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CN120917007A - 一种芳基脲类parp1抑制剂、其制备方法及用途 - Google Patents

一种芳基脲类parp1抑制剂、其制备方法及用途

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CN120917007A
CN120917007A CN202480021256.2A CN202480021256A CN120917007A CN 120917007 A CN120917007 A CN 120917007A CN 202480021256 A CN202480021256 A CN 202480021256A CN 120917007 A CN120917007 A CN 120917007A
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CN
China
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substituted
unsubstituted
cancer
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
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Application number
CN202480021256.2A
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高善云
候英杰
李晶晶
张朝波
许艳晓
屠汪洋
于冰
张毅翔
李乐平
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Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种脲类PARP1抑制剂、其制备方法和用途。具体涉及一种具有抑制聚ADP‑核糖聚合酶活性的化合物、其药物组合物和用途。本发明尤其涉及式(I)化合物，并且还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物用于制备预防和/或治疗疾病的药物中的用途，特别是通过抑制PARP1而改善的疾病。

Description

一种芳基脲类PARP1抑制剂、其制备方法及用途 技术领域
本发明涉及一类具有抑制聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)活性的化合物及其用途，具体涉及一类芳基脲类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及其在制备通过抑制PARP1而改善的疾病，特别是肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
聚ADP-核糖聚合酶(PARPs)是一个新兴的酶家族，具有催化ADP-核糖转移到靶蛋白(聚ADP-核糖化)的能力，至少有18个PARP家族成员被编码不同的基因，在保守的催化域共享同源性(Morales et al,Critical ReviewsTM in Eukaryotic Gene Expression 24.1,2014)。PARP1全称为poly(ADP-ribose)polymerase 1，即多聚ADP核糖聚合酶1，PARP1是一种丰富的核蛋白(Murai et al,Cancer research 72.21,2012)。PARP1能够催化ADP核糖残基从NAD+转移到目标底物蛋白或者核酸上，构建一个多聚ADP核糖(poly(ADP-ribose),PAR)链添加至下游靶蛋白，这种翻译后修饰，称为PAR基化(PARylation)。PARPs在包括细胞增殖和细胞死亡在内的几个细胞过程中具有重要作用(Murai et al,Cancer research 72.21,2012)。PARP的主要的功能是参与DNA的损伤修复，DNA单链断裂(SSBs)是最常见的损伤类型，可转化为潜在的致裂性和致命性DNA双链断裂(DSBs)，PARP1在单链DNA断裂(SSBs)和其他DNA损伤处与受损的DNA结合，该事件导致PARP1的结构发生一系列变构变化，从而激活其催化功能(Lord et al,Science 355.6330,2017)。
BRCA1和BRCA2蛋白对双链DNA断裂(DSB)的修复至关重要，其修复过程被称为同源重组修复(HRR)，这是一种利用同源DNA序列在DSB处引导修复的DNA修复形式(Lord et al,Science 355.6330,2017)。HRR通常是一种“保守”机制，因为它恢复了DNA损伤部位的原始DNA序列。当细胞出现HRR缺陷时，无论是由BRCA1、BRCA2或其他途径成分的缺陷驱动，非保守形式的DNA修复占主导地位，如非同源末端连接(NHEJ)。
PARP抑制剂通过阻断高度突变的癌细胞中的DNA损伤修复，从而导致“毒性损伤”使同源重组修复(HRR)缺失的细胞死亡，发挥抗癌作用。健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路，因此仅抑制PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于BRCA等特定基因突变会破坏其它DNA修复通路，DNA修复途径将依赖于PARP1，因此会对PARP抑制剂格外敏感，这也是携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者更容易获益于PARP抑制剂的原因。PARP2含量较低，仅占总PARP活性的5％～10％。敲除PARP1，相比于敲除PARP2(<10％)可明显降低PARP活性(Yélamos et al,The EMBO journal 25.18,2006)，敲除PARP1阻断了奥拉帕尼(Olaparib)的对PARP的抑制活性，也消除了奥拉帕尼(Olaparib)的细胞增殖抑制作用(Murai et al,Cancer research,2012)。这些数据表明，PARP的关键是决定PARPi疗效的PARP1。有相应的文献报道，小鼠存活需要骨髓中完 整的PARP2；PARP2的缺失导致RBC、WBC和BM细胞数量减少(Farrés et al,Blood,The Journal of the American Society of Hematology 122.1,2013)；与敲除PARP1相比，敲除PARP2可以减少T细胞和RBC的数量，而敲除PARP1则不会对T细胞(Yélamos et al,Blood,The EMBO journal 25.18,2006)和RBC的数量产生明显的影响(Farrés et al,Cell Death&Differentiation 22.7,2015)。因此，PARP1的抑制是药效的主要来源，PARP2的抑制是毒性的主要来源。开发出高选择性的PARP1/2抑制剂，在不明显降低药效前提下，可能会明显地降低PARP2所产生的毒性。
综上所述，本领域尚迫切需要研发出有效性高且安全性好的PARP抑制剂，特别是对PARP1具有高选择性的抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类芳基脲类化合物，其可以作为PARP1抑制剂。
本发明的目的之二在于提供一类药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的上述化合物以及任选的药学上可接受的载体。
本发明的目的之三在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备PARP1抑制剂中的用途。
本发明的目的之四在于提供一种上述化合物或包含其的组合物在制备用于预防和/或治疗通过抑制PARP1而改善的疾病的药物中的用途。
一方面，本发明提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物或前药，
其中，
为单键或双键；
X1选自-N-和-CR8-；
X2选自-N-和-CR9-；
X3为-N-或-CR10-；
R1、R1’、R2、R3各自独立地选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基；
R4、R5各自独立地选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基；或R4和R5与其所键合的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R7选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、无取代或取代的C3-C8环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的3至8元杂环烷基、无取代或取代的5至6元杂芳基、无取代或取代的C6-C10芳基；
R8选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C3-C6环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、NH2、-NH-C1-C4烷基；
R9选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧 基；
R10选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的C1-C6烷基；
s、n各自独立地选自0、1和2；
Y为N或CH；
R6选自：
每个R11各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷氧基、羰基、-CONHR13和氨基；
m是0、1、2或3；
R12选自氢、氰基、卤素、无取代或取代的C1-C4烷基；
R13选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C3-C8环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的3-8元杂环烷基；
所述杂环烷基是指含有1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基；
R1、R1’、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12、R13中所述取代是指被选自氘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基和C3-C6环烷基中的一种或多种所取代。
在一个具体实施方式中，本发明提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物或前药，
