EM (ES+) : 697 (M+H).

Ejemplo 27 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis- 4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-metoxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorornetil-3, -dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con 3-metoxi-propan-l-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 683 (M+H).

Ejemplo 28 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis- 4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-piperidin-4-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-ß-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2- etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con l-metil-piperidin-4-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 708 (M+H).

Ejemplo 29 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis- 4-[ [2- (2-Aziridin-l-il-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4-[ (3, 5-bistrifluorometilbencil)-(lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifl orornetil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con 2-aziridin-l-il-etanol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 680 (M+H).

Ejemplo 30 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis- 4- { (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con 2-pirrolidin-l-il-etanol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 708 (M+H).

Ejemplo 31 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R,4S)-4- { (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- ( l-metil-pirrolidin-3R-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (1-metil-pirrolidin-3R-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título como una mezcla esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bístrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con l-metil-pirrolidin-3R-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 694 (M+H).

Ejemplo 32 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (1-metil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título como una mezcla esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l- carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-meti1-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con l-metil-pirrolidin-3S-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 694 (M+H).

Ejemplo 33 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis- 4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-piperidin-4-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con éster ter-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 694 (M+H-boc) .

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-piperidin-4-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó ácido trifluoroacético (0.5 ml) a una solución de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (156 mg, 0.20 mmol) en diclorometano (0.5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó con un cartucho SCX. Levigación con MeOH con amoníaco 2M proporcionó el compuesto del título (121 mg, 87%) . EM (ES+) : 694 (M+H) .

Ejemplo 34 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-cis- 4-[ (2-Azetidin-3-il-2H-tetrazol-5-il) - (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico .

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (l-Bencidril-azetidin-3-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-[ (3,5-bistrifluorometilbencil)- (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con 1-bencidril-azetidin-3-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 850 (M+18).

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ (2-Azetidin-3-il-2H-tetrazol-5-il) - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agitó una mezcla de éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (l-Benzhidril-azetidin-3-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (40 mg, 0.048 mmol) y Pd/C 10% (5 mg) en metanol (1 ml) bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se purificó con un cartucho de sílice (levigación con diclorometano/metano con amoníaco 2M para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 78%) . EM (ES+) : 684 (M+18) .

Ejemplo 35 Síntesis de éster isopropílico del ácido (2R, 4S)- 4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3R-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3R-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (21?, 4S) -4- [ [2- (l-Bencil-pirrolidin-32?-il) -2H-tetrazol-5-il] -(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 42?) -4- [ [2- (l-Bencil-pirrolidin-3£-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se preparó compuesto del título como una mezcla esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorornetil-3, -dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con 1-bencil-pirrolidin-3f?-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 770 (M+H).

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (21?, 4S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3K-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 4i?)-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2- pirrolidin-3i?-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trif luorometil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxí lico , Se agitó una mezcla de éster isopropílico del ácido (2i?, 4S) -4- [ [2- (l-Bencil-pirrolidin-3f?-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (25, 41?) -4- [ [2- (l-Bencil-pirrolidin-3i?-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (227 mg, 0.29 mmol) y Pd/C al 10% (30 mg) en metanol (3 ml) bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se purificó con un cartucho de sílice (levigación con diclorometano/metanol con amoníaco 2M para proporcionar los compuestos del título (180 mg, 89%) . EM (ES+) : 680 (M+H) .

Ejemplo 36 Síntesis de éster isopropílico del ácido (22?, 4S)- 4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 42?) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (22?, 4S) -4- [ [2- (l-Bencil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] -(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 42?) -4- [ [2- (l-Bencil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se preparó compuesto del título como una mezcla esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con 1-bencil-pirrolidin-3S-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 770 (M+H).

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (22?, 4S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 42?) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agitó una mezcla de éster isopropílico del ácido (22?, 4S) -4- [ [2- ( l-Bencil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 42?) -4- [ [2- (l-Bencil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (229 mg, 0.30 mmol) y Pd/C al 10% (30 mg) en metanol (3 ml) bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se purificó con un cartucho SCX (levigación con metanol con amoníaco 2M) para proporcionar los compuestos del título (182 mg, 91%) . EM (ES+) : 680 (M+H) .

Ejemplo 37 Síntesis de sal de ácido metansulfónico de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-amino-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se agregó una solución de ácido metansulfónico 1 M en diclorometano/metanol (95/5) (0.088 ml, 0.088 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-amino-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 4) (60 mg, 0.088 mmol) en diclorometano/metanol (95/5) (0.52 ml) . La mezcla se agitó 5 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El sólido se lavó con hexanos y se secaron para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 100%) . EM (ES+) : 668 (M base libre+H) .

