MXPA06014697A - 1-aza-biciclo[3.3.1]nonanos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 1-aza-bicicloalquilo de la Formula (I); en donde los sustituyentes son como se definen en la especificacion, a procedimientos para su produccion, su uso como farmaceuticos y a composiciones farmaceuticas que los comprenden. La formula (I), en donde A representa O, o N(R1); Y representa un grupo de la formula, o en donde el enlace izquierdo esta unido al grupo A y el enlace derecho estando al grupo R; R representa un arilo de 5 a 10 atomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 atomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 atomos de carbono sustituido o no sustituido, un grupo N(R1)(R4), o un grupo N(R2)(CHP3R4); R representa hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbonos o CF3; R2 representa hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbonos o CF3; R3 representa hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbonos o CF3; R4 representa un arilo de 5 a 10 atomos de carbono sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 a 10 atomos de carbono sustituido o no sustituido; en forma de base libre o en forma de sal de adicion de acido.

Description

1-AZA-BICICL0r3.3.n NON ANOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados novedosos de 1-aza-bicicloalquilo, a procedimientos para su producción, su uso como farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Más particularmente, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de la formula I: en donde A representa O u N(R ); Y representa un grupo de la fórmula: en donde el enlace izquierdo está unido al grupo A y el enlace derecho está unido al grupo R; R representa un arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, un grupo N(R1)(R4), o un grupo N(R2)(CHR3R4); R representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CF- R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CF; R representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CF- R4 representa un arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido 0 no sustituido; en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Los términos generales utilizados antes y más adelante preferiblemente tienen dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa: El término "no sustituido o sustituido" como se utiliza aquí, significa que el radical respectivo puede ser sustituido por uno o más, preferiblemente hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, d i( a Iq u i lo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, cicloalquil amino de 3 a 5 átomos de carbono, dicicloalquil amino de 3 a 5 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-cicloalquil amino de 3 a 5 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 4 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, d i ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbomoilo, N-alqu¡l-carbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, benzoilo, amidino, guanidino, ureido, mecapto, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, piridilo, fenilo, fenoxí, alcoxi fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, feniltio, fenilalquitio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfon ilo, alquilfenilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilenodioxi de 1 a 4 átomos de carbono unido a átomos C adyacentes del anillo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono. Los términos "arilo de 5 a 10 átomos de carbono", "heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono" se entiende que son residuos aromáticos que en cada caso están no sustituidos o sustituidos por los sustituyentes provistos anteriormente, de preferencia en cada caso no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN o alquilo, los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo, trifluorometilo; o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o condensado, por ejemplo, a un benzo[1 ,3]d?oxol o 2,3-d?h?drobenzo[1 ,4]d?ox?na y/o a una grupo heterocíclico adicional El heteroaplo de 5 a 10 átomos de carbono es un sistema heterocíchco aromático, en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados por átomos heterogéneos Los preferidos son los sistemas de anillo de 5 a 9 miembros que contienen uno, dos o tres átomos heterogéneos Ejemplos de residuos de aplo de 5 a 10 átomos de carbono o heteroaplo de 5 a 10 átomos de carbono como se menciono anteriormente, incluyen fenilo, naftilo, isobenzofuranilo, tienilo, indohlo El término "alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada, de preferencia representa un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o cadena ramificada, en particular preferiblemente representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o cadena ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso- sec- o ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, con preferencia particular a metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo Cada parte alquilo de "alcoxi", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo" y "halogenoalquilo" debe tener el mismo significado como se describió en la definición antes mencionada de "alquilo". Alcoxi es especialmente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metoxi, etoxi o n-propoxi "Átomos heterogéneos" son átomos distintos al carbono e hidrogeno, preferiblemente Nitrógeno (N), Oxígeno (O) o Azufre (S) "Halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente representa Fluoro, Cloro o Bromo y en particular de preferencia representa Cloro. En representación de los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de la formula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas incluyendo las mezclas racémicas son parte de la presente invención. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser utilizadas como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a compuestos libres antes y después debe entenderse como que también se refiere a las sales correspondientes, según sea apropiado y excipiente. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, este se toma también como un compuesto individual, sal o similares. Los sustituyentes preferidos, escalas preferidas de valores numéricos o escalas preferidas de los radicales presentes en la formula (I) y los compuestos intermediarios correspondientes se definen más adelante. Estos sustituyentes, escalas preferidas de valores numéricos o escalas preferidas son preferidos independientemente, colectivamente, o en combinación o sub-combinación: X de preferencia representa Oxígeno. Y de preferencia representa uno de los siguientes grupos: Y en particular representa el siguiente grupo: R preferiblemente representa arilo de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de: NO2. CN; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido por halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-C(O)NH, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono. R de preferencia representa heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno; alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; CN o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por halógeno. R de preferencia representa N(R1)(R5) o N(R2)(CHR3R4). R en particular preferiblemente representa fenilo o fenilo sustituido, los sustituyentes se selecciona del grupo que consiste de cloro, fluoro, metilo, etilo, metoxi, trif luometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, acetamida, metilsulfonilo. R en particular preferiblemente representa heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono no sustituido o sustituido, el heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, oxazolilo, isocazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1-isobenzofuranilo, benzo[1,3]-dioxolilo, 2,3-dihidroenzo[1,4]-diox¡nilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, benzo[1 ,2 , 5]tiad iazol ¡lo , quinolinilo, isoquinolinilo; el sustituido seleccionado del grupo que consiste de cloro, fluoro, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, acetamida. R1. y R3 preferiblemente representan, en forma independiente H, metilo o CF3 R4 preferiblemente representa arilo de 5 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por halógeno. En un aspecto más, los compuestos de la formula I son preferidos, en donde Y es un grupo de la formula R es arilo de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por halógeno; heteroarilo de 5a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por halógeno; N(R1)(R4) o N(R2)(CHR3R4); cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o CF3; y R4 es arilo de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual esta no sustituido o sustituido por halógeno; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por halógeno.