其中，
为单键或双键；
X1选自-N-和-CR8-；
X2选自-N-和-CR9-；
X3为-N-或-CR10-；优选地，X1、X2、X3不同时为N；
R1、R1’、R2、R3各自独立地选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基；
R4、R5各自独立地选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基；或R4和R5与其所键合的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
R7选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、无取代或取代的C3-C8环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的3至8元杂环烷基、无取代或取代的5至6元杂芳基、无取代或取代的C6-C10芳基；优选地，R7选自无取代、或被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基，C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；更优选地，R7选自无取代或被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6 环烷基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
R8选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C3-C6环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、NH2、-NH-C1-C4烷基；优选地，R8为氢、卤素、氰基、NH2、-NH-C1-C4烷基、甲氧基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基；更优选地，R8为氢、氟、氯、甲基、CN、NH2、NHCH3、环丙烷基或甲氧基；
R9选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基；优选地，R9为氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；更优选地，R9为氢、氟、氯或甲基；
R10选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的C1-C6烷基；优选地，R10为氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；更优选地，R10为氢、氟、氯或甲基；
s、n各自独立地选自0、1和2；
Y为N或CH；
R6选自：
每个R11各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷氧基、羰基、-CONHR13和氨基，优选地选自卤素、-CONHR13和氰基；
m是0，1，2或3；
R12选自氢、氰基、卤素、无取代或取代的C1-C4烷基；优选地选自氢、氰基、卤素、无取代或被卤素或氘取代的C1-C4烷基；
R13选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C3-C8环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的3-8元杂环烷基；优选地，R13选自氢、无取代或被卤素或氘取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；
所述杂环烷基是指含有1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基；
R1、R1’、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12、R13中所述取代是指被选自氘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基和C3-C6环烷基中的一种或多种所取代。
在一些实施方式中，式(I)中R1、R1’、R2、R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基。
在一些实施方式中，式(I)中R4、R5各自独立地选自氢、无取代或取代的C1-C4烷基；或R4和R5与其所键合的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，式(I)中的选自：其中各个取代基的定义与前述相同；优选地，选自其中R10的定义与前述相同。
在一些实施方式中，式(I)中的选自： 其中R10的定义与前述相同。
在一些实施方式中，式(I)中的选自如下结构： 其中各取代基的定义与前述相同。
在一些实施方式中，式(I)中选自： 其中各个取代基的定义与前述相同。
本发明的典型化合物包括但不限于：
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如通式(I)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体。
在所述药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、眼睛施用或耳施用。
在所述药物组合物的其它实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。
在所述药物组合物的其它实施方案中，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
另一方面，本发明提供了如通式(I)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，或所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或通过抑制PARP1而改善的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了预防、治疗或通过抑制PARP1而改善的疾病的方法，该方法包括向有此类治疗需要的个体施用有效量的如通式(I)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药或者所述的药物组合物。
在本发明的一些实施方案中，所述疾病包括但不限于癌症。
在本发明的一些实施方案中，所述癌症的基因组是同源重组修复缺失的类型。
在本发明的一些实施方案中，所述癌症依赖于DNA双链损伤而同源重组修复缺失的途径。
在本发明的一些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞缺乏通过同源重组修复DNA双链断裂的能力。
在本发明的一些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1或BRCA2，或者具有BRCA1或BRCA2突变的类型。
在本发明的一些实施方案中，所述癌症包括但不限于恶性肿瘤，例如卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、腹膜癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胆道癌、骨肉瘤、宫颈癌、头颈肿瘤、生殖细胞癌、胚胎癌、食道癌、恶性胶质瘤、尤文肉瘤、胰腺癌、黑色素瘤、胆管癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌和血液癌中的任一种。
术语说明
在本发明中，除非另外明确地说明，本发明所使用的术语具有下面所定义的含义。本发明未明确定义的术语具有本领域技术人员所普遍理解的一般含义。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的取代模式、事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述取代模式发生的情形以及所述取代模式不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未取代的烷基”和“被取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指保持本发明化合物的生物学效应和性能的盐，并且该盐在生物学上或其它方面不是不被期望的。所述盐的非限制性示例包括本发明化合物的无毒的、无机或有机的碱或酸的加成盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与之相似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状的胺、碱性离子交换树脂等，尤其例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通过常规化学方法，可以从母体化合物(碱性或酸性部分)合成本发明药学上可接受的盐。一般来讲，可以如下制备所述的盐：使所述化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使所述化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合溶剂中进行。一般来讲，在可行时，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或 乙腈是优选的。其它合适的盐可以见于Remington药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.，(1985)，将其引入文中作为参考。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂加成形式。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂化物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
如本文所用，“前药”是指被化学修饰的活性或非活性的化合物，给药至个体后，其经过体内的生理作用(例如水解、新成代谢等)变为本发明化合物。有关制造和使用前药的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。
术语本发明化合物的"治疗有效量"指可以引起个体生物学或医学反应或改善症状、减慢或延缓疾病恶化或预防疾病等的本发明化合物的量。