Ejemplo 38 Síntesis de éster isopropílico del ácido (22?, 4S) -4- [ [2- (22?-Amino-2-metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido ( 2S, 42?) -4- [ [2- (22?-Amino-2-metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (22?, 45) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (22?-dibencilamino-2-metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (25, 42?) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (22?-dibencilamino-2-metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Se preparó el compuesto del título como una mezcla esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con éster metílico del ácido (S) -2-dibencilamino-3-hidroxipropiónico en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 892 (M+H).

Etapa 2: Preparación de éster isopropílico del ácido (22?, 45) -4- [ [2- (22?-Amino-2-metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (2S, 42?) -4- [ [2- (22?-Amino-2~ metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se agitó una mezcla de éster isopropílico del ácido (22?, 45) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (22?-dibencilamino-2-metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, -dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (25, 42?) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (22?-dibencilamino-2-metoxicarbonil-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (143 mg, 0.16 mmol) y Pd/C al 10% (16 mg) en metanol (1.6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se agregó más Pd/c al 10% (15 mg) y se agitó por 72 horas. El sólido se filtró, se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se purificó con cartucho de amino de sílice (levigación con hexano/etanol) para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 34%). EM (ES+) : 712 (M+H).

Ejemplo 39 Síntesis de éster isopropílico del ácido (22?, 45) -4- [ [2- (25-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico y éster isopropílico del ácido (25, 42?) -4- [ [2- (2S-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico.

Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (22?, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2S-dibencilamino-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (25, 42?) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (25-dibencilamino-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l- carboxílico.

Se prepararon los compuestos del título como una mezcla esencialmente siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (lH-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-)cis-4-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (Ejemplo 23, etapa 1) y 1-propanol con 25-dibencilamino-propan-1-ol en el Ejemplo 1, etapa 11. EM (ES+) : 848 (M+H).

Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (22?, 4S) -4- [ [2- (2S-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (25, 42?) -4- [ [2- (2S-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il]- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico .

Se agitó una mezcla de éster isopropílico del ácido (22?, 45) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2S-dibencilamino-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y éster isopropílico del ácido (25, 42?) -4- { (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - [2- (2S-dibencilamino-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico (128 mg, 0.15 mmol) y Pd/C al 10% (15 mg) en metanol (1.5 ml) bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se agregó más Pd/C al 10% (15 mg) y se agitó por 72 horas. El sólido se filtró, se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y el residuo se purificó con cartucho amino de sílice (levigación con hexano/etanol) para proporcionar los compuestos del título (57 mg, 57%) . EM (ES+) : 668 (M+H)