En otro aspecto más, los compuestos de la formula I son preferidos, en donde Y es un grupo de la fórmula: R es fenilo, el cual está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CN o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por halógeno. En otro aspecto más, los compuestos de la fórmula I son preferidos, en donde el material de partida de la fórmula (lll) es el (-) alcohol. Los compuestos particularmente preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula I, dicho procedimiento comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: Z-Y-R (II); en donde Y y R son como se definieron anteriormente para un compuesto de la fórmula I, y Z es un grupo saliente, por ejemplo, F, Cl, Br, I o OSO2CF3, con un compuesto de la fórmula lll (lll) en donde A tiene el significado definido para un compuesto de la fórmula I, y recuperar el asi obtenido compuesto de la fórmula I en una forma de base libre o en una forma de sal de adición de ácido La reacción puede realizarse de acuerdo con procedimientos estándares, por ejemplo como se ilustra en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula II son conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos correspondientes, como se describe, por ejemplo en los Ejemplos, por ejemplo, en analogía con Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342. Los compuestos de la fórmula lll son conocidos (H Stenbach, S. Kaiser (1952) J. Amer. Chem Soc. 74, 2219, F.D. King et al (1993) J. Med. Chem 3j6, 683) Además, el compuesto de la fórmula lll en donde A es O también puede ser transferido a un compuesto, en donde A es NR1 a través de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, un procedimiento en donde el alcohol primero es transferido a un perclorato de alquiloxifosfonio como se describe en Bull Soc Chim. Fr. 4368 (1971) Alternativamente, los compuestos de la fórmula I': en donde R se define como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, e Y' es pueden ser producidos a través de un procedimiento que comprende el paso de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde Y' es como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I' y Z' representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula V: OH R-B OH (V) en donde R es como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en presencia de un auxiliar de reacción, por ejemplo, un catalizador de paladio, y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I' en una forma de base libre o en una forma de sal de adición de ácido. Los compuestos de la fórmula IV son conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos correspondientes, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula lll con compuestos de la fórmula II': Z-Y'-OH (II'); en donde Y' representa uno de los siguientes grupos y Z es como se describe anteriormente Los compuestos de la fórmula V (por ejemplo, ácidos fenilboronicos no sustituido o sustituido) son conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos correspondientes Las siguientes consideraciones se aplican a los pasos de reacción individuales descritos anteriormente a) Uno o mas grupos funcionales, por ejemplo, carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, pueden necesitar ser protegidos en los materiales de partida por grupos protectores Los grupos protectores empleados pueden ya estar presentes en precursores y deben proteger a los grupos funcionales contra reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, etepficaciones, estepficaciones, oxidaciones, solvolisis, y reacciones similares Es una característica de los grupos protectores que por si mismos se conduzcan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, para remover, típicamente a través de solvólisis, traducción, fotolisis o también a través de actividades enzimática, por ejemplo, bajo condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no están presentes en productos finales El especialista sabe, o fácilmente puede establecer que grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y después La protección de dichos grupos funcionales a través de estos grupos protectores, los mismos grupos protectores, y sus reacciones de remoción se describen en, por ejemplo, trabajos de referencia estándares, tales como J F W McOmie, "Protective Gruops m Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T W Greene, "Protective Gruops in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides", Volume 3 (editores E Gross and J Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981 , en "Métodoen der organischen Chemie" (Méthods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H -D Jakubke and H Jescheit "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino ácidos, peptides, proteins), Verlag Chemie, Wemheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate Monosacchapde und Derívate" (Chemistry of carbohydrates monosacchapdes and depvatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 b) La sal de adición de ácidos pueden ser producidas a partir de las bases libres en una forma conocida, y viceversa Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros Las sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el clorhidrato c) Las mezclas estereoisomépcas, por ejemplo, mezclas de diastereómeros, pueden ser separadas a sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se a través de métodos de separación adecuados Las mezclas diasteromepcas, por ejemplo, pueden ser separadas en su diastereomeros individuales a través de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares Esta separación puede presentarse ya sea a nivel de un compuesto de partida o en un compuesto de la misma fórmula I Los enantiómeros pueden ser separados a través de la formación de sales y estereomepcas, por ejemplo, a través de la formación de sal con un acido quiral puro-enantiomero, o a través de cromatografía, por ejemplo a través de HPLC, utilizando sustratos cromatograficos con ligandos quirales Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros d) Los diluyentes adecuados para realizar lo anteriormente descrito son especialmente solventes orgánicos inertes Estos incluyen, en particular, hidrocarburos alifaticos, aliciclicos o aromáticos, opcionalmente halogenados, tales como, por ejemplo, benzina, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, éteres, tales como dietil éter, dnsopropil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetil éter de ghcol etilénico o dietil éter de glicol etilénico, cetonas, tales como acetona, butanona o metil isobutil cetona, nitritos tales como acetonitplo propionitplo o butironitplo, amidas tales como N,N-d?met?lformam?da, N,N-dimetilacetamida, N-metil-formanihda, N-metil-pirrohdona o tpamida hexametilfosfopca, esteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, sulfoxidos, tales como sulfoxido de dimetilo, alcoholes tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, monometil éter de glicol etilénico, monometil éter de glicol etilénico, monometil éter de glicol dietilénico, monoetil éter de glicol dietilénico. Además, de pueden emplear mezclas de diluyentes. Dependiendo de los materiales de partida, las condiciones de reacción y auxiliares, agua o diluyentes que contengan agua pueden ser adecuados. También es posible utilizar un material de partida como diluyente, en forma simultánea. e) Las temperaturas de reacción pueden ser variadas dentro de una escala relativamente amplia. En general, los procedimientos se realizan a temperaturas de entre 0°C y 150°C, de preferencia de entre 10°C y 120°C. Las reacciones de desprotonación pueden ser variadas dentro una escala relativamente amplia. En general, los procedimientos se realizan a temperaturas de entre -150°C y +50°C, preferiblemente de entre -75°C y 0°C. f) Las reacciones generalmente ser realizan bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible realizar los procedimientos de acuerdo con la invención bajo presión elevada o reducida, en general de entre 0.1 barias y 10 barias. g) Los materiales de partida generalmente se emplean en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, también es posible utilizar un espeso relativamente grande de uno de los componentes. La reacción generalmente se realiza en diluyentes adecuados en presencia de un auxiliar de reacción, y la mezcla de reacción generalmente se agita a la temperatura requerida durante un número de horas. h) El procesamiento de las mezclas de reacción de acuerdo con los procedimientos anteriores y la purificación de los compuestos así obtenidos se pueden realizar de acuerdo con procedimientos conocidos (véanse, Ejemplos de Preparación) Los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, de aquí en adelante denominados como compuestos de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se probaron en m vitro y en animales, y, por lo tanto, son útiles como farmacéuticos De esta manera, los compuestos de la invención se encuentran que son ligandos cohnergicos de nAChR Ademas, los compuestos preferidos de la invención muestran actividad selectiva de a7-nAChR Los compuestos de la presente invención en particular pueden encontrarse que son agonistas, agonistas parciales, antagonistas o moduladores aloestépcos del receptor Debido a sus perfiles farmacológicos, los compuestos de la invención se anticipa que son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones tales como enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, enfermedades relacionadas con el sistema nervioso periférico, enfermedades relacionadas con inflamación, dolor y síntomas de retiro causados por un abuso de sustancias químicas, enfermedades o trastornos relacionados con el sistema nervioso central, incluyendo trastornos de ansiedad en general, trastornos cognoscitivos, déficit de aprendizaje y de memoria y males funciones, enfermedad de Alzheimer, ADHD, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS, trastornos neuro-degenerativos priónicos, tales como la enfermedad de Creutzfeld-Jacoby enfermedad de Kuru, síndrome de Gilíes de la Tourette, psicosis, depresión y trastornos depresivos, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, los déficit cognoscitivos en esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de pánico, trastornos al comer, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, malas funciones cognitivas moderadas relacionadas con la edad, autismo, dislexia, disquinesia tardía, epilepsia, y trastornos convulsivos, trastornos de tensión post-traumáticos, anoxia pasajera, pseudo-demencia, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteal tardío, síndrome de fatiga crónica, y aletargamiento Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos endocrinos, tales como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias, asi como angina de pecho, hipercinesia, eyaculacion prematura y disfunción eréctil Aún más, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios (Wang et al , Nature 2003, 421 ,384), trastornos o condiciones que incluyen trastornos inflamatorios de la piel, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria de intestino, colitis ulcerativa y diarrea. Los compuestos de la invención además pueden ser útiles para el tratamiento de síntomas de retino causados por terminar el uso de sustancias adictivas, como el tabaco, nicotina opioides, benzodiacepinas y alcohol Finalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de dolor, por ejemplo, causado por migraña, dolor después de operaciones, dolor fantasma de extremidades o dolor asociado con cáncer El dolor puede comprender dolor inflamatorio o neuropatico, dolor central, dolor de cabeza crónico, dolor relacionado con neuropatía diabética, neuralgia después de un aspecto terapéutico, o a daños de nervios periféricos Ademas, los trastornos oculares degenerativos que pueden ser tratados incluyen enfermedades oculares, las cuales directa o indirectamente pueden involucrar la degeneración de células retínales, incluyendo retinopatías isquémicas en general, neuropatía óptica isquémica anterior, todas las formas de neuritis óptica, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) en sus formas seca (ADM seca) y formas húmedas (AMD húmeda), retmopatia diabética, edema macular cistoide (CME), separación retí nal , retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargard, degeneración retmal delitiforme de Best, amaurosis congénita de Leber, y otras degeraciones retínales hereditarias, miopía patológica, retinopatía de prematuros, y retmopatía óptica hereditaria de Leber En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan como agentes de diagnóstico y/o hgandos PET, por ejemplo, para la identificación y localización de receptores de nicótica en varios tejidos Los agentes apropiadamente marcados con isótopo de la invención exhiben propiedades valiosas como agentes de marcación histopatológicos, agentes formadores de imágenes y/o biomarcadores, de aquí en adelante "marcadores", para la marcación selectiva de nAChR Mas particularmente los agentes de la invención son útiles como marcadores para etiquetar a los receptores nAChR m vitro o in vivo En particular, los compuestos de la invención que son apropiada e isotópicamente marcados, son útiles como marcadores PET Dichos marcadores PET se marcan con uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de 11C, 13N, 1 O, 8F Los agentes de la invención, por I o tanto, son útiles, por ejemplo, para determinar los niveles de ocupación del receptor de un fármaco que actúa en nAChR, o propósitos de diagnóstico para enfermedades que resultan de un desequilibrio o mala función de nAChR, y para verificar la efectividad de las farmacoterapias de dichas enfermedades De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un agente de la invención para utilizarse como un marcador para la formación de neuroimágenes En un aspecto más, la presente invención proporciona una composición para marcar el cerebro y estructuras del sistema nervioso periférico que involucran nAChR m vivo e in vitro, que comprende un agente de la invención En otro aspecto mas, la presente invención proporciona un método para marcar estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucran nAChR m vitro o m vivo, que comprende poner en contacto el tejido del cerebro con un agente de la invención.