如本文所用，术语“个体”指动物。优选地，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“抑制”指特定的病患、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程基线活性的显著降低。
如本文所用，在一实施方案中术语“治疗”任何疾病或病症指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，其可能不为患者所察觉。在另一个实施方案中，“治疗"指身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。
有益效果
本发明的主要优点在于本公开的化合物对PARP1具有高的选择性，较olaparib(AZD-2281)副作用更少，并且具有高的临床应用价值。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，旨在说明本发明的具体组合、制备方法及其功能和效果，而非以任何方式限制本发明的范围。本发明药物组合的有益效果也能由相关领域技术人员已知的其它测试模型确定。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。原料通常可以从商业来源获得或采用本领域技术人员已知的方法容易地制备。
各实施例中，使用的实验仪器或材料如下：
1H NMR由Varian Mercury-300或Varian Mercury-400型核磁共振仪记录，13C NMR由Varian Mercury-400或Varian Mercury-500型或Varian Mercury-600型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱由Finnigan/MAT-95(EI)与Finnigan LCQ/DECA and Micromass Ultra Q-TOF(ESI)型质谱仪记录；反相制备HPLC分离用硅胶为200-300目。
缩略语：
PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DCM：二氯甲烷；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；XPhos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；Ruphos Pd G3：甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。
关键中间体的合成
中间体1a:(R)-6-氟-N-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯的合成
在50mL的单口烧瓶中依次加入1a-1(1g，4.6mmol)，乙腈(30mL)，二氟化银(1.76g，13.9mmol)，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化得到1a-2(450mg，白色固体)，收率：42％。LCMS(ESI):m/z 233.9[M+H]+；RT＝1.51min(3.00min)。
步骤2：(R)-4-(2-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在50mL的单口烧瓶中依次加入1a-2(450mg，1.9mmol)，(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪(577mg，2.9mmol)，Ruphos Pd G3(159mg，0.19mmol)，碳酸铯(1.5g，4.7mmol)，二氧六环(6mL)。氮气保护下80℃加热过夜，反应液浓缩，残余物经硅胶柱(PE:EA＝2:1)纯化，得到产物1a-3(300mg，黄色固体)，收率：44％。LCMS(ESI):m/z 354.1[M+H]+；RT＝1.80min(3.00min)。
步骤3：(R)-4-(2-氟-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在50mL的单口瓶中加入1a-3(100mg，0.28mmol)，甲胺乙醇溶液(2mL)，反应液搅拌过夜。浓缩得到1a-4(80mg，黄色固体)，收率：80％。LCMS(ESI):m/z 297.1[M-56+H]+；RT＝1.70min(3.00min)。
步骤4：(R)-6-氟-N-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
在20mL的单口烧瓶中加入1a-4(80mg，0.23mmol)，EA(2mL)，4M盐酸二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌2小时。浓缩得到1a(65mg，黄色油状物)，收率：100％。LCMS(ESI):m/z 253.2[M+H]+；RT＝0.99min(3.00min)。
中间体2a:N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
步骤1：4-(2-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
50mL烧瓶中加入1a-2(500mg，2.1mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(600mg，3.2mmol)，Ruphos Pd G3(180mg，0.21mmol)，碳酸铯(1.7g，5.2mmol)，二氧六环(15mL)氮气保护下80℃加热过夜，反应液浓缩，残余物经硅胶柱(PE：EA＝2：1)纯化，得到2a-1(640mg，黄色固体)，收率：88％。LCMS(ESI):m/z 340.1[M+H]+；RT＝1.74min(3.00min)。
步骤2：5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-氟吡啶甲酸的合成
在干燥的50mL的单口烧瓶中加入2a-1(320mg，0.94mmol)，THF(8mL)，滴加一水氢氧化锂(200mg，4.7mmol)水溶液(8mL)，搅拌2小时，反应液用1M盐酸溶液调节pH至6，反应液浓缩后经反相柱纯化(2％～40％乙腈水溶液)得到2a-2(300mg，黄色固体)，收率：92％。LCMS(ESI):m/z 326.1[M+H]+；RT＝1.26min(3.00min)。
步骤3：4-(2-氟-6-(甲基氨甲酰)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在干燥的单口瓶中加入2a-2(300mg，0.92mmol)，1-羟基苯并三唑(149mg，1.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(211mg，1.1mmol)，DIEA(237mg，1.84mmol)，DMF(6mL)，甲胺盐酸盐(123mg，1.84mmol)，搅拌过夜。反应液加水(20mL)，EA萃取(30mL)萃取三次，有机相饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，残余物经反相柱纯化(20％～70％乙腈水溶液)得到2a-3(250mg，白色固体)，收率：80％。LCMS(ESI):m/z 283.1[M-100+H]+；RT＝1.66min(3.00min)。
步骤4：6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
在干燥的20mL的单口烧瓶中室温下依次加入2a-3(250mg，0.74mmol)，EA(3mL)，4M盐酸二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌2小时，浓缩得到产物2a(200mg，黄色固体)，收率：100％。LCMS(ESI):m/z 239.1[M+H]+；RT＝0.91min(3.00min)。1H-NMR(600MHz,CD3OD):7.98-7.96(m,1H),7.67-7.64(m,1H),3.50-3.48(m,4H),3.45-3.43(m,4H),2.93(d,J＝3.6Hz,3H)。
中间体3a:N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶酰胺盐酸盐
步骤1：5-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯的合成
在250mL烧瓶中加入氢化钠(641mg,16mmol)，氮气置换3次，冰浴下加入THF(40mL)，3a-1(2g，10.7mmol)，3a-2(1.66g,10.7mmol)，室温反应1小时。反应液用EA(30mL×3)萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经层析柱(PE：EA＝3:1)纯化，得到3a-3(1g，黄色油)，产率：29％，LCMS(ESI):m/z 323.2[M+H]+；RT＝1.59min(2.50min)。
步骤2：3-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在干燥的100mL烧瓶中加入3a-3(400mg，1.24mmol)和甲胺的乙醇溶液(30％，6mL)。室温搅拌16小时。反应液减压浓缩。残留物用水(10mL)稀释，EA(10mL×3)萃取。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3a-4(380mg，黄色油)，LCMS(ESI):m/z 266[M+H]+；RT＝1.560min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.57(d,J＝4Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),5.18(s,1H),4.88(d,J＝3.2Hz,1H),3.44-3.40(m,3H),3.11(s,1H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),1.40(d,J＝5.6Hz,9H),1.19-1.56(m,1H)。
步骤3：N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
单口烧瓶中0℃加入3a-4(380mg，1.18mmol)，DCM(6mL)和盐酸二氧六环溶液(4.0M，6mL)。室温反应16小时。减压浓缩得到3a(300mg，黄色固体粗品)，LCMS(ESI):m/z 220[M+H]+；RT＝0.603min(2.5min)。
中间体4a、5a:
合成方法同中间体2a，不同的是分别用乙胺、环丙胺代替甲胺盐酸盐。4a：LCMS(ESI):m/z 253.2[M+H]+；RT＝0.527min(2.5min)。5a：LCMS(ESI):m/z 264.2[M+H]+；RT＝0.958min(2.5min)。
中间体6a:1-(4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基)-3-乙基脲
步骤1：2-(3-乙基脲基)-3-氟异烟酸甲酯的合成
将6a-1(500mg,2.65mmol)，6a-2(350mg,4.00mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(121mg,0.132mmol)，2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(105mg,0.265mmol)，磷酸钾(1.3g,4.00mmol)加入到10mL的乙二醇二甲醚中，氩气保护下80℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱(PE：EA＝1：1)纯化，得到6a-3(300mg,白色固体)，产率：47％，LCMS(ESI):m/z 242.1[M+H]+；RT＝1.36min(3.0min)。
步骤2：1-乙基-3-(3-氟-4-(羟甲基)吡啶-2-基)脲的合成
将6a-3(100mg,0.41mmol)，无水THF(5mL)，加入50mL单口瓶中，冷却至0℃，缓慢滴加四氢铝锂1M溶液(0.8mL,0.82mmol)，搅拌2小时，甲醇淬灭，滴加2mL三氟乙酸，搅拌10min，浓缩，残渣经反向柱(1％～30％的乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液)纯化得到6a-4(50mg,白色固体)，产率：57％。LCMS(ESI):m/z 214.1[M+H]+；RT＝1.10min(3.0min)。
步骤3：1-(4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基)-3-乙基脲的合成
将6a-4(50mg,0.23mmol)，DCM(5mL)，加入50mL单口瓶中，冷却至0℃，缓慢滴加三溴化磷(0.5mL)，搅拌2小时，减压浓缩，得到粗品6a(64mg，白色固体)，产率：100％。LCMS(ESI):m/z 276.1[M+H]+；RT＝1.45min(3.0min)。
中间体7a：1-(4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基)-3-环丙基脲
合成方法同6a，不同的是用环丙基脲代替乙基脲(6a-2)做起始原料，LCMS(ESI):m/z288.1[M+H]+；RT＝1.47min(3.0min)。
中间体8a:6-氯-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-6-氯-N-甲基吡啶甲酰胺的合成
在烧瓶中依次加入8a-1(1.00g，3.99mmol)和甲胺的乙醇溶液(33％wt，10mL)。室温反应16小时。反应液浓缩，得到8a-2(0.94g，黄色的油)，产率：94.37％，LCMS(ESI):m/z 250.9[M+H]+；RT＝1.448min(2.50min)。
步骤2：4-(2-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在烧瓶中依次加入8a-2(620mg，2.49mmol)，甲苯(15mL)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(370mg，1.99mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(155mg，0.25mmol)，碳酸铯(2020mg，6.21mmol)和醋酸钯(56mg，0.25mmol)。氮气保护100℃反应16小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝1：1)纯化，得到8a-3(180mg，黄色的油)，产率：20.41％，LCMS(ESI):m/z 355.1[M+H]+；RT＝1.679min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(s,4H),3.06-3.04(m,4H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),1.43(s,9H)。
步骤3：6-氯-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐的合成
在干燥的烧瓶中加入8a-3(180mg，0.51mmol)，DCM(2mL)和盐酸二氧六环(4.0M，2mL)。室温搅拌2小时后浓缩，得到8a(140mg，黄色固体)，产率：94.59％，LCMS(ESI):m/z 255.1[M+H]+；RT＝0.336min&0.461min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.40(s,2H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),3.34-3.32(m,4H),3.25(m,4H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H)。
中间体9a:N,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐
步骤1：5-溴-6-甲基吡啶甲酸的合成
在干燥的烧瓶中依次加入9a-1(500mg，2.54mmol)，甲醇(6mL)，水(3mL)和氢氧化钠(507mg，12.69mmol)。70℃反应1小时。反应液减压浓缩。加水(10mL)稀释，用3M稀盐酸调节pH至4，过滤，收集滤饼，得到9a-2(300mg，白色固体)，产率：54.72％，LCMS(ESI):m/z 218.0[M+H]+；RT＝1.208min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),2.67(s,3H)。
步骤2：5-溴-N,6-二甲基吡啶甲酰胺的合成
在干燥的烧瓶中加入9a-2(300mg，1.39mmol)，DMF(3mL)，DIEA(0.92mL，5.55mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(792mg，2.08mmol)和甲胺的THF溶液(2.0M，1.39mL，2.78mmol)。室温反应1小时。用水(30mL)稀释，EA(10mL×2)萃取。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经制备板(PE:EA＝3：2)纯化，得到9a-3(215mg，黄色固体)，产率：67.59％，LCMS(ESI):m/z 231.0[M+H]+；RT＝1.427min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.65(s,3H)。
步骤3：4-(2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在干燥的烧瓶中加入9a-3(200mg，0.87mmol)，甲苯(8mL)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(179mg，0.96mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(54mg，0.09mmol)，碳酸铯(711mg，2.18mmol) 和醋酸钯(20mg，0.09mmol)。氮气保护100℃反应16小时。反应液过滤，滤液浓缩。残留物经制备板(PE：EA＝1：1)纯化，得到9a-4(160mg，黄色固体)，产率：54.80％，LCMS(ESI):m/z 335.1[M+H]+。
步骤4：N,6-二甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐的合成
在干燥的烧瓶中加入9a-4(160mg，0.48mmol)，DCM(2mL)和盐酸-二氧六环(4.0M，2mL)。室温反应4小时后浓缩，得到9a(129mg，黄色固体)，产率：99.58％，LCMS(ESI):m/z 235.2[M+H]+；RT＝0.340min&0.450min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.44(s,2H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.25-3.16(m,8H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.54(s,3H)。
中间体25a-4:2-氯-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯
步骤1：5-氟-2-甲基异烟酸甲酯的合成
氩气条件下分别将25a-1(8.5g，36.32mmol)，三甲基环三硼氧烷(3.5M，20.74mL，72.64mmol)，碳酸钾(10.1g，72.64mmol)和1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(2.6g，3.63mmol)加入到1,4-二氧六环(100mL)。氮气保护下加热至90℃反应10小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶色谱柱层析(PE：EA＝100:1-10:1)纯化，得到25a-2(4.46g，白色固体)，产率：72.59％,LCMS(ESI):m/z 170.1[M+H]+；RT＝1.067min(2.50min).1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.57-2.56(m,3H).
步骤2：5-氟-4-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物的合成
0℃，氩气条件下，向DCM(100mL)溶解的25a-2(4.46g，26.37mmol)中缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸(13.7g，79.11mmol)，滴加完毕后升至50℃反应4h。将反应液冰浴下冷却30分钟，有大量固体析出，过滤，滤饼用DCM洗涤，收集滤液并减压浓缩。残余物经硅胶色谱柱层析(PE：EA＝10:1-1:1)得到25a-3(4.40g，白色固体)，产率：90.13％，LCMS(ESI):m/z 186.1[M+H]+；RT＝0.857min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.34(s,3H).
步骤3：2-氯-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯的合成
0℃，氩气条件下，向1,2-二氯乙烷(100mL)溶解的25a-3(4.4g，23.76mmol)中缓慢加入氯氧化磷(10.9g，71.29mmol)和一滴DMF，滴加完毕后升至80℃反应4h。将反应液冰浴下冷却30分钟，有大量固体析出，过滤，滤饼用DCM洗涤，收集滤液并减压浓缩，残余物经硅胶色谱柱层析(PE：EA＝10:1to 1:1)得到25a-4(3.2g，白色固体)产率：66.1％，LCMS(ESI):m/z 204.0[M+H]+；RT＝1.245min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.70(d,J＝4.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.51-2.49(m,3H).
中间体26a-3:2-氯-3-氟-6-甲氧基异烟酸甲酯
步骤1：5-氟-2-甲氧基-4-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物的合成
将26a-1(200mg，1.08mmol)溶于DCM(5mL)中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(744mg，4.32mmol)，室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，经柱层析(PE：EA＝3：1)纯化得到26a-2(152mg，白色固体)，产率：70.0％，LCMS(ESI):m/z 202.1[M+H]+；RT＝0.738min(2.50min).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),4.11(s,3H),3.98(s,3H).
步骤2：2-氯-3-氟-6-甲氧基异烟酸甲酯的合成
将26a-2(2.5g，12.43mmol)溶于三氯氧磷(20mL)中，105℃反应16小时。反应液冷却至室温后真空浓缩，残余物加入到冰水中并用DCM萃取，收集有机相并浓缩，残留物通经柱层析(EA：PE＝1:10)纯化得到26a-3(2g，9.11mmol，白色固体)，产率：73％。LCMS(ESI):m/z 220.1[M+H]+；RT＝1.195min(2.50min).1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.19(d,J＝3.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H).
中间体10a-18a、21a-67a：合成方法同6a，不同的是用下面表格中的原料中间体代替起始原料6a-1或6a-2：
中间体19a:1-(2,4-二氟苯基)哌嗪
步骤1：4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在干燥的烧瓶中加入19a-1(2.00g，8.33mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(2.33g,12.50mmol)，碳酸铯(6.79g，20.83mmol)和1,4-二氧六环(50mL)，Ruphos Pd G3(II)(698mg，0.83mmol)，氮气保护下加热至100℃，反应16小时。过滤，滤液旋干，残留物柱层析(PE：EA＝20：1)得到19a-2(720mg，黑色固体)，产率：25.00％，LCMS(ESI):m/z 243.1[M+H-56]+；RT＝1.624min(2.50min).
步骤2：1-(2,4-二氟苯基)哌嗪的合成
烧瓶中加入19a-2(1.10g，3.81mmol)和DCM(15mL)，冰浴下滴加盐酸1,4-二氧六环(1.5mL)。室温搅拌2小时。旋干，加水和EA，水相加饱和碳酸氢钠调至弱碱性，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品19a(180mg，黑色油状)，LCMS(ESI):m/z 199.1[M+H]+；RT＝0.672min(2.50min).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.20-7.14(m,1H),7.07-6.95(m,2H),2.91-2.82(m,8H).
中间体20a:(6-(3-乙基脲基)-5-氟嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯
步骤1：1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-乙基脲的合成
将20a-1(1.00g，5.99mmol)，1-乙基脲(0.53g，5.99mmol)，碳酸钾(1.66g，11.98mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.35g,0.60mmol)和三[二亚苄基丙酮]二钯(0.55g，0.60mmol)加入到1,4-二氧六环(40mL)。氮气保护下90℃反应15小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(PE：EA＝5：1)纯化，得到20a-2(0.86g，白色固体)，产率：65.68％，LCMS(ESI):m/z 219.0[M+H]+；RT＝1.219min(2.50min).
步骤2：1-乙基-3-(5-氟-6-(羟甲基)嘧啶-4-基)脲的合成
将20a-2(660mg，3.02mmol)，1,4-二氧六环(25mL)，三丁基锡甲醇(145mg，4.53mmol)和XPhos Pd G2(474mg，0.60mmol)加入到1,4-二氧六环(25mL)，氮气保护下80℃反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(100％EA)纯化，得到20a-3(371mg，黄色固体)，产率：49.02％，LCMS(ESI):m/z 215.1[M+H]+；RT＝0.827min(2.50min).
步骤3：(6-(3-乙基脲基)-5-氟嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯的合成
将20a-3(337mg，1.57mmol)，三乙胺(0.66mL，4.72mmol)加入到THF(20mL)，滴加甲烷磺酰氯(0.15mL，1.89mmol)。室温反应2小时。反应液加水(30mL)稀释，EA(20 mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物20a(436mg，黄色固体).LCMS(ESI):m/z 293.0[M+H]+；RT＝1.077min(2.50min).
中间体43a-44a,48a-49a,54a,59a-60a：合成方法同20a，不同的是用下面表格中的原料中间体代替起始原料20a-1或者乙基脲
中间体24a:1-(4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(噻唑-2-基)脲
步骤1：2-(二苯基亚甲基)氨基)-3-氟异烟酸甲酯的合成
将24a-4-1(2.00g，10.6mmol)，二苯基甲烷(1.9g，10.6mmol)，碳酸铯(6.9g，21.2mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(613mg，1.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(970mg，1.06mmol)加入到无水甲苯(40mL)。氮气保护下加热至80℃反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化得到化合物24a-4-2(3.1g，黄色油状物)，LCMS(ESI):m/z 335.1[M+H]+；RT＝1.617min(2.50min).
步骤2：2-氨基-3-氟异烟酸甲酯的合成
将24a-4-2(3.1g，9.3mmol)加入到盐酸/二氧六环(4M，30mL)溶液，加水(0.5mL)。室温反应16h。加水(50mL)，PE(50mL×2)萃取。水相调节pH为8-9，EA萃取(40mL×3)，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到24a-4(1.3g，黄色固体)，产率：82.4％,LCMS(ESI):m/z 171.1[M+H]+；RT＝0.910min(2.50min).1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J＝5.2Hz,1H),6.80-6.78(m,1H),6.55(s,2H),3.86(s, 3H).
步骤3：4-硝基苯基噻唑-2-基氨基甲酸酯的合成
将24a-1(200mg，2.0mmol)，吡啶(237mg，3.0mmol)加入到DCM(15mL)，0℃下滴加24a-2(484mg，2.4mmol)。室温反应4小时。反应液减压浓缩，加水稀释，过滤。固体真空干燥得到粗产物24a-3(450mg，白色固体)，直接用于下一步。
步骤4：3-氟-2-(3-(噻唑-2-基)脲基)异烟酸甲酯的合成
将24a-3(51mg，0.19mmol)和24a-4(30mg，0.18mmol)加入到吡啶(3mL)，室温搅拌反应1.5小时。残留物用水(10mL)稀释，过滤收集滤饼，并用EA洗涤，得到24a-4(50mg，黄色油)，LCMS(ESI):m/z 297.0[M+H]+；RT＝1.390min(2.50min).1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),10.16(s,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.2Hz,1H),3.92(s,3H).
步骤5：1-(3-氟-4-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(噻唑-2-基)脲的合成
冰浴下，干燥的25mL三口烧瓶中加入24a-4(70mg，0.24mmol)，THF(3mL)和四氢铝锂的THF溶液(2.5M，0.2mL)，室温反应2小时。反应液用甲醇(0.05mL)、15％氢氧化钠(0.05mL)和甲醇(0.05mL)淬灭，过滤减压浓缩，得到24a-5(70mg，黄色固体粗品)，LCMS(ESI):m/z 269.1[M+H-HCl]+；RT＝1.057min(2.5min).
步骤6：1-(4-(溴甲基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(噻唑-2-基)脲的合成
在盛有3mL二氧六环的100mL单口瓶中加入24a-5(40mg，0.15mmol)，冰浴下滴加三溴化膦(162mg，0.6mmol)，室温反应过夜。反应液直接浓缩干得到24a(50mg，黄色固体)。LCMS(ESI):m/z 331.0[M+H-HCl]+；RT＝1.508min(2.5min).
中间体30a、35a、47a、65a：
合成方法同8a，不同的是用下面表格中的原料中间体代替8a-1或甲胺做起始原料：
中间体45a、46a、66a：
合成方法同9a，不同的是使用下面表格中的原料中间体代替步骤2中甲胺：
中间体52a:6-(哌嗪-1-基)烟腈
合成方法同19a，不同的是使用2-溴-5-氰基吡啶代替19a-1做起始原料，LCMS(ESI):m/z 189.1[M+H]+.
中间体53a:((3-氟-2-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)吡啶-4-基)甲基磺酸甲酯
步骤1：2-(二苯基亚甲基)氨基)-3-氟异烟酸甲酯的合成
将53a-1(3.00g，15.83mmol)，二苯甲酮亚胺(2.87g，15.83mmol)，碳酸铯(10.32g，31.66mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.45g,1.58mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.83g，3.16mmol)加入到甲苯(50mL)。氮气保护下80℃反应10小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。残留物经柱层析(PE：EA＝5:1)纯化，得到53a-2(3.9g，黄色油状液体)，产率：73.71％,LCMS(ESI):m/z 335.0[M+H]+。
步骤2：2-氨基-3-氟异烟酸甲酯的合成
将53a-2(3.9g，11.66mmol)加入到盐酸二氧六环溶液(4M,20mL)。室温反应2小时。将反应液浓缩，EA稀释，有机相倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液，用EA萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析(PE：EA＝1:1)纯化得到53a-3(1.1g，白色固体)，产率：55.43％,LCMS(ESI):m/z 171.1[M+H]+。
步骤3：3-氟-2-((苯氧羰基)氨基)异烟酸甲酯的合成
向53a-3(910mg，5.35mmol)的THF溶液(15mL)加入氯代碳酸苯酯(837mg，5.35mmol)，冰浴条件下缓慢加入吡啶(1.69g，21.40mmol)。室温反应10小时。反应液倒入水中，用EA萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)纯化，得到粗产物53a-4(880mg，黄色固体)，LCMS(ESI):m/z 291.0[M+H]+
步骤4：3-氟-2-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)异烟酸甲酯的合成
在微波管中依次加入53a-4(780mg，2.69mmol)，THF(15mL)，炔丙胺(1.48mg，26.87mmol)，微波反应0.5小时。反应液减压浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)纯化，得到粗产物53a-5(290mg，白色固体)，LCMS(ESI):m/z 252.0[M+H]+。
步骤5：1-(3-氟-4-(羟甲基)吡啶-2-基)-3-(丙-2-炔-1-基)脲的合成
0℃，向53a-5(290mg，1.15mmol)的THF(5mL)缓慢滴加四氢铝锂-THF溶液(2.50M，0.92mL，2.30mmol)。0℃反应2小时。冰浴下加入甲醇(10mL)，搅拌0.5小时，减压浓缩，残余物经柱层析(DCM：甲醇＝10:1)纯化得到53a-6(110mg，淡黄色固体)，产率：42.69％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.25(s,1H),9.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(t,J＝4.8Hz,1H),5.53(t,J＝5.6Hz,2H),4.04-4.02(m,2H),3.13(s,1H).
步骤6：((3-氟-2-(3-(丙-2-炔-1-基)脲基)吡啶-4-基)甲基磺酸甲酯的合成
0℃，向53a-6(100mg，0.43mmol)的THF(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.18mL，1.29mmol)和甲基磺酰氯(0.05mL，0.65mmol)。室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到53a(130mg，粗品，黄色固体)，LCMS(ESI):m/z 302.0[M+H]+.
中间体57a,58a,61a,62a：
合成方法同53a，不同的是用下面表格中的原料中间体代替起始原料53a-3：
化合物1的合成
将中间体6a(64mg,0.23mmol)，中间体2a(70mg,0.25mmol)，DIEA(148mg,1.15mmol)，无水乙腈(10mL)加入50mL单口瓶中，70℃搅拌16小时，减压浓缩，粗品经反向柱纯化(1％～50％的乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液)得到化合物1(50mg，白色固体)，产率50％。LCMS(ESI):m/z 434.1[M+H]+；RT＝1.43min(3.0min).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝1.0Hz,1H),8.95-8.92(m,1H),8.41(q,J＝4.6Hz,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.56(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),7.08(t,J＝4.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.30-3.20(m,2H),3.20-3.15(m,4H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.65-2.55(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物2-9、12-13、17、19-24、31-35、40-46、48-152的合成
根据化合物1中所述方法，将中间体6a和2a分别替换为下表中的中间体，合成化合物2-9、12-13、17、19-24、31-35、40-46、48-152，各实施例化合物的结构式参见前面的表格。
化合物47的合成
步骤1：3-氟-2-(3-(2-羟乙基)脲基)异烟酸甲酯的合成
合成方法同中间体6a-3的合成，不同的是使用羟乙基脲做起始原料，得到47-2，白色固体，收率41％。LCMS(ESI):m/z 258.2[M+H]+.
步骤2：2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)脲基)-3-氟异烟酸甲酯的合成
将47-2(250mg，1.59mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(175mg，1.17mmol)和咪唑(132mg，1.946mmol)加入DMF(15mL)中，室温搅拌3小时，反应液用EA(50mL)稀释后，用饱和氯化钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱纯化(EA：PE＝1：4)，得到47-3(322mg，0.868mmol)，白色固体，收率：89％。LCMS(ESI):m/z 372.2[M+H]+。
步骤3：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-(3-氟-4-(羟甲基)吡啶-2-基)脲的合成
合成方法同6a-4的合成，不同的是47-3做起始原料，得到47-4，白色固体，收率49％。LCMS(ESI):m/z 344.2[M+H]+.
步骤4:(2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)脲基)-3-氟吡啶-4-基)甲基甲磺酸盐的合成
将47-4(50mg，0.146mmol)溶于DCM(5mL)中，室温下依次加入三乙胺(61mg，0.584mmol)和甲基磺酰氯(33mg，0.292mmol)，滴加完毕后搅拌1小时，反应液加入DCM(15mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩、干燥，得到粗品47-5(61mg，0.146mmol)，未纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI):m/z 422.2[M+H]+.
步骤5:5-(4-((2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)脲基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺的合成
将47-5(61mg，0.146mmol)溶于乙腈(5mL)中，依次加入DIEA(94mg，0.73mmol)和中间体2a(40mg，0.146mmol)，反应液加热到70℃搅拌4小时，浓缩经硅胶柱纯化(EA：PE＝3：1)得到产物47-6(36mg，0.639mmol)，白色固体，收率：44％。LCMS(ESI):m/z 564.3[M+H]+.
步骤6:6-氟-5-(4-((3-氟-2-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将47-6(36mg，0.639mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入HCl/甲醇(0.5mL，4M)，室温搅拌1小时，反应液浓缩后经反相柱纯化(乙腈:水＝0％-50％)，冻干，得到产物47(14mg，0.0312mmol)，白色固体，收率：48.8％。LCMS(ESI):m/z 450.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(m,2H),8.40(q,J＝4.4Hz,1H),8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),7.56(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),7.08(t,J＝4.9Hz,1H),4.77(s,1H),3.63(s,2H),3.49(s,2H),3.30-3.26(m,2H),3.17(m,4H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.59(m,4H).
生物学实施例
实验例1：评估化合物的PARP1/2抑制活性
在以组蛋白为底物的检测中，对本公开化合物的PARP1/2抑制活性进行了测试。
实验目的：根据已建立的实验方法，检测本申请的化合物对PARP1/2酶活性的抑制IC50值。以AZD-2281(Olaparib)作为阳性对照化合物。
实验试剂：重组人PARP1protein(Abcam,cat.ab279663)；重组人PARP2protein(BPS,cat.80502)；重组组蛋白H1(Active Motif,cat.81126)；NAD+,Biotin-Labeled(BPS,cat.80610)；SuperBlock(TBS)Blocking Buffer(Thermo ScientificTM,cat.37535)；Streptavidin(HRP)(Abcam,cat.ab7403)；Peroxidase Chemiluminescent Substrate Kit(Seracare,cat.5430-0040)；20xPBS(CST,cat.9808S)；20xPBST(CST,cat.9809S)； AZD2281(Selleck,cat.S1060)
实验方法一：PARP1抑制活性
1.化合物配置：
在384孔板中将化合物用DMSO稀释成1000倍终浓度的溶液，备用。
2.包被微孔板：
1)用PBS稀释组蛋白，每孔中加入25uL的组蛋白混合物，孵育2h。2)每孔使用PBST溶液洗5遍。在干净的纸巾上除去溶液。3)每孔加入75uL的封闭缓冲液，室温下孵育1h。4)每孔使用PBST溶液洗5遍。在干净的纸巾上除去溶液。
3.核糖基化反应：
1)转移25nL备用的1000倍终浓度化合物到384反应板中，Min对照孔和Max对照孔中分别加25nL的100％ DMSO。2)1×Assay buffer配制2.5倍终浓度的PARP1溶液。3)在化合物孔和Max对照孔分别加10uL的酶溶液；在Min对照孔中加10uL的1×Assay buffer。4)1000rpm离心60秒，室温孵育15分钟。5)用1×Assay buffer配制1.67倍终浓度的底物溶液，底物溶液中加入500μM NAD+，每孔加入15μL的底物溶液，起始反应。6)1000rpm离心60秒，室温孵育2h。7)每孔使用PBST溶液洗5遍。在干净的纸巾上除去溶液。
4.检测：
1)配置Streptavidin-HRP溶液，每孔加入25μL，1000rpm离心60秒，室温孵育30min。2)每孔使用PBST溶液洗5遍。在干净的纸巾上除去溶液。3)每孔加入50μL ELISA Chemiluminescent Substrate。4)1000rpm离心60秒，5min后用EnSight读数。
5.数据分析：
抑制率％＝(最大信号-化合物信号)/(最大信号-最小信号)×100其中“最小信号”为阴性对照孔均值，“最大信号”为阳性对照孔均值。
拟合量效曲线：以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism5的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率拟合量效曲线，从而得出本公开的化合物对酶活性的抑制IC50值。拟合公式为：Y＝底+(顶-底)/(1+10^((logIC50-X)*HillSlope))。
实验方法二：PARP2抑制活性
PARP2抑制活性实验方法同实验方法一，不同的是使用重组人PARP2溶液代替“3.核糖基化反应”的第2步“2)”中使用的PARP1溶液，且在糖基化反应的第五步中没有加入500μM NAD+。
表1.本公开的化合物对PARP1/2酶的抑制作用的IC50
注：“/”表示未检测。
实施例2：MDA-MB-436细胞增殖抑制测试
人乳腺癌MDA-MB-436(购自ATCC)细胞，在DMEM培养基(添加10％胎牛血清与1％双抗)，37℃、5％二氧化碳条件下培养。取对数生长期细胞，消化后配置一定浓度的细胞悬液，将细胞悬液接种到96孔板，每孔加100μL细胞悬液于96孔板，孵育过夜后加入不同浓度的化合物，置于细胞培养箱中孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂，每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂，用微孔板震荡器混匀2分钟，室温放置60分钟后，用multimode microplate reader读取荧光值，按公式：[(1-(RLUcompound-RLUblank)/(RLUcontrol-RLUblank))×100％]计算细胞增殖抑制率。使用GraphPad Prism 6.0软件拟合获得IC50值。
表2.本公开的化合物对MDA-MB-436细胞增殖抑制活性
实验结果表明，本发明化合物对MDA-MB-436细胞具有显著的增殖抑制活性。
实施例3：MDR1-MDCK Ⅱ细胞模型评估双向渗透性
MDR1-MDCK Ⅱ细胞以3.3×105个细胞/mL的浓度接种到96孔板上，生长4-7天形成单层融合细胞。在单层细胞的顶端侧或基底外侧的给药端孔中加入2μM浓度的受试化合物，并在5.0％ CO2的培养箱中37.0℃孵育2.5小时。用荧光黄排斥测定法测定细胞单层完整性。从顶端侧和基底外侧中取出缓冲液，使用LC-MS/MS测定受试化合物浓度，浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧以及基底侧向顶端侧转运的表观渗透系数，并计算外排率。计算公式：外排率(Efflux Ratio)＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
表3.本公开的化合物的MDR1-MDCK Ⅱ细胞的双向渗透性
实验结果表明，本发明化合物在MDR1-MDCK Ⅱ细胞中具有较高的细胞渗透性和 较低的外排率。
实验例4：初步药代动力学测试
1.取健康ICR小鼠，分别静脉注射(1mg/kg)和灌胃(5mg/kg)给予被测试化合物。每个给药途径雄性小鼠9只，体重30-35g，随机分成3组，每组3只。
试验前禁食12h，自由饮水。给药后4h统一进食。
2.采血时间点及样品处理
静脉和灌胃给药：给药后0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。
连续取血，每时间点采集3只动物。血浆采集和处理：在以上设定时间点经小鼠眼球后静脉丛取静脉血30-40μL，置EDTA-K2试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
3.样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定小鼠血浆中化合物的浓度。采用Phoenix 8.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
4.实验结果
表4.本公开的化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
注：“/”：未检测；i.v.：静脉注射(1mg/kg)；p.o.：口服给药(5mg/kg)。
实验结果表明，本发明化合物在小鼠口服给药的药代动力学表现出较长的半衰期(T1/2)，较低的清除率(CL)和较高的生物利用度。
由表1可知，本公开的化合物对PARP1具有高的选择性，可能在不明显降低药效前提下降低PARP2所产生的毒性。由表2可知，本公开的化合物对人乳腺癌细胞(MDA-MB-436)具有较强的增殖抑制活性。发明人还出人意料地发现，本公开的化合物在MDR1-MDCKⅡ细胞中具有较高的细胞渗透性和较低的外排率，且本公开的化合物具有良好的物理和化学稳定性、良好的生物利用度(例如低的清除率)和良好的成药性。因此，本公开的化合物较olaparib(AZD-2281)副作用更少，并且具有高的临床应用价值。

Claims (10)

  1. 一种如通式(I)所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，
    其中，
    为单键或双键；
    X1选自-N-和-CR8-；
    X2选自-N-和-CR9-；
    X3为-N-或-CR10-；
    R1、R1’、R2、R3各自独立地选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基；
    R4、R5各自独立地选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基；或R4和R5与其所键合的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
    R7选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、无取代或取代的C3-C8环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的3至8元杂环烷基、无取代或取代的5至6元杂芳基、无取代或取代的C6-C10芳基；优选地，R7选自无取代、或被卤素、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；更优选地，R7选自无取代或被卤素、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
    R8选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C3-C6环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、NH2、-NH-C1-C4烷基；优选地，R8为氢、卤素、甲氧基、氰基、NH2、-NH-C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基；更优选地，R8为氢、氟、氯、甲基、CN、NH2、NHCH3、环丙烷基或甲氧基；
    R9选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基；优选地，R9为氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；更优选地，R9为氢、氟、氯或甲基；
    R10选自氢、卤素、氰基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的C1-C6烷基；优选地，R10为氢、卤素、氰基或C1-C4烷基；更优选地，R10为氢、氟、氯或甲基；
    s、n各自独立地选自0、1和2；
    Y为N或CH；
    R6选自：
    每个R11各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷氧基、羰基、-CONHR13和氨基，优 选地选自卤素、-CONHR13和氰基；
    m是0、1、2或3；
    R12选自氢、氰基、卤素、无取代或取代的C1-C4烷基；
    R13选自氢、无取代或取代的C1-C6烷基、无取代或取代的C3-C8环烷基、无取代或取代的C1-C6烷氧基、无取代或取代的3-8元杂环烷基；优选地，R13选自氢、无取代、或被卤素或氘取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；
    所述杂环烷基是指含有1-3个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基；
    所述取代是指被选自氘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基和C3-C6环烷基中的一种或多种所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，
    通式(I)中的选自：
  3. 根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，
    通式(I)中的选自：
  4. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，
    通式(I)中的选自如下结构：
  5. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，
    通式(I)中选自如下结构：
  6. 根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，其中，
    所述如通式(I)所示的化合物选自如下化合物：
  7. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体。
  8. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变 异构体、药学上可接受的盐、晶型、溶剂化物、水合物或前药或根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或通过抑制PARP1而改善的疾病的药物中的用途。
  9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述疾病是癌症，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1或BRCA2，或具有BRCA1或BRCA2突变的类型。
  10. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述疾病选自卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、腹膜癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胆道癌、骨肉瘤、宫颈癌、头颈肿瘤、生殖细胞癌、胚胎癌、食道癌、恶性胶质瘤、尤文肉瘤、胰腺癌、黑色素瘤、胆管癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌和血液癌中的任一种。
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