MXPA06012269A - Composiciones y metodos que utilizan inhibidores de acetilcolinesterasa (ace) para tratar trastornos del sistema nervioso central (cns) en mamiferos. - Google Patents

Abstract

Los metodos y composiciones de la invencion emplean inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) para evitar y tratar enfermedades y otros trastornos del sistema nervioso central (CNS), incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de ACE se administran para el suministro dirigido hacia el CNS, por ejemplo mediante suministro intranasal. Los metodos y composiciones de la presente invencion producen concentraciones terapeuticas de los inhibidores de ACE en un tejido o compartimiento del CNS sin las desventajas, riesgos y efectos secundarios concomitantes del suministro oral o por inyeccion. Los inhibidores de ACE ejemplares para utilizarse dentro de la invencion incluyen galantamina y varias sales y derivados de galantamina. Las sales de carboxilato de galantamina (e.g., gluconato de galantamina, lactato de galantamina, citrato de galantamina y glucarato de galantamina) descritas en la presente exhiben un incremento significativo en solubilidad en comparacion a otras formas de galantamina, tales como hidrobromuro de galantamina.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS QUE UTILIZAN INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA (ACE) PARA TRATAR TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (CNS) EN MAMÍFEROS Los inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) comprenden una clase importante de fármacos para la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central (CNS). Las enfermedades susceptibles de tratamiento empleando inhibidores de ACE incluyen, ínter alia , condiciones neurológicas asociadas con pérdida de memoria, deterioro cognoscitivo y demencia en mamíferos, incluyendo Enfermedad de Alzheimer, demencia tipo Parkinson, demencia tipo Huntington, demencia tipo Pick, demencia tipo CJ, demencia relacionada con SIDA, demencia de Cuerpos de Lewy, síndrome de Rett, epilepsia, enfermedades cerebrales o tumores, trastorno cognoscitivo asociado con esclerosis múltiple, síndrome de Down, parálisis supranuclear progresiva, ciertas formas de esquizofrenia, depresión, mania y condiciones psiquiátricas relacionadas, síndrome de Tourette, misastenia gravis, trastorno de déficit de atención, autismo, dislexia, formas de delirio, o demencia como una secuela a ataque vascular o hemorragia craneal y lesión cerebral, en sus formas crónicas, aguda y recaída.

Los cambios patológicos en enfermedad de Alzheimer incluyen degeneración de neuronas colinérgicas en las regiones subcorticales y de trayectorias neuronales que se proyectan desde el cerebro delantero base, particularmente núcleo base de Meynert a la corteza cerebral e hipocampo (Robert PH et al . , 1999 "Cholinergic Hipótesis and Alzheimer s Disease: Tje Place of Donepezil (Aricept)," Encépale 5:23-5 y 28-9). Esas trayectorias se cree que se incluyen de manera intrica en procesos de memoria, atención, aprendizaje, y otros cognoscitivos. Las señales tempranas de demencia aparecen como deterioro de memoria y cognoscitivo medio. Esto ocurre progresivamente en condiciones subyacentes tal como enfermedad de Alzheimer y repentinamente en demencia relacionada con embolismo vascular o aneurisma por hemorragia. Demencia en su forma avanzada se asocia con conducta agresiva, ideación de paranoide e irracional, pérdida de memoria, pérdida del sentido del olfato, y con frecuencia cataratas. La demencia no vascular siempre se relaciona con deposición anormal de una proteina particular en las cubiertas y cuerpos nerviosos . En Alzheimer los depósitos anormales de proteina amiloide se llaman placas . Las placas conteniendo otras proteínas únicas aparecen en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntignton, enfermedad de dic y en enfermedad de prión asociadas con deterioro cognoscitivo. Estas rplacas pueden identificarse histológicamente en autopsia. Las marañas gruesas de la proteina tau también se observan intracelularmente en demencia. Ciertos alelos en varios lugares, más notablemente el alelo ApoE e4, se han observado que tienen una incidencia más alta de la demencia de inicio posterior. Las formas de inicio posterior y anterior de la enfermedad se diferencian por la edad en el inicio; 65 años de edad pueden tomarse como un corte para inicio "temprano" y contra enfermedad de inicio posterior. Demencia vascular puede presentarse con síntomas únicos, tales como anormalidad en el andar e incontinencia urinaria, generalmente debido a múltiples infartos cerebrales, hemorragia intracerebral, ataques, o vasculitis infecciosa de enfermedad de Lyme, y vasculitis autoinmune de lupus eritrematoso, entre otras condiciones relacionadas . De todos los métodos de prueba para demencia y delirio, la medida temprana más objetiva es prueba cognitiva. La prueba estandarizada en humanos puede realizarse utilizando la Prueba de Aprendizaje Verbal Auditiva Reye, el Examen de Estado Mini-Mental (MMSE) y Prueba de Memoria Lógica Weschler, o la Prueba de Recordatorio Selectivo, entre otras. La subescala cognitiva también es una indicación principal en la Escala de Valoración de Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) , y valora simultáneamente memoria a corto plazo, orientación en lugar y tiempo, extensión de atención, habilidad verbal y praxis . La prueba ADAS-cog se utiliza a manera de diagnóstico, las puntuaciones más altas indicando deterioro cognoscitivo, pero también puede utilizarse para evaluar éxito en tratamiento. Las puntuaciones reducidas después del tratamiento con tacrina, donepezil y rivastigmina de larga duración se han observado. Se cree que los inhibidores de ACE ejerce su efecto terapéutico en CNS al mejorar la función colinérgica, es decir, al incrementar la concentración de acetilcolina a través de inhibición reversible de su hidrólisis enzimática por colinesterasas . Este planteamiento farmacoterapéutico también tiene algo de valor en el tratamiento de apnea de sueño y retiro de nicotina, asi como también los estados de demencia y delirio descritos arriba. Los tres fármacos inhibidores de ACE actualmente en el mercado se suministran oralmente en la forma de tabletas y cápsulas. Durante el suministro oral, el fármaco pasa hacia el tracto digestivo y se absorbe en capilaridades sanguíneas del duodeno e ileo, entra a la vena portal, y se transporta entonces al higado antes de alcanzar el órgano objetivo, el cerebro. Desafortunadamente, el suministro oral de inhibidores de acetilcolinesterasa se asocia con varias desventajas, incluyendo, ínter alia : (1) despeje y metabolismo de primer paso hepático; (2) destrucción gastrointestinal del fármaco por las enzimas digestivas y por las condiciones de pH acidas del tracto digestivo; (3) captación inferior e impredecible y biodisponibilidad, especialmente como se afecta por ingestión de alimento; y (4) efectos adversos serios, incluyendo náusea, vómito, desechos sueltos, diarrea, anorexia y en casos severos, desgarres esofageales irreparables . La posibilidad de inyección o aplicación tópica de una colinesterasa se ha reportado, y una forma de dosificación inyectable de donepezil se describe en PCT/US01/07027. Sin embargo, los inyectables no son adecuados para muchos pacientes con baja masa muscular, son inherentemente peligrosos en pacientes que carecen de un sistema inmune completamente funcional, y requieren gasto, tiempo y entrenamiento extra. Cuando uno considera que una dosis de estos fármacos pueden requerirse hasta 4 veces al dia, la via invasora de administración por inyección es indeseable al menos que el paciente se hospitalice y tiene una linea IV central abierta en todo momento . Otras opciones para suministro de inhibidores de ACE incluyen inhalación y absorción a través de mucosa pulmonar. Los métodos de suministro relacionados se reportan en PCT/US01/07027 ("Novel Methods Using Cholinesterase Inhibitors") . Este reporte describe que rociadores de aerosol y formas de dosificación de sólido en polvo fino pueden alcanzar el pulmón cuando se administran por roclo presurizado o soporte ventilador a través de la nariz o boca. Estas formas de dosificación de inhalación se formulan con propulsores para utilizarse en insufladores o nebulizadores. Sin embargo, para alcanzar la gran área de superficie del alveolo, equipo especial con frecuencia es necesario. Las formulaciones requieren impulsores u otros medios para lograr una bruma muy fina o polvo con tamaño de partícula menor a 10 µm de diámetro. Esta neblina o polvo se administra entonces a los pulmones a través de la boca o la nariz utilizando intubación. Si es posible, el paciente debe entrenarse para inhalar de manera activa durante dosificación, o puede requerirse asistencia respiratoria presurizada, como en pacientes que sufren de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema o debilitamiento fisico debido a envejecimiento. Generalmente, en estos pacientes, la asistencia de un técnico entrenado se requiere para lograr dosificación eficaz . Desafortunadamente, la consistencia de dosificación con neblinas o polvos ha sido problemática, y la mayoría de la búsqueda se ha dirigido a polvos de alta densidad debido a que las soluciones liquidas de fármaco, especialmente soluciones acuosas, no tienen la baja tensión de superficie necesaria para formar un microaersol de establecimiento lento y denso adecuado para terapia de inhalación. Los métodos empleados no conducen ellos mismos fácilmente a dosificación en casa de pacientes de mayor edad y son inherentemente costosos debido a los costos asociados con los dispositivos de suministro especializados y via de administración. La inhalación de dosis medida es uno de los sistemas de suministro de fármaco más complejo en el mercado. Más información acerca de dispositivos presurizados utilizados para suministro de fármaco de inhalación de aerosol se proporciona en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed, Capitulo 95 "Aerosols" y una definición descriptiva de la via de inhalación para suministro de fármaco se proporciona en el Capitulo 41, "Drug Absorption, Actino and Disposition" bajo el encabezado de Absorción de Fármacos: Via de Inhalación. Existen varios intentos de suministrar fármacos intransalmente, es decir, sin formulación o dispositivos para inhalación, en el tratamiento de desordenes cerebrales. Por ejemplo, US-B-6, 180, 603 describe un método para suministrar de manera activa y transaxonal agentes terapéuticos que son contrapartes autólogas de proteínas endógenas, péptidos y lipidos complejos (todos de los cuales son nativos al cerebro) a través de transporte interneuronal en cuerpos celulares nerviosos y membranas. Este reporte describe el transporte de insulina, factores de crecimiento similares a insulina, factores de crecimiento de nervio, gangliósidos, fosfatidilserina, factores neurotróficos derivados de cerebro, factores de crecimiento de fibroblasto, nexinas suministras por glia, factores neurotróficos ciliares, y factores reforzadores colinérgicos, a través del axón del nervio olfativo. Sin embargo, no existe descripción o enseñanza de cualquier suministro intranasal útil por este mecanismo de fármacos xenogénicos, que ocurren de manera natural incluyendo aminas heterociclicos sintéticas, piperidinas substituidas, y fenoles substituidos, comprendiendo además inhibidores de acetilcolinesterasa, y, en particular, inhibidores de acetilcolinesterasa no nativa, xenogénica. No se hace descripción de excipientes útiles para incrementar captación paracelular y transcelular de fármacos, incluyendo inhibidores de ACE. En vista de lo anterior, permanece una necesidad importante en la materia de herramientas y métodos mejorados para suministrar de manera más efectiva inhibidores de ACE para prevenir y tratar enfermedades y trastornos del CNS. Tales herramientas y métodos deben evitar la toxicidad y baja biodisponibilidad asociada con suministro oral, y el gasto, entrenamiento y dificultad de dosificación por inyección y terapia de inhalación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención cumple estas necesidades y satisface objetos y ventajas adicionales al proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos empleando uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) para tratar y/o prevenir enfermedades o condiciones del sistema nervioso central (CNS) en mamíferos. Las composiciones farmacéuticas eje plificativas de la invención para estos propósitos pueden comprender una solución de gel o liquida o formulación de polvo para administración nasal comprendiendo al menos un inhibidor de ACE y al menos un agente que mejora la permeación para facilitar la captación de fármaco transmucosal.

Enfermedades permiten tratamiento utilizando los métodos y composiciones de la invención, incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurológicas asociadas con deterioro cognoscitivo en sujetos mamíferos. Dentro de las formulaciones ejemplificativas y métodos de la invención, un inhibidor de ACE efectivo se selecciona de inhibidores de ACE conocidos o candidatos inhibidores de ACE nuevos - incluyendo pero no limitándose a inhibidores de ACE ej emplificativos donepezil, tacrina, rivastigmina, galantamina y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos. Típicamente, el inhibidor de ACE se encuentra substancialmente libre de neurobiomoléculas nativas . En otras modalidades, métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición CNS en un mamífero con necesidad de tratamiento mediante la administración terapéutica de un inhibidor de ACE se proporcionan, que generalmente incluyen administrar una composición farmacéutica conteniendo una solución de gel o liquido o formulación en polvo para administración nasal comprendiendo al menos un inhibidor de ACE, y administrar de manera coordinada al menos un agente que mejora la permeación que promueve captación de fármaco transmucosal. Dentro de estos métodos, el (los) inhibidor (es) ACE y agente (s) que mejora (n) la infiltración pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, en una formulación única), consecutivamente, o por separado. En modalidades más detalladas, el (los) inhibidor (es) ACE y agente (s) que me ora(n) la infiltración se administran intranasalmente . En otras modalidades detalladas, el agente que mejora la permeación es un péptido que mejora la permeación que facilita el suministro de fármacos de molécula pequeña, incluyendo inhibidores de ACE de molécula pequeña, a través de barreras epiteliales mucosales . En otras modalidades, la invención proporciona métodos y composiciones comprendiendo nuevas formas de sal de inhibidores de ACE, ejemplificados por nuevas formas de sal de galantamina. Dentro de aspectos ej emplificativos, nuevas sales de carboxilato de galantamina se proporcionan que poseen caracteristicas de solubilidad mejoradas en comparación con otras formas de galantamina, volviendo a las formulaciones y métodos útiles para suministro intranasal de galantamina para tratar transtornos CNS en mamíferos. En otras modalidades, la invención se dirige a un dispositivo de administración, preferentemente un distribuidor nasal o bomba para usarse con dicha composición, que puede ser opcionalmente un dispositivo de multidosis . En modalidades adicionales, la invención se dirige a un articulo de fabricación comprendiendo la composición farmacéutica de la invención en un paquete a prueba de niños adecuado para venta y distribución.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un diagrama de proporción de fluido espinal cerebral de donepezil (CSF) /plasma en una rata, después de la administración nasal de dosis única en tiempo cero, seguida por mediciones dobles de CSF y plasma en 5, 10, 30, y 60 minutos. La Figura 2 muestra absorbancia de luz ultravioleta (UV) de fracciones de galantamina descritas en el Ejemplo 15. La Figura 3 muestra los efectos de 25-100 µM PN159 en 40 mg/ml de infiltración in vitro en lactato Galantamina de una monocapa epitelial. La Figura 4 ilustra los efectos de 25-100 µM PN159 con 40 mg/ml de lactato Galantamina en TER in vi tro. La Figura 5 muestra los efectos de 25-100 µM PN159 con 40 mg/ml de lactato Galantamina en viabilidad celular in vitro, como se mide por MTT. La Figura 6 ilustra los efectos de 25-100 µM PN159 con 40 mg/ml de lactato Galantamina en citoxicidad in vitro, como se mide por LDH. La Figura 7 muestra niveles de galantamina en plasma después de la administración a través de diferentes vías en sujetos caninos. Intranasal (diamantes); Solución Oral (triángulos); Tableta Oral (cuadrados) . La Figura 8 muestra niveles de galantamina en CSF después de la administración a través de diferentes vías en sujetos caninos. Via Oral (cuadrados); Via Nasal (circuios) . La Figura 9 muestra niveles de galantamina en plasma después de la administración a través de diferentes vias en ribetes (P menos de 0.0001) . La Figura 10 muestra la incidencia de nausea después de la administración de galantamina a través de diferentes vias en ribetes.

DESCRIPCIÓN DE MODALIDADES EJEMPLIFICATIVAS DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos y composiciones para suministro mejorado de inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) al sistema nervioso central (CNS) . Dentro de las modalidades, ejemplificativas, la invención tiene como objeto el suministro de inhibidores de ACE para prevención y tratamiento de enfermedades y condiciones del CNS en sujetos mamíferos a través de suministro intransal, paracelular. El plexo vascular rico de la cavidad nasal de mamíferos proporciona una via directa en la corriente sanguínea para inhibidores de ACE. Debido a absorción directa en la corriente sanguínea, problemas de destrucción gastrointestinal y metabolismo de primer paso hepático se evitan, mejorando asi la biodisponibilidad de fármacos de inhibidor de ACE relativos a suministro oral. De esta manera, los métodos y composiciones de la invención proporcionan biodisponibilidad más alta y máxima concentración en el CNS en comparación con otros modos de suministro, sin las mismas desventajas presentes y efectos secundarios. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen inhibidores de ACE y al menos un agente que mejora la permeación puede suministrarse en cantidades efectivas a través de métodos de administración intranasal como se describe en la presente. aunque estos fármacos catiónicos no son nativos al cuerpo, y no existe descripción anterior de suministro preferencial de inhibidores de ACE al cerebro o cualquier órgano (diferente al higado para metabolismo y excreción) , las composiciones y métodos de la invención producen suministro intranasal efectivo de inhibidores de ACE al CNS. Dentro de las modalidades ejemplificativas, los inhibidores de ACE se suministran intranasalmente y su captación es substancialmente parecelular. Debido a que la mejora de suministro de acuerdo a estos métodos y composiciones es al menos parcialmente paracelular, el fármaco entra rápidamente al fluido cerebro espinal (CSF) y la sangre para distribución por todo el cerebro. Las composiciones farmacéuticas de la invención minimizan el transporte de los inhibidores de ACE de los pasajes nasales en los pulmones. Como se sabe bien en la materia, los inhibidores de ACE tienen alguna reactividad cruzada con inhibidores de butilcolinesterasa . Butilcolinesterasas son una familia de enzima relacionada de manera estructural, pero tienen funciones biológicas muy diferentes. Mientras la inhibición de acetilcolinesterasa puede conducir a acumulación benéfica de acetilcolina en sinapsis, inhibición de butilcolinesterasa puede resultar en falla respiratoria, especialmente cuando el inhibidor entra al pulmón. Esta toxicidad forma la base para el uso ampliamente mostrado de inhibidores de butilcolinesterasa como venenos e insecticidas . En modalidades más detalladas de la invención, los métodos y composiciones empleando administración nasal de inhibidores de ACE para tratar enfermedad CNS se designan específicamente para limitar el contacto de la formulación a las vias nasales y orofaringe. Para soluciones intranasales, el tamaño de las gotas de rociadores son más grande que aproximadamente 20 a 100 µm, de manera que las gotas de roció inmediatamente caen en la mucosa nasal y no entran en los pulmones como un aerosol . Cuando pocas gotas potencialmente pueden escapar y entrar a la orofaringe, poco o nada de fármaco entrará en los pulmones en la forma de un aerosol. Opcionalmente, las formulaciones de gel comprendiendo uno o más inhibidores de ACE se aplican a la mucosa nasal, por ejemplo, utilizando dispositivos de apriete o bomba, y estos métodos también impiden que cantidades substanciales del inhibidor de ACE entren a los pulmones. El suministro objetivo a la mucosa nasal también puede incluir limitar el volumen de dosis, por ejemplo a menos de aproximadamente 1.0 ml por cavidad nasal, y en ciertas modalidades a aproximadamente a menos o igual a 0.2 ml por cavidad nasal, o menos o igual a aproximadamente 0.1 por cavidad nasal. Las formulaciones intranasales de la invención no conducen a envenenamiento tóxico u otros efectos secundarios adversos potencialmente asociados con suministro pulmonar u oral de inhibidores de ACE. En ciertas modalidades, el inhibidor de ACE se administra al mamífero en una dosis efectiva de entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por dosis, y hasta 6 dosis por dia, más preferentemente entre 1 a 50 mg por dosis, y más preferentemente 1.5 a 12 mg por dosis. La dosificación se da preferentemente una vez por dia, pero aceptablemente cuatro veces por día o más. La dosificación puede haberse incrementando gradualmente para desarrollar tolerancia. El régimen de dosificación se espera que sea dependiente del grado y severidad de los síntomas, peso corporal, la presencia o ausencia de falla renal o cirrosis, y otros factores que pueden evaluarse por el médico o veterinario que atiende, y puede variar ampliamente. En otras modalidades detalladas, las composiciones farmacéuticas y métodos de suministro de la invención producen suministro CNS objetivo. Por ejemplo, en varias modalidades una concentración máxima del inhibidor de ACE en un tejido CNS o fluido de un sujeto después de la administración que es al menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% o 40% mayor que una concentración en plasma del inhibidor de ACE en el plasma sanguíneo del mismo sujeto en el mismo punto de tiempo después de que el fármaco se administra. Como se utiliza en la presente, las siguientes definiciones se proporcionan como una ayuda para interpretar las reivindicaciones y especificaciones en la misma. Donde los trabajos se citan para referencia, y definiciones contenidas en la presente son inconsistentes con aquellas suministradas aqui, la definición utilizada en la misma debe aplicarse solamente al trabajo citado y no debe aplicarse a esta descripción. "Mamífero" debe incluir cualquier clase de vertebrados más altos de sangre caliente que crian a los más jóvenes con leche secretada por glándulas mamarias y tienen piel usualmente más o menos cubierta con cabello, y no exclusivamente incluyen humanos y primates no humanos, sus hijos, incluyendo neonatos y adolescentes, tanto masculinos como femeninos, especies de ganadería, tales como caballos, ganado, oveja y cabras, y especies de investigación y domésticas, incluyendo perros, gatos, ratones, ratas, conejillos de Indias y conejos. "Paciente" o "sujeto" se utiliza en la presente de manera intercambiable con "mamífero". "Demencia" debe significar una amplia deterioración de funcionamiento intelectual con deterioro o ausencia de claridad en conciencia, y se caracteriza por uno o más síntomas de memoria a corto plazo deteriorada, juicio deteriorado, intelecto racional deteriorado, y/o desorientación con respecto a lugar o tiempo. Demencia se considera "irreversible" cuando, como es típico, se acompaña por enfermedad cerebral orgánica. La demencia siempre se asocia con incapacidad en la conducción de un estilo de vida independiente. Los síntomas de demencia comprenden pero son peores que aquellos de deterioro de cognoscitivo. "Deterioro cognoscitivo" es un trastorno en memoria, resolución de problemas, razonamiento abstracto y orientación que debilita una habilidad del individuo para mantener un estilo de vida independiente. El deterioro cognoscitivo medio no se eleva al nivel de enfermedad de Alzheimer y no es inusual en envejecimiento. Una señal es deterioro de memoria con confusión resultante en la conducción de asuntos diarios. "Suministro intranasal" debe significar suministro de un fármaco principalmente a través de la mucosa de la cavidad nasal. Esto incluye las vias nasales superior, intermedia e inferior y la faringe nasal. Observe que la región olfativa se concentra en la superior (superior 1/3) de las vías nasales. La acción cilial empuja el material de regreso hacia la orofaringe, el material asi depositado en el vestíbulo nasal encuentran la mucosa nasal antes de entrar en la garganta. "Inhibidor de acetilcolinesterasa" debe significar un compueto que ocurre de manera natural o xenogénica que incrementa la concentración de acetilcolina a través de inhibición reversible de su hidrólisis por acetilcolinesterasa. "Neurobiomolécula nativa" se refiere a cualquier molécula de señal humoral o celular que se codifica genética por un mamífero o se forma en el metabolismo normal de un mamífero, y se encuentra en mamíferos normales en el cerebro o CSF. A manera de ejemplo, neurobiomoléculas nativas incluyen gangliósido, fosfatidilserina, factor neurotrópico derivado de cerebro, factor de crecimiento de fibroblasto, insulina, factores de crecimiento similares a insulina, factor neurotrópico ciliar, nexina derivada de la glia, factores mejoradores colinérgicos, fosfoetanolamina, y hormona tiroidea T3. Se piensa que los lipidos tales como fosfatidilserina son componentes de un mecanismo de transporte vascular específico para estas moléculas. En contraste, inhibidores de ACE para utilizarse dentro de la invención actual se seleccionan típicamente de químicos que ocurren de manera no natural, sintéticos en la presente denominados "moléculas xenogénicas" o "inhibidores de ACE xenogénicos". "Xenogénico" se refiere en la presente a cualquier producto de la técnica química del hombre y expertos que se encuentra en la naturaleza como el producto natural de una trayectoria biosintética de un mamífero . "Que ocurre de manera natural" se refiere a biomoléculas que se extraen o derivan de fuentes animales o vegetales, incluyendo depósitos de petróleo y oleogenosos . "Vía de inhalación"; Como se describe en Remington's, "Inhalación puede emplearse para suministrar substancias gaseosas o volátiles e la circulación sistémica, como con la mayoría de los anestésicos. La absorción es virtualmente tan rápida como el fármaco pueda suministrarse en el alveolo de los pulmones, ya que las membranas epiteliales vasculares y alveolares son muy permeables, el flujo de sangre es abundante y existe un área de superficie muy grande para absorción. Los aerosoles de substancias no volátiles también pueden administrarse por inhalación, pero la via se utiliza de manera infrecuente para suministro en la circulación sistémica debido a varios factores que contribuyen a niveles de sangre erráticos y difíciles de lograr. Ya sea que un aerosol alcance o no y se retenga en el alveolo pulmonar depende criticamente del tamaño de partícula. Las partículas mayores a 1 µm en diámetro tienden a establecerse en los bronquiolos y bronquios, mientras que las partículas menores a 0.5 µm fallan en establecerse y se exhalan principalmente. MR Franklin.

"Drug Absorption, Action and Disposition" in Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19th ed. pp 711-12. "Via Nasal" Los fármacos pueden darse intranasalmente por aplicación directa a mucosa nasal cubriendo las vías nasales. La mucosa se vasculariza de manera rica y enerva y se extiende desde los orificios nasales al limite superior de la orofaringe y los límites inferiores de los pasos de seno. Los fármacos aplicados a la mucosa nasal per ean trans-mucosalmente por ya sea difusión paracelular (pasiva) o por difusión transcelular (difusión facilitada o pasiva, o transporte activo) . La difusión pasiva se emplea de manera más conveniente para moléculas menores a 1 kilodaltón en tamaño, tal vez hasta 5 kilodaltones como un máximo para cualquier captación substancial. Sin embargo, la captación por la via nasal de administración no se limita. La captación nasal de péptidos y proteínas de hasta varis ciento kilodaltones se ha demostrado en años pasados. El fármaco cruzando la barrera mucosal entra en las capilaridades nasales y la circulación general, pasando el higado en el primer paso. Se piensa que el fármaco puede también entrar en el grupo de nervio trigeminal u olfativo y transportarse intra-anoxalmente al CNS. Se especula además que el fármaco puede también difundirse en el fluido cerebroespinal (CSF) por plexo subaracnoide y se transporta en el flujo del CSF a otras partes del cerebro y médula espinal . De esta manera, la via nasal de administración tiene múltiples trayectorias y especial relevancia a fármacos que tienen como objetivo CNS. 5 "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a una composición, que cuando se administra a un humano o un mamífero por la vía de administración indicada, no provoca reacción adversa que es desproporcionar de manera inaceptable el beneficio ganado mediante la 0 administración del compuesto. Aunque la substancia terapéutica puede ser una fuente de reacción adversa, en algunos casos la substitución de otros excipientes puede modular esta toxicidad. "Sistema de Suministro" se refiere a una '°" combinación de excipientes utilizados para hacer una formulación farmacéuticamente aceptable (con o sin un dispositivo) utilizado para suministrar una dosis medida o cantidad suficiente de un fármaco por la vía de administración elegida. 0 "Agente que mejora la permeación" se refiere a excipientes en una composición para administración de fármaco intranasal que mejora el suministro total, consistencia de dosis y/o aceptación farmacéutica. Los métodos para valorar la mejora son cuantitativos y se 5 definen en los ejemplos en la presente. Métodos y prueba a base de célula in vivo funcional se utilizan para comparar los efectos de la molécula de fármaco por sí misma contra la misma masa de molécula de fármaco formulada y administrada con excipientes. "Mejora" puede ser una proposición de valor multivariante comprendiendo uno o más valores o condiciones de biodisponibilidad total, captación neta, consistencia de captación y dosificación, metabolismo de fármaco, degradación durante dosificación, objetivo de fármaco a sitios activos, irritación mucosal, y toxicidad y seguridad total. "Aproximadamente" es un término relativo denotando una aproximación de más o menos 10% o 20% del valor nominal que se refiere. Para el campo de farmacología y medicina clínica y artes análogas que son el sujeto de esta descripción, este nivel de aproximación es apropiado al menos que el valor se establezca específicamente por critico o requerir un rango más estrecho . "Substancialmente libre" se refiere al nivel de un ingrediente activo particular en las composiciones de la invención, en donde el ingrediente activo particular constituye menos de 20%, preferentemente menos de 10%, más preferentemente menos de 5%, y más preferentemente menos de 1%, en peso en base al peso total de ingrediente activo en la composición.

"Degradante" se refiere a un producto de una reacción química ocurriendo in vitro durante almacenamiento, disolución, o en prueba de estabilidad bajo tensión de calor, luz, co-solutos y solvente, generalmente se refiere a una substancia de fármaco, y se contrasta con un metabolito. "Metabolito" se refiere a un producto de una reacción enzimática o química que ocurre in vivo, generalmente se refiere a una substancia de fármaco, y se contrasta con un degradante. "Mucosa nasal" se refiere a la cubierta de la cavidad nasal, donde se vasculariza, y extendiéndose hacia adentro de los límites de la orofaringe y senos. Incluye la vía superior, la via intermedia, y la vía inferior. Es en las últimas dos en donde la mayoría del epitelio no olfaltivo se encuentra en el hombre. "Liquido" se refiere a una solución o formulación en el estado liquido. Observe que no todos los líquidos son acuosos y que la conducta del líquido no es infrecuentemente dependiente de temperatura. "Acuoso" se refiere a una solución formada en agua, pero puede contener cantidades menores de otros cosolventes. Observe que no todas las soluciones acuosas son líquidas . "Gel" se refiere a una solución espesada, acuosa o de otra manera, utilizada como un vehículo de suministro de fármaco y puede administrarse como un rocío o una pomada cuando se da intranasalmente. "Cadena corta" se refiere a longitudes de carbono de C?2 o menos, donde la cadena puede ser alifática o ramificada. "Estabilidad" o "estabilidad durante almacenamiento" se refiere a cualquier cambio composicional medido en un parámetro como una función de un intervalo de tiempo comercialmente relevante y condiciones de almacenamiento, por ejemplo, concentración, degradación, viscosidad, pH, o tamaño de partícula, que es mayor a 10% en un intervalo de tiempo relevante. a vida de estante comercial, denota inestabilidad. Los cambios menos a o iguales a 10% connotan estabilidad. El periodo de tiempo en el cual la estabilidad se mide es relativo dependiendo de la distribución comercial propuesta y condiciones de almacenamiento para la composición. "Prueba de estabilidad acelerada" a temperatura más alta es algunas veces tomada como una manera más rápida de extrapolar la estabilidad durante periodos de tiempo más largos. Por ejemplo, un estudio de 4 meses a 40°C puede tomarse para predecir estabilidad a temperatura ambiente controlada por un año .

Tres modos generales de captación de fármaco y transporte se contemplan en la presente: "Paracelular" se utiliza en su sentido clásico para indicar el transporte de una molécula entre las células de un epitelio, como en la mucosa nasal. Manitol se toma como el permeante de referencia, y el transporte es pasivo, dependiendo del tamaño de la molécula y el tamaño de los canales de agua en las uniones de célula. Este diámetro es dependiente de tratamiento de la membrana con reforzadores que debilitan las uniones herméticas o expanden los canales de agua. "Transcelular" se utiliza para indicar otras formas de toma en un epitelio que puede ser pasivo, difusión facilitada, o activo. Esta categoría incluye difusión de fármacos lipidíeos en la membrana de células epiteliales de lados ápice a basolateral, seguido por escape del fármaco por intercambio o al burbujear en el citosol . Esta categoría puede incluir endocitosis no especifica y transporte vesicular. "Transaxonal" se refiere a captación específica de moléculas de señalización nativas, definidas aquí como neurobiomoléculas, para transporte activo mediado por turbulina dentro de axones de nervio. Este transporte es típicamente vesicular y se cree que se basa en endocitosis mediada por receptor. El fenómeno, primero documentado por Maitani en la mucosa nasal de conejo, se especializa para citoquinas, hormonas y los componentes lipidos especiales que forman las vesículas formadas para transporte a través de esta trayectoria. Los métodos de la invención proporcionan al menos un inhibidor de ACE al CNS de un mamífero, típicamente a través de suministro intranasal aplicando el inhibidor de ACE a la cavidad nasal . Las formulaciones terapéuticas típicas en este contexto comprenderán: a. solución de gel o líquido (preferentemente una solución acuosa) o una formulación de polvo, conteniendo al menos un inhibidor de ACE; y b. al menos un agente que mejora la permeación. Los métodos de la invención que incluyen suministro intranasal mejoran la biodisponibilidad del inhibidor de ACE al CNS debido a que la vía de suministro pasa el tracto digestivo, higado y pulmones. Composiciones farmacéuticas ej emplificativas de la invención útiles para la prevención y/o tratamientos de enfermedades y trastornos del CNS, incluyen: a. una solución de gel o liquido, preferentemente una solución acuosa, de al menos un inhibidor de ACE; y b. al menos un agente que mejora la permeación; en donde la composición farmacéutica es adecuada para suministro intranasal. Los métodos y composiciones de la invención son adecuados para prevenir y/o tratar enfermedades y trastornos del CNS, incluyendo, por ejemplo, condiciones neurológicas asociadas con pérdida de memoria y deterioro cognoscitivo en mamíferos, incluyendo demencia tipo Parkinson, demencia tipo Huntington, demencia tipo, demencia tipo CJ, demencia relacionada con SIDA, demencia de Cuerpos de Lewy, síndrome de Rett, epilepsia, enfermedades cerebrales o tumores, trastorno cognoscitivo asociado con esclerosis múltiple, síndrome de Down, parálisis supranuclear progresiva, ciertas formas de esquizofrenia, depresión, manía y condiciones psiquiátricas relacionadas, síndrome de Tourette, misastenia gravis, desordene de déficit de atención, autismo, dislexia, formas de delirio, o demencia como una secuela a ataque vascular o hemorragia craneal y lesión cerebral, en sus formas crónica, aguda y recaída, y retiro de nicotina, entre otras enfermedades CNS y condiciones tratables con inhibidores de ACE. Los inhibidores de ACE ejemplificativos para utilizarse dentro de las composiciones y métodos de la invención incluyen compuestos xenogénicos tales como donepezil, 6-0-desmetil donezepil, tacrina, rivastigmina, neostigmina, pirrdostigmina, fisostigmina, ipidacrina, estacofillina, galantamina, análogos de galantamina, licoramina, análogos de licoramine, fisostigmina, ambenonio, demecario, eprofonio, metrifonato, selegina, metrifonato, 3- [1- (fenilmetil) piperidina-4-il] -1- (2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepina-8-il) -1-propano, 5, 7-dihidro-3- [2- (1- (fenilmetil) -4-piperidinil) etil] -6H-pirrolo- [4, 5-f] -1, 2-benzisoxazol-6-ona, 4,4'-diaminodifenilsulfona, tetrahidroisoquinolinil carbamate de derivado de pirroloindol . Además, todas las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los inhibidores de ACE ej emplificativos anteriores se contemplan para ser útiles dentro de los métodos y formulaciones proporcionadas en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido inorgánico, sales de amina orgánica, sales de ácido orgánico, sales de metal de tierra alcalina y mezclas de las mismas. Ejemplos adecuados de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, haluro, glucosamina, glucosamina de alquilo, sulfato, hidrocloruro, carbonato, hidrobromuro, N,N'-dibenziletileno-diamina, trietanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, fosfato, sulfato, sulfonato, benzoato, acetato, salicilato, lactato, tartato, citrato, mesilato, gluconato, tosilato, maleatp, fumarato, estearato y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, las composiciones y métodos de la invención pueden incluir además un inhibidor C0X-2, huperzina (selegina) o 4,4'-diaminodifenilsulfona . En combinación con los inhibidores de ACE, las composiciones farmacéuticas de la invención con frecuencia incluirán al menos un excipiente. Las revisiones de autoridad de las técnicas farmacéuticas con respecto a formulaciones intranasales se proporcionan por Behl and Chien (Behl, CR et al. 1998. "Effects of physicochemical properties and other factors on systemic nasal drug delivery," Adv Drug Del Rev 29:89-116; Behl CR et al. 1998. "Optimization of systemic nasal drug delivery with pharmaceutical excipients, " Adv Drug Del Rev 29:117-133 y, Chien, Y . 1992. 2nd Ed. Novel Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, NY) . Las composiciones farmacéuticas de la invención también incluirán típicamente al menos un agente que mejora la permeación. Como se utiliza en la presente, "agente que mejora la permeación" incluye agentes que mejoran la liberación o solubulidad (por ejemplo de un vehiculo de suministro de formulación) , velocidad de fusión, biodisponibilidad, capacidad de permeación y/o temporización, captación, tiempo de residencia, estabilidad, vida media efectiva, niveles de concentración sostenida o máximos, despeje, reducción de irritación, comodidad, biotolerancia, y otras características de suministro de cavidad intranasal deseadas (por ejemplo, según se mide en el sitio de suministro, o en un sitio objetivo seleccionado de actividad en CNS) del inhibidor de ACE. La mejora de suministro intranasal puede asi ocurrir por cualquiera de una variedad de mecanismos, por ejemplo, al incrementar la difusión, transporte, persistencia o establidad del inhibidor de ACE, incrementar la fluidez de membrana en el epitelio, incrementar la fluidez de secreciones de mucosa, modular disponibilidad o acción de calcio y otros iones que regulan la infiltración paracelular o intracelular, componentes de membrana mucosal solubilizante (por ejemplo, lípidos) , proteina que no cambia y niveles de proteina de sulfhidril en una capa mucosal nasal, incrementando flujo de agua a través de la superficie mucosal nasal, modular la fisiología funcional epitelial, reducir velocidades de despeje muciliar nasal, y otros mecanismos. Los agentes que mejora la permeación para utilizarse dentro de los métodos y composiciones de la invención generalmente se seleccionarán de uno o más de los siguientes : a . un agente inhibidor de agregación; b.un agente modificador de carga; c. un sistema de regulación de pH o control de pH; d. un sistema "regulador" redox o control redox e. un agente inhibidor de enzima degradante; f.un agente de despeje mucoso o mucolitico; g. un agente cilioestático; h.un agente que mejora la absorción o sistema seleccionado del grupo que consiste de: (i) un agente tensoactivo; (ii) una sal biliar; (iii) (üi) un aditivo fosfolípido, micela mezclada, liposoma, o sistema de vehículo; (iv) un alcohol; (v) una enamina; (vi) un compuesto donador de óxido nítrico; (vii) una molécula anfipática de cadena larga; (viii) un mejorador de captación hidrofóbica pequeño; (ix) sodio o un derivado de ácido salicilico; (x) un éster de glicerol de ácido acetoacético; (xi) aciclodextrina o derivado de ß- ciclodextrin; (xii) un ácido graso de cadena corta o cadena media; (xiii) un agente quelante; (xiv) un aminoácido o sal del mismo; (xv) un ácido N-acetilamino o sal del mismo; (xvi) una enzima degradante a un componente de membrana seleccionado; (xvii) un inhibidor de la síntesis de ácido graso; y (xviii) un inhibidor de síntesis de colesterol (i) un agente modulador de fisiología de unión epitelial; (j) un agente vasodilatador; (k) un vehículo de suministro de estabilización, especies que forman vehiculo, soporte o complejo con el cual el inhibidor de ACE acetil se combina efectivamente, asocia, contiene, encapsula o une resultado en composición o estabilización de dicho inhibidor de ACE para suministro intranasal mejorado; (1) un humectante u otro anti-irritante; y (m) un agente peptidico permeabilizante . Los agentes inhibidores de agregación incluyen, entre otros, agentes tensoactivos, sales tales como NaCl, KCl, y azúcares, particularmente poloxámeros que limitan el planteamiento próximo de partículas o reducen potencial zeta entre elementos cargados que de otra manera flocularían. El ajuste de pH es típicamente logrado utilizando un reactivo de grado TAC NaOH o HCl . Cuando la capacidad de regulación se desea, un sistema de regulación teniendo un pK próximo al pH deseado se selecciona. Los sistemas de regulación bien aceptados para farmacéuticos tópicos incluyen acetato, citrato, fosfato (a 4 y 7), imidazol, histidina, glicina, tartrato y TEA. Ácidos para el ajuste de pH y formación de sal incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidriyódico, ácido sulfúrico, ácido carbónico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido acrilico, ácido adipico, ácido alginico, ácido alcanosulfónico, un aminoácido, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, un ácido graso, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maléico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido estáñico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico, y mezclas de los mismos. Bases para ajuste de pH y formación de sal incluyen: aminoácidos básicos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato aluminio de magnesio, silicato alumino sintético, hidrotalcita sintética, hidróxido aluminio de magnesio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, dietanolamina, trietanolamina, trietilamina, y triisopropanolamina. Agentes de "regulación" redox y control redox incluyen ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, cualquiera de los tocoferoles, alfa, beta, gamma, delta, y tocoferoles mezclados, y tocotrienoles correspondientes . El agente inhibidor de enzima degradante incluye PMSF, amastatin, bestatin, inhibidor de tripsin, mesilato de camostat, y boroleucina. P-aminobenzamidina, FK-448, mesilato de camostat, glicolato de sodio, un aminoácido, un aminoácido modificado, un péptido, un péptido modificado, un inhibidor de proteasa de polipéptido, un agente de composición, un polímero mucoadhesivo, un conjugado de polimero-inhibidor, o una mezcla de los mismos, derivados de ácido aminoborónico, n-acetilcisteína, bacitracin, derivados de dipéptido de ácido fosfínico, pepstatin, antipain, leupeptin, quimostatin, elastatin, bestatin, hosforamindon, puromicin, citocalasin inhibidor de peptidasa de carboxipapa citocalasin, amastatin, protinin, inhibidor Bowman-Birk, inhibidor de tripsin de semilla de soya, inhibidor de tripsina de huevo blanco de gallina, ovoinhibidor de gallina, inhibidor de tripsin pancreático de humano, EDTA, EGTA, 1, 10-fenantrolina, hidroxiquinolina, derivados de poliacrilato, quitosan, celulósicos, quitosan-EDTA, quitosan-EDTA-antipain, ácido poliacrilico-bacitracin, celulosa de carboximetilo-pepstatin, ácido poliacrílico-inhibidor Bowman-Birk, y mezclas de los mismos también se contemplan como substancias inhibidoras de enzima. (Ver, Bernkop-Schnurch, "The use of inhibitory agents to overeóme the enzymatic barrier to perorally administered therapeutic peptides and proteins, " Journal of Controlled Reléase, 52:1-16) . Los agentes clioestáticos incluyen conservadores tales como cloruro de benzalconio, EDTA, y agentes tensoactivos tales como sales biliares, betaina, y sales de amonio cuaternario. Agentes mucoliticos incluyen ditiotreitol, cisteina, metionina, treonina, s-adenosil-metionina . Agentes que mejora la absorción se seleccionan de los grupos consistiendo de ácidos biliares, sales biliares, agentes tensoactivos iónicos, no iónicos anfotéricos, aniónicos, catiónicos, de par geminiano, fosfolípidos, alcoholes, ácido glicirrhetinico y sus derivados, enaminas, ácido salicilico y salicilato de sodio, esteres de glicerol acetoacetato, dimetiisulfóxido, n-metilpirrolinidinona, ciclodextirnas, ácidos grasos de cadena media, ácidos grasos de cadena corta, diglicéridos de cadena corta y media, monoglicéridos de cadena corta y media, triglicéridos de cadena corta, queladores de calcio, aminoácidos, aminoácidos catiónicos, péptidos homopoliméricos, péptidos catiónicos, aminoácidos de n-acetil y sus sales, enzimas degradantes, inhibidores de síntesis de ácido graso, inhibidores de síntesis de colesterol . Los reforzadores de absorción se seleccionan en una base caso por caso para determinar el candidato más adecuado. Los varios modelos se han estudiado, por ejemplo aquellos de LeCluyse and Sutton (1997. "In vitro models for selection of development candidates . Permeability studies to define mechanisms of absorption enhancement" Advanced Drug Delivery Reviews, 23:163-183). Métodos in vi tro con un modelo EpiAirway han probado ser valuables . Los reforzadores de absorción incluyen esteres de ácido graso PEG teniendo propiedades de agente tensoactivo útiles. Entre los monoésteres de ácido graso PEG, esteres de ácido láurico, ácido oleico, y ácido esteárico son especialmente útiles . Los agentes tensoactivos incluyen laurato PEG-8, oleato PEG-8, estearato PEG-8, oleato PEG-9, laurato PEG-10, oleato PEG-10, laurato PEG-12, oleato PEG-12, oleato PEG-15, laurato PEG-20 y oleato PEG-20. Diésteres de ácido graso de polietilenglicol (PEG) también son adecuados para utilizarse como agente tensoactivo en formulaciones nasales . Los agentes tensoactivos hidrofílicos incluyen dilaurato PEG-20, dioleato PEG-20, diestearato PEG-20, dilaurato PEG-32 y dioleato PEG-32. En general, las mezclas de agentes tensoactivos también son útiles en la presente invención, incluyendo mezclas de dos o más productos de agente tensoactivo comerciales . Varios esteres de ácido graso PEG se venden comercialmente como mezclas de mono- y diésteres . Esteres de ácidos graso de glicerol PEG adecuados son laurato gliceril PEG-20, laurato gliceril PEG-30, laurato gliceril PEG-40, gliceril oleato PEG-20, y gliceril oleato PEG-30. La reacción de alcoholes o polialcoholes con una variedad de aceite hidrogenado y/o natural produce un gran número de agentes tensoactivos de diferentes grados de hidrofobicidad o hidrofilicidad. Comúnmente, los aceites utilizados son aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado, o un aceite vegetal comestible tal como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de mani, aceite de grano de palma, aceite de grano, o aceite de almendras. Los alcoholes incluyen glicerol, propilenglicol, etilenglicol, polietilenglicol, maltol, sorbitol, y pentaerthitol . Entre estos agentes tensoactivos transesterificados de alcohol-aceite, agentes tensoactivos hidrofilicos son aceite de ricino PEG-35 oil (Incrocas-35 ) , aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor® RH 40), trioleato PEG-25 (TAGAT® TO) , glicéridos de maíz PEG-60 (Crovol® M70), aceite de almendras PEG-60 (Crovol A70), aceite de grano de palma PEG-40 (Crovol PK70), aceite de ricino PEG-50 (Emalex C-50), aceite de ricino hidrogenado PEG-50 (Emalex® HC-50), glicéridos caprílicos/caprichos PEG-8 (Labrasol®) , y glicéridos caprilicos/caprichos PEG-6 (Softigen® 767). Agentes tensoactivos hidrofóbicos en esta clase incluyen aceite de ricino hidrogenado PEG-5, aceite de ricino hidrogenado PEG-7, aceite de ricino hidrogenado PEG-9, aceite de maiz PEG-6 (Labrafil 2125 CS), aceite de almendras PEG-6 (Labrafil® M 1966 CS ) , aceite de grano apricot PEG-6 (Labrafil 1944 CS) , aceite de olivo PEG-6 (Labrafil® M 1980 CS), aceite de maní PEG-6 (Labrafil 1969 CS ) , aceite de grano de palma hidrogenado PEG-6 (Labrafil 2130 BS), aceite de grano de palma PEG-6 (Labrafil.2130 CS), triolein PEG-6 (Labrafil 2735 CS), aceite de maíz PEG-8 (Labrafil WL 2609 BS ) , glicéridos de maiz PEG-20 (Crovol M40) , y glicéridos de almendras PEG-20 (Crovol A40). Los últimos dos agentes tensoactivos se reportan por tener valores HLB de aproximadamente 10, que es la linea limite aproximada entre agentes tensoactivos hidrofilicos e hidrofóbicos (8 a 12 HLB) . Los derivados de vitaminas A, D, E, K, tal como succinato de PEG-1000 tocoferil (TPGS, disponible de Eastman), también son agentes tensoactivos adecuados . Los esteres de poliglicerol de ácidos grasos también son agentes tensoactivos adecuados para la presente invención. Entre los esteres de ácido graso de poliglicerol, agentes tensoactivos hidrofóbicos incluyen oleato poligliceril (Plurol Oleique®) , dioleato poligliceril-2 (Nikkol DGDO) , y trioleato poligliceril-10. Agentes tensoactivos hidrofílicos preferidos incluyen laurato poligliceril-10 (Nikkol Decaglyn® 1-L) , oleato poligliceril-10 (Nikkol Decaglyn 1-0) , y mono, dioleato poligliceril-10 (Caprol® PEG 860). Los poliricinoleatos de poligliceril (Polymuls) también son agentes tensoactivos hidrofóbicos e hidrofílicos preferidos. Agentes tensoactivos hidrofóbicos incluyen monolaurato propilenglicol (Lauroglycol® FCC) , ricinoleato propilenglicol (Propymuls®) , monooleato propilenglicol (Myverol® P-06) , dicaprilato/dicaprato propilenglicol (Captex® 200), y dioctanoate propilenglicol (Captex® 800) . Se incluyen tanto mono como diésteres de propilenglicol . Las mezclas de esteres de ácido graso de propilenglicol y esteres de ácido graso de glicerol son comercialmente disponibles. Tal mezcla se compone de los esteres de ácido oleico de propilenglicol y glicerol (Arlacel® 186) . Otra clase de agentes tensoactivos es la clase de mono y diglicéridos . Estos agentes tensoactivos no siembre son hidrofóbicos, dependiendo de longitud de cadena alifática. Los agentes tensoactivos en esta clase de compuestos incluyen monooleato gliceril (Peceol®) , ricinoleato gliceril, laurato gliceril, dilaurato gliceril (Capmul® GDL) , dioleato gliceril (Capmul® GDO) , mono/dioleato gliceril (Capmul® GMO-K) , caprilatp/caprato gliceril (Capmul® MCM) , mono/diglicerides de ácido caprílico (Imwitor® 988), y mono- y monogliceridos diacetilados (Myvacet® 9-45), funcionando bien como reforzadores de absorción. Los esteróles y derivados de esteróles tienen algún uso en la presente invención. Un agente tensoactivo hidrofóbico en esta clase es éter colesterol PEG-24 (Solulan® C-24) . Una variedad de esteres de ácido graso PEG-sorbitan están disponibles. En general, estos agentes tensoactivos son hidrofilicos, aunque varios agentes tensoactivos hidorofóbleos en su clase pueden utilizarse. Entre los esteres de ácido graso de PEG-sorbitan, agentes tensoactivos hidrofilicos incluyen monolaurato sorbitan PEG-20 (Tween-20) , monopalmitato sorbitan PEG-20 (Tween-40), monoestearato sorbitan PEG-20 (Tween-60), y monooleato sorbitan PEG-20 (Tween-80) . Los éteres de polietilenglicol y alcoholes alquilo también son útiles como agentes tensoactivos . Los éteres hidrofóbicos incluyen éter oleil PEG-3 (Volpo 3) y éter lauril PEG-4 (Brij 30) . Varios agentes tensoactivos de PEG-fenol alquil hidrofílicos están disponibles, y son adecuados para utilizarse en las composiciones nasales para suministro de fármaco. Los copolímeros de bloque POE-POP son una clase única de agentes tensoactivos poliméricos. La estructura única de los agentes tensoactivos, con porciones de POE hidrofilico y POP hidrofóbico en proporciones bien definidas y posiciones, proporciona una amplia variedad de agentes tensoactivos adecuados para utilizarse en la presente invención. Estos agentes tensoactivos están disponibles bajo varias marcas comerciales, incluyendo series Synperonic PE (ICI); series Pluronic® (BASF), Emkalyx, Lutrol (BASF) , Supronic, Monolan, Pluracare, y Plurodac®. El término genérico para estos polímeros familiares es "poloxámero". Los agentes tensoactivos hidrofilicos de esta clase incluyen Poloxámeros 108, 188, 217, 238, 288, 338, y 407. Los agentes tensoactivos hidrofóbicos en esta clase incluyen Poloxámers 124, 182, 183, 212, 331, y 335. Agentes tensoactivos de esta clase son comúnmente conocidos como polsxámeros y tetrónicos . Los esteres de sorbitan de ácidos grasos son agentes tensoactivos adecuados para usarse en la presente invención. Entre estos esteres, los agentes hidrofóbicos preferidos incluyen monolaurato sorbitan (Arlacel 20), monopalmitato sorbitan (Span-40), monooleato sorbitan (Span-80), monoestearato sorbitan, y triestearato sorbitan. Los esteres de alcoholes inferiores (C2 y C4) y ácidos grasos (Cs a Cas) son agentes tensoactivos adecuados para utilizarse en la presente invención. Entre estos esteres, agentes tensoactivos hidrofóbicos incluyen oleato de etilo (Crodamol® EO) , miristato de isopropil (Crodamol IPM) , y palmitato de isopropil (Crodamol IPP) . Los agentes tensoactivos iónicos, incluyendo agentes tensoactivos catiónicos, aniónicos y anfotéricos, son agentes tensoactivos hidrofilicos adecuados para usarse en la presente invención. Los agentes tensoactivos incluyen sales de ácido graso y sales biliares. Agentes tensoactivos catiónicos incluyen carnitinas tal como palmitado de carnitil . Específicamente, los agentes tensoactivos iónicos preferidos incluyen oleato de sodio, sulfate lauril de sodio, sarcosinato lauryl de sodio, sulfosuccinato dioctil de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio; carnitina lauroil; carnitina palmitoil; y carnitina miristoil. Se apreciará por un formulador experto, que cualquier contraión farmacéuticamente aceptable puede utilizarse. A pesar de agentes tensoactivos no iónicos típicos, estos agentes tensoactivos iónicos están generalmente disponibles como compuestos puros en lugar de mezclas patentadas . Estos compuestos están fácilmente disponibles de una variedad de suministradores tales como Aldrich, Sigma, y lo similar. Ejemplos particulares de agentes tensoactivos que son dependientes de pH incluyen ácidos grasos libres, particularmente ácidos grasos C6 a C22, y ácidos biliares. Agentes tensoacitovs ionizables incluyen ácidos grasos y sus sales, tales como ácido caprílico/caprilate de sodio, ácido oléico/oleato de sodio, ácido cáprico/caprato de sodio; ácido ricinoléico/ricinoleato de sodio, ácido linoléico/linoleato de sodio, y ácido láurico/laurato de sodio; ácidos biliares de trihidroxi y sus sales tales como ácido cólico (natural) , ácido glicólico y ácido taurocólico; ácidos biliares dihidroxi y sus sales, tales como ácido deoxicólico (natural) , ácido glicodeoxicólico, ácido, taurodeoxicólico ácido, ácido quenodeoxicólico (natural) , ácido glicoquenodeoxicólico, ácido tauroquenodeoxicólico, ácido ursodeoxicilico, ácido tauroursodeoxicólico, y ácido glicoursodeoxicólico; ácidos biliares monohidroxi y sus sales; tal como ácido litocólico (natural); derivados de sal biliar sulfatada; sarcocolato; ácido fusidico y sus derivado; fosfolipidos, tales como colina fosfatidil, etanolamina fosfatidil, fosfatidilinositol, lisolecitin, y colina lisofosfatidil de palmiotil; carnitinas, tales como carnitina palmitoil, carnitina lauroil y carnitina miristoil; ciclodextrinas, incluyendo ciclodextrinas alfa, beta y gamma y sus derivados químicamente substituidos tales como propil hidroxi, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina y heptakis (2, 6-di-O-metil-ß-ciclodextrina y éter sulfobutil se incluyen aqui . Los agentes tensoactivos iónicos incluyen la forma ionizada de sales de amonio de alquilo, ácidos biliares y sales, análogos y derivados de los mismos; ácido fusídico y derivados del mismo; derivados de ácido graso de aminoácidos, olipéptidos, y polipéptidos; derivados de glicérido de aminoácidos, olipéptidos, y polipéptidos; lactilatos de acil; mono-, esteres de ácido tartárico diacetilados de mono-, diglicéridos; monoglicéridos succiniliados; esteres de ácido cítrico de mono-, diglicéridos, sales de alginato; alginato de propilenglico; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitin y lisolecitinas hidrogenadas; lisofosfolipidos y derivados de los mismos; fosfolípidos y derivados de los mismos; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; carnitinas; y mezclas de los mismos. Se incluye además la forma ionizada de ácidos biliares y sales, análogos y derivados de los mismos: lecitinas, lisolecitin, fosfolípidos, lisofosfolipidos y derivados de los mismos; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; lactilados de acil; esteres de ácido tartárico mono y diacetilados de mono-, diglicéridos, monoglicéridos succinilados; ácido cítrico de esteres de mono- y diglicéridos; carnitinas; y mezclas de los mismos. Modalidades adicionales incluyen PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, esteres de ácidos grasos lácticos, stearoil-2-lactilato, lactilato stearoil, monoglicéridos succinilados, esteres ele mono/diglicéridos de ácido tartárico mono/diacetilado, esteres de mono/diglicéridos de ácido cítrico, colato, taurocolato, glicocolato, deoxicolato, taurodeoxicolato, quenodeoxicolato, glicodeoxicolato, glicoquenodeoxicolato, tauroquenodeoxicolato, ursodeoxicolato, tauroursodeoxicolato, glicoursodeoxicolato, colilsarcosina, N-metil taurocolato, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, sulfato lauril, sulfato teracecil, docusato, carnitinas lauroil, carnitinas palmitoil, carnitinas miristoíl, y sales y mezclas de los mismos. Agentes tensoactivos útiles son las formas ionizadas de lecitin, lisolecitin, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, lisofosfatidilcolina, PEG-fosfatidiletanolamina, esteres de ácidos grasos lácticos, estearoil-2-lactilato, lactilato estearoil, monoglicéridos succinilados, esteres de mono/diglicéridos de ácido tartárico mono/diacetilado, esteres de mono/diglicéridos de ácido cítrico, colato, taurocolato, glicocolato, deoxicolato, taurodeoxicolato, glicodeoxicolato, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, oleato, sulfato lauril, docusato, y sales y mezclas de los mismos, con los agentes tensoactivos iónicos más preferidos siendo lecitin, esteres de ácidos grasos lácticos, estearoil-2-lactilato, lactilato estearoil, monoglicéridos succinilados, esteres de mono/diglicéridos de ácido tartárico mono/diacetilado, esteres de mono/diglicéridos de ácido cítrico, taurocolato, caprilato, caprato, oleato, sulfato lauril, docusato, y sales y mezclas de los mismos.

Los agentes tensoactivos también pueden formarse de alcoholes: por ejemplo, alquiléteres polioxietileno; ácidos grasos; esteres de ácido graso glicerol; esteres de ácido graso glicerol acetilado, esteres de ácidos grasos de alcohol inferior; esteres de ácido graso de polietilenglicol; esteres de ácido graso polietilenglicol glicerol; esteres de ácido graso polipropilenglicol; glicéridos polioxietileno; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos propilenglicol; esteres de ácido graso sorbitan, esteres de ácido graso sorbitan de polioxietileno; copolímeros de bloque polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteróles; derivados de esterol; esteres de azúcar; éteres de azúcar; sucroglicéridos; aceites vegetales polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados polioxietileno; y formas no ionizadas (neutrales) de agentes tensoactivos ionizables. Los agentes tensoactivos hidrofóbicos pueden ser mezclas de reacción de polioles y ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles. El agente tensoactivo hidrofíbico puede seleccionarse del grupo consistiendo de ácidos grasos; esteres de ácido graso de alcohol inferior; esteres de ácido graso de polietilenglicol glicerol, esteres de ácido graso polipropilenglicol; glicéridos polioxietileno; esteres de ácido graso glicerol; esteres de ácido graso glicerol acetilado; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; esteres de ácido graso de sorbitan; esteres de ácido graso de sorbitan polioxietileno; copolímeros de bloque polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales polioxietileno; polioxietileno aceites vegetales hidrogenados; y mezclas de reacción de polioles y ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles. Esteres de ácidos grasos de alcohol inferior; esteres de ácido graso polipropilenglicol; esteres de ácido graso de propilenglicol, esteres de ácido graso glicerol; esteres de ácido graso de glicerol acetilado; derivados de mono/diglicéridos de ácido láctico; esteres de ácido graso de sorbitan; aceites vegetales polioxietileno; y mezclas de los mismos, con esteres de ácido graso glicerol y esteres de ácido graso glicerol acetilado se contemplan. Entre los esteres de ácido graso de glicerol, los esteres comprenden mono- o diglicéridos, o mezclas de mono- y diglicéridos, donde la porción de ácido graso es un ácido graso Cg a C22. También se incluyen agentes tensoactivos hidrofóbicos que son la mezcla de reacción de polioles y ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles. Polioles son polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, y pentaeritritol. Los moduladores de permeabilidad de unión hermética incluyen, entre otros, EDTA, agentes de composición de calcio, ácido cítrico, salicilatos, derivados de n-acil colágeno, enaminas y péptidos de permeabilización como se describe en la presente. Boadhesivos incluyen quitosan, carboximetilcelulosa, carbopol, policarbofil, hidroxi propil metil celulosa, goma tragacanto y otros . Vasodilatadores tal como óxido nitroso (NO) , nitroglicerina, y arginina se incluyen para incrementar el flujo sanguíneo en el lecho capilar nasal. Estos incluyen S-nitroso-N-acetil-DL-penicilamina, NOR1, N0R4— que se co-administran preferentemente con un purificador NO tal como carboxi-PITO o sodio doclofenac) ; salicilato de sodio; esteres glicerol de ácido acetoacético (por ejemplo, gliceril-1, 3-diacetoacetato o 1,2-isopropilideneglicerina-3-acetoacetato . Las especies formando complejo, soporte, portadores, o vehículos de suministro de estabilización incluyen ciclodextrinas, EDTA, sistemas de microencapsulación, y formulaciones liposomales tales como tecnologías biesfera y biosoma (US-A-5, 665, 379) . Humectantes y otros anti-irritantes se seleccionan de compuestos tales como glicerol, 1,3 butanodiol, tocoferol, petróleo, aceite mineral, ceras micro-cristalinas, polialqueno, parafina, cerasin, ozoquerita, polietileno, perhidroescualeno, dimeticonas, ciclometiconas, siloxanos alquilo, polimetilsiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, glicérido de leche hidroxilada, aceite de ricino, aceite de semilla de soya, aceite de semilla de soya maleatado, aceite de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de nuez, aceite de man!, aceite de oliva, aceite de oliva cod, aceite de almendras, aceite avocado, aceite de palma, aceite de sésamo, octaésteres de sucrosa liquida, mezclas de octaésteres de sucrosa liquida y poliésteres de polio sólido, aceite de lanolin, cera de lanolin, alcohol de lanolin, ácido graso de lanolin, lanolato isopropilo, lanolin acetilado, alcoholes de lanolin acetilado, linoleato de alcohol de lanolin, riconoleato de alcohol de lanolin, cera de abeja, derivados de cera de abeja, espermaceti, miristato de miristil, estearato de estearil, ceras de carnauba y candelila, colesterol, esteres de ácido graso de colesterol y homólogos de los mismos, lecitin y derivados, esfingolípidos, ceramidas, lipidos glicoesfingo y homólogos de los mismos. Piroglutamato de sodio, ácido hialurónico, derivados de quitosan (quitin carboximetil), ß-glicerofosfato, lctamida, acetamida, etil, lactatos de sodio y trietanolamina, pirrolidonacarboxilatos de metal (especialmente de Mg, Zn, Fe o Ca) , tiamorfolina, ácido orótico, ácidos carboxilicos alfa-hidroxilados C3-C2o, en particular ácido a-hidroxipropiónico, polioles, en particular alginato y guar, proteínas, en particular colágeno y gelatina solubles, lipoprótidos elegidos de derivados mono- o poliacilatados de aminoácidos o de polipéptidos en los cuales el residuo ácido RCO contiene una cadena de hidrocarburo C?3-?9, en particular ácido palmitoilcaseínico, ácido palmitoilcolagénico, derivado de O, N-dipalmitoil de hidroxiprolina, estearoilglutamato de sodio, tripéptido de estearoil de colágeno, oleiltetra y pentapéptido de colágeno, hidroxiprolin, linoleato, úrea y sus derivados, en particular úrea xantil, extracto de tejido cutáneo, en particular aquel vendido por Laboratoires Serobiologiques de Nancy (LSN) bajo el nombre "OSMOD YN®", conteniendo péptides, aminoácidos y sacáridos y 17% de manitol. Una combinación de glicerol úrea y ácido palmitoilcaseínico es útil. Los espesadores incluyen metilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxicelulosa, quitin, alginato de sodio, goma xanhan, extracto de semilla de membrillo, goma tragacanto, almidón y lo similar, materiales poliméricos semi-sintéticos tales como éteres de celulosa (por ejemplo,. celulosa hidroxietil, celulosa metil, celulosa carboximetil, celulosa hidroxipropilmetil) , polivinilpirrolidona, polivinilalcohol, goma guar, goma guar hidroxipropil, almidón soluble, celulosas catiónicas, protectores catiónicos y lo similar, y materiales poliméricos sintéticos tales como polímeros carboxivinil, polivinilpirrolidona, alcohol polivinil, polímeros de ácido poliacrilico, polímeros de ácido polimetacrilicos, polímeros de acetato de polivinil, polímeros de cloruro de polivinil, polacrilatos de polímeros de cloruro de polivinilideno, ceras sintéticas y naturales de sílice en humo, ceras de silicona de alquilo, tales como cera de silicona behenil; silicato de aluminio; derivados de lanolin tales como lanesterol; alcoholes de ácido graso; polietilenocopolímeros; narogel; estearato de poliamonio; esteres de sucrosa; arcillas hidrofóbicas; petróleo e hidrotalcitas . En una modalidad, los agentes que mejora la permeación se seleccionan de ácido cítrico, citrato de sodio, propilenglicol, glicerina, ácido L-ascórbico, metabisulfito de sodio, disodio de EDTA, cloruro de benzalconio e hidróxido de sodio. Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención es substancialmente libre de neurobiomoléculas nativas, incluyendo gangliósido, fosfatidilserina, factor de neurotrópico derivado de cerebro, factor de crecimiento de fibroblasto, insulina, factores de crecimiento similares a insulina, factor neurotrófico ciliar, nexina derivada de la glia, factores que mejoran colinérgicos, fosfoetanolamina y hormona tiroides T3. Dentro de ciertos aspectos de la invención, los agentes promotores de absorción para administración coordenada o formulación combinatoria con inhibidores ACE se selecciona de moléculas hidrofílicas pequeñas, incluyendo pero no limitándose a, sulfóxido de dimetil (DMSO), dimetilformamida, etanol, propilenglicol, 1,3 butanodiol, y 2-pirrolidonas . Alternativamente, las moléculas anfipáticas de cadena larga, por ejemplo, sulfóxido de deacilmetil, azona, laurilsulfato de sodio, ácido oleico, y las sales biliares, pueden emplearse para mejorar la permeación mucosal del inhibidor ACE. En aspectos adicionales, agentes tensoactivos (por ejemplo, polisorbatos) se emplean como compuestos adjuntos, agentes de procesamiento, o aditivos de formulación para mejorar suministro intranasal del inhibidor de ACE. Estos agentes que mejora la permeación interactúan ya sea en ya sea los grupos guía polares o las regiones de cola hidrofílicas de moléculas que comprenden la bicapa lípida de células epiteliales cubriendo la mucosa nasal (Barry, Pharmacology of the Skin, Vol. 1, pp. 121-137, Shroot et al., Eds., Karger, Basel, 1987; y Barry, J. Controlled Reléase 6:85-97, 1987, cada una incorporada en la presente para referencia) . La interacción en estos sitios puede tener el efecto de interrumpir el paquete de las moléculas lipidas, incrementando la fluidez de la bicapa, y facilitar el transporte del fármaco a través de la barrera mucosal. La interacción de estos reforzadores de permeación con los grupos guia polares también pueden causar o permitir las regiones hidrofilicas de bicapas adyacentes para tomar más agua y moverse aparte, abriendo asi la trayectoria paracelular para transportar el inhibidor de ACE. Además de estos efectos, ciertos reforzadores pueden tener efectos directos en las propiedades voluminosas de las regiones acuosas de la mucosa nasal. Agentes tales como DMSO, polietilenglicol, y etanol, pueden, si están presentes en concentraciones suficientemente altas en ambientes de suministro (por ejemplo, por pre-administración o incorporación en una formulación terapéutica) , entrar en la fase acuosa de la mucosa y alterar sus propiedades solubulizantes, mejorando asi la división del inhibidor de ACE del vehículo en la mucosa. Los agentes que mejoran la infiltración adicionales que son útiles dentro de los métodos de procesamiento y administración coordinada y formulaciones de combinación de la invención incluyen, pero no se limitan a, micelas mezclados; enaminas; donadores de óxido nítrico (por ejemplo, S-nitroso-N-acetil-DL-penicilamina, N0R1, N0R4 -que se co-administran preferentemente con un purgador NO tal como carboxi-PITO o doclofenac sodio) ; salicilato de sodio; esteres de glicerol de ácido acetoacético (por ejemplo, gliceril-1 , 3-diacetoacetato o 1/2-isopropilidenoglicerina-3-acetoacetato) ; y otros agentes promotores de absorción intra- o trans-epitelial paracelular, de difusión de liberación que son fisiológicamente compatibles para el suministro mucosal. Otros agentes que mejoran la infiltración se seleccionan de una variedad de vehículos, bases y excipientes que mejoran el suministro intranasal, estabilidad, actividad o toma paracelular . o trans-epitelial del inhibidor ACE. Estas incluyen, entre otras cosas, ciclodextrinas y derivados de ß-ciclodextrina (por ejemplo, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina y heptaquis (2, 6-di-O-metil-ß-ciclodextrina) . Estos compuestos, opcionalmente conjugados con uno o más de los ingredientes activos y además formulados opcionalmente en una base oleaginosa, mejoran la biodisponibilidad en las composiciones farmacéuticas de la invención. Todavía los agentes que mejoran la infiltración adicionales adaptados para el suministro mucosal incluyen ácidos de graso de cadena media, incluyendo mono- y di-glicéridos (por ejemplo, caprato de sodio, extractos de aceite de coco, Capmul), y triglicéridos (por ejemplo, amilodextrina, Estaram 299, Migliol 810) . Las composiciones de la presente invención pueden complementarse con cualquier agente de refuerzo de infiltración adecuado que facilita la absorción, difusión, o permeación de inhibidor ACE a través de las barreras mucosales nasales. La mejora de infiltración puede ser cualquier agente o sistema que es farmacéuticamente aceptable. De esta manera, en aspectos más detallados de la invención se proporcionan composiciones que incorporan uno o más agentes promotores de permeación seleccionados de salicilato de sodio y derivados de ácido salicílico (salicilato de acetilo, salicilato de colina, salicilamida, etc.); aminoácidos y sales de los mismos (por ejemplo, ácidos monoaminocarboxílicos tales como glicina, alanina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, etc.; hidroxiaminoácidos tales como serina; aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.; y aminoácidos básicos tales como lisina, arginina etc. -inclusive de sus sales de metal de tierra alcalina o metal álcali) ; y N-acetilaminoácidos (N-acetilalanina, N-acetilfenilalanina, N-acetilserina, N-acetilglicina, N-acetillisina, ácido N-acetilglutámico, N-acetilprolina, N-acetilhidroxiprolina, etc.) y sus sales (sales de metal álcali y sales de metal de tierra alcalina) , poliaminoácidos, y polímeros policatiónicos . También se proporcionan como reforzadores de toma dentro de los métodos y composiciones de la invención son sustancias que se utilizan generalmente como emulsificadores (por ejemplo, fosfato de oleilo de sodio, fosfato de laurilo de sodio, sulfato de laurilo de sodio, sulfato de miristilo de sodio, éteres de alquilo polioxietileno, esteres de alquilo polioxietileno, etc.), ácido caproico, ácido láctico, ácido málico y ácido cítrico y sales de metal álcali de los mismos, ácidos pirrolidonacarboxilicos, esteres de ácido alquilpirrolidonacarboxilico , N-alquilpirrolidonas , esteres de acilo de prolina, y lo similar. Los péptidos de infiltración para utilizarse dentro de la invención incluyen cualquier péptido que aumenta el suministro transmucosal de fármacos, por ejemplo, ácido nucleico, péptido, proteína y/o fármacos de molécula pequeña. Los péptidos de infiltración para utilizarse dentro de la invención frecuentemente funcional al mejorar de manera inversa el transporte paracelular epitelial mucosal de los fármacos, por ejemplo, al modular la estructura de unión epitelial y/o fisiología para volver las capas epiteliales más permeables al transporte de fármaco paracelular. Las actividades de los péptidos de infiltración frecuentemente incluyen reducción reversible de resistencia eléctrical transepitelial (TEER) . Los péptidos de infiltración para mejorar el suministro de inhibidores ACE dentro de las composiciones y los métodos de la invención incluyen, por ejemplo, cualquiera o una combinación de los siguientes péptidos, o fragmentos activos, conjugados, o complejos de los mismos: RKKRRQRRRPPQCAAVALLPAVLLALLAP (SEQ ID NO : 1 ) ; RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO : 2 ) ; GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO : 3 ) ; KLALKLALKALKAALKLA (SEQ ID NO : 4 ) ; KLWSAWPSLWSSLWKP (SEQ ID NO : 7 ) ; AAVALLPAVLLALLAPRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO : 8 ) ; LLETLLKPFQCRICMRNFSTRQARRNHRRRHRR (SEQ ID NO: 9 ); RRRQRRKRGGDIMGEWGNEIFGAIAGFLG (SEQ ID NO: 10); KETWWETWWTEWSQPGRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO: 11); GLGSLLKKAGGKKLKQPKSKRKV (SEQ ID NO: 12); y KGSKKAVTKAQKKDGKKRKRSRKESYSVYVYKVLKQ (SEQ ID NO: 13) Los péptidos de refuerzo de infiltración útiles dentro de la invención se ejemplifican por el péptido KALKLALKALKAALKLA (SEQ ID NO: 4), designado en la presente como "PN1591". PN159 mejora la permeación para fármacos terapéuticos de péptido, incluyendo hormona de paratiroide (PTH) y Péptido YY . Esta infiltración que mejora la actividad manifestada para PN159 puede ser equivalente a, o mayor a, mejora de infiltración epitelial lograda a través del uso de uno o múltiples reforzadores de infiltración de molécula pequeña. De esta manera, PN159 y otros péptidos permeabilizantes pueden reemplazar el papel de los reforzadores de infiltración de molécula pequeña para facilitar el suministro mucosal de los inhibidores de ACE. PN159 caracteriza una terminal N no modificada. Otros péptidos permeabilizantes útiles incluyen péptido modificados relacionados a PN159, tal como derivado de bromoacetato de PN159 designado como "PN0068". Como ciertos otros péptidos permeabilizantes dentro de la invención, PN159 y PN0068 tienen una multitud de porciones catiónicas tales como lisina o arginina. Los péptidos permeabilizantes para utilizarse dentro de la invención de la invención pueden incluir péptidos naturales o sintéticos (comprendidos de dos o más aminoácidos covalentemente unidos), proteínas, fragmentos de proteína o péptido, análogos de proteina o péptido, miméticos de proteina o péptido, y derivados químicamente modificados o sales de péptidos activos o proteínas Según se utiliza en la presente, el término "péptico permeabilizante" se pretende que comprenda todas estas especies activas, es decir, péptidos y proteínas, fragmentos de péptido y proteína, análogos de proteína y péptido, miméticos de proteina y péptido, y derivados químicamente modificados, conjugados, y sales de péptidos activos o proteínas. Frecuentemente, los péptidos permeabilizantes o proteínas son luteinas que son fácilmente obtenibles por sustitución parcial, adición, o supresión de aminoácidos dentro de una secuencia de proteína o péptido que ocurre naturalmente o nativa (por ejemplo, tipo silvestre, mutante que ocurre naturalmente, o variante alélica) . Adicionalmente, los fragmentos activos de péptidos nativos o proteínas se incluyen. Tales fragmentos y derivados mutantes sustancialmente retienen la actividad permeabilizante deseada de las proteínas o péptido nativo. En el caso de péptidos o proteínas que tienen cadenas de carbohidrato, variantes biológicamente activas marcadas por alteraciones en estas especies de carbohidrato también se incluyen dentro de la invención. Los péptidos permeabilizantes para utilizarse dentro de la invención de la invención se formulan en una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz permeabilizante del péptido permeabilizante, proteína, análogo o mimético suficiente para producir el suministro mejorado de un inhibidor ACE a una célula objetivo, tejido o compartimiento, típicamente en el SNC. Los péptidos permeabilizantes y composiciones relacionadas y métodos de la invención usualmente funcionan por transporte paracelular epitelial mucosal de refuerzo reversible, típicamente al modular la estructura de unión epitelial y/o fisiología a una superficie epitelial mucosal en el sujeto. La descripción adicional perteneciente a los péptidos permeabilizantes útiles dentro de la presente invención, se proporciona, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/612,121, presentada por Cui et al . , el 21 de Septiembre de 2004, y en Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos titulada "PÉPTIDOS PERMEABILIZANTES PARA EL SUMINISTRO MUCOSAL MEJORADO DE COMPUESTOS TERAPÉUTICOS DE MOLÉCULA PEQUEÑA Y MACROMOLECULAR" presentada por Cui et al . , el 1° de Abril de 2005 e identificada por el No. de Registro Legal NO.04-15P2, cada una de las cuales las descripciones se incorporan en la presente para referencia . El suministro de inhibidores ACE a través del epitelio mucosal nasal puede presentarse por una trayectoria predominantemente "paracelular", a pesar de que es probable cierto transporte transcelular de los compuestos más lipofílicos. El grado al cual la toma transcelular o paracelular domina el flujo global y biodisponibilidad de una molécula de fármaco depende no solamente del tamaño de la molécula de fármaco y sus propiedades físico-químicas y en los excipientes en la formulación, y su estado físico (sólido, emulsión, gel, líquido) , sino también en la respuesta celar del epitelio mucosal nasal. El transporte paracelular incluye solamente la difusión pasiva, y es especialmente importante para las moléculas hidrofilicas más pequeñas que 1 kilodaltona (Kda) , mientras que el transporte transcelular puede presentarse por procesos pasivos, facilitados o activos que siguen la endocitosis o fusión de membrana. Generalmente, los solutos hidrofílicos, pasivamente transportados, polares, particularmente químicos xenogénicos de peso molecular pequeños (es decir, aquellos con MW < 1 KDa) , se difunden a través de la vía paracelular, mientras que las proteínas nativas, péptidos y solutos lipolífieos, incluyendo inhibidores ACE hidrofóbicos, pueden utilizar en parte o exclusivamente la via transcelular de toma transmucosal. La mucosa nasal consiste de dos sub-dominios tejidos, la membrana olfativa y el dominio no olfativo. El epitelio olfativo tiene una estructura columna en capas distintiva que contiene células receptoras olfativas especializadas y que soporta tipos de célula. La membrana no olfativa se vasculariza altamente y • la superficie se cubre por un epitelio columnar en capas ciliado . Las venas de la cavidad nasal se drenan hacia la vena oftálmica superior y la vena facial, las cuales se colectan en la vena yugular para regreso al corazón. Las neurobio oléculas nativas con receptores específicos pueden ganar acceso directamente a través de la mucosa olfativa hacia los nervios craneales y superar el transporte transaxonal hacia el SNC según se propone por Frey (EE.UU. 6,180,603) pero este método se limita a la tercera superior de las vias nasales y a las neurobiomoléculas nativas que se reconocen para transporte. Alternativamente, el transporte paracelular en la sangre y CSF es posible a través de uniones estrechas en la membrana no olfativa y el transporte transcelular es posible mediante endocitosis no especifica, mediante perturbación de las membranas lípidas, y mediante la transcitosis mediada por célula. Nosotros diferenciamos aquí los mecanismos de transporte transcelular y paracelular del mecanismo de transporte transaxonal especializado descrito por Frey y por Maitani et al . (1986. "Intranasal administration of ß-interferon in rabbits," Drug Design Delivery 1:65-70) . El epitelio olfativo se concentra en la via nasal superior. La membrana no olfativa, ricamente vascularizada, domina en la parte media e inferior de las vias nasales. La absorción y la biodisponibilidad para solutos pasivamente y activamente absorbidos pueden evaluarse, en términos de la suma de los componentes de suministro transcelular y paracelular, por cualquier inhibidor ACE seleccionado dentro del alcance de la invención. Las contribuciones de las trayectorias pueden distinguirse de acuerdo a los métodos bien conocidos, tal como ensayos de permeabilidad de cultivo celular epitelial in Vi tro (Véase, por ejemplo, Hilgers, et al . Pharm. Res. 7:902-910, 1990; Wilson et al . , J. Controlled Reléase 11:25-40, 1990; Artursson, I., Pharm. Sci. 79:476-482, 1990; Cogburn et al . , Pharm. Res. 8:210216, 1991; Pade et al . , Pharmaceutical Research 14:1210-1215, 1997, cada una incorporada en la presente para referencia con respecto a las metodologías enseñadas en la presente) . Sin embargo, deberá tomarse precaución de que los estudios clínicos en los hombres son necesarios antes de extrapolar la toma de fármaco para la terapia de una condición clínica. Para los fármacos pasivamente absorbidos, la contribución relativa de las trayectorias paracelulares y transcelulares para el transporte de fármaco depende de la pKa, lipofilicidad según se mide crudamente por el coeficiente de división, radio molecular y carga (s) iónica (s) en el fármaco (el peso molecular tiene cierto valor predictivo) , el pH del ambiente luminal en el cual se suministra el fármaco, la capacidad reguladora de la formulación, y el área de la superficie absorbente. La via paracelular representa una fracción relativamente pequeña de área de superficie accesible del epitelio mucosal nasal. En términos generales, se ha reportado que las membranas de célula ocupan un área de superficie mucosal que es mil veces mayor al área ocupada por los espacios paracelulares . De esta manera, el área accesible más pequeña, y la discriminación a base de carga contra la infiltración molecular grande (es decir, mayor a 5 KDa) podría sugerir que la via paracelular podria ser una via generalmente menos favorable que el suministro transcelular para el transporte de fármaco. Sin embargo, y sorprendentemente, los métodos y las composiciones de la presente invención se proporcionan para el transporte significativamente mejorado de inhibidores ACE en y a través del epitelio mucosal nasal no olfativo por medio de la via paracelular, con aumentos sorprendentes en la biodisponibilidad en relación a la administración oral, y objetivo aumentado hacia el SNC. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan especialmente para el suministro nasal. Con la respiración nasal, casi todas las partículas con un tamaño de aproximadamente 10-20 µm o más grande se depositan en la mucosa nasal, mientras que aquellas menores a 2 µm pueden pasar a través de la cavidad nasal y depositarse en los pulmones. Las formulaciones se optimizan en cuanto a su estado físico y composición química a fin de adecuarse óptimamente para el suministro intranasal. Las formulaciones nasales pueden ser: entre otras: geles en polvo, ungüentos, gotas para la nariz, tampones, esponjas, y rociadores. Los polvos se distribuyen con aplicadores nasales especiales. Los rociadores para nariz se distribuyen por un número de dispositivos que varian de una botella de presión simple a una bomba o pistón relativamente complicado. Para las formulaciones acuosas, la viscosidad y la tensión interfacial determina en mayor medida el tipo de dispositivo que puede utilizarse para el suministro intranasal con cualquier formulación particular. Para las formulaciones líquidas no acuosas contempladas en la presente, la tensión de superpie raramente es un factor y la viscosidad domina en determinar el tamaño de gota expedida. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden aplicarse a una o ambas superficies mucosales nasales . En otras modalidades, un viscosificador o espesante, tal como un polímero de gel, puede incorporarse en las formulaciones para aumentar el tamaño de gota y asegurar que la composición farmacéutica de la invención permanece en la nariz. Otros procedimientos para retener el bolo de fármaco en la nariz incluyen el uso de una concentración más alta de fármaco, y el uso de polioxietilénglicol de bajo peso molecular, propilénglicoles, glicerol, 1, 3-butanodiol, o mono- y diglicéridos de bajo PM y diglicéridos como penetrantes rápidos, en combinación o singularmente, esencialmente hidratando de manera instantánea la mucosa nasal y expandiendo de tal modo la formulación en la capa mucosa. Los rociadores acuosos adecuados pueden suministrarse en un particulado grueso o forma de goticula, en el orden de 10 a 1000 µm de diámetro, de tal forma que las gotas no van más allá de la nariz. El aplicador se inserta en el vestíbulo nasal y se oprime, una dosis de la formulación usualmente no mayor a 0.5-0.9 mL, frecuentemente menor a 0.2 mL, y en ciertos casos aproximadamente 0.1 L, se rocía y se deposita por si misma en las paredes de la nariz, y se fija inmediatamente allí por los solventes no acuosos . A pesar de que una muy pequeña cantidad de material puede ingresar a la orofaringe antes de encontrar la pared del paso respiratorio, poco o esencialmente nada de material ingresa a los pulmones. En aspectos más detallados, el inhibidor ACE puede administrarse al mamífero en una dosis eficaz de entre aproximadamente 0.1 mg y 100 mg . En otros aspectos detallados, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para poseer un pH en un rango aproximado de aproximadamente pH 3.0-6.0, pH 3.0-5.0, o pH 3.0-4.0. Además del inhibidor ACE y el agente mejorador de infiltración, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir un vehiculo o portador farmacéuticamente aceptable. Según se utiliza en la presente, "portador" significa un material de relleno liquido o sólido farmacéuticamente aceptable, diluyente o material encapsulante . Un vehículo líquido que contiene agua puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de acidificación, agentes de alcalización, conservadores antimicrobianos, antioxidantes, agentes reguladores, agentes quelantes, agentes complejantes, agentes solubilziantes, humectanes, solventes, agentes de aumento de viscosidad y/o suspensión, agentes de tonicidad, agentes humectantes u otros materiales biocompatibles. Una tabulación de ingredientes listados por las categorías anteriores, puede encontrarse en la U. S . Pharmacopeia Nacional Formulary, pp. 1857-1859, 1990, que se incorpora en la presente para referencia. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maiz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y celulosa acetato; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de coco y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propilénglicol; polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilénglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer, alcohol etílico y soluciones reguladores de fosfato, así como también otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en las formulaciones farmacéuticas. Los agentes humectantes, emulsificadores y lubricantes tales como sulfato de laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes de aroma, conservadores y antioxidantes también pueden presentarse en las composiciones, de acuerdo a los deseos del formulador. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteina, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y lo similar; antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, propil galato, alfa-tocoferol y lo similar; y agentes quelantes de metal tales como ácido cítrico, ácido tetraacético etilenodiamina (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y lo similar. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del modo particular de administración nasal. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente son estériles y estables para el uso farmacéutico. Según se utiliza en la presente, "estable" significa una formulación que cumple todas las especificaciones físicas y químicas con respecto a la identidad, resistencia, cualidad, y pureza que se han establecido de acuerdo a los principios de Práctica de la Buena Elaboración, según se establece por los cuerpos reguladores gubernamentales adecuados . Según se utiliza en la presente, una "cantidad mucosalmente eficaz de inhibidor ACE" contempla el suministro mucosal eficaz de inhibidor ACE para un sitio objetivo para la actividad de fármaco en el sujeto. En varias modalidades de la invención, el inhibidor ACE se combina con uno, dos, tres, cuatro o más de los agentes que mejoran la infiltración en (a)-(m), anteriores. Estos agentes que mejoran la infiltración pueden mezclarse, solos o juntos, con el inhibidor ACE, o de otra forma combinarse con los mismos en una formulación farmacéuticamente aceptable o vehiculo de suministro. La formulación de un inhibidor ACE con uno o más de los agentes que mejoran la infiltración de acuerdo a las enseñanzas en la presente (opcionalmente incluyendo cualquier combinación de dos o más agentes reforzadores de suministro seleccionados de (a) - (m) anteriores) se proporciona para la biodisponibilidad aumentada del inhibidor ACE siguiendo el suministro de la misma a una superficie mucosal nasal de un mamífero. En aspectos relacionados de la invención, una variedad de métodos de administración coordinada se proporcionan para el suministro intranasal mejorado de inhibidores ACE. Estos métodos comprenden la etapa, o etapas, de administrar a un mamífero una cantidad eficaz de al ' menos un inhibidor ACE en un protocolo de administración coordinada con uno o más agentes reforzadores de suministro intranasal con los cuales el (los) inhibidor (es) ACE se combina/n eficazmente, asocia/n, contiene/n, encapsula/n o une/n para estabilizar el agente activo para el suministro intranasal mejorado. Para practicar un método de administración coordinada de acuerdo a la invención, cualquier combinación de uno, dos o más de los agentes reforzadores de suministro intranasal citados en (a)-(m), anteriores, pueden mezclarse o de otra forma combinarse para la administración intranasal simultánea. Alternativamente, cualquier combinación de uno, dos o más de los agentes reforzadores de suministro mucosal citados en (a)-(m) pueden administrarse mucosalmente, colectivamente o individualmente, en una secuencia temporal predeterminada separada de la administración mucosal del inhibidor ACE (por ejemplo, al pre-administrar uno o más del agente (de los agentes) mejorador (es) de suministro, y por medio de la misma o diferente via de suministro como el inhibidor ACE (por ejemplo, hacia la misma o a diferente superficie mucosa como el inhibidor ACE, o aún por vía no mucosal (por ejemplo, vía intramuscular, subcutánea, o intravenosa) . La administración coordinada del inhibidor ACE con cualquiera, dos o más de los agentes reforzadores de suministro de acuerdo a las enseñanzas en la presente se proporciona para la biodisponibilidad aumentada del inhibidor ACE siguiendo el suministro del mismo a una superficie mucosal de un mamífero. Además de los aspectos relacionados de la invención, varios métodos de "multi-procesamiento" o "co-procesamiento" se proporcionan para preparar formulaciones de inhibidor ACE para el suministro mucosal mejorado. Estos métodos incluyen una o más etapas de formulación o procesamiento en donde uno o más inhibidor (es) ACE serialmente, o simultáneamente, se contacta/n con, reacciona/n con, o formula/n con, uno, dos o más (incluyendo cualquier combinación de) del agente mejorador de infiltración. Para practicar los métodos de multi-procesamiento o co-procesamiento de acuerdo a la invención, el inhibidor ACE se expone a, reacciona con, o se formula combinatoriamente con cualquier combinación de uno, dos o más de los agentes que mejoran la infiltración citados en (a)-(m), anteriores, ya sea en una serie de etapas de formulación o procesamiento, o en un procedimiento de formulación simultáneo, que modifica el inhibidor ACE (u otro ingrediente de formulación) en uno o más aspectos funcionales o estructurales, o de otra forma mejora el suministro intranasal del agente activo en uno o más aspecto (s) (incluyendo múltiples, independientes) que cada uno se atribuyen, al menos en parte, al contacto, modificando la acción, o presencia en una formulación combinatorial, de un agente mejorador de suministro intranasal específico citado en (a)-(m), anteriores. Varios reactivos conocidos que se reportan para mejorar la absorción mucosal también originan la irritación o daño a los tejidos mucosales (véase, por ejemplo, Swenson y Curatolo, Adv. Drug Delivery Rev. 8:39-92, 1992), incorporada en la presente para referencia) . En este aspecto, la formulación combinatorial y métodos de administración coordinada de la presente invención incorporan agentes reforzadores de suministro mínimamente tóxico, eficaces para mejorar el suministro intranasal de inhibidores ACE útiles dentro de la invención. Mientras que el mecanismo de promoción de absorción puede variar con diferentes agentes que mejoran la infiltración de la invención, los reactivos útiles en este contexto no afectarán sustancialmente de manera adversa el tejido mucosal y se seleccionarán de acuerdo a las características fisicoquímicas del inhibidor ACE particular u otro agente mejorador de suministro o activo. En este contexto, los agentes que mejoran la infiltración que aumentan la permeación o permeabilidad de tejidos mucosales frecuentemente darán como resultado cierta alteración de la barrera de permeabilidad protectora de la mucosa nasal. Para que tales agentes que mejoran la infiltración sean de valor dentro de la invención, generalmente se desea que cualquiera de los cambios importantes en la permeabilidad de la mucosa nasal sean reversibles dentro de una estructura de tiempo adecuada para la duración deseada del suministro de fármaco. Además, no deberá haber toxicidad acumulada sustancial, ni ninguno de los cambios nocivos permanentes inducidos en las propiedades de barrera de la mucosa nasal con uso a largo plazo. Dentro de varios aspectos de la invención, se proporcionan los métodos y formulaciones de suministro mucosal mejorado que permiten el suministro de inhibidores ACE y otros agentes terapéuticos dentro de la invención a través de las barreras mucosales entre la administración y sitios objetivo seleccionados. Típicamente, el inhibidor ACE se carga eficazmente a niveles de concentración eficaces en un vehiculo u otro vehiculo de suministro, y se suministra y mantiene en una forma estabilizada, por ejemplo, en la mucosa y membranas nasales, hasta suministrarse por difusión pasiva o facilitada a un sitio objetivo remoto para la acción del fármaco (por ejemplo, la corriente sanguínea o CNS) . El inhibidor ACE puede proporcionarse en un vehiculo de suministro o modificarse de otra forma (por ejemplo, en la forma de un profármaco), en donde la liberación o activación del inhibidor ACE se activa por un estímulo fisiológico (por ejemplo, cambio de pH, enzimas lisosomales, etc.). Los niveles elevados en CSF se toman como una buena indicación de eficacia terapéutica para esta clase de fármacos. Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención siguiente a la administración intranasal al mamífero produce una concentración máxima del inhibidor ACE en fluido CSF del mamífero que es mayor a una concentración terapéutica nominal del inhibidor ACE en el plasma del paciente. Los valores de concentración terapéutica mínima actualmente aceptados (MTC) en el hombre para rivastigmina y su metabolito activo mayor se encuentran en el orden de 5 µg/L de fármaco en CSF para 150% (máxima-media) inhibición de actividad acetilcolinestarasa . Para donazepil en ratas, MTC se reportó como 0.42 nmol/gm. Para tacrina en ratas, MTC se reportó como 3.5 nmol/gm. Para TAK-147 (3-[l-fenilmetil) -4-piperidinil] -1- (2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-8-il) -1-propanona) en ratas, MTC se reportó como 1.1 nmol/gm de CSF (Kosasa T et al . , 2000. "Inhibitory effect of orally administered donepezil hydrochloride (E2020) , a novel treatment for Alzheimer s disease, on cholinesterase activity in rats", Eur J Pham 389:173-9; Bobburu JV et al . 2001. "Pharmacokinetic-pharmacody amic modeling of rivastigmine, a cholinesterase inhibidor, in patients with Alzheimer s disease", J Clin Pharm 41:1082-90; Cutler NR et al . , 1998, "Dose-dependent CSF acetilcholinesterase inhibition por SDZ ENA 713 in Alzheimer s disease", Acta Neurol Scand 97:244-50; Polinsky RJ. 1998 "Clinical pharmacology of rivastigmina", Clin Ther 20:634-47). Para ilustrar los métodos y composiciones de la invención, los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar las modalidades ejemplares de la invención. Los expertos en la materia apreciarán que las composiciones alternas y los métodos para practicar la invención se encuentran dentro del alcance de esta descripción, que no se pretende que se limite por los ejemplos de abajo. E emplo 1 Formulación Nasal de Donepezil Ejemplo 2 Formulación Nasal de Donepezil Ejemplo 3 Formulación Nasal de Donepezil Ejemplo 4 Formulación Nasal de Donepezil Ejemplo 5 Formulación Nasal de Donepezil Ejemplo 6 Formulación Nasal de Donepezil Ej emplo 7 Formulación Nasa1 de Donepezil Formulación Peso seco (gramos) HCl Donepezil 5 Taurocolato de 0.3 sodio Cloruro de 0.02 Benzalconio Glicerol 5.0 Agua purificada q.s. pH=5 100 mL Ejemplo 8 Formulación Nasal de Donepezil Ejemplo 9 Biodisponibilidad de Donepezil Intranasalmente Suministrado en la Rata Una rata macho ( Ra ttus norvegicus Sprague-Dawley) pesando aproximadamente 180 g se preparó quirúrgicamente con una cánula yugular venosa en reposo y se anestesió durante el procedimiento. El animal se dosificó intranasalmente en la ventana de la nariz derecha con una formulación intranasal que contiene donepezil. Siguiente a la dosificación, la cabeza del animal se elevó para prevenir al liquido de drenarse fuera de la cavidad nasal. A 5, 10, 15, 30 y 60 min. siguientes a la dosificación, las muestras de CSF y sangre parejas se colectaron y se colocaron en hielo. EDTA se utilizó como un anticoagulante y el plasma se separó después de la centrifugación en un centrífugo refrigerado. Todas las muestras se analizaron así para donepezil por HPLC sin extracción. Los resultados se representaron por diagrama y se muestran en la Figura 1. Donepezil se elimina rápidamente en el cuerpo por formación de metabolitos inactivos. Sin embargo, los cambios agudos en CSF para la proporción de plasma (concentración CSF máxima 28.4 nanogramo/ L a 30 min) , indica que los grupos de compartimiento se comportan independientemente y que el CSF puede cargarse selectivamente por una via independiente y complementaria a la carga de plasma, posiblemente incluyendo la infiltración directa al plexo subaracnoide . Estos datos son indicativos de carga de CSF directa mediante la administración nasal de acuerdo a las composiciones y los métodos de la invención. La concentración de CSF lograda es más alta que el nivel terapéutico de plasma nominal requerido para este fármaco .

Ejemplo 10 Tolerancia de Dosis de Donepezil en la Rata Una formulación de donepezil 50 mg/mL en a-ciclodextrina 12% se preparó fresca para el trabajo de animal. Siguiendo un protocolo aprobado, dos grupos de 3 animales macho cada uno { Rattus norvegicus Lewis) , 150 a 190 gm, se dosificaron intranasalmente al instalar 50 µgL/kg del articulo de prueba o control de salina en la ventana de la nariz derecha. Se tomó cuidado en no dañar la mucosa nasal durante el suministro. Siguiendo la dosificación, la cabeza de los animales se elevó para prevenir al líquido de drenarse fuera de la via nasal. La dosis se extrapoló de la dosis humana usual de 5 mg/día y en la base del área de superficie de la cavidad nasal en rata contra hombre (7 cm2 para rata contra 80 cm2 para humano) . Cada animal se observó continuamente por 60 minutos y de allí cada hora después de la dosificación. Un veterinario de grupo realizó la evaluación otoscópica de la cavidad nasal antes de la dosificación y 4 horas después de la dosificación. Observaciones: No se notaron señales de irritación nasal tal como rascado del orificio, lamida o mordida del orificio, postura anormal, vocalización, falta de motilidad, o cualquier señal de dolor o tensión en los animales dosificados con donepezil. La evaluación otoscópica no reveló ninguna diferencia entre los animales tratados con salida y aquellos tratados con donepezil, a pesar de que un animal tratado mostró descarga nasal ligera de ambos orificios nasales inmediatamente después de la dosificación que se resolvió espontáneamente en unos pocos minutos. En base a la evidencia precedente se determinó que la formulación era compatible y bien tolerada en la prueba pre-clinica . Ejemplo 11 Suministro Mucosal Cinética de Infiltración y Resistencia de Transmembrana El sistema de EpiViaRespiratoria descrito en la presente se desarrolló por MatTek Corp (Ashland, MA) como un modelo del epitelio pseudoestratificado que cubre el tracto respiratorio. Las células epiteliales crecen en separadores de cultivo celular de parte inferior de membrana porosa en una interfase de aire-liquido, lo cual da como resultado la diferencia de las células a una morfología altamente polarizada. Estos son células epiteliales bronquiales/traqueales derivadas de humano cultivadas con un medio propietario para formar un modelo de tejido altamente diferenciado, pseudos-estratificado que se asemeja cercanamente al tejido epitelial del tracto respiratorio. La superficie apical se ciliata con una ultraestructura microvellosa y el epitelio produce moco (la presencia de mucina se ha confirmado por inmunomanchado) . Las uniones estrechas se han confirmado microscópicamente y el tejido tiene una alta resistencia eléctrica característica de una membrana impermeable, polarizada. La resistencia transepitelial para el tejido de control típicamente excede 550 + 125 ohm/cm2. Los separadores tienen un diámetro de 0.875 cm, proporcionando un área de superficie de 0.6 cm2. Las células se laminan sobre los separadores en la fábrica aproximadamente tres semanas antes de embarcarse. Un "equipo" consiste de 24 unidades. Se ha mostrado que estas células primarias diferenciadas son funcionales en el transporte paracelular de una pluralidad de sustancias de fármaco y también en transporte activo de calcitonina, y proporcionan información valuable predictiva del comportamiento in vivo de formulaciones nasales . La prueba se utiliza rutinariamente como una herramienta de selección para formulaciones y como un medio para optimizar el transporte paracelular. a. Antes de la prueba, las células epiteliales respiratorias humanas crecen para confluir en una copa especialmente diseñada ara placas de cultivo celular de 6 y 24 cavidades. Durante la diferenciación y crecimiento celular antes de la prueba, las células se exponen al aire en el lado apical y al medio en el lado basolateral. Una membrana semipermeable formadora de la base de la "copa" se utiliza como un soporte de célula. Un medio propietario que se encuentra libre de citoquina y libre de suero se utiliza para el crecimiento celular. En la llegada, las unidades se colocan sobre soportes estériles en microplacas de 6 cavidades . Cada cavidad recibe 5 mL de medio de cultivo propietario. El volumen de 5 mL es lo suficiente para proporcionar el contacto a las partes inferiores de las unidades en sus posiciones, pero la superficie apical del epitelio se deja permanecer en contacto directo con el aire. Las unidades en sus placas se mantienen a 37 °C en una incubadora en una atmósfera de 5% de C02 en aire por 24 horas. Al final de este tiempo, el medio se reemplaza con medio fresco y las unidades regresan a la incubadora por otras 24 horas . En todos los experimentos, la formulación de suministro mucosal a estudiar se aplica a la superficie apical de cada "copa" conteniendo una monocapa confluente de epitelio respiratorio humano en un volumen de 100 µL . Este volumen es suficiente para cubrir la superficie apical completa. Un volumen adecuado de la formulación de prueba en la concentración aplicada a la superficie apical (no más de 100 µL generalmente es necesaria) se fija a lado para la determinación subsecuente de concentración del fármaco por HPLC. c. Las unidades se colocan en placas de 6 cavidades sin posiciones para el experimento: cada cavidad contiene 0.9 mL de medio pre-calentado que es suficiente para contactar la parte inferior de la membrana porosa de la unidad pero no genera ninguna presión hidrostática vertical importante en la unidad. Todas las células se mantienen rutinariamente a 37 °C en una incubadora de C02 húmeda entre manipulaciones . d. A fin de minimizar las fuentes potenciales de error y evitar cualquier formación de gradientes de concentración, las unidades se transfieren de una cavidad que contiene 9 mL a otra en cada punto de tiempo en el estudio. Estas transferencias se hacen en los siguientes puntos de tiempo, en base a un tiempo cero en el cual los 100 µL de volumen de material de prueba se aplicó a la superficie apical: 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, y 120 minutos . e. Entre los puntos de tiempo las unidades en sus placas se mantienen en la incubadora de 37 °C. Las placas que contienen 0.9 mL de medio por cavidad también se mantienen en la incubadora de tal forma que un cambio minimo en la temperatura se presenta durante los períodos breves cuando las placas se remueven y las unidades se transfieren de una cavidad a otra utilizando los fórceps estériles. f . Al completarse cada punto de tiempo, el medio se remueve de la cavidad de la cual cada unidad se transfiere, y se alícuota en dos tubos (un tubo recibe 700 µL y el otro 200 µL) para determinación de la concentración de material de prueba permeada . g. Al final del punto de tiempo de 120 minutos, las unidades se transfieren desde las últimas cavidades que contienen 0.9 mL a microplacas de 24 cavidades, conteniendo 0.3 mL de medio por cavidad. Este volumen es nuevamente suficiente para contactar las partes inferiores de las unidades, pero no ejercen presión hidrostática vertical sobre las unidades. Las unidades se regresan a la incubadora antes de la medición de resistencia transepitelial . h. A fin de minimizar los errores, todos los tubos, placas, y cavidades se premarcaron antes de iniciar un experimento. Más detalles concernientes al procedimiento pueden encontrarse en el sitio web del fabricante -www.Mattek.com. Protocolo para Medir la Resistencia Eléctrica Transepitelial (TEER) i . Las células epiteliales de la via respiratoria de las uniones estrechas in Vi tro así como también in vivo, restringiendo el flujo de solutos a través del tejido. Estas uniones confieren una resistencia transepitelial de varios cientos de ohms/cm2 en tejidos de via respiratoria extirpados. La TEER de las unidades de EpiViaRespiratoria de control que se han expuesto en falso durante la secuencia de etapas en el estudio de filtración es aproximadamente 700-800 Ohm/cm2. Ya que la filtración de pequeñas moléculas es proporcional a la inversa de la TEER, este valor es lo suficientemente alto para proporcionar una mayor barrera a la infiltración. Las unidades con parte inferior de membrana porosa sin células, de manera inversa, proporcionan solamente resistencia de transmembrana minima (5-20 Ohm/cm2) . ii. En la llegada, las unidades se colocan en soportes estériles en microplacas de 6 cavidades . Cada cavidad recibe 5 mL de medio de cultivo propietario. Este medio en base a DMEM se encuentra libre de suero pero se complementa con el factor de crecimiento epidérmico y otros factores . El medio se prueba para los niveles endógenos de compuestos candidato que se evalúan por suministro intranasal, y se encontrarán libres de todos tales compuestos . El volumen de 5 mL es lo suficiente para proporcionar el contacto a las partes inferiores de las unidades en sus posiciones, pero la superficie apical del epitelio se deja permanecer en contacto directo con el aire. Las pinzas estériles se utilizan en esta etapa y en todas las etapas subsecuentes incluyendo la transferencia de unidades a cavidades que contienen líquido para asegurar que nada de aire está atrapado entre las partes inferiores de las unidades y el medio, iii. Las unidades en sus placas se mantienen a 37 °C en una incubadora en una atmósfera de 5% de C02 en aire por 24 horas. Al final de este tiempo, el medio se reemplaza con medio fresco y las unidades se regresan a la incubadora por otras 24 horas. iv. Las determinaciones exactas de TEER requieren que los electrodos del óhmetro se coloquen sobre un área de superficie importante arriba y debajo de la membrana, y que la distancia de los electrodos de la membrana se controle de manera reproducible. El método para la determinación de TEER recomendado por MatTek y empleado para todos los experimentos aqui emplea un voltóhmetro epitelial "EVOM"™ equipado con un par de Electrodos STX2 con electrodos de referencia Ag/AgCl internos de World Precisión Instruments, Inc. (Sarasota FL; wpiinc.com). v. Las unidades se leen en la siguiente secuencia: todos los controles tratados en falso, seguido por todas las muestras tratadas de formulación, seguido por una segunda lectura TEER de cada uno de los controles tratados en falso . Protocolo Experimental para Cinética de Infiltración i. Un "equipo" de 24 unidades EpiViaRespiratoria puede emplearse rutinariamente para evaluar cinco formulaciones directas, cada una de las cuales se aplica a cavidades cuádruples. Cada cavidad se emplea para determinación de cinética de infiltración (4 puntos de tiempo) , y resistencia transepitelial. Un grupo adicional de cavidades se emplea como controles, que se tratan en falso durante la determinación de cinética de infiltración, pero se manejan de otra forma idénticamente a las unidades que contienen muestra de prueba para determinaciones de resistencia transepitelial. Las determinaciones en los controles también se elaboran rutinariamente en unidades cuádruples. ii . En todos los experimentos, la formulación de suministro mucosal a estudiar se aplica a la superficie apical de cada, unidad en un volumen de 100 µL, lo cual es suficiente para cubrir la superficie apical total. Un volumen adecuado de la formulación de prueba en la concentración aplicada a la superficie apical (no más de 100 µL es generalmente necesaria) se fija a lado para la determinación subsecuente de concentración del materia activo por HPLC, ELISA u otro ensayo designado. iii. Las unidades se colocan en placas de 6 cavidades sin posiciones para el experimento: cada cavidad contiene 0.9 mL de medio que es suficiente para contactar la parte inferior de membrana porosa de la unidad pero no genera cualquier presión hidrostática vertical importante en la unidad. iv. A fin de minimizar las fuentes potenciales de error y evitar cualquier información de gradientes de concentración, las unidades se transfieren de una cavidad que contiene 0.9 mL a otra en cada punto de tiempo en el estudio. Estas transferencias se elaboran en los siguientes puntos de tiempo, en base a un tiempo cero al cual el volumen de 100 µL de material de prueba se aplicó a la superficie apical: 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, y 120 minutos. v. Entre los puntos de tiempo las unidades en sus placas se mantienen en la incubadora de 37 °C. Las placas que contienen 0.9 mL de medio por cada cavidad también se mantienen en la incubadora de tal forma que el cambio minimo en temperatura se presenta durante los períodos breves cuando las placas se remueven y las unidades se transfieren de una cavidad a otra utilizando las pinzas estériles . vi. Al completarse cada punto de tiempo, el medio se remueve de la cavidad de la cual cada unidad se transfirió. Estas muestras infiltradas por medio se mantienen en el refrigerador si los ensayos son para conducirse dentro de las 24 horas, o las muestras se subalicuotan y se mantienen congeladas a -80 °C hasta que se descongelan una vez para los ensayos. Los ciclos de liofilización repetidos se evitarán. vii. Al final del punto de tiempo de 120 minutos, las unidades se transfieren de las últimas cavidades que contienen 0.9 mL a las microplacas de 24 cavidades, conteniendo 0.3 mL de medio por cavidad. Este volumen nuevamente es suficiente para contactar las partes inferiores de las unidades, pero no ejercen presión hidrostática vertical en las unidades. Las unidades se regresan a la incubadora antes de la medición de resistencia transepitelial. Resultados para Permeabilidad La información in Vi tro se colectó para la permeablidad de donepezil según se describe en el protocolo anterior. La permeabilidad de donepezil a través de la capa de tejido del modelo de célula endotelial respiratoria human Epi-VíaRespiratoria se reporta en la Tabla 1 de abajo como un flujo de masa en µg/min/cm2. Según puede observarse, donezepil es muy móvil en este ensayo. Tabla 1 Permeabilidad de Donepezil Formulado para Suministro Intranasal Nótese el flujo aumentado con taurocolato de sodio, un mejorador bien conocido que actúa para aumentar el transporte paracelular al abrir y romper las uniones estrechas y membranas epiteliales. Resultados de TEER La información in Vi tro se colectó para la resistencia eléctrica de unión estrecha en una capa de tejido endotelial respiratorio según se describe en el protocolo anterior y se reporta en la Tabla 2. Tabla 2 Efecto en TEER de Formulación de Donepezil Intranasal La resistencia eléctrica del tejido tratado en falso (típicamente aproximadamente 500 a 800 Ohm/cm2) se tomó como 100%. Se tiene cuidado en asegurar la viabilidad de las células expuestas a cada excipiente. La resistencia transepitelial reducida es indicadora de la potencia de un excipiente en el aumento del transporte paracelular. Ejemplo 12 Formulación de Rivastigmina para Suministro Mucosal Intranasal Mejorado Rivastigmina es un inhibidor ACE recientemente descubierto. Una formulación ejemplar para el suministro mucosal mejorado de rivastigmina se prepara como sigue: Composición de Formulación de Rivastigmina La formulación se administra intranasalmente o por inserción gástrica de una cápsula que contiene la formulación comercial a 12 grupos de 6 ratas preparadas con una cánula yugular en reposo y cierre de heparina. Siguiendo un protocolo aprobado, cada sujeto en los grupos experimentales se da una dosis única de rivastigmina intranasal. Por consecuencia, cada sujeto se somete a la perforación lumbar con anestesia local (xilocaina s.c.), con la recuperación de 50 uL de fluido cerebroespinal (CSF) . Una muestra de sangre pareja de cada animal se colecta. Al asignar grupos en diferentes puntos de tiempo, la curva PK total puede instalarse. La primera muestra de CSF se colecta 5 minutos de post dosificación y las muestras subsecuentes se colectaron a 20, 50, 75, 100 y 400 minutos. El procedimiento se repite utilizando la rivastigmina oral para los grupos de control. Las muestras de CSF se congelan hasta el análisis. La información muestra que la rivastigmina en plasma sigue una PK que es independiente de la cinética en CSF. Además, cuando se administra intranasalmente, la concentración de rivastigmina CSF se maximiza a un nivel superior a los niveles terapéuticos reportados para el plasma siguiendo la dosificación oral en el hombre. La curva de plasma (AUC) para la rivastigmina intranasal se muestra que es notable por comparación al plasma AUC para rivastigmina administrada orlamente. Atribuimos esto a los efectos de la primera autorización en la reducción de AUC para fármacos oralmente administrados. Opcionalmente, los animales tratados pueden probarse para mejora de memoria en un modelo de aprendizaje de laberinto en agua u otro modelo de funcionamiento cognoscitivo . Ejemplo 13 Formulación de Huperzina A (selegina) para Suministro Mucosal Intranasal Mejorada Huperzina A es un inhibidor ACE que se presentan naturalmente, derivado de planta y se encuentra disponible de Sigma Chemicals (St. Louis MO) . Una formulación ejemplar de Huperzina A para suministro mucosal mejorado de huperzina como sigue: Composición de Formulación de Huperzina Opcionalmente, los animales tratados pueden probarse para la mejora de memoria en un modelo de laberinto de agua u otro modelo de funcionamiento cognoscitivo. Ejemplo 14 Producción y Uso de Sales de Carboxilato de Galantamina como Inhibidores ACE para Suministro Mucosal para Tratar y Prevenir de Transtornos SNC en Mamíferos Un inhibidor ACE importante para la prevención y tratamiento de enfermedades y transtornos del SNC dentro de la invención es galantamina. Actualmente galantamina se suministra oralmente como la sal hidrobromuro en forma de tableta o solución oral. Sin embargo, como un fármaco oralmente administrado, galantamina alcanza una inhibición máxima de acetilcolinesterasa una hora después de administración. Es posible que una formulación intranasal pudiera dar como resultado la máxima inhibición de acetilcolinesterasa en un cantidad más corta de tiempo que la galantamina oralmente administrada. Sin embargo, para suministrar intranasalmente las dosis terapéuticamente relevantes de galantamina, la concentración de fármaco podría tener que estar en exceso de 40 mg/mL, por ejemplo, preferentemente 80 mg/mL. Esto se dicta por el limite de volumen para la dosificación de rociador nasal (~100 µL por cavidad nasal por roclo) . Sin embargo, la solubilidad de la forma actualmente disponible, principalmente hidrobromuro de galantamina, no logra esta meta. De esta manera, existe la necesidad de producir formulaciones de galantamina que tienen solubilidad aumentada. La presente invención cumple esta necesidad al proporcionar nuevas sales de carboxilato de galantamina tales como gluconato de galantamina, lactato de galantamina, glucarato de galantamina y citrato de galantamina. Se ha descubierto inesperadamente que las nuevas sales de carboxilato de galantamina de la presente invención son sustancialmente más solubles que el hidrobromuro de galantamina. En las modalidades ejemplares de la invención, las sales de carboxilato de galantamina se producen al reemplazar el bromuro de hidrobromuro de galantamina con una amina de carboxilato que (1) proporciona mayor solubilidad en comparación al bromuro y (2) es un anión más débil que el bromuro (según se ilustra por compartimiento en intercambio de iones, abajo descrito) . Los ejemplos de aniones de contador adecuados son carboxilatos de la forma: R-(COO~)x en donde x >1 y R es un grupo alquilo. En una modalidad, R contiene uno o más grupos hidróxilo en el elemento principal de carbono. Los ejemplos de tales modalidades especificas incluyen, pero no se limitan a, gluconato, lactato, glucarato, benzoato, acetato, salicilato, tartrato, mesilato, tosilato, maleato, fumarato, estearato y citrato. En las modalidades relacionadas, la presente invención proporciona métodos para producir una sal de carboxilato de galantamina en la cual una solución de una sal de carboxilato se formó produciendo aniones de carboxilato en solución. El hidrobromuro de galantamina se disuelve en un solvente adecuado tal como agua bajo condiciones en donde los iones de bromuro se forman en solución. La solución de hidrobromuro de galantamina se agrega asi a la resina de intercambio de aniones bajo condiciones en donde los aniones de carboxilato se desplazan y los aniones de bromuro se unen a la resina de intercambio de aniones que se da como resultado de la formación de una sal de carboxilato de galantamina o complejo. Los tipos comunes de resinas de intercambio de aniones son sustituyentes dietanola inoetilo (DEAE-) y aminoetilo cuaternario (TEAE-, QAE) unidos directamente a grupos hidróxilo en el aglomerante de la resina. Los procesos de intercambio de iones adecuados incluyen, pero no se limitan a, procesos grupales utilizando una mezcla de resina, y también un proceso que utiliza una resina envasada en una columna. La invención actual comprende las formas de sal de galantamina con solubilidad aumentado en comparación a hidrbromuro de galantamina y métodos para su generación. Dicha generación puede lograrse, por ejemplo, por intercambio de sal en un resina de intercambio de aniones, generalmente utilizada par ala purificación de proteínas y péptidos. Tomando ventaja de su capacidad de unión de anión fuerte, una resina de intercambio de aniones de amonio cuaternario se satura primero con R-(COO~)x. Después de que este anión débil se une a la resina, el hidrobromuro de galantamina se carga sobre la resina. El bromuro, siendo un anión un más fuerte, desplaza R-(COO~)x sobre la resina y la galantamina se eluye con una forma de sal, y más soluble. El análisis elemento confirmó 900 veces de supresión de bromuro en la fracciones eluidas de la resina. El agua puede removerse así para concentrar la nueva sal de galantamina. La presente invención facilita el desarrollo de formulaciones nasales al remover una barrera previamente existente de las limitaciones de concentración. Con las nuevas formas de sal, la solubilidad puede aumentarse al menos 10 veces sobre la concentración de hidrobromuro de galantamina. La concentración máxima de hidrobromuro de galantamina en agua es aproximadamente 35 mg/mL (121 mM) . La solubilidad generalmente reportada de hidrobromuro de galantamina en agua es 50 mM. De manera sorprendente las nuevas sales de carboxilato de galantamina, gluconato de galantamina y lactato de galantamina, ambas tienen solubilidades en agua de aproximadamente 400 mg/mL (1.39 M) . Las producciones típicas en la escala de laboratorio para los procesos grupales de intercambio de iones actuales son 89-97%). Los ejemplos de abajo proporcionan detalles adicionales de la metodología y los datos experimentales . Un proceso grupal es un proceso en el cual el alimento se carga en el sistema al comienzo del proceso, y los productos se remueven todos a la vez cierto tiempo después. Ninguna masa a través los limites del sistema entre el momento que se carga el alimento y el momento en el que se remueve el producto. En un proceso continuo el flujo sale y entra continuamente a lo largo de la duración del proceso. Con la barrera de concentración removida, la formulación de galantamina para el suministro nasal puede ahora lograrse sin la adición de excipientes (por ejemplo, reforzadores de solublidad) para señalar los intereses de solubilidad. El volumen pequeño necesario para el suministro nasal no es más un factor limitante para el desarrollo de formulación intranasal de galantamina. Aún la dosis más alta generalmente suministrada oralmente, 24 mg de galantamina, puede suministrarse fácilmente en una dosis de rociador nasal único de 100 µL . Estas sales de galantamina típicamente proporcionan al menos un aumento de dos pliegues, frecuentemente al menos un aumento de cinco-seis pliegues, y hasta un aumento de 10 pliegues, 15 pliegues o aún 20 pliegues o más en la solubilidad en comparación al hidrobromuro de galantamina. Estas sales de galantamina pueden administrarse a un individuo para inhibir la acetilcolinestarasa en el tratamiento de tales enfermedades como enfermedad de Alzheimer, atonia del músculo liso del tracto intestinal y vesícula urinaria, glaucoma, miastenia grave, y terminación de los efectos de los fármacos de bloqueo neuromuscular competitivos. Una dosificación ejemplar de estas sales de carboxilato de galantamina se encuentra entre 16-32 mg dados dos veces al dia. Otras dosis y horarios de dosificación, inferiores o superiores, según se contemplan en la presente también serán útiles, dependiendo del paciente y criterio del tratamiento según se señala anteriormente. Ejemplo 15 Intercambio de Sal de Galantamina: Bromuro a Gluconato Utilizando Mezcla QAE SEPHADEX® en un Proceso Grupal de Intercambio de Iones El gluconato de galantamina se produjo de acuerdo al siguiente procedimiento : Diseño de Estudio Materiales Preparación QAE SEPHADEX® QAE SEPHADEX® tiene un meq/g de 3.0 +/- 0.4. Para asegurarse que los sitios de intercambio de aniones estuvieran en un exceso de 100 pliegues de galantamina, 8.88 g de QAE SEPHADEX® en polvo seco se pre-absorbió en agua por 2 días a temperatura ambiente en un vaso de precipitación de 250 L . (Véase el diagrama de flujo para cálculos para determinar la cantidad de QAE SEPHADEX® requerida) .

Galantamina HBr QAE SEPHADEX® Mg MW moles Exceso eq eq/g g tot de al pliegue 100 377.28 0.00026 100 0.02650 0.003 8.83 5 6 5 50 377.28 0.00133 100 0.01325 0.003 4.41 Después de que QAE SEPHADEX® se absorbió, se enjuagó con ÍM de Gluconato de Sodio, pH 5.0 tres veces para unir completamente el gluconato a todos los sitios de unión de anión. La mezcla se lavó asi tres veces con agua purificada para remover el exceso de sal en solución. Preparación de Muestra de Galantamina Una solución de Galantamina HBr de 25 mg/mL se preparó al agregar 100 mg de galantamina a 4 mL de agua purificada. La solución se arremolinó para disolver la galantamina . Intercambio de Iones Después de que la resina de QAE SEPHADEX® se había preparado, la solución de HBr de galantamina se agregó al grupo que se da como resultado de la unión de los iones de bromuro al QAE SEPHADEX® en la mezcla y el gluconato eluyéndose de la resina y que llegando acomplejarse con la galantamina. La solución se dejó en la mezcla por 30 min, con agitación media a temperatura ambiente. El gluconato de galantamina se recuperó de la resina por infiltración. Las muestras se centrifugaron para aclarar cualquiera de las partículas de la resina que se encuentran en solución. Remoción de Agua Las muestras se liofilizaron utilizando el liofilizador BenchTop 2K de Vitris (Gardner, NY) . Las muestras se secaron en tubos de centrifugación de 50 mL para maximizar el espacio de área de superficie. Prueba de Solubilidad La galantamina seca se pesó en 50 mL . Un volumen mínimo de agua purificada se agregó a cada muestra lentamente para maximizar la concentración de galantamina en la solución. Después de que la Galantamina se disolvió en agua, la solución se retiró del tubo de 50 mL y el tubo se ponderó nuevamente para determinar la cantidad de galantamina en el tubo mediante pérdida de peso. La concentración final se determinó por HPLC. Métodos de HPLC Todas las muestras (y "placebos" correspondientes" se diluyeron 1:150 con 50mM de formato de amoniaco. Las muestras se ensayaron mediante el uso de un método LC isocrático (Waters Alliance) con detección UV. Columna: Escudo de Simetría Waters, C18, 5µm, 25 x 0.46cm Fase móvil: 1.5% ACN en 50mM formato de amoniaco, pH 3.0 Velocidad de flujo: 1.3 mL/min Temperatura columna: 30 °C Curva de calibración: 0 - 400µg/mL HBr Galantamina (Tocris) Detección: UV a 285nm Resultados : Mediante el uso del procedimiento arriba descrito, dio como resultado una recuperación de 98.23% de gluconato de galantamina . La Figura 2 ilustra la absorción de UV de las fracciones de galantamina obtenidas . La solubilidad del gluconato de galantamina producido de acuerdo con la invención fue de al menos 238 mg/mL, lo cual representa aproximadamente un incremento de 5.75 veces en solubilidad sobre la solubilidad del hidrobromuro de galantamina. El análisis elemental confirmó una reducción de 263 veces en la proporción de bromuro respecto a galantamina, confirmando que la sal de bromuro se intercambió con éxito. Ejemplo 16 Intercambio de Sal de Galantamina: Bromuro Hacia Lactato Mediante Uso de Mezcla Acuosa QAE SEPHADEX® en un Proceso de Intercambio Iónico Por Lotes Diseño del Estudio Materiales El lactato de galantamina se produjo de acuerdo con el mismo procedimiento que el gluconato de galantamina, excepto que el lactato de sodio fue la sal de carboxilato en lugar de gluconato de sodio. Resultados : El proceso arriba descrito produjo un rendimiento de 89.74% de rendimiento de lactato de galantamina. La solubilidad del lactato de galantamina fue de aproximadamente 314 mg/mL, lo cual fue más de aproximadamente un incremento de 9 veces sobre el hidrobromuro de galantamina. El análisis elemental confirmó una reducción de 227 veces en la proporción de bromuro respecto a galantamina, confirmando que la sal de bromuro se intercambió de manera exitosa. Ejemplo 17 Formas de Sal de Intercambio de Galantamina-Gluconato para Bromuro y Lactato para Bromuro Diseño del Estudio Materiales Preparación de QAE SEPHADEX® QAE SEPHADEX® tiene un meq/g de 3.0 +/- 0.04. Para asegurarse de que los sitios de intercambio aniónico fueron de más de 100 veces la galantamina, se alícuotas separadas de 17.6 g de QAE SEPHADEX® en polvo seco se pre-dilataron en agua durante 2 días a temperatura ambiente . (Ver el siguiente diagrama para cálculos a fin de determinar la cantidad de QAE SEPHADEX® requerida) .

HBr Galantamina QAE Sephadex mg MW moles exceso eq. eq/g g total veces 100 377.28 0.000265 100 0.026506 0.003 8.835 200 377.28 0.000530 100 0.053011 0.003 17.67 Después de que se dilató QAE SEPHADEX®, se enjuagó ya sea con ÍM gluconato de sodio tres veces o 1 M Lactato de Sodio cuatro veces para unir por completo el gluconato o lactato a todos los sitios de enlace aniónico. La mezcla acuosa se enjuagó entonces tres veces con agua purificada para retirar la sal en exceso en la solución. Preparación de Muestra de Galantamina Se prepararon dos soluciones de HBr de Galantamina de mg/mL mediante adición de 200 mg de galantamina a 8 L de agua purificada. Las soluciones se giraron para disolver la galantamina. Intercambio Iónico Después de que se preparó la resina QAE SEPHADEX®, la solución de HBr de Galantamina se agregó en lotes. El enlace iónico de bromuro a QAE SEPHADEX® y gluconato o lactato se acomplejó con galantamina. La solución se dejó en los glóbulos durante 60 min, y se agitó suavemente a temperatura ambiente. El gluconato de galantamina o lactato de galantamina se recuperaron de la resina mediante filtración. Se recolectaron múltiples fracciones de la resina mediante adición de agua a la resina después de que se recolectó la muestra inicial. Esto es para maximizar la recuperación de galantamina. Las muestras se centrifugarán para limpiar cualquier partícula de la resina que se encuentre en las fracciones recuperadas. La concentración se determinó por HPLC. Retiro de Agua Las muestras se liofilizaron mediante el uso del liofilizador BenchTop 2K de Virtis (Gardner, NY moldeo #393775). Las muestras se secaron en tubos centrífugos de 50 mL para maximizar el espacio del área superficial.

Prueba de Solubilidad Se pesará galantamina seca en tubos de 50 mL. Se agregará un volumen minimo de agua purificada a cada muestra, de manera lenta, para maximizar la concentración de galantamina en la solución. Después de que la galantamina se ha disuelto en agua, la solución se retirará del tubo de 50 mL y el tubo se pesará nuevamente para determinar la cantidad de galantamina en el tubo mediante pérdida de peso. Métodos HPLC Todas las muestras (y "Placebos" correspondientes) se diluyeron 1:50 con 50 mM formato de amoniaco, pH 3.0, es decir lOµL de muestra mezclados con 1490µL diluyente.

Las muestras se ensayaron mediante el uso de un método LC isocrático (Waters Alliance) con detección de UV. Columna: Escudo de Simetría Waters, C18, .5um, 25 x 0.46cm Fase móvil: 1.5% ACN en 50mM formato de amoniaco, pH 3.0 Velocidad de flujo: 1.3 mL/min Temperatura columna: 30 °C Curva de calibración: 0 - 400µg/mL HBr Galantamina (Tocris ) Detección: UV a 285nm Resultados : El proceso arriba descrito produjo un rendimiento de 83% de lactato de galantamina. La solubilidad del lactato de galantamina fue de al menos 395 mg/mL, lo cual fue in incremento de más de 11 veces en solubilidad sobre hidrobromuro de galantamina. Además, el proceso arriba descrito produjo un rendimiento de 87% de gluconato de galantamina. La solubilidad del gluconato de galantamina fue de al menos 395 mg/mL, lo cual fue un incremento de más de 11 veces en solubilidad sobre hidrobromuro de galantamina . Ejemplo 18 Intercambio de Sal de Galantamina: Bromuro respecto a Materiales Preparación de columna HiTrap Q SEPHAROSE® FF Las columnas HiTrap Q SEPHAROSE® FF se equilibraron siguiendo las instrucciones manuales. Primero, una columna de 1 mL se enjuagó con 5 volúmenes de columna de agua para retirar preservativos y regulador de almacenamiento. La columna se enjuagó posteriormente con 5 volúmenes de columna de 1 M de lactato de sodio para cargar de inicio la columna. Finalmente, la columna se enjuagó con 5-10 volúmenes de columna de agua para retirar la sal en exceso. El eluyente se monitoreó con un medidor de conductividad para determinar que no todo el exceso de sal se levigara de la columna. Preparación de Muestra de Galantamina Se preparó 1 mL de 30 mg/mL de solución de HBr de Galantamina. Las soluciones se revolucionaron para disolver la galantamina. A fin de determinar la cantidad minima de resina en exceso que se requiere para intercambiar con éxito HBr de galantamina por lactato de galantamina, se cargaron cantidades variantes de galantamina en las columnas de 1 mL a fin de examinar un exceso de 50x, 20x y lOx de la Tiempo (horas) de 1 mL ) Intercambio Iónico Después de que se preparó la columna HiTrap Q SEPHAROSE®, la solución de HBr de Galantamina se cargó con una jeringa a aproximadamente 1 mL/min. El ion de bromuro se enlazó a Q SEPHAROSE® y el lactato se acomplejó con galantamina. El lactato de galantamina se levigó de la columna mediante enjuague de la columna con 5-10 volúmenes de columna de agua. Se recolectaron múltiples fracciones de ImL de la columna a fin de maximizar la recuperación de galantamina. Las muestras se examinaron respecto a conductividad, osmolaridad, pH y respecto a contenido de galantamina mediante medición de A28s. La concentración se determinó por HPLC. Retiro de Agua Las muestras se liofilizaron mediante el uso del liofilizador BenchTop 2K de Virtis (Gardner, NY) . Se secaron 6 muestras (2-4 mL vol total) en 15 mL de tubos de centrifugado para maximizar el espacio de área superficial . Prueba de Solubilidad Un volumen minimo de agua purificada se agregó a cada muestra lentamente para maximizar la concentración de galantamina en la solución. Después de que la Galantamina se disolvió en agua, la solución e transfirió a un tubo de microcentrifugado . Medición de Osmolaridad Las muestras se midieron con un Micro Osmómetro Avanzado, Modelo 3300, S/N 9812146H de Advanced Instruments Inc. (Norwood, MA) utilizando un Muestreador de 20 microlitros y puntas de muestra desechables. Mediciones de Conductividad La conductividad se midió usando el Medidor de Conductividad Traceable® Portátil, con sonda de VWR International . Determinación de la concentración iónica de bromuro Los iones de bromuro se midieron mediante el uso de una sonda de Bromuro de Flujo Seguro Ionplus, modelo Orion 9635BN con medidor de pH Orion 520Aplus, Termo Electrón Corp (EUA) . Mediciones de Espectrofotómetro de UV La absorción de UV se leyó en un lector de placa de densidad óptica µQuant, de Biotek Instruments (Winooski, VT) a 285 nm usando software KCJr. Se localizaron 100 µL de muestra en cada cavidad. Se utilizó agua como una pieza. Para obtener un estimado de concentración de galantamina, se cargaron tres controles: 0.333 mg/mL, 0.111 mg/mL y 0.055 mg/mL de HBr Galantamina en agua. A partir de esto, se gráfico una línea y se determinaron las concentraciones de las fracciones a partir de las columnas . Métodos de HPLC Las muestras se ensayaron mediante el uso de un método de gradiente LC (Waters Alliance) con detección UV. Columna: Escudo de Simetría Waters, C18, 5um, 25 x 0.46cm Fase móvil: A: 1.5% ACN en 50mM formato de amoniaco, pH 3.0 B: ACN Velocidad de flujo: 1.3 mL/min Temperatura columna: 30 °C Curva de calibración: 0 - 400µg/mL HBr Galantamina (Tocris) Detección: UV a 285nm Diluyente de muestra: Regulador A Resultados : El proceso arriba descrito produjo un rendimiento de 91% de lactato de galantamina. La solubilidad del lactato de galantamina fue de al menos 217 mg/mL, lo cual fue un incremento de más de 6 veces la solubilidad sobre el hidrobromuro de galantamina. La detección de iones de bromuro mediante el uso de la sonda especifica de ion de bromuro demostró una reducción de aproximadamente 240 veces en la proporción de bromuro respecto a galantamina, confirmando que la sal de bromuro se intercambió con éxito . Ejemplo 19 Intercambio de Sal de Galantamina: Bromuro respecto a Gluconato Usando lml de Columna de Q SEPHAROSE® Diseño del estudio Materiales El gluconato de galantamina se produjo de acuerdo con los procedimientos anteriores excepto que el gluconato de sodio fue la sal de carboxilato en lugar del lactato de sodio . Resultados : El proceso arriba descrito produjo un rendimiento de 99% de gluconato de galantamina. La solubilidad del gluconato de galantamina fue de al menos 215 mg/mL, lo cual fue un incremento de más de 6 veces la solubilidad sobre hidrobromuro de galantamina. La detección de los iones de bromuro mediante el uso de la sonda especifica de ion de bromuro, demostró una reducción de aproximadamente 228 veces en la proporción de bromuro respecto a galantamina, confirmando que la sal de bromuro se intercambió de manera exitosa. Ejemplo 20 Intercambio de Sal de Galantamina: Bromuro respecto a Lactato en 1 L de Columna de Q SEPHAROSE® Diseño del estudio Materiales Empaquetamiento de Columna Q SEPHAROSE® Una columna se empaquetó primero en un cuerpo de columna XK50/60 de Amersham Biosciences con resina Q SEPHAROSE®Fast Flow, de acuerdo con las instrucciones de Amersham. En resumen, la solución al 20% de Etanol se decantó de la resina Q SEPHAROSE® y se preparó una mezcla acuosa que contiene aproximadamente 75% de resina y 25% de agua. La resina se desgasificó entonces al vacio. La Columna se preparó mediante inundación de la parte inferior con agua a fin de purgar de aire el sistema. -La columna se empaquetó con la adición de un recipiente RK50 de Amersham. La resina desgasificada se vació en un movimiento suave por la longitud de la columna a lo largo de una pared lateral. La columna se anexó a una bomba peristáltica BioRad Econo Pump (s/n 700 BR 09961) . El limite superior para una velocidad de flujo lineal para la resina, según se indica en las instrucciones es de 400-700 cm/hr . La velocidad de flujo máxima para esta bomba es de 20 mL/min. Pre-enjuagues de Columna Una vez que el lecho de columna se empaqueta y se alcanza una altura de lecho constante, el adaptador se anexa y la columna se enjuaga con 3-5 volúmenes de columna de agua. El eluyente se monitoreó mediante conductividad para confirmar que la columna alcanzó equilibrio . Después del primer enjuague con agua, la columna se enjuagó con 1 M de Lactato de Sodio para 5 volúmenes de columna o hasta que la conductividad del eluyente cesó para cambiar y adaptarse a la de la solución que está siendo cargada en la columna. El ÍM de lactato de sodio se desgasificó antes de usarse. La velocidad de flujo fue de 12 mL/min. Después del enjuague con ÍM de sal, la columna se sometió a un segundo enjuague para retirar el exceso de sal de la columna. El agua se desgasificó antes de usarse. El eluyente se monitoreó por conductividad y esta etapa continuó hasta que se utilizaron ya sea 10 volúmenes de columna de agua o la conductividad cayó por debajo de 30 µS/cm. La velocidad de flujo fue de 12 mL/min. Preparación de la Muestra de Galantamina 33.3 mL de una solución de HBr de Galantamina de 30 mg/mL se prepararon. La solución se revolucionó para disolver la galantamina. Intercambio Iónico Después de que se preparó la columna Q SEPHAROSE®, la solución de HBr de Galantamina se cargó. El ion de bromuro se enlazó a Q SEPHAROSE® y el lactato se acomplejó con galantamina. El lactato de galantamina se levigó de la columna mediante enjuague de la columna con 2-5 volúmenes de columna de agua. Se recolectaron fracciones de 7.5mL de la columna a fin de maximizar la recuperación de galantamina y la separación de la sal en exceso. Las muestras se examinaron respecto a conductividad, osmolaridad, y respecto a contenido de galantamina mediante medición de A285. La concentración se determinó por HPLC. Retiro de Agua Las muestras se liofilizaron mediante el uso del liofilizador BenchTop 2K de Virtis (Gardner, NY) . Se secaron muestras (15-20 mL vol total) en frascos de vidrio de 40 L para maximizar el espacio de área superficial.

Prueba de Solubilidad Un volumen mínimo de agua purificada se agregó a cada muestra lentamente para maximizar la concentración de galantamina en la solución. Después de que la Galantamina se disolvió en agua, la solución se transfirió a un tubo de microcentrifugado. Medición de Osmolaridad Las muestras se midieron con un Micro Osmómetro Avanzado, Modelo 3300, de Advanced Instruments Inc. (Norwood, MA) utilizando un Muestreador de 20 microlitros y puntas de muestra desechables. Mediciones de Conductividad La conductividad se midió usando el Medidor de Conductividad Traceable® Portátil, con sonda de VWR International. Determinación de la concentración iónica de bromuro Los iones de bromuro se midieron mediante el uso de una sonda de Bromuro de Flujo Seguro Ionplus, modelo Orion 9635BN con medidor de pH Orion 520Aplus, Termo Electrón Corp (EUA) . Mediciones de Espectrofotómetro de UV La absorción de UV se leyó en un lector de placa de densidad óptica µQuant, de Biotek Instruments (Winooski, VT) a 285 nm usando software KCJr. Se localizaron 100 µL de muestra en cada cavidad. Se utilizó agua como una pieza. Para obtener un estimado de concentración de galantamina, se cargaron tres controles: 0.333 mg/mL, 0.111 mg/mL y 0.055 mg/mL dé HBr Galantamina en agua. A partir de esto, se gráfico una linea y se determinaron las concentraciones de las fracciones a partir de las columnas . Métodos de HPLC Las muestras se ensayaron mediante el uso de un método de gradiente LC (Waters Alliance) con detección UV. Columna: Escudo de Simetría Waters, C18, 5um, 25 x 0.46cm Fase móvil: A: 1.5% ACN en 5OmM formato de amoniaco, pH 3.0 B: ACN Velocidad de flujo: 1.3 mL/min Temperatura columna: 30 °C Curva de calibración: 0 - 400µg/mL HBr Galantamina (Tocris) Detección: UV a 285nm Diluyente de muestra: Regulador A Recuperación de Galantamina a partir de la columna Cada quinta fracción se monitoreó respecto a conductividad y absorción de UV a 285 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación (766.8 mg Galantamina (1.000 mg HBr de Galantamina) se cargaron en la columna) . Tabla 3 Recuperación de Galantamina Total (mg) 744.0 97.0% Concentración de galantamina determinada por HPLC Concentración de bromuro determinada por sonda iónica de bromuro Ejemplo 21 Mejora de Permeación por PN159 para Galantamina La presente invención demuestra la eficacia de un péptido ejemplar de la invención, PN159, para mejorar la permeación epitelial para un inhibidor ACE de molécula pequeña, galantamina. En este ejemplo, se describe una combinación de uno o más péptidos de permeabilización con galantamina. Las formulaciones útiles en este contexto pueden incluir una combinación de un inhibidor ACE de molécula pequeña, tal como galantamina, con un péptido de permeabilización solo, o con uno o más mejoradores de permeación o suministro adicionales. Estas formulaciones también pueden contener reguladores, agentes de tonificación, agentes de ajuste de pH, estabilizadores y/o preservativos . Como se anotó arriba, la galantamina es un inhibidor de ACE y un agonista aloestérico de receptor de acetilcolina nicotinica. En virtud de estas actividades, la galantamina es útil dentro de la invención para la prevención y tratamiento de enfermedades y desórdenes del CNS. Las enfermedades adecuadas para tratamiento de acuerdo con métodos y composiciones de la invención que emplean galantamina como un inhibidor ACE incluyen, entre otras cosas, condiciones neurológicas asociadas con pérdida de memoria, afectación cognitiva y demencia en mamíferos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia tipo Parkinson, ciertas formas de esquizofrenia, formas de delirio y demencia. La eficacia terapéutica de los métodos y composiciones del tratamiento en este contexto, puede demostrarse por reducción en la incidencia, severidad o recurrencia de uno o más síntomas de un trastorno de CNS en un sujeto de prueba tratado con una formulación de galantamina según se describe en la presente en comparación con un sujeto tratado con placebo adecuado u otro de control. Típicamente, una formulación o método de la invención producirá al menos 10% de reducción en la incidencia, severidad o recurrencia de uno o más síntomas correlacionados con la enfermedad del CNS objetivo. Con mayor frecuencia, los métodos y formulaciones de la invención producen al menos 15-25%, 30-50%, 50-75% o 75-90% de reducción en la incidencia, severidad o recurrencia de uno o más síntomas correlacionados con la enfermedad del CNS objetivo. En ciertas modalidades, las formulaciones y métodos de la invención producirán tanto como 90-95% o una reducción mayor en la incidencia, severidad o recurrencia de uno o más síntomas correlacionados con la enfermedad objetivo del CNS, y en algunos casos pueden producir la prevención, eliminación o remisión total de uno o más y algunas veces todos los síntomas de la enfermedad. Los síntomas patológicos aliviados o prevenidos en los sujetos con enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, pueden incluir la degeneración de neuronas colinérgicas en las regiones subcorticales y de trayectorias neuronales que se proyectan a partir del antecerebro basal, y afectaciones cognitivas asociadas (las cuales pueden medirse mediante diversas herramientas de determinación de desempeño cognoscitivo, conocidas, para la evaluación de procesos de memoria, atención, aprendizaje y otros cognoscitivos) . La descripción adicional con relación a suministro intranasal de inhibidores ACE, incluyendo galantamina, dentro de la presente invención, se proporciona, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 10/439,108, presentada por Quay el 15 de Mayo del 2003. Además, la descripción complementaria en la presente con respecto al intercambio de sales de galantamina para producir formas de sal de carboxilato a fin de incrementar significativamente la solubilidad del fármaco para utilizarse dentro de la invención, se proporciona, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 10/831,031, presentada por Quay et al . el 13 de Abril de 2004. El presente ejemplo demuestra que las formulaciones combinatoriales y los métodos de administración coordinada que combinan galantamina con un péptido de permeabilización, ejemplificado por PN159, producen la permeación mejorada de galantamina a través de la mucosa nasal. Este incremento en la permeación de fármaco es inesperada debido a que la galantamina es una molécula pequeña que puede infiltrarse en la membrana epitelial nasal de manera independiente. Por consiguiente, es sorprendente la mejora significativa de permeación de galantamina a través del epitelio, mediada por la adición de péptidos de permeabilización que mejoran la permeación de moléculas mayores, tales como péptidos PTH terapéuticos y péptidos YY. En particular, tales péptidos de permeabilización no se esperarla de manera ordinaria que incrementaran significativamente la permeación de fármacos de molécula pequeña, tales como galantamina a través de capas de tejido epitelial. Por consiguiente, la invención facilitará el suministro nasal de galantamina y otros fármacos de molécula pequeña mediante incremento de su biodisponibilidad. En estudios presentes, 40 mg/ml de galantamina en la forma de sal de lactato se combinaron con 25, 50 y 100 µM PN159 en solución, pH 5.0 y osmolaridad -270 mOsm. La combinación se examinó mediante el uso de un modelo de tejido epitelial in vi tro para monitorear la permeación de galantamina, resistencia eléctrica transepitelial (TER) y la citotoxicidad de la formulación por ensayos de LDH y MTT, según se describe arriba. Las mediciones de permeación para galantamina se condujeron mediante análisis de HPLC estándar, como sigue. Análisis de HPLC La concentración de galantamina en la formulación y en el medio basolateral (muestras de permeación) se determinó mediante el uso de un método de LC iscrático (Waters Alliance) con detección UV.

Columna: Escudo de Simetría Waters, C18, 5um, 25 x 0.46cm Fase móvil: 1.5% ACN en 50mM formato de amoniaco, pH 3.0 Velocidad de flujo: 1 mL/min Temperatura columna: 30 °C Curva de calibración: 0 - 400µg/mL HBr Galantamina Detección: UV a 285nm En base a los estudios anteriores, se demostró la utilidad de los péptidos de permeabilización de la invención, ejemplificada por PN159, para mejorar el suministro transmucosal de pequeñas moléculas. La galantamina se seleccionó como un fármaco de bajo peso molecular modelo y los resultados para esta molécula se consideran predictivos de la actividad del péptido de permeabilización para otros fármacos de molécula pequeña. A fin de evaluar la actividad de permeabilización en este contexto, 40 mg/ml de galantamina en la forma de sal de lactato se combinaron con 25, 50 y 100 µM PN159 en solución, pH 5.0 y osmolaridad ~270 mOsm. La combinación se examinó mediante el uso de un modelo de tejido epitelial in vitro para monitorear la permeación de galantamina, resistencia eléctrica transepitelial (TER) , y la citotoxicidad de la formulación por ensayos de LDH y MTT .

En el modelo de tejido in vitro, la adición de PN159 dio como resultado un incremento dramático en permeación de fármaco a través de la barrera celular. Específicamente, hubo un incremento de 2.5 - 3.5 veces en el Pa de 40 mg/ml de galantamina (Figura 3) . Como se muestra en la Figura 4, PN159 redujo con {éxito TER en las tres concentraciones examinadas en presencia de galantamina. Los medios aplicados al lado apical no redujeron TER mientras que tritón X redujo TER, según se esperaba. La viabilidad celular permaneció elevada (>80%) en presencia de lactato de galantamina y PN159 en todas las concentraciones examinadas (Figura 5). Los controles de medio y tritón X se comportaron según lo esperado. Por el contrario, la citotoxicidad fue baja en presencia de PN159 y lactato de galantamina, según se mide por LDH. Nuevamente, los controles de medio y tritón X se comportaron según lo esperado. (Figura 6= Ambos ensayos indican que PN159 no es inaceptablemente tóxico para la membrana epitelial . Resumiendo los resultados anteriores, PN159 ha demostrado en la presente incrementar sorprendentemente la permeación epitelial de galantamina como un fármaco modelo de bajo peso molecular. La adición de PN159 a galantamina en solución mejora significativamente la permeación de galantamina a través de monocapas epiteliales. La evidencia muestra que PN159 reduce temporalmente TER a través de la membrana epitelial sin dañar las células en la membrana, según se mide por viabilidad celular elevada y baja toxicidad. Por consiguiente, PN159 es un péptido ejemplar para mejorar la biodisponibilidad de galantamina y otros fármacos de molécula pequeña in vivo . Se espera además que PN159 mejore la permeación de galantamina y otros fármacos de molécula pequeña a concentraciones mayores también.

Ejemplo 22 Dosificación de Galantamina Intranasal contra Oral en Sujetos Caninos Da como Resultados Tmax Disminuida El presente ejemplo describe la dosificación de galantamina en sujetos caninos, lo cual se acepta en la materia co o sujetos modelo predictivos para actividad inhibidora ACE en humanos, mediante rutas de suministro intranasal contra oral. Los datos aqui proporcionados demuestran que las formulaciones intranasales de la invención dan como resultado una velocidad incrementada del inicio y/o Cmax mayor, y/o reducción en respuesta emética en comparación con la dosificación oral. Diseño de Estudio: U 1 perro de cruzamiento (periodo de 2 dias sin enjuague) M 3 dosificaciones: > 0.8 mg/kg lactato de Galantamina intranasal (80 mg/ml gal, 30 mg/ml Me-b-CD, 1.7 mg/ml DIC, 2 mg/ml EDTA) F 0.8 mg/kg Reminyl® tableta oral 0.8 mg/kg Reminyl® solución oral (0.8 mg/ml gal) B CSF y arrastres sanguíneos: 0, 2.5, 5, 10, 15, 30 min, 1, 2, 4 hrs. La Figura 7 ilustra los niveles de plasma de galantamina en un sujeto canino, resultantes de la tableta oral, liquido oral y suministro intranasal. Los datos muestran claramente una Tmax disminuida (aproximadamente 30 min) contra aproximadamente 2-3 horas para la ruta oral. Se observó la misma tendencia en el CSF (Figura 8). Para aplicaciones terapéuticas donde es importante la velocidad de inicio, por ejemplo, dolor neuropático, una velocidad más rápida de inicio es altamente deseable. Ejemplo 23 Dosificación de Galantamina Intranasal Contra Oral en Hurones Da Como Resultado Tmax Disminuida, Cmax Incrementada y Efectos Secundarios Gastrointestinales (Gl) Reducidos El propósito de este estudio fue comparar PK de galantamina para administración oral contra intranasal, y también examinar la incidencia de náusea en sujetos hurones que se aceptan en la materia como predictivo de la actividad inhibidora de ACE en humanos . Diseño del Estudio O 8 hurones sin afectación/grupo de dosificación; Nasal contra Oral O Ensayo de Respuesta Emética O El ensayo se basó en un método validado. Los hurones se monitorearon y observaron en episodios de náusea y/o vómito durante 4 horas. O Se dosificaron dos formulaciones: O Ensayo de Respuesta Emética O El ensayo se basó en un método validado. Los hurones se monitorearon y observaron en episodios de náusea y/o vómito durante 4 horas . O Formulaciones examinadas : F Intranasal: 200 mg/ml gal, 30 mg/ml Me-b-CD, 1.7 mg/ml DDPC, 2 mg/ml EDTA 4 Oral: 20 mg/ml galantamina en solución oral Reminyl® La Figura 9 ilustra resultados de PK (plasma) en hurones después de suministro intranasal contra oral. Estos datos hacen evidente una Tmax disminuida y Cmax mayor (aproximadamente 4 veces) para suministro intranasal en comparación con oral. La biodisponibilidad general de la dosificación intranasal en comparación con oral fue de aproximadamente 70%. La Figura 10 muestra la incidencia de respuestas de nauseas después de la administración de galantamina a través de diferentes rutas en ribetes . Los datos hacen evidente una dramática reducción en vómito para dosificación intranasal contra oral. Aunque la invención anterior se ha descrito en detalle a manera de ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, se {a aparente para el experto que ciertos cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, las cuales se presentan a manera de ilustración no de limitación. En este contexto, se han citado numerosas publicaciones y otras referencias dentro de la exposición anterior por economía de descripción. Cada una de estas referencias se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todo propósito. Sin embargo, se observa que las diversas publicaciones expuestas en la presente se incorporan únicamente para su exposición antes de la fecha de presentación de la presente solicitud, y los inventores se reservan el derecho de anteceder tal exposición en virtud de invención previa.

Claims (85)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende: a. una formulación liquida, en gel o polvo, para administración nasal que comprende una forma de sal de carboxilato de galantamina; y b. al menos un agente mejorador de la permeación efectivo para mejorar la absorción del fármaco transmucosal de galantamina.
2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, er donde dicha sal de carboxilato de galantamina es una sal de lactato de galantamina.
3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha sal de carboxilato de galantamina es una sal de gluconato de galantamina.
4. 4. La composición farmacéutica' de la reivindicación 1, en donde dicha sal de carboxilato de galantamina es una sal de acetato de galantamina.
5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha sal de carboxilato de galantamina es una sal de citrato de galantamina.
6. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha sal de carboxilato de galantamina es una sal de glucarato de galantamina.
7. 7. Una sal de carboxilato de galantamina.
8. 8. La sal de carboxilato de galantamina de la reivindicación 7, que tiene un anión de carboxilato asociado con un catión de galantamina en solución.
9. 9. La sal de carboxilato de galantamina de la reivindicación 7, en donde el anión de carboxilato contiene uno o más grupos hidroxilo.
10. 10. Una sal de carboxilato de galantamina seleccionada del grupo que consiste de gluconato de galantamina, lactato de galantamina, citrato de galantamina y glucarato de galantamina, benzoato de galantamina, acetato de galantamina, salicilato de galantamina, tartrato de galantamina, mesilato de galantamina, tosilato de galantamina, maleato de galantamina, fumarato de galantamina, y estearato de galantamina .
11. 11. Un método para producir una sal de carboxilato de galantamina que comprende: formar una solución de una sal de carboxilato que forma aniones de carboxilato en solución; aplicar la solución a una resina de intercambio aniónico bajo condiciones en donde los aniones de carboxilato se unen a la resina de intercambio aniónico; formar una solución de hidrobromuro de galantamina bajo condiciones en donde los iones de bromuro se forman en solución; y aplicar la solución de hidrobromuro de galantamina a la resina de intercambio aniónico bajo condiciones en donde los aniones de carboxilato se desplazan y los aniones de bromuro se unen a la resina de intercambio aniónico dando como resultado la formación de una sal de carboxilato de galantamina o complejo.
12. 12. El uso de la sal de carboxilato de galantamina en la elaboración de un medicamento en donde administrar dicha sal a un mamífero inhibe la acetilcolinesterasa en dicho mamífero
13. 13. El uso de la reivindicación 12, en donde el mamífero es un humano.
14. 14. El uso de la reivindicación 12, en donde la sal de carboxilato de galantamina se selecciona del grupo que consiste de gluconato de galantamina, lactato de galantamina, citrato de galantamina y glucarato de galantamina, benzoato de galantamina, acetato de galantamina, salicilato de galantamina, tartrato de galantamina, mesilato de galantamina, tosilato de galantamina, maleato de galantamina, fumarato de galantamina, y estearato de galantamina.
15. 15. El uso de la reivindicación 14, en donde el mamífero es un humano.
16. 16. El uso de la reivindicación 12, en donde la sal de carboxilato de galantamina tiene un anión de carboxilato asociado con un catión de galantamina en solución.
17. 17. El uso de la reivindicación 16, en donde el mamífero es un humano.
18. 18. El uso de la reivindicación 16, en donde el anión de carboxilato contiene uno o más grupos hidroxilo.
19. 19. El uso de la reivindicación 18, en donde el mamífero es un humano.
20. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un quitosan o derivado de quitosan.
21. 21. La formulación farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicho quitosan o derivado de quitosan es poly-GuD.
22. 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica tiene un pH de 3.0-6.0.
23. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica tiene un pH de 3.0-5.0.
24. 24. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica tiene un pH de 3.0-4.0.
25. 25. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a dicho mamífero en una dosis efectiva de entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 100 mg.
26. 26. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho agente que mejora la permeación se selecciona del grupo que consiste de ácido cítrico, citrato de sodio, propilenglicol, glicerina, ácido L-ascórbico, metabisulfito de sodio, disodio de edetato, cloruro benzalconio, hidróxido de sodio y mezclas de los mismos.
27. 27. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un profármaco.
28. 28. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un agente estabilizador de membrana para reducir la irritación nasal .
29. 29. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho agente estabilizador de membrana para reducir la irritación nasal es vitamina E o un derivado de vitamina E.
30. 30. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica después de la administración intranasal a dicho mamífero produce una concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un tejido o fluido del sistema nervioso central de dicho mamífero que es al menos igual a una concentración en plasma terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el plasma sanguíneo de dicho mamífero .
31. 31. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho agente que mejora la permeación es un péptido permeabilizante.
32. 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, en donde dicho péptido permeabilizante mejora de manera reversible el transporte paracelular epitelial mucosal de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
33. 33. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, en donde dicho péptido permeabilizante se selecciona del siguiente grupo de péptidos, o comprende un fragmento activo, conjugado o complejo del mismo : RKKRRQRRRPPQCAAVALLPAVLLALLAP (SEQ ID NO: 1); RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO: 2); GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO: 3); KLALKLALKALKAALKLA (SEQ ID NO: 4); KLWSAWPSLWSSLWKP (SEQ ID NO: 7); AAVALLPAVLLALLAPRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO: 8); LLETLLKPFQCRICMRNFSTRQARRNHRRRHRR (SEQ ID NO: 9); RRRQRRKRGGDIMGEWGNEIFGAIAGFLG (SEQ ID NO: 10); KETWWETWWTEWSQPGRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO: 11); GLGSLLKKAGKKLKQPKSKRKV (SEQ ID NO: 12); y KGSKKAVTKAQKKDGKKRKRSRKESYSVYVYKVLKQ (SEQ ID NO: 13) .
34. 34. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha administración nasal incluye el suministro de dicha composición a una o ambas superficies mucosales nasales de dicho mamífero.
35. 35. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición en un mamífero con necesidad de tratamiento mediante la administración terapéutica de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la etapa de administrar intranasalmente a dicho mamífero una composición farmacéutica de la reivindicación 1.
36. 36. El método de la reivindicación 35, en donde dicha composición farmacéutica se administra como una solución única en un distribuidor nasal multidosis.
37. 37. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es enfermedad de Alzheimer .
38. 38. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es demencia similar a Parkinson.
39. 39. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es demencia tipo Huntington.
40. 40. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es demencia tipo Pick.
41. 41. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es demencia relacionada con SIDA o delirio.
42. 42. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es demencia secundaria a trastorno vascular.
43. 43. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es deterioro cognoscitivo moderado.
44. 44. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es demencia tipo Crutzfeld-Jacobsen.
45. 45. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un trastorno de aprendizaje.
46. 46. El método de la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad o condición susceptible de tratamiento mediante la administración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es síndrome de retiro de nicotina.
47. 47. El método de la reivindicación 35, en donde dicha administración incluye el suministro de dicha composición farmacéutica a una superficie mucosal nasal de dicho mamífero.
48. 48. El método de la reivindicación 35, en donde dicha composición comprende una forma de sal de carboxilato de galantamina.
49. 49. El método de la reivindicación 48, en donde dicha sal de carboxilato de galantamina es una sal de gluconato o lactato de galantamina.
50. 50. El método de la reivindicación 35, en donde dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a dicho mamífero es una dosis efectiva de entre aproximadamente 0.1 mg y 100 mg.
51. 51. El método de la reivindicación 35, en donde dicho agente que mejora la permeación para captación de fármaco transmucosal se selecciona de: (a) un agente inhibidor de agregación; (b) un agente modificador de carga; (c) un agente regulador o de control de pH; (d) un agente regulador o de control redox (e) un agente inhibidor de enzima degradante; (f) un agente de despeje mucoso o mucolitico; (g) un agente cilioestático; (h) un agente que mejora la absorción seleccionado de (i) un agente tensoactivo, (ii) una sal biliar, (iii) un aditivo fosfolipido, micela mezclada, liposoma, o vehiculo, (iv) un alcohol, (v) una enamina, (vi) un compuesto donador NO, (vii) una molécula anfipática de cadena larga (viii) un mejorador de penetración hidrofóbica pequeño; (ix) sodio o un derivado de ácido salicílico; (x) un éster de glicerol de ácido acetoacético (xi) una ciclodextrina o derivado de ß-ciclodextrina, (xii) un ácido graso de cadena media, (xiii) un agente quelante, (xiv) un aminoácido o sal del mismo, (xv) un ácido N-acetilamino o sal del mismo, (xvi) una enzima degradante a un componente de membrana seleccionado, (xvii) un inhibidor de la síntesis de ácido graso, o (xviii) un inhibidor de síntesis de colesterol; o (xix) cualquier combinación de los agentes que mejoran la permeación de membrana citados en (i)- (xviii) ; (i) un agente modulador de la fisiología de unión epitelial; (j ) un agente vasodilatador; (k) un vehículo de suministro de estabilización, especies que forman vehiculo, soporte o complejo con las cuales el inhibidor de acetilcolinesterasa se combina efectivamente, asocia, contiene, encapsula o une dando como resultado la estabilización del inhibidor de acetilcolinesterasa para suministro mucosal mejorado, en donde la formulación de dicho inhibidor de acetilcolinesterasa con dicho uno o más agentes que mejora el suministro proporciona biodisponibilidad incrementada del inhibidor de acetilcolinesterasa en un fluido o tejido del sistema nervioso central de dicho sujeto; (1) un humectante o agente estabilizador de membrana; y (m) un agente peptidico que mejora la permeación.
52. 52. El método de la reivindicación 35, en donde dicho agente que mejora la permeación se selecciona del grupo que consiste de ácido cítrico, citrato de sodio, propilenglicol, glicerina, ácido L-ascórbico, metabisulfito de sodio, disodio de edetato, cloruro de benzalconio, hidróxido de sodio y mezclas de los mismos.
53. 53. El método de la reivindicación 35, en donde dicho agente que mejora la permeación es un péptido permeabilizante .
54. 54. El método de la reivindicación 35, en donde dicho péptido permeabilizante mejora de manera reversible el transporte paracelular epitelial mucosal de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
55. 55. El método de la reivindicación 35, en donde dicho péptido permeabilizante se selecciona del siguiente grupo de péptidos, o comprende un fragmento activo, conjugado o complejo del mismo: RKKRRQRRRPPQCAAVALLPAVLLALLAP (SEQ ID NO: 1); RQIKIWFQNRRMKWKK (SEQ ID NO: 2); 5 GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO: 3); KLALKLALKALKAALKLA (SEQ ID NO: 4); KLWSAWPSLWSSLWKP (SEQ ID NO: 7); AAVALLPAVLLALLAPRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO: 8); LLETLLKPFQCRICMRNFSTRQARRNHRRRHRR (SEQ ID NO: 9); ° RRRQRRKRGGDIMGEWGNEIFGAIAGFLG (SEQ ID NO: 10); KETWWETWWTEWSQPGRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO: 11); GLGSLLKKAGKKLKQPKSKRKV (SEQ ID NO: 12); y KGSKKAVTKAQKKDGKKRKRSRKESYSVYVYKVLKQ (SEQ ID NO: 13) .
56. 56. El método de la reivindicación 35, en donde 5 dicha composición farmacéutica después de la administración intranasal a dicho mamífero produce una concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un tejido o fluido del sistema nervioso central de dicho mamífero que 0 es al menos 15% de la concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el plasma sanguíneo de dicho mamífero.
57. 57. El método de la reivindicación 35, en donde dicha composición farmacéutica después de la 5 administración intranasal a dicho mamífero produce una concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un tejido o fluido del sistema nervioso central de dicho mamífero que es al menos 30% de la concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el plasma sanguíneo de dicho mamífero.
58. 58. El método de la reivindicación 35, en donde dicha composición farmacéutica después de la administración intranasal a dicho mamífero produce una concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un tejido o fluido del sistema nervioso central de dicho mamífero que es al menos 40% de la concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el plasma sanguíneo de dicho mamífero.
59. 59. El método de la reivindicación 35, en donde dicha composición farmacéutica después de la administración mucosal a dicho mamífero produce una concentración máxima de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un tejido o fluido del sistema nervioso central de dicho mamífero que es mayor a la concentración terapéutica de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el plasma de dicho sujeto.
60. 60. El método de la reivindicación 35, en donde dicha composición farmacéutica después de la administración intranasal a dicho mamífero produce una reducción de una respuesta emética en dicho mamífero en comparación con una respuesta emética observada en mamíferos después de la administración oral de una cantidad equivalente de dicha galantamina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
61. 61. Un articulo de fabricación, que comprenden: a. un medio para administrar una dosis nasal; y b. la composición de la reivindicación 1.
62. 62. El articulo de fabricación de la reivindicación 61, en donde dichos medios para administrar una dosis nasal es un distribuidor nasal, tampón, esponja, insuflador, nebulizador o bomba.
63. 63. Un artículo de fabricación que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 1 en un paquete adecuado para venta y distribución.
64. 64. Una sal de carboxilato de galantamina.
65. 65. La sal de carboxilato de galantamina de la reivindicación 64, que tiene un anión de carboxilato asociado con un catión de galantamina en solución.
66. 66. La sal de carboxilato de galantamina de la reivindicación 64, en donde el anión de carboxilato contiene uno o más grupos hidroxilo.
67. 67. Una sal de carboxilato de galantamina seleccionada del grupo que consiste de gluconato de galantamina, lactato de gala?tamina, citrato de galantamina y glucarato de galantamina, benzoato de galantamina, acetato de galantamina, salicilato de galantamina, tartrato de galantamina, mesilato de galantamina, tosilato de galantamina, maleato de galantamina, fumarato de galantamina, y estearato de galantamina .
68. 68. Un método para producir una sal de carboxilato de galantamina que comprende: formar una solución de una sal de carboxilato que forma aniones de carboxilato en solución; aplicar la solución a una resina de intercambio aniónico bajo condiciones en donde los aniones de carboxilato se unen a la resina de intercambio aniónico; formar una solución de hidrobromuro de galantamina bajo condiciones en donde los iones de bromuro se forman en solución; y aplicar la solución de hidrobromuro de galantamina a la resina de intercambio aniónico bajo condiciones en donde los aniones de carboxilato se desplazan y los aniones de bromuro se unen a la resina de intercambio aniónico dando como resultado la formación de una sal de carboxilato de galantamina o complejo.
69. 69. El método de la reivindicación 68, en donde el proceso se conduce en un proceso por lotes.
70. 70. El método de la reivindicación 69, en donde el proceso por lotes es una pasta de resina de intercambio aniónico.
71. 71. El método de la reivindicación 69, en donde el proceso por lotes utiliza una resina de intercambio aniónico empacada en una columna.
72. 72. El método de la reivindicación 71 , en donde el proceso se conduce como un proceso continuo utilizando una resina de intercambio aniónico empacada en una columna.
73. 73. El método de la reivindicación 68, en donde la sal de carboxilato se selecciona del grupo que consiste de una sal de gluconato, una sal de acetato, una sal de citrato y una sal de glucarato.
74. 74. El método de la reivindicación 73, en donde el proceso se conduce en un proceso por lotes .
75. 75. El método de la reivindicación 74, en donde el proceso por lotes es una pasta de la resina de intercambio aniónico.
76. 76. El método de la reivindicación 74, en donde el proceso por lotes utiliza una resina de intercambio aniónico empacada en una columna.
77. 77. El método de la reivindicación 76, en donde el proceso se conduce como un proceso continuo utilizando una resina de intercambio aniónico empacada en una columna .
78. 78. Un método para inhibir acetilcolinesterasa en un mamífero que comprende administrar a dicho individuo una sal de carboxilato de galantamina.
79. 79. El método de la reivindicación 78, en donde el mamífero es un humano.
80. 80. El método de la reivindicación 78, en donde la sal de carboxilato de galantamina se selecciona del grupo que consiste de gluconato de galantamina, lactato de galantamina, citrato de galantamina y glucarato de galantamina, benzoato de galantamina, acetato de galantamina, salicilato de galantamina, tartrato de galantamina, mesilato de galantamina, tosilato de galantamina, maleato de galantamina, fumarato de galantamina, y estearato de galantamina.
81. 81. El método de la reivindicación 80, en donde el mamífero es un humano.
82. 82. El método de la reivindicación 78, en donde la sal de carboxilato de galantamina tiene anión de carboxilato asociado con un catión de galantamina en solución.
83. 83. El método de la reivindicación 82, en donde el mamífero es un humano.
84. 84. El método de la reivindicación 82, en donde el anión de carboxilato contiene uno o más grupos hidroxilo .
85. 85. El método de la reivindicación 84, en donde el mamífero es un humano.