El método de la invención puede comprender un paso adicional que se dirige a determinar si el agente de la invención se marco con la estructura objetivo Dicho paso adicional puede ser afectado observando la estructura objetivo, utilizando tomografia de emisión de positrón (PET) o tomografia computapzada de emisión de fotón individual (SPECT), o cualquier dispositivo que permita la detección de radiaciones radioactivas En particular, los agentes de la invención son agonista de receptor de acetilcolina nicotmica a7 (a7 nAChR) En ensayos funcionales, los agentes de la invención presentan alta afinidad al a7 nAChR como se muestra en las siguientes pruebas a) Ensayo funcional para afinidad en a7 nAChR se realizó con una línea de célula de pituitaria de rata establemente expresando a7 nAChR En resumen, se sembraron células GH3 expresando recombinantemente el nAChR 7 72 horas antes del experimento sobre placas de 96 cavidades de color negro y se incubaron a 37°C en una atmósfera humedecida (5 % CO2/95 % aire) En el día del experimento, el medio fue removido golpeando un poco las placas y reemplazando con 100 µl de medio de crecimiento conteniendo un colorante sensible de calcio fluorescente, en presencia de 2 5 mM de probenicid (Sigma) Las células se incubaron a 37°C en una atmosfera humedecida (5 % CO2/95 % aire) durante 1 hora Las placas se golpearon un poco para remover el exceso de Fluo-4, se lavaron dos veces con solución de sal regulada en su pH Hepes (en mM: NaC1 130, KCI 5.4, CaCI22, MaSO4 0.8, NaH2PO4 0.9, glucosa 25, Hepes 20, pH 7.4; HBS), y se volvieron a llenar con 100 µl de HBS conteniendo antagonistas cuando es apropiado. La incubación en presencia del antagonista duro entre 3 y 5 minutos. Después, las placas se colocaron en un lector de placas de formación de imágenes y se registro la señal de fluorescencia. En este ensayo, los compuestos de la invención exhiben valores de pEC50 de aproximadamente 5 a aproximadamente 9. Se prefieren agonistas parciales y potentes en esta prueba. b) Para determinar la actividad antagonista de los compuestos de la invención sobre la nAChR a4ß2, neuronal humana, se realizó un ensayo funcional similar utilizando una línea de célula epitelial humana establemente expresando el subtipo a4ß2 humano (Michelmore et. al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235) En este ensayo, los compuestos preferidos de la invención muestran selectividad para los subtipos de a7 nAChR. c) Para determinar la actividad antagonista de los compuestos de la invención sobre el "subtipo gangliónico" (a3ß4), el tipo de músculo del receptor nicotínico (a1ß1?d) y el receptor 5-HT3, se realizaron pruebas funcionales similares a las ya descritas en el inciso a) con una línea de célula epitelial humana establemente expresando el tipo gangliónico humano, una línea de célula endógenamente expresando el típicamente de músculo humano de receptores nicotínicos o una línea de célula endógenamente expresando el receptor 5-HT3 de murino (Michelmore et. al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366. 235. Los compuestos que presentan poca o nada de actividad en el a3ß4 nAChR, el subtipo de músculo de receptor nicotínico así como el receptor 5-HT3, son especialmente preferidos. En el modelo de ratones que muestran un déficit de limite sensorial (ratones DBA/2) descrito por S. Leonard et al. ¡n Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), los compuestos de la invención inducen una compuerta sensorial muy importante a concentraciones de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 µM. Los compuestos de la invención se muestra que incrementan la atención en una prueba de atención para roedores (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 1_3, 326-35), principalmente la prueba de tiempo de reacción en serie de 5-selecciones (5-CSRTT). En esta prueba, la rata debe observar una pared conteniendo 5 agujeros. Cuando aparece una luz en uno de ellos, la rata debe responder dando un puntazo con la nariz en el agujero correcto en 5 segundo, con el fin de recibir una pella de alimento como recompensa, suministrada a un alimentador en la pared opuesta. Los compuestos de la invención también pueden mostrar efectos mejoradores en el aprendiza/memoria en la prueba de reconocimiento social en ratas y ratones. (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 3J_, 47- 59). Los compuestos de la invención, por lo tanto, son útiles para la prevención y tratamiento (incluyendo mitigación y prevención) de varios trastornos, especialmente aquellos mencionados antes. La utilidad de los agonistas de a7 nAChR en neurodegeneración esta documentada en la literatura, por ejemplo, en Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000). Para el tratamiento de los trastornos anteriores y otros más, la dosis apropiada de un compuesto (ingrediente activo) de la invención, por supuesto, variará dependiendo de, por ejemplo, el huésped, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la condición que va a ser tratada, asi como la potencia relativa del agente particular de la invención empleado. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerido fue determinada con base en técnicas in vitro e in vivo conocidas, determinar cuanto tiempo una concentración de agente activo particular en el .plasma de la sangre permanece a un nivel aceptable para un efecto terapéutico. En general, se indican resultados satisfactorios en animales a dosis diarias de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30.0 mg/kg p.o. En seres humanos, una dosis diaria indicada está en la escala de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1400 mg/día p.o., por ejemplo, de aproximadamente 50 a 200 mg (un hombre con un peso de 70 kg), convenientemente administradas una vez al día o en dosis divididas de hasta 4 x día o en una forma de liberación sostenida. Las formas de dosis orales por consiguiente comprenden adecuadamente de aproximadamente 1.75 a 2.0 a aproximadamente 700 o 1400 mg de un compuesto de la invención mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, apropiado para el mismo.

Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 99.9 %, de preferencia alrededor de 20 % a 60 %, del ingrediente(s) activo. Ejemplos de composiciones que comprenden un compuesto de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo, conteniendo un agente de solubilización, una microemulsión y una suspensión de, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I o un compuesto libre de la fórmula I en la escala de 0.1 a 1 %, por ejemplo, 0.5 %. La composición puede ser regulada en su pH a un valor de pH en la escala de, por ejemplo, de 3.5 a 9.5, por ejemplo, a un pH de 4.5, a través de un regulador de pH adecuado. Los compuestos de la invención también son comercialmente útiles como químicos de investigación. Para uso de acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado como único agente activo o en combinación con uno o más de otros agentes activos de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o especialmente otros agentes activos comúnmente empleados en especial para el tratamiento de los trastornos mencionados aquí u otros trastornos, en cualquier forma de costumbre, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, o como una aspersión nasal, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones de inyección. Los otros agentes activos empleados en tales combinaciones de preferencia se seleccionan del grupo que consiste de benzodiacepinas, inhibidores de reabsorción de serotonia selectivos (SSRIs), inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefpna selectivos (SNRIs), antipsiycoticos convencionales, antipsicoticos atipicos, buspirona, carbamacepina, oxcarbacepina, gabapentina y pregabalma Un SSRI adecuado para la presente invención en especial se selecciona de fluoxetma, fuvoxamma, sertralina, paroxetma, citalopram y escitalopram Un SNRI adecuado para la presente invención especialmente se selecciona de venlafaxina y duloxetina El termino "benzodiacepinas" com se utiliza aquí incluye, pero no se limita a clonacepam, diacepam y loracepam El termino "antipsicóticos convencionales" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a halopepdol, flufenazina, tiotixeno y flupentixol El termino "antipsicoticos atípleos" como se utiliza aquí se refiere a Clozapl, pspepdona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y appiprazol La buspirona pueden ser administrada en forma libre o como una sal, por ejemplo, como su clorhidrato, por ejemplo en la forma como se vende bajo el nombre comercial de Buspar™ o Bespar™ Se puede preparar y administrar, por ejemplo, como se describe en US 3,717,634 La fluoxetina pueden ser administrada, por ejemplo, en la forma de su clorhidrato como se vende, bajo el nombre comercial de Prozac™ Puede ser preparado y administrado, por ejemplo, como se describe en CA 2002182 La paroxetma ((3S,4R)-3-[(1 ,3-benzod?oxol-5-?lox?)met?l]-4-(4-fluorofen?lo)p?per?d?na) puede ser administrada, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Paxil™. Puede ser preparada y administrada por ejemplo, como se describe en US 3,912,743. La sertralina puede ser administrada, por ejemplo en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Zoloft™. Se puede preparar y administrar, por ejemplo, como se describe en US 4,536,518. Clonacepam se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Antelepsin™. El diazepam se puede administrar, por ejemplo en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Diazepam Desitin™. El lorazepam se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Tavor™. El citalopram se puede administrar en forma libre o como una sal, por ejemplo, como su bromhidrato, por ejemplo, en la forma como se vende por ejemplo bajo el nombre comercial de Cipramil™. El escitalopram se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Cipralex™. Se puede preparar y administrar, por ejemplo, como se describe en AU623144. La venlafaxina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Trevilor™. La duloxetina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Cymbalta™. Se puede preparar y administrar, por ejemplo, como se describe en CA 1302421. La carbamazepína se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Tegretal™ o Tegretol™. La oxcarbazepina puede ser administrada, por ejemplo en la for rmmaa ccoommoo ssee vveennddee,, ppoorr ejemplo bajo el nombre comercial de Trileptal™. La oxcarb >azepina es bien conocida en la literatura [ver, por ejemplo Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. La gabapentina puede ser administrada, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Neurontin™. El haloperidol puede ser administrado, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Haloperidol STADA™. La flufenazina puede ser administrada, por ejemplo, en la forma de su diclorhidrato como se vende, bajo el nombre comercial de Prolixin™. El tiotixeno puede ser administrado, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Navane™. Este puede ser preparado, por ejemplo, como se describe en US 3,310,553. El flupentixol puede ser administrado por ejemplo en la forma de su diclorhidrato, por ejemplo, en la forma como ssee vveennddee,, bbaajjoo eell nnoommbbrree ccoommeerrcciiaall ddee Emergil™ o en la for rma de su decanoato, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombr e comercial de Depixol™.

Este puede ser preparado, por ejemplo, como se describe en BP 925,538. El clozaril puede ser administrado, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Leponex™. Este puede ser preparado por ejemplo, como se describe en US 3,539,573. La risperidona puede ser administrada, por ejemplo, en la forma como se ven ide !,, por ejemplo bajo el nombre comerci al de Risperdal™. La olanzapina ppuuede ser administrada, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Zyprexa™ La quetiapina puede ser administrada, por ejemplo en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Seroquel™ La ziprasidona puede ser administrada, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Geodon™ Se puede preparar, por ejemplo, como se describe en GB 281,309 El appiprazol puede ser administrado, por ejemplo en la forma como se vende, por ejemplo bajo el nombre comercial de Abilify™ Este se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 5,006,528 La estructura de los ingredientes activos identificados por números de código, nombres genéricos o nombres comerciales, puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications) El contenido correspondiente de estas se incorpora aquí por referencia Cualquier aspecto en la técnica esta totalmente habilitado para identificar los ingredientes activos y, basándose en estas referencias, asimismo habilitados para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándares, tanto m vitro como m vivo En el caso de una combinación, las composiciones farmacéuticas para administración separada de los patrones de combinación y/o aquellos para administración en una combinación fija, es decir, una composición galénica individual que comprende por lo menos dos patrones de combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar en una forma conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y administración parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un patrón de combinación farmacológicamente activo sólo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. Cuando los patrones de combinación empleados son aplicados en la forma como se venden como fármacos individuales, sus dosis y modos de administración pueden presentarse de acuerdo con la información provista en el folleto del paquete del fármaco vendido respectivo con el fin de tener el efecto benéfico descrito aquí, si no se menciona aquí de otra manera. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral, son, por ejemplo, aquellas en formas de dosis unitarias, tales como tabletas cubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, o además ampollas. Si no se indica otra cosa, estas se preparar en una forma conocida per se, por ejemplo, a través de procedimientos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un patrón de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosis no necesita por sí mismo constituir una cantidad efectiva, ya que la cantidad efectiva necesaria más bien puede ser una unidad de dosis individual alcanzada también a través de administración de dos o más dosis unitarias. En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los patrones de combinación puede ser administrada simultanea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar en forma separada (por ejemplo, secuencialmente después de períodos fijos o variables), o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento (incluyendo mitigación) de un trastorno de acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración del patrón de combinación (a) (un compuesto de la presente invención) en la forma libre o la forma de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un patrón de combinación (b) (por ejemplo, un compuesto diferente de la presente invención o un ingrediente activo de una fórmula diferente) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, simultanea o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades conjunta y terapéuticamente efectivas, de preferencia en cantidades sinergísticamente efectivas, por ejemplo, en dosis diarias que corresponden a las cantidades descritas aquí. Los patrones de combinación individuales pueden ser administrados en forma separada en cualquier momento, durante el curso de una terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o individuales. Además, el termino "administrar" también abarca el uso e un profármaco de un patrón de combinación que se convierte in vivo al patrón de combinación como tal. La presente invención, por lo tanto, se debe entender que abarca estos regímenes de tratamiento simultáneo y/o alterno y el término 'administrar" va a ser incorporado, por consiguiente. La dosis efectiva de los patrones de combinación empleados puede variar, por ejemplo dependiendo del compuesto particular o composición farmacéutica empleada, el modo de administración, el trastorno que se está tratando, y/o la severidad del trastorno que se está tratando. De esta manera, el régimen de dosis se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la ruta de administración, metabolismo a través de y la función renal y hepática del paciente. Un médico físico, o veterinario de experiencia ordinaria fácilmente puede determinar y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para prevenir, mitigar, contrarrestar o detener el trastorno. La presión óptima para lograr la concentración de los ingredientes activos dentro de la escala que produce eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos hacia los sitios objetivo. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1) Un compuesto de la fórmula I, y/o una sal del mismo, para utilizarse en el tratamiento de diagnóstico terapéutico de un mamífero, especialmente un humano; especialmente para utilizarse como un agonista alfa-7 receptor, por ejemplo para utilizarse en el tratamiento (incluyendo mitigación) de cualquiera de uno o más trastornos, en especial de cualquiera de o más de los trastornos particulares establecidos anteriormente y más adelante. (2) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo junto con un vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable. (2') Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno en el tratamiento de dicha activación de alfa-7 receptor que juega un papel importante o está involucrado y/o en donde está involucrada la actividad de alfa-7 receptor, en especial cualquiera de uno o más de los trastornos mencionados antes o después, que comprende un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. (3) Un método para el tratamiento de un trastorno, en especial cualquiera de uno o más de los trastornos particulares establecidos anteriormente, en un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3') Un método para tratar o prevenir un trastorno en el tratamiento en donde la activación de alfa-7-receptor juega un papel importante o está involucrado y/o en donde la actividad de alfa-7 receptor está involucrada, que comprende administrar a un mamífero con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (4) el uso de un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación del medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en el tratamiento de dichas activación de alfa-7 receptor que juega un papel importante o está involucrado, y/o en donde la actividad de alfa-7 receptora está involucrada, en especial uno o más de los trastornos mencionados anteriormente (5) Un método como se definió anteriormente, que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa-7 de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo compuesto farmacéuticamente efectivo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, este segundo compuesto farmacéuticamente activo y/o una sal del mismo siendo especialmente para utilizarse en el tratamiento de uno o mas de Is trastornos establecidos antes o después (6) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa-7 de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo compuesto farmacéuticamente y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho segundo compuesto farmacéuticamente activo siendo especialmente para utilizarse o de usarse en el tratamiento de cualquiera de uno o más de los trastornos particulares establecidos anteriormente (7) Un producto obtenido de acuerdo con el procedimiento antes descr?to9, caracterizado porque (-)-1 -Aza-b?c?clo[3 3 1]nonan-4-ol se utiliza como material de partida Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance Se utilizaron las siguientes abreviaturas AcOEt acetato de etilo aq acuoso DEAD dietilazodicarboxilato DMF dimetilformamida EtOH etanol FC cromatografía de vaporización instantánea HV alto vacio MeOH MeOH RP-HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa Rt temperatura ambiente rac racemato soln solución TFA acido tpfluoroacetico THF tetrahidrofurano Las temperaturas se midieron en grados Celsius Al menos que se indique otra cosa, las reacciones se realizaron a temperatura ambiente La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirma a través de métodos analíticos estándares, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR, NMR).

Ejemplo 1 (método A): Preparación de (rac.)-4-[6-(2-Fluoro-4-metil-fenil)- piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano Una solución de (rae.)- 1 -Aza-biciclo[3.3.1 ]nonan-4-ol (1.3 mmoles) en (5 ml) de DMF se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 1.3 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 3-Cloro-6-(2-fluoro-4-metil-fenilo)-piridazina (1 mmoles) en (30 ml) DMF y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de DMF se extinguió con una solución al 10% de DMF se extinguió con una solución de NaCI, se extrajo con acetato de etilo (2 X 15 ml), seguido por una solución de cloruro de sodio (20 ml). El acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad, y el aceite residual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de tilo-metal-trietilamina (50:10:2) para dar el (rac.)-4-[6-(2-Fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano como un sólido incoloro. MS (ES + ): m/e = 328 (MH + ).

Ejemplo 2 (método B): (rac.)-4-[6-(2,5-D¡fluoro-4-metil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano Se agregó trimetilsilamina de potasio (5.25 mmoles) a una solución de (rac )-1-Aza-b?c?clo[3 3 1]nonan-4-ol (5 0 mmoles) en THF (20 ml) a temperatura y ambiente y la solución se agitó durante 30 min El alcoholato de potasio resultante se agregó lentamente a una solución preenfpada de 3,6 dicloropipdazina (7 5 mmoles) en (50 ml) de THF y la mezcla resultante se agito durante otros 20 minutos La solución se dejó calentar a 0°C y se extinguió con salmuera y se extrajo con éter dietílico La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó El aceite cafe se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, (CH2CI2IMeOH NH3, 9 1 0 1) para dar (rac )-4-(6-Cloro-p?r?daz?n-3-?lox?)-1 -aza-b?c?clo[3 3 1]nonano (320 mg) (Rac )-4-(6-Cloro-p?r?daz?n-3-?lox?)-1-aza-b?c?clo[3 3 Ijnonano (1 4 mmoles), ácido 2,5-d?fluoro-4-met?l-fen?lo-borón?co (1 8 mmoles) se disuelven en (7 3 ml) de tolueno, (1 ml) de etanol y una solución de Na2CO3 (7 3 ml, 2M) La solución se desgasificó con argón en un baño de ultrasonido, después de lo cual se agregaron acetato de paladio (II) (0 03 mmoles) y tpfen i Ifosf ina (0 14 mmoles) La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 5 horas, después de lo cual el calentamiento se detuvo y la suspensión se filtro sobre Hyflo y el filtrado se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporo El aceite se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (CH2CI2 MeOH EtOH NH3, 90 5 5 1 ) para dar (rac )-4-[6-(2,5-D?fluoro-4-met?l-fen?lo)-p?r?daz?n-3-?lox?]-1 -aza-biciclo [3 3 1]nonano MS (ES + ). m/e = 346 (MH + ) Ejemplo 3 Se prepararon los siguientes compuestos utilizando ya sea A o B usando los materiales de partida apropiados: 3a) (4S,5S)-4-[6-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 328 (MH*) 3b) (4R,5R)-4-[6-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 328 (MH + ) 3c) (4SR,5SR)-4-[6-(2,5-Difluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1 jnonano, MS (ES + ): m/e = 346 (MH + ) 3d) N-(3-{6-[(4S,5S)-(1-Aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-piridazin-3-il}-fenil)-acetamida, MS (ES + ): m/e = 353 (MH + ) 3e) N-(3-{6-[(4R,5R)-(1-Aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-piridazin-3-il}-fenil)-acetamida, MS (ES + ): m/e = 353 (MH + ) 3f) N-(3-{6-[(4SR,5SR)-(1-Aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-piridazin-3-il}-fenil)-acetamida, MS (ES + ): m/e = 353 (MH + ), cromatografía quiral: [columna: Chiralcel OD IMMOB (FA-2359/37) 12µm; Eluyente: hexano/CHCI3/MeOH 60:30:10 1 0.1% TFA; Flujo: 1.5 ml/min.; Detector: UV 254nm], pico 1: 15.470 min., pico 2: 20.826 min. 3g) (4SR,5SR)-4-[5-(1H-lndol-5-??)-p?r?d?n-2-?lox?]-1-aza-b?c?clo[3 3 1] nonano, MS (ES + ) m/e = 334 1 (MH + ) 3h) (4S,5S)-4-[5-(1H-lndol-5-?l)-p?r?d?n-2-?lox?]-1-aza-b?c?clo[3 3 1 jnonano, MS (ES + ) m/e = 334 (MH + ), p f 234-238°C 3?) (4R,5R)-4-[5-(1H-lndol-5-?l)-p?r?d?n-2-?lox?]-1-aza-b?c?clo[33 1] nonano 3j) (4SR,5SR)-4-[5-(1H-lndol-5-?l)-p?r?m?d?n-2-?lox?]-1-aza-b?c?clo [3 3 1]nonano, MS (ES + ) m/e = 335 (MH + ), p f 211°C desc 3k) (4S,5S)-4-[5-(1H-lndol-5-?l)-p?r?m?d?n-2-?lox?]-1-aza-b?c?clo[3 3 1] nonano, MS (ES + ) m/e = 335 (MH + ) 31) (4R,5R)-4-[5-(1H-lndol-5-?l)-p?r?m?d?n-2-?lox?]-1-aza-b?c?clo[3 3 1] nonano 3m) (4SR,5SR)-4-[6-(1H-lndol-5-?l)-p?r?daz?n-3-?lox?]-1-aza-b?c?clo [3 3 Ijnonano, MS (ES + ) m/e = 335 (MH + ) 3n) (4SR,5SR)-4-[6-(3-N?tro-fen?l)-p?r?daz?n-3-?lox?]-1-aza-b?c?clo [3 3 1 jnonano, MS (ES + ) m/e = 341 (MH + ) 3o) (4SR,5SR)-4-(6-p-To l-p?r?daz?n-3-?lox?)-1-aza-b?c?clo[3 3 1] nonano, MS (ES + ) m/e = 310 (MH + ) 3p) (4SR,5SR)-4-(6-m-Tohl-p?r?daz?n-3-?lox?)-1-aza-b?c?clo[3 3 1] nonano, MS (ES + ) m/e = 310 (MH + ) 3q) (4SR,5SR)-4-(6-Benzo[1,3]d?oxol-5-?l-p?r?daz?n-3-?lox?)-1-aza-b?c?clo[3 3 1]nonano, MS (ES + ) m/e = 340 (MH + ) 3r) (4SR,5SR)-4-[6-(3,4-D?met?l-fen?l)-p?r?daz?n-3-?lox?]-1-aza-b?c?clo [33 1]nonano, MS (ES + ) m/e = 3245 (MH + ) 3s) (4SR,5SR)-4-(6-p-To l-p?r?d?n-3-?lox?)-1-aza-b?c?clo[3 3 1)nonano, MS (ES + ) m/e = 309 (MH + ) 3t) (4SR,5SR)-4-[6-(3-Fluoro-fen?l)-p?r?daz?r?-3-?lox?]-1-aza-b?c?clo [3 3 Ijnonano, MS (ES + ) m/e = 314 (MH + ) 3u) (4SR,5SR)-4-[6-(3,5-D?fluoro-fen?l)-p?r?daz?n-3-?lox?]-1-aza-b?c?clo [3 3 1 jnonano, MS (ES + ) m/e = 332 (MH + ) 3v) (4SR,5SR)-4-(5-Fen?l-[1,3,4]t?ad?azol-2-?lox?)-1-aza-b?c?clo[3 3 1] nonano, MS (ES + ) m/e = 302 (MH + ) 3w) (4SR,5SR)-5-[6-(1-Aza-biciclo[3.3.1jnon-4-¡loxi)-p¡ridazin-3-il]-quinolina, MS (ES + ): m/e = 347 (MH + ) 3x) (4SR,5SR)-4-[6-(3,5-Dimetil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 324 (MH + ) 3z) (4SR,5SR)-4-(6-Fenil-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[3.3.1j nonano, MS (ES + ): m/e = 296 (MH + ) 3aa) (4SR,5SR)-4-[6-(3,4-Difluoro-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 332 (MH + ) 3a b) (4S R,5SR)-4-[6-(3-Trif luorometoxi -fenil )-p i ridazin -3- i loxi]-1 -aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 380 (MH + ) 3ac) (4SR,5SR)-3-[6-(1-Aza-biciclo[3.3.1]non-4-iloxi)-piridazin-3-il]-benzonitrilo, MS (ES + ): m/e = 321 (MH + ) 3ad) (4SR,5SR)-4-[6-(4-Trifluorometox¡ -fenil )-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 380 (MH + ) 3ae) (4SR,5SR)-4-[6-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 328 (MH + ) 3af) (4SR,5SR)-4-[6-(2,4-Difluoro-fenil)-pir¡dazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 332 (MH + ) 3ag) (4SR,5SR)-4-[6-(2-Metil-benzotiazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-azabiciclo[3.3.1]nonano, MS (ES ): m/e = 367.4 (MH + ) 3a h) (4SR,5SR)-4-[6-(1-Aza-biciclo[3.3.1]non-4-iloxi)-piridazin-3-il]-benzonitrilo, MS (ES + ): m/e = 321 (MH + ) 3a i) (4SR,5SR)-4-[6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 328 (MH + ) 3aj) (4SR,5SR)-4-[6-(4-Etil-fenil)-pir¡daz¡n-3-iloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 324 (MH + ) 3a k) (4SR,5SR)-4-[6-(3-Trifluorometil-fenil)-piridazin-3-iloxí]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 364 (MH + ) 3a I) (4SR,5SR)-4-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 364 (MH + ) 3am) (4SR,5SR)-4-[6-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1 azabiciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 432 (MH + ) 3an) (4SR,5SR)-4-[6-(5-Metil-tiofen-2-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1 jnonano, MS (ES + ): m/e = 316.4 (MH + ) 3ao) (4SR,5SR)-4-[5-(1H-lndol-5-il)-piridin-2-íloxi]-1-aza-biciclo [3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 334.4 (MH + ) 3a p) (4SR,5SR)-4-[6-(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-azabiciclo[3.3.1]nonano, MS (ES + ): m/e = 363.4 (MH + ) 3aq) (4SR,5SR)-4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[3.3. Ijnonano 3a r) (4SR,5SR)-4-(5-Benzo[1,3jdioxol-5-il-piridin-2-iloxi)-1-aza-bicíclo[3.3.1]nonano 3as) (4SR,5SR)-4-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-iloxi)-1-.aza-bicíclo[3.3.1 jnonano 3a t) (4SR,5SR)-4-[5-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1 jnonano 3au) (4SR,5SR)-4-[5-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1 jnonano 3a v) (4SR,5SR)-4-[6-(2-Fluoro-4-met?l-fen?l)-p?r?d?n-3-?lox?]-1-aza-b?c?clo[3 3 1 jnonano 3aw) (4SR,5SR)-4-(5-p-Tolil-pipmidin-2-?loxi)-1-aza-bic?clo[3 3 1] nonano 3ay) (4SR,5SR)-4-(5-p-Tolil-piridin-2-?loxi)-1-aza-biciclo[33.1] nonano 3a z) (4SR,5SR)-4-[5-(5-Met?l-t?ofen-2-il)-p?rimidin-2-ilox?]-1-aza-bic?clo[3.3.1]nonato 3ba) (4SR,5SR)-4-[5-(5-Met?l-t?ofen-2-?l)-p?r?d?n-2-?lox?]-1-aza-b?c?clo [3.3.1]nonano 3bb) (4SR,5SR)-4-[6-(5-Met?l-t?ofen-2-?l)-p?r?d?n-3-?lox?]-1-aza-b?c?clo [3 3 1 ]nonano 3bc) (4SR,5SR)-(1-Aza-b?c?clo[3 3 1]non-4-?l)-(6-p-tol?l-p?r?d?n-3-?l)-amina, MS (ES + )' m/e = 308 (MH + ) Ejemplo 4: Cápsulas Suaves A continuación se presenta la preparación de 5000 cápsulas de gelatina suave, cada una comprendiendo como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos precedentes.

Composición Ingrediente activo 250 g Lauroghcol 2 litros Procedimiento de preparación El ingrediente activo pulverizado se suspendió en Lauroglykol® (laurato de ghcol propilénico, Gattefossé S.A. Saint Ppest, Francia) y se molió en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 µm. Después, se introdujeron 0.419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina suave utilizando una máquina de lleno de cápsulas

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I en donde A representa O u N(R2); Y representa un grupo de la fórmula: en donde el enlace izquierdo está unido al grupo A y el enlace derecho está unido al grupo R; R representa un arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, un grupo N(R1)(R4), o un grupo N(R2)(CHR3R4); R1 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CF3; R representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CF; R4 representa un arilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido; en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A representa oxígeno.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y representa uno de los siguientes grupos

4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se definió en la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II Z-Y-R (II) en donde Y, y R son como se definen en la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula lll y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

5. Un compuesto con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un farmacéutico.

6. Un compuesto con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la prevención y tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo diluyente farmacéutico.

8. El uso de un compuesto acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un farmacéutico para la prevención y tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.

9. El uso de un compuesto acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la forma de base libre o la forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.

10. Un método para la prevención y tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos, en un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable 11 Un compuesto de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en donde la activación de a7 nAChR juega un papel importante o está implicada 12 El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un farmacéutico para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en donde la activación de «7 nAChR juega un papel importante o está implicada 13 Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición en donde la activación de a7 nAChR juega un papel importante o está implicada, en un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base libre o en forma de sal de adición de acido farmacéuticamente aceptable 14 Un producto obtenido de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 2, en donde se utiliza (-)-1 -Aza-b?c?clo[3 33]nonan-4-ol como material de partida