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MXPA06008265A - Formulacion para compresion directa y proceso. - Google Patents

Formulacion para compresion directa y proceso.

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Publication number
MXPA06008265A
MXPA06008265A MXPA06008265A MXPA06008265A MXPA06008265A MX PA06008265 A MXPA06008265 A MX PA06008265A MX PA06008265 A MXPA06008265 A MX PA06008265A MX PA06008265 A MXPA06008265 A MX PA06008265A MX PA06008265 A MXPA06008265 A MX PA06008265A
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MX
Mexico
Prior art keywords
percent
tablet
pharmaceutically acceptable
dry weight
dpp
Prior art date
Application number
MXPA06008265A
Other languages
English (en)
Inventor
Arun P Patel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34798877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06008265(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MXPA06008265A publication Critical patent/MXPA06008265A/es

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Abstract

El inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV (referido en la presente como DPP-IV) que puede ser del 98.5 al 100 por ciento puro, es un farmaco de alta dosis que se puede comprimir directamente con excipientes especificos en formas de dosificacion solida, tales como tabletas y capsulas que tengan la dureza, capacidad para desintegrarse, y caracteristicas de disolucion aceptables deseadas. La DPP-IV no se puede comprimir inherentemente, y por consiguiente, presenta problemas de formulacion. Los excipientes utilizados en la formulacion mejoran las propiedades de flujo y compactacion del farmaco y de la mezcla para forma tabletas. Un flujo optimo contribuye a un llenado uniforme del troquel y al control del peso. El aglutinante utilizado asegura propiedades cohesivas suficientes que permiten que la dipeptidil-peptidasa-IV se comprima durante el metodos de compresion directa. Las tabletas producidas proporcionan un perfil de disolucion in vitro aceptable.

Description

FORMULACIÓN PARA COMPRESIÓN DIRECTA Y PROCESO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a tabletas, en especial a tabletas formadas mediante la compresión directa de un compuesto inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DDP-IV), a un proceso para su preoaración, a nuevas formulaciones farmacéuticas, y a nuevos polvos para la formación de tabletas, que comprenden formulaciones inhibidoras de DPP-IV, capaces de comprimirse directamente para formar las tabletas. La invención se refiere además a un proceso para la preparación de las tabletas mediante la mezcla del ingrediente activo y excipientes específicos para obtener las nuevas formulaciones, y luego la compresión directa de las formulaciones para obtener las tabletas de compresión directa. Los compuestos inhibidores de DPP-IV preferidos a los que se refiere primordialmente esta invención, se describen más adelante: En el presente contexto, se pretende que "un inhibidor de DPP-IV" también comprenda metabolitos activos y profármacos de los mismos, tales como metabolitos activos y profármacos de inhibidores de DPP-IV. Un "metabo.lito" es un derivado activo de un inhibidor de DPP-IV producido cuando se metaboliza el inhibidor de DPP-IV. Un "profármaco" es un compuesto que se metaboliza hasta un inhibidor de DPP-IV, o se metaboliza hasta los mismos metabolitos que un inhibidor de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los inhibidores de DPP-IV se dan a conocer en cada caso, de una manera genérica y específica, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/19998, DE 1 9616 486 A1 , WO 00/34241 , WO 95/15309, WO 01 /72290, WO 01/52825, WO 93/10127, WO 99/25719, WO 99/38501 , WO 99/46272, WO 99/67278, y WO 99/67279. Los inhibidores de DPP-IV se describen en las siguientes solicitudes de patente: WO 01 /053548, en especial los compuestos 1001 a 1293 y ejemplos 1 a 124; WO 02/067918, en especial los compuestos 1000 a 1278 y 2001 a 2159; WO 02/066627, en especial los ejemplos descritos; WO 02/068420, en especial todos los compuestos específicamente enlistados en los ejemplos I a LXI II y los análogos correspondientes descritos, y todavía los compuestos preferidos son 2(28), 2(88), 2(1 1 9), 2(136) descritos en la tabla que reporta la IC50; WO 02/083128, en especial los ejemplos 1 a 13; US 2003/096846, en especial los compuestos específicamente descritos; WO 2004/037181 , en especial los ejemplos 1 a 33 y los compuestos de las reivindicaciones 3 a 5; WO 01/68603, en especial los compuestos de los ejemplos 1 a 109; EP 1258480, en especial los compuestos de los ejemplos 1 a 60; WO 01 /81337, en especial los ejemplos 1 a 1 1 8; WO 02/0831 09, en especial los ejemplos 1 A a 1 D; WO 03/0003250, en especial los compuestos de los ejemplos 1 a 166, más preferiblemente 1 a 8; WO 03/035067, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; WO 03/035057, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; US 2003/216450, en especial los ejemplos 1 a 450; WO 99/46272, en especial los compuestos de las reivindicaciones 12, 14, 15 y 17; WO 01 /97808, en especial los compuestos de la reivindicación 2; WO 03/002553, en especial los compuestos de los ejemplos 1 a 33; WO 01/34594, en especial los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 4; WO 02/051 836, en especial los ejemplos 1 a 712; EP 1245568, en especial los ejemplos 1 a 7; EP 1258476, en especial los ejemplos 1 a 32; US 2003/ 087950, en especial los ejemplos descritos; WO 02/076450, en especial los ejemplos 1 a 128; WO 03/0001 80, en especial los ejemplos 1 a 162; WO 03/0001 81 , en especial los ejemplos 1 a 66; WO 03/004498, en especial los ejemplos 1 a 33; WO 03/ 02942, en especial los ejemplos 1 a 68; US 6482844, en especial los ejemplos descritos; WO 01 /55105, en especial los compuestos enlistados en los ejemplos 1 y 2; WO 02/02560, en especial los ejemplos 1 a 166; WO 03/004496, en especial los ejemplos 1 a 103; WO 03/024965, en especial los ejemplos 1 a 54; WO 03/03727, en especial los ejemplos 1 a 209; WO 03/ 68757, en especial los ejemplos 1 a 88; WO 03/074500, en especial los ejemplos 1 a 72, los ejemplos 4.1 a 4.23, los ejemplos 5.1 a 5.10, los ejemplos 6.1 a 6.30, los ejemplos 7.1 a 7.23, los ejemplos 8.1 a 8.10, los ejemplos 9.1 a 9.30; WO 02/038541 , en especial los ejemplos 1 a 53; WO 02/062764, en especial los ejemplos 1 a 293, de preferencia el compuesto del ejemplo 95 (clorhidrato de 2-{{3-(aminometil)-4-butox¡-2-neopentil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolinil}-oxi}-acetamida), WO 02/308090, en especial los ejemplos 1 -1 a 1 -109, ios ejemplos 2-1 a 2-9, el ejemplo 3, los ejemplos 4-1 a 4-19, los ejemplos 5-1 a 5-39, los ejemplos 6-1 a 6-4, los ejemplos 7-1 a 7-10, los ejemplos 8-1 a 8-8, los ejemplos 7-1 a 7-7 de la página 90, los ejemplos 8-1 a 8-59 de las páginas 91 a 95, los ejemplos 9-1 a 9-33, los ejemplos 10-1 a 10-20; US 2003/2251 02, en especial los compuestos 1 a 1 15, los compuestos de los ejemplos 1 a 121 , de preferencia los compuestos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz), y da) a dk), WO 02/14271 , en especial los ejemplos 1 a 320, y US 2003/096857, WO 2004/052850, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los ejemplos 1 a 42, y los compuestos de la reivindicación 1 ; DE 102 56 264 A1 , en especial los compuestos descritos, tales como los ejemplos 1 a 1 81 y los compuestos de la reivindicación 5; WO 04/076433, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como se enlistan en la tabla A, de preferencia los compuestos enlistados en la tabla B, de preferencia los compuestos I a XXXXVII, o los compuestos de las reivindicaciones 6 a 49; WO 04/071454, en especial los compuestos específicamente descritos, por ejemplo los compuestos 1 a 53 ó los compuestos de las tablas la a If, o los compuestos de las reivindicaciones 2 a 55; WO 02/068420, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos I a LXI II o el Ejemplo I y los análogos 1 a 140, ó el Ejemplo 2 y los análogos 1 a 174, ó el Ejemplo 3 y el análogo 1 , ó los Ejemplos 4 a 5, ó el Ejemplo 6 y los análogos 1 a 5, ó el Ejemplo 7 y los análogos 1 a 3, ó el Ejemplo 8 y el análogo 1 , ó el Ejemplo 9, ó el Ejemplo 10 y los análogos 1 a 531 , y todavía se prefieren los compuestos de la reivindicación 13; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03/024965, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03/002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la tabla 1 o de las reivindicaciones 2 a 15; WO 03/037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 209; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03/024965, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03/002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la tabla 1 o de las reivindicaciones 2 a 15; WO 03/037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 209; WO 02/38541 , WO 02/30890, Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 09/788, 173 presentada el 16 de febrero de 2001 (expediente del abogado número LA50), en especial los ejemplos descritos; WO 99/38501 , en especial los ejemplos descritos; WO 99/46272, en especial los ejemplos descritos; y DE 19616 486 A1 , en especial val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, y sales fumáricas de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida; WO 02/38541 , en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 53; WO 03/002531 , en especial los compuestos específicamente descritos, de preferencia los compuestos enlistados en las páginas 9 a 13, más preferiblemente los compuestos de los ejemplos 1 a 46, y todavía más preferible el compuesto del ejemplo 9; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767, de preferencia el compuesto de los ejemplos 1 a 109, más preferiblemente el compuesto del ejemplo 60. Los inhibidores de DPP-IV preferidos adicionales incluyen los ejemplos específicos dados a conocer en las Patentes de ios Estados Unidos de Norteamérica Números 6124305 y US 6107317, en las Solicitudes de Patente Internacionales con Números de Publicación WO 98/19998, WO 95/1 5309, y WO 98/18763; tales como 1 -[2-(5-cianopiridin-2-il)-amino-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y (2S)-1 -[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-2-pirrol id in-carbon ¡trilo. La Publicación Internacional Número WO 98/19998 da a conocer N-(glicilo N'-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, en particular 1 -[2-[5-cianopiridin-2-il]-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina. Los compuestos preferidos descritos en la Publicación Internacional Número WO 03/002553 se enlistan en las páginas 9 a 1 1 , y se incorporan a la presente solicitud como referencia. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 00/34241 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Publicada Número US 61 1 0949, dan a conocer adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas y N-(glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, respectivamente. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial los citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular, estas solicitudes describen el compuesto 1 -[[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (también conocida como LAF237). La Publicación Internacional Número WO 95/15309 da a conocer 2-ciano-pirrolidin-amidas de aminoácidos como inhibidores de DPP-IV, y la Publicación Internacional Número WO 95/29691 da a conocer derivados de peptidilo de diésteres de ácidos alfa-amino-alquil-fosfónicos, en particular aquéllos con prolina o estructuras relacionadas. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial los citados en las tablas 1 a 8. En la Publicación Internacional Número WO 01/72290, los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en el ejemplo 1 y en las reivindicaciones 1 , 4, y 6. La Publicación Internacional Número WO 93/10127 da a conocer esteres borónicos de prolina útiles como inhibidores de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en los ejemplos 1 a 19. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 99/25719 da a conocer sulfostina, un inhibidor de DPP-IV preparado mediante el cultivo de un microorganismo de Streptomyces. La Publicación Internacional Número WO 99/38501 da a conocer anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros N-sustituidos. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 15 a 20. La Publicación Internacional Número WO 99/46272 da a conocer compuestos fosfóricos como inhibidores de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 1 a 23. Otros inhibidores de DPP-IV preferidos son los compuestos de la fórmula I , I I , ó I I I dados a conocer en la Solicitud de Patente Número WO 03/057200 en las páginas 14 a 27. Los inhibidores de DPP-IV más preferidos son los compuestos específicamente descritos en las páginas 28 y 29. Las Solicitudes de Patente Publicadas Números WO 99/67278 y WO 99/67279 dan a conocer profármacos de DPP-IV e inhibidores de la forma A-B-C, en donde C es un inhibidor estable o inestable de DPP-IV. De preferencia, la N-peptidil-O-aroil-hidroxil-amina es un compuesto de la fórmula: en donde: j es 0, 1 , ó 2; RST representa la cadena lateral de un aminoácido natural; y Re2 representa alcoxilo inferior, alquilo inferior, halógeno, o nitro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad muy preferida de la invención, la N-peptidil-O-aroil-hidroxil-amina es un compuesto de la fórmula Vl la: (Vlla) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las N-peptidil-O-aroil-hidroxil-aminas, por ejemplo de la fórmula Vi l ó Vlla, y su preparación, son descritas por H. U. Demuth y colaboradores en J. Enzyme inhibition 1988, Volumen 2, páginas 129- 142, en especial en las páginas 130-132. De una manera más preferible, los inhibidores son N-(glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidinas de la fórmula (I): en donde: R es adamantilo sustituido; y n es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. El término "adamantilo sustituido" se refiere a adamantilo, es decir, 1 - ó 2-adamantiIo, sustituido por uno o más, por ejemplo dos sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, -O ó -NR2R3, en donde RL R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, (alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono), carbamilo, ó -CO-NR4R5, en donde R y R5 son independientemente alquilo, arilo insustituido o sustituido, y en donde uno de R4 y R5 es adicionalmente hidrógeno, ó R y R5 representan juntos alquileno de 2 a 7 átomos de carbono.
El término "arilo" representa de preferencia fenilo. Fenilo sustituido de preferencia es fenilo sustituido por uno o más, por ejemplo dos sustituyentes seleccionados a partir de, por ejemplo, alquilo, alcoxilo, halógeno, y trifluorometilo. El término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente 5 átomos de carbono. Un grupo preferido de compuestos de la invención es el de los compuestos de la fórmula (I), en donde el sustituyente sobre el adamantilo está enlazado sobre una cabeza de puente o un metileno adyacente a una cabeza de puente. Los compuestos de la fórmula (I) en donde la fracción de glicil-2-ciano-pirrolidina está enlazada con una cabeza de puente, y el sustituyente R' sobre el adamantilo es de preferencia 3-hidroxilo. Los compuestos de la fórmula (I) en donde la fracción de glicil-2-ciano-pirrolidina está enlazada en un metileno adyacente a una cabeza de puente, y el sustituyente R' sobre el adamantilo es de preferencia 5-hidroxilo. La presente invención se refiere en especial a un compuesto de la fórmula (IA) ó (IB): en donde: R' representa hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R5R N-CO-O-, en donde R4 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo que está insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y trifluorometilo, y en donde R es adicionalmente hidrógeno; ó R y R5 representan juntos alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R" representa hidrógeno; o R' y R" representan independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos compuestos inhibidores de DPP-IV de la fórmula (I), (IA), ó (IB) son conocidos o se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 166,063, expedida el 26 de diciembre de 2000, y Publicación Internacional Número WO 01 /52825. Se da a conocer especialmente la (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2-il-amino]-et¡I-amino-acetil}-2-ciano-pirrolidina o (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantiI)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237). Pueden existir en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o en la purificación de los compuestos de esta invención. Aunque las sales de adición de ácido preferidas son los clorhidratos, también se pueden utilizar sales de ácido metan-sulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico, y acético. Los inhibidores de DPP-IV preferidos son aquéllos descritos por Mona Patel y colaboradores (Expert Opinión Investig. Drugs, Abril de 2003; 12(4): 623-33), en el párrafo 5, en especial P32/98, K-364, FE-99901 1 , BDPX, NVP-DPP-728, y otros, cuya publicación se incorpora a la presente como referencia, en especial los inhibidores de DPP-IV descritos. FE-99901 1 se describe en la Solicitud de Patente Número WO 95/15309, página 14, como el Compuesto Número 18. Otro inhibidor preferido es el compuesto BMS-4771 18 dado a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767 (compuesto del ejemplo 60), también conocido como (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo-[3.3.1 .13,7]-dec-1 -il)-1 -oxo-etil]-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-3-carbonitrilo; benzoato (1 : 1 ) como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850, en la página 2, y la base libre correspondiente; (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-tpciclo--[3.3.1 .13>7]-dec-1 -il)-1 -oxo-etil]-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-3-carbonitrilo (M') y su monohidrato (M"), como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850, en la página 3.
Otro inhibidor preferido es el compuesto GSK23A dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/002531 (ejemplo 9), también conocido como clorhidrato de (2S,4S)-1 -((2R)-2-amino-3-[(4-metoxi-bencil)-sulfonil]-3-metil-butanoil)-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonitriIo. Otros inhibidores de DPP-IV muy preferidos de la invención se describen en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 02/076450 (en especial los ejemplos 1 a 128), y por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863), en especial el compuesto 1 y los compuestos enlistados en las tablas 1 y 2. El compuesto preferido es el compuesto 21 e (tabla 1 ) de la fórmula: El P32/98 ó P3298 (Número CAS: 251572-86-8) también conocido como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1 -oxo-pentil]-tiazolidina, se puede utilizar como una mezcla de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1 -oxo-pentilj-tiazolidina y (2E)-2-butenodioato (2: 1 ), tal como se muestra en seguida: y se describe en la Publicación Internacional Número WO 99/61431 a nombre de Probiodrug, y también el compuesto P 93/01 .
Otros inhibidores de DPP-IV preferidos son los compuestos dados a conocer en la Solicitud de Patente Número WO 02/083128, tal como en las reivindicaciones 1 a 5. Los inhibidores de DPP-IV más preferidos son los compuestos específicamente descritos por los ejemplos 1 a 13 y las reivindicaciones 6 a 10. Otros inhibidores de DPP-IV preferidos se describen en las Solicitudes de Patente Números WO 2004/037169, en especial los descritos en los ejemplos 1 a 48, y WO 02/062764, en especial los ejemplos 1 a 293 descritos, y se prefieren todavía los compuestos 3-(amino-metil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-metil)-2-lsobutil-4-fenil-1 -oxo-1 )2-dih¡dro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, descritos en la página 7, y también en la Solicitud de Patente Número WO 2004/024184, en especial en los ejemplos de referencia 1 a 4. Otros inhibidores de DPP-IV preferidos se describen en la Solicitud de Patente Número WO 03/004498, en especial los ejemplos 1 a 33, y más preferiblemente el compuesto de la fórmula: K-0431 descrito por el ejemplo 7 y también conocido como MK-0431 . Los inhibidores de DPP-IV preferidos también se describen en la Solicitud de Patente Número WO 2004/037181 , en especial los ejemplos 1 a 33, más preferiblemente los compuestos descritos en las reivindicaciones 3 a 5. Los inhibidores de DPP-IV preferidos son adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas, N-(glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, N-(N'-glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, N-amino-acil-tiazolidinas, N-amino-acil-pirrolidinas, L-alo-isoleucil-tiazolidina, L-treo-isoleucil-pirrolidina, y L-alo-isoleucil-pirrolidina, 1 -[2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino]-acetii-2-ciano-(S)-pirrolidina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Se prefieren en especial el diclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano-pirid¡n-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina (DPP728), de la fórmula: en especial su diclorhidrato, y (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) de la fórmula: y L-treo-isoleucil-tiazolidina (código de compuesto de acuerdo con Probiodrug: P32/98 como se describe en lo anterior), MK-0431 , GSK23A, BMS-4771 18, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fen¡I-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, sales farmacéuticas de los mismos. Los DPP728 y LAF237 son los compuestos muy preferidos, y se dan a conocer específicamente en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998, y en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 00/34241 , respectivamente. El inhibidor de DPP-IV, P32/98 (ver anteriormente), se describe de una manera específica en Diabetes 1998, 47, 1253-1258. Los DPP728 y LAF237 se pueden formular como se describe en la página 20 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998 ó en la Publicación Internacional Número WO 00/34241 . Las formulaciones preferidas para la administración de LAF237 se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/604274. Se prefieren en especial los inhibidores de DPP-IV oralmente activos. En cada caso, en particular en las reivindicaciones de compuestos y en los productos finales de los ejemplos de trabajo, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones, se incorporan mediante la presente a la presente solicitud por referencia a las publicaciones o solicitudes de patente mencionadas en la presente. Los compuestos inhibidores de DPP-IV, por ejemplo aquéllos de la fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales, y se pueden administrar enteralmente, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, comprimidos, etc. , o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones entérales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales. Los compuestos inhibidores de DPP-IV, por ejemplo aquéllos de la fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, se pueden formular en composiciones farmacéuticas entérales y parenterales que contengan una cantidad de la sustancia activa que sea efectiva para el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de DPP-IV, estando estas composiciones en una forma de dosificación unitaria, y comprendiendo estas composiciones un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos inhibidores de DPP-IV, por ejemplo aquéllos de la fórmula (I), incluyendo aquéllos de cada uno de los sub-alcances de los mismos y de cada uno de los ejemplos, se pueden administrar en una forma enantioméricamente pura, por ejemplo >98 por ciento, de preferencia >99 por ciento; o junto con el enantiómero R, por ejemplo en forma racémica. Los intervalos de dosificación anteriores se basan en los compuestos de la fórmula (1), excluyendo la cantidad del enantiómero R_. En vista de su capacidad para inhibir la DPP-IV, los compuestos inhibidores de DPP-IV, por ejemplo aquéllos de la fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de DPP-IV. Basándose en lo anterior y en los descubrimientos de la literatura, se espera que los compuestos dados a conocer en la presente sean útiles en el tratamiento de condiciones tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, y osteoporosis por caicitonina. En adición, basándose en los papeles de los péptidos tipo glucagon, tales como GLP-1 y GLP-2, y su asociación con la inhibición de DPP-IV, se espera que los compuestos dados a conocer en la presente sean útiles, por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, o para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, o en el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediados por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. De una manera más específica, por ejemplo, los compuestos inhibidores de DPP-IV, por ejemplo aquéllos de la fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, mejoran la respuesta de insulina temprana a un estímulo de glucosa oral y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina. Los compuestos inhibidores de DPP-IV, en especial los compuestos de la fórmula I, IA, ó I B, útiles en esta invención, son higroscópicos, presentan problemas de estabilidad, y no son inherentemente comprimibles. En consecuencia, existe una necesidad de proporcionar una composición de flujo libre y cohesiva que se pueda comprimir directamente en tabletas fuertes con un perfil de disolución in vitro aceptable. Las tabletas se pueden definir como formas farmacéuticas de dosificación sólida que contienen sustancias de fármaco de una formulación que contiene al ingrediente activo y ciertos excipientes seleccionados para ayudar en el procesamiento, y para mejorar las propiedades del producto. Las tabletas pueden ser recubiertas o no recubiertas, y se hacen de materiales cristalinos en polvo. Pueden incluir diferentes diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, y en muchos casos, colorantes. Los excipiente sutilizados se clasifican de acuerdo con la función que desempeñan. Por ejemplo, se puede utilizar un deslizante para mejorar el flujo de la mezcla de polvo en la tolva y en el troquel de tabletas. Ha habido un uso ampliamente extendido de tabletas desde la última parte del siglo 19, y la mayoría de las formas de dosificación farmacéutica se comercian como tabletas. Las principales razones de la popularidad de las tabletas como una forma de dosificación son la simplicidad, el bajo costo, y la velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del producto de fármaco, la conveniencia en el empaque, embarque y dosificación. Para el paciente o el consumidor, las tabletas ofrecen conveniencia de administración, facilidad de dosificación exacta, solidez, portabilidad, insipidez, facilidad de administración, y apariencia distintiva elegante.
Las tabletas pueden ser planas, bisectadas recubiertas de película o de azúcar, realzadas, en capas, o de liberación sostenida. Se pueden hacer en una variedad de tamaños, formas y colores. Las tabletas se pueden tragar, masticar, o disolver en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Se pueden disolver en agua para aplicación local o tópica. Las tabletas estériles normalmente se utilizan para soluciones parenterales y para implantarse debajo de la piel. En adición a los ingredientes activos o terapéuticos, las tabletas pueden contener un número de materiales inertes conocidos como excipientes. Se pueden clasificar de acuerdo con el papel que tengan en la tableta final. La composición primordial incluye un relleno, aglutinante, lubricante, y deslizante. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son agentes colorantes, y saborizantes en el caso de las tabletas masticables. Sin excipientes, la mayoría de los fármacos e ingredientes farmacéuticos no se pueden comprimir directamente en tabletas. Esto se debe primordialmente a las malas propiedades de flujo y cohesión de la mayoría de los fármacos. Normalmente, se agregan excipientes a una formulación para impartir buenas características de de flujo y compresión al material que se esté comprimiendo. Estas propiedades se imparten a estos excipientes a través de pasos de tratamiento previo, tales como granulación húmeda, formación de pasta, secado por pulverización, esferonización, o cristalización. Normalmente se agregan lubricantes para impedir que los materiales de formación de tabletas se adhieran a las perforadoras, para minimizar la fricción durante la compresión de las tabletas, y para permitir la remoción de la tableta comprimida del troquel. Estos lubricantes comúnmente se incluyen en la mezcla para tabletas final en cantidades normalmente menores al 1 por ciento en peso. En adición, las tabletas con frecuencia contienen diluyentes que se agregan para aumentar el peso a granel de la mezcla, dando un tamaño práctico para la compresión. Esto con frecuencia es necesario cuando la dosis del fármaco es relativamente pequeña. Otra clase de excipientes comúnmente utilizados en las tabletas es la de los aglutinantes. Los aglutinantes son agentes que imparten cualidades cohesivas al material en polvo. Los aglutinantes comúnmente utilizados incluyen almidón, y azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, y lactosa. Con frecuencia se incluyen desintegrantes para asegurar que la tableta tenga una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboximetilcelulosa. Otras características deseables de los excipientes incluyen las siguientes: • Alta posibilidad de compresión para permitir que se hagan tabletas fuertes con bajas fuerzas de compresión; Buenas propiedades de flujo que pueden mejorar el flujo de otros excipientes en la fórmula; y Cohesividad (para impedir que la tableta de desmorone durante el procesamiento, embarque, y manejo).
Existen tres procesos comercialmente importantes para hacer tabletas comprimidas: granulación húmeda, compresión directa, y granulación seca (formación de pasta o compactación con rodillo). El método de preparación y el tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulación para tabletas las características físicas deseadas que permitan la compresión rápida de las tabletas. Después de la compresión, las tabletas deben tener un número de atributos adicionales, tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegración, y un perfil de disolución aceptable. La elección de los rellenos y otros excipientes dependerá de las propiedades químicas y físicas del fármaco, del comportamiento de la mezcla durante el procesamiento, y de las propiedades de las tabletas finales. Se hacen estudios de formulación previa para determinar la compatibilidad química y física del componente activo con los excipientes propuestos. Las propiedades del fármaco, sus formas de dosificación, y la economía de la operación determinarán la selección del mejor proceso para la formación de tabletas. En general, se utiliza tanto granulación húmeda como compresión directa en el desarrollo de una tableta. El método de granulación seca se puede utilizar cuando uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o el diluyente, tenga propiedades cohesivas suficientes para formarse en tabletas. El método consiste en mezcla, formación de la pasta con los ingredientes, cernido en seco, lubricación, y compresión. El método de granulación húmeda se utiliza para convertir una mezcla de polvo en granulos que tengan propiedades adecuadas de flujo y cohesión para la formación de las tabletas. El procedimiento consiste en mezclar los polvos en una mezcladora adecuada, seguido por la adición de la solución granulante bajo esfuerzo cortante a los polvos mezclados, para obtener una granulación. Luego se tamiza la masa húmeda a través de un tamiz adecuado, y se seca mediante secado en charola o secado en lecho fluidizado. De una manera alternativa, la masa húmeda se puede secar y pasar a través de un molino. El proceso global incluye medición del peso, mezcla de polvo seco, granulación húmeda, secado, molienda, mezcla, lubricación, y compresión. En general, los polvos no tienen propiedades adhesivas o cohesivas suficientes para formar granulos duros y fuertes. Normalmente se requiere un aglutinante para aglutinar las partículas de polvo entre sí, debido a las malas propiedades cohesivas de la mayoría de los polvos. Los fármacos sensibles al calor y a la humedad normalmente no se pueden fabricar empleando granulación húmeda. El gran número de pasos de procesamiento y el tiempo de procesamiento son problemas que se deben al alto nivel de los costos de manufactura. También se ha sabido que la granulación húmeda reduce la posibilidad de compresión de algunos excipientes farmacéuticos, tales como la celulosa microcristalina. La compresión directa se considera como un proceso relativamente rápido en el que los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. Los ingredientes activos, los excipientes de compresión directa, y otras sustancias auxiliares, tales como un deslizante y lubricante, se mezclan en una mezcladora de doble cubierta o aparato de bajo esfuerzo cortante similar, antes de comprimirse en tabletas. Se creía que este tipo de mezcla era esencial para preparar formas de dosificación "farmacéuticamente aceptables". Algunos científicos farmacéuticos creen que se debe controlar cuidadosamente la manera en la cual se agregue un lubricante a una formulación. De conformidad con lo anterior, normalmente se agregan lubricantes a una granulación mediante mezcla suave. También se cree que la mezcla prolongada de un lubricante con una granulación puede afectar materialmente la dureza y el tiempo de desintegración para las tabletas resultantes. La mezcla excesiva de los lubricantes con los ingredientes granulados puede provocar hermeticidad al agua del granulo, y reduce la dureza o fuerza de la tableta comprimida. Por estas razones, no se han empleado condiciones de mezcla de alto esfuerzo cortante para preparar formas de dosificación de compresión directa. Las ventajas de la compresión directa incluyen uniformidad de la mezcla, pocos pasos de manufactura involucrados, es decir, el proceso global implica medición del peso de los polvos, mezcla y compresión, y de ahí, menor costo, eliminación de calor y humedad, disociación de partículas primarias, y estabilidad física. Los fabricantes farmacéuticos preferirían emplear técnicas de compresión directa sobre los métodos de granulación húmeda o seca, debido al rápido tiempo de procesamiento y a las ventajas de costo. Sin embargo, la compresión directa normalmente se limita a las situaciones en las que el fármaco o el ingrediente activo tiene una estructura cristalina y las características físicas requeridas para formar tabletas farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, con frecuencia se pueden combinar uno o más excipientes con el ingrediente activo antes de que se pueda emplear el método de compresión directa, debido a que muchos ingredientes no tienen las propiedades necesarias. Debido a que cada excipiente agregado a la formulación aumenta el tamaño de tableta del producto final, los fabricantes con frecuencia se limitan a la utilización del método de compresión directa en las formulaciones que contienen una dosis baja del ingrediente activo por tableta comprimida. Una forma de dosificación sólida que contenga un fármaco en dosis alta, es decir, que el fármaco mismo comprenda una porción sustancial del peso total de la tableta comprimida, no sólo se podría comprimir directamente si el fármaco mismo tuviera suficientes características físicas, por ejemplo, cohesividad, para los ingredientes que se vayan a comprimir directamente. Para un ejemplo, el inhibidor de DPP-1V, por ejemplo, aquéllos de la fórmula (I), se considera un fármaco de dosis alta. La mayoría de las formulaciones de tabletas incluyen un intervalo del 70 al 85 por ciento en peso del inhibidor de DPP-IV por tableta. Este fármaco de dosis alta, combinado con sus características físicas más bien pobres para la compresión directa, no ha permitido la compresión directa como un método para preparar la tableta final. En adición, los ingredientes activos tienen una mala estabilidad en la presencia de agua, otro factor limitante contra el uso del método de granulación húmeda. Otra limitación de la compresión directa como un método de fabricación de tabletas es el tamaño potencial de las tabletas comprimidas. Si la cantidad de ingrediente activo es alta, un formulador farmacéutico puede elegir granular en húmedo el ingrediente activo con otros excipientes para obtener una tableta de un tamaño aceptable con la cantidad de ingrediente activo deseada. La cantidad de relleno, aglutinante, u otros excipientes necesarios en la granulación húmeda, es menor que aquélla requerida para la compresión directa, debido a que el proceso de granulación húmeda contribuye hacia las propiedades físicas deseadas de la tableta. La hidroxipropil-metilcelulosa se ha utilizado en la industria farmacéutica como un excipiente de compresión directa para formas de dosificación sólidas. La hidroxipropil-metilcelulosa es una celulosa procesada y controla la liberación del fármaco a partir de las formas de dosificación sólidas. A pesar de las ventajas de la compresión directa, tal como un tiempo y costo de procesamiento reducidos, la granulación húmeda se utiliza ampliamente en la industria para preparar formas de dosificación sólidas. Con frecuencia se prefiere la granulación húmeda sobre la compresión directa, debido a que la granulación húmeda tiene una mayor oportunidad de superar cualesquiera problemas asociados con las características físicas de diferentes ingredientes en la formulación. Esto proporciona material que tiene las propiedades requeridas de flujo y cohesividad necesarias para obtener una forma de dosificación sólida aceptable. La popularidad de la granulación húmeda comparada con la compresión directa se basa en cuando menos tres ventajas. Primera, la granulación húmeda proporciona el material para comprimirse con mejores propiedades humectantes, en particular en el caso de sustancias de fármaco hidrofóbicas. La adición de excipientes hidrofílicos hace que la superficie del fármaco hidrofóbico sea más hidrofílica, reduciendo los problemas de desintegración y disolución. Segunda, la uniformidad del contenido de la forma de dosificación sólida se mejora en general con la granulación húmeda, debido a que todos los granulos normalmente contienen la misma cantidad de fármaco. Finalmente, se evita la segregación de los fármacos desde los excipientes. La segregación podría ser un problema potencial con la compresión directa. Se optimizan el tamaño y la forma de las partículas que comprendan el granulado que se vaya a comprimir, a través del proceso de granulación húmeda. Esto es debido a que, cuando un sólido seco se granula en húmedo, el aglutinante "adhiere" las partículas entre sí, de tal manera que se aglomeran en granulos esféricos. A pesar de las ventajas proporcionadas por la granulación húmeda en general, debido a la inestabilidad de los compuestos en la presencia de agua, es deseable comprimir directamente las tabletas que contengan un inhibidor de DPP-IV de dosis alta, por ejemplo como el definido en la fórmula (I). Existe una necesidad en la industria de técnicas y excipientes farmacéuticos que permitan a los fabricantes preparar tabletas inhibidoras de DPP-IV de dosis alta mediante compresión directa. Es un objeto de la invención proporcionar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo de flujo libre y cohesivo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta. Es un objeto adicional de la invención proporcionar una tableta inhibidora de DPP-IV directamente comprimida que tenga un perfil de disolución aceptable, así como grados aceptables de dureza y resistencia al desportillamiento, así como un tiempo de desintegración corto. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un proceso para la preparación de una tableta inhibidora de DPP-IV comprimida mediante compresión directa en una forma de dosificación unitaria. La presente invención proporciona una formulación inhibidora de DPP-IV de flujo libre para la formación directa de tabletas, en la forma de un polvo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta que tenga la dureza adecuada, un rápido tiempo de desintegración, y un patrón de disolución adecuado. En adición al ingrediente activo, el polvo para la formación de tabletas incluye rellenos, aglutinantes o diluyentes, lubricantes, desintegrantes, y deslizantes. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son agentes colorantes, y saborizantes en el caso de las tabletas masticables. Normalmente, se agregan excipientes a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se esté comprimiendo. La formulación preferida de esta invención comprende lo siguiente: el ingrediente activo que es el compuesto inhibidor de DPP-IV, los aglutinantes o diluyentes que son celulosa microcristalina y lactosa, el desintegrante que es glicolato de almidón de sodio, y el lubricante que es estearato de magnesio. Se pueden seleccionar uno, dos, tres o más diluyentes. Los ejemplos de los rellenos farmacéuticamente aceptables y de ios diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El relleno y/o el diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición. Los diluyentes preferidos incluyen celulosa microcristalina, la cual se fabrica mediante la hidrólisis controlada de la alfa-celulosa, obtenida como una pulpa a partir de materiales de planta fibrosos, con soluciones de ácidos minerales diluidas. En seguida de la hidrólisis, la hidrocelulosa se purifica mediante filtración, y la pasta acuosa se seca por pulverización para formar partículas porosas secas de una amplia distribución de tamaños. La celulosa microcristalina adecuada tendrá un tamaño de partículas promedio de aproximadamente 20 nanómetros a aproximadamente 