Claims

REIVINDICACIONES

1. ün compuesto de fórmula I caracterizado porque n es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; q es O, 1 , 2 , 3 ó 4 ; Y es un enlace, C=0, o S(0)t; en donde t es 0, 1, ó 2; R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo Ci-Cß, arilo, alquenilo C2-Ce, haloalquilo C-C6, alquilheterocíclico Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C?-C6; alquilarilo C?-C6, heterociclilo, alquilalcohol C2-C6, alcoxi Ci-Cß, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OC?-C6, alquilheterociclico -OC?-C6, cicloalquilo -OC3-C8, alquilcicloalquilo -OCi-Cd, -NR7R8 y alquilarilo -OC?-C6, -O-heterociclico, alquilheterocíclico -OC?-C6; alquilo Cx-Ce-O-C (O) NR7R8, alquilo C?-C6-NR7C (O) NR7R8, y alquilo Co-CßCOOR11; siempre que R1 no sea hidroxi cuando Y es S(0)t/ y en donde cada grupo de cicloalquilo, arilo y heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3- grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halo, alquilo C?~C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, haloalquilo C?-C6, alquilalcohol C?-C6, CONRuR12, NR^SO^-R12, NR^COR12, alquilo C0~C3NR1:LR12, alquilo Cx-CsCOR11, alquilo Co-C6COORU, ciano, alquilcicloalquilo Ci-Cß, fenilo, alquilcicloalquilo -OCi-Cß, alquilarilo -OC?-C6, alquilheterociclico -OCi-Cß, y alquilarilo C?-C6; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, oxo, alquilo Ci-Ce, alqueno C2~C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-Cß, haloalquilo d-Ce, CONR^R12, NR^SO^12, NR1:LCOR12, alquilo C0-C6NR1:LR12, alquilo Co-CgCOR11, alquilo C0-C6COOR1:L, ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, y alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, y haloalquilo C?-C6; siempre que tanto R2a como R2b no sean simultáneamente hidrógeno; R3a y R3b son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, alquilo Ci-Cß, alqueno C2-C6, alquinilo C2-Cd, alcoxi C?-C6, y C?-C6 haloalquilo; R4 es un grupo representado por la fórmula -NR4aR4 ; R4a es un grupo heterocíclico sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C3-C6, alquenilo C3-C6, alquiloC0-C6CN, alcoxi C3-C6, alquilalcohol Ci-Ce, haloalquilo C3-C6, OC (O) NR1:LR12, alquiloCi-CgNR1^12 en donde el grupo alquilo Ci-Cß es opcionalmente sustituido con -OR10 o C(0)OR10, alquiloC0-C6 NR1:LS02R12, alquiloC0-C6C (0) NR1XR12, alquiloCo-CeNR^CÍOJR12, alquiloCo-C6NR1:LC (0) OR12, alquiloC0-CgNR^CHR^CO^12, alquÍloC0-C6C (O) OR11, alquiloC0-C6SO2NRuR12, alquiloC0-C6S (O) tR11/ cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C?~ C6, y alquilheterocíclico C0-C6, en donde el heterociclo del grupo alquilheterocíclico Co-C6 es opcionalmente sustituido con halo, alquilo C?-C6, oxo, -C02R1:L y -NR?:LR12; y R4b se selecciona del grupo que consiste de alquilarilo Ci-Ce, alqueniloarilo C2-C6, alquiniloarilo C2-Cd, alquilheterocíclico C?-C6, alqueniloheterocíclico C2-C6, alquilcicloalquilo Ci-Cg, y alquilo C?-C6-0-alquilariloC?~C6, en donde cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, oxo, -SalquiloCi-Cd, alquilo Ci-Cß, alquenilo C?-C6, alquinilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, halógeno, alcoxi C?-C6, ariloxi, alqueniloxi Ci-Cß, haloalcoxialquilo C?-C6, alquilCo-C6NR1:LR12, alquilarilo-OC?-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol Ci-Cß, y alquilalcohol Ci-Ce; R5 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo -CT, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cd, alcoxi C?-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo C?-C6, haloalquilo Ci-Cd, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo Ci-Cß, alquilheterocíclico C?-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterocíclico C2-C6, arilo, heterocíclico, ciano, nitro, alquilo C0-C6NR7R8, alquilo C0-C6COR7, alquilo C0-' C6C02R7, alquilo C0-6CONR7R8, CONR7S02R8, NR7S02R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(0)tR7, S02NR7R8, C0-C5CH2OH, Oalquilheterocíclico C?-C6, y -OalquilariloCi-Ce, en donde cada grupo o subgrupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico, es opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y donde cualquiera de los dos grupos R5 puede combinarse para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 elementos, con el anillo fenilo (anillo A) al cual están unidos, en donde el anillo fusionado de 5, 6 ó 7 elementos es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S; R6 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C?-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -0C?-C6, alquilo C?-C6NR1:LR12, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquilo C?-C6-0-C (O) NR7R8, alquilo Cr-C6-NR7C(0)NR7R8 y alquilcicloalquilo C?-C6; R7 y R8 son cada uno, seleccionados independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, alquilo-O-Ci-Cß, haloalquilo C?-C6, -0-arilo, cicloalquilo -OC3-C8, -O-heterocíclico, -NR7R8, alquilcicloalquilo "d-Ce, alquilcicloalquilo -OCi-Cß, alquilheterocíclico -OC?-C6, alquilheterocíclico C?-C6, alquilarilo -Od~C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilarilo Ci-Ce, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, -CN, halógeno, alquilo d-C6, alcoxi Ci-Ce, haloalquilo d-Cß y -NR1:LR12, o R7 y R8 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterocíclico que tiene 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo Ci- C6; R10, R11 y R12 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo Cj-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquilarilo C?~ C6, en donde cada grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, y heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilheterocíclico C?-C6 y haloalquilo C?-C6, ó R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, el cual puede tener 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y es opcionalmente sustituido con oxo, alquilo Ci-Ce, COR7, y -S02R7; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezclas de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables .

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n y q son independientemente 0 ó 1.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n es 0, Y es C(O), y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, -Oarilo, -OhaloalquiloCi-C6, -Oalquilcicloalquilo C?-C6, -OcicloalquiloC3-C8, OalquilcicloalquiloC?-C6NR7R8, -OalquiloC?-C6, OalquilariloC0-C6, -OalquilcianoC?-C6, -OalquiloCi-CeCdR11, -OcicloalquiloC3-C8C02R1:1, -Oalquilhidroxid-C6, OalquiloC?-C6NR7R8 y -OalquilheterocíclicoCo-Ce; y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, alquiloCo-C3COOH, alquiloC0-C3CONH2, alquilciano C0-C3, y alquiloC0-C3C (O) OalquiloC?-C3.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es cicloalquilo C2-C8, o alquilo C?~ Cd.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n es 0, Y es un enlace, y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo d-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterocíclico d-C6, haloalquilo C2-Cd, alquilarilo Co-Ce, alquilcicloalquiloCi-C6NR7R8, alquilciano C?-C6, alquiloC?-C6C02R1:L, alquilcicloalquiloC?-C6C02R1:L, alquilalcohol d-Ce, y alquiloC?-C6NRR8; y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, alquiloC0-C3COOH, alquiloC0-C3CONH2, y alquilciano C0-C3.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3a y R3b con ambos hidrógeno, y R4 es NRaR4b; en donde R4b es 3, 5-bistrifluorometilbencilo y R4a se selecciona del grupo que consiste de: " - « - - °-?R s^ \ N"NR N^\ R - " -V « ""^ """ -C* -G* -A-, .^ R^ R^ „^ en donde, los grupos R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alquilo C3-C6, alquilalcohol C?-C6, alcoxi C3-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterocíclico C0-C6, alquiloCi-CeCN, haloalquilo C3-C6, alquiloCo-CeNR^R12, alquilod-C6C (O) NR^R12 y alquilod-C6C(0)OR1:L.

7. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-propil-2íí-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2E-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-cianometil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il}-amino) -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-amino-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2i?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ciclopropilmetil-21í-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22í-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metoxicarbonilmetil-2Jí-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22í-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-carboximetil-22?-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22?-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-isobutil-22í-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22í-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-butil-22í-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2fí-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-ter- util-22í-tetrazol-5-il) amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2fí-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22í-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -22í-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22í-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-cloro-etil) -22í-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4~dihidro-22T-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-carbamoilmetil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2E-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [2- (2-dimetilcarbamoilmetil) -22f-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-22í-quinolin-1-carboxílico, (2R, 4S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2-etil-6-trifluorometil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-4-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etanol, éster isopropílico del ácido (2R-4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-dimetilamino-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-ciano-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ [2- (3-Amino-propil) -2H-tetrazol-5-il]- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-ciclopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-propil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (3-hidroxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-isopropil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trífluorometil-bencil) - [2- (3-metoxi-propil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-piperidin-4-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ [2- (2-Aziridin-1-il-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3R-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3R-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (l-metil-pirrolidin-3S-il) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-piperidin-4-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -cis-4- [ (2-Azetidin-3-il-2H-tetrazol-5-il) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3R-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3R-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido (2S, 4R) -4- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-pirrolidin-3S-il-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2-metil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, sal del ácido metansulfónico del éster isopropílico del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-bistrifluorometilbencil) -[2- (2-amino-etil) -2H-tetrazol-5-il) ] amino}-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico y sales, solvatos, enantiómeros, racematos, diastereómeros o mezclas de diastereómeros de los mismos, facmacéuticamente aceptables.

8. Un método para modular la actividad de CETP, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo.

9. El método para modular la actividad de CETP de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la modulación de la actividad CETP resulta en un incremento en el colesterol LDL.

10. Un método para tratar o prevenir dislipidemia, caracterizado porque comprende administrar terapéuticamente, una composición efectiva que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo.

11. Un método para tratar o prevenir aterosclerosis, caracterizado porque comprende administrar terapéuticamente, una composición efectiva que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente.

12. Un método para disminuir el colesterol LDL del plasma en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo.

13. Un método para tratar y/o prevenir las secuelas patológicas debido a niveles elevados de colesterol LDL del plasma en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y al menos un portador, diluyente y excipiente.

15. Uso de un compuesto de fórmula I, para la manufactura de un medicamento para tratar y/o prevenir la aterosclerosis en un mamífero, que comprende administrar una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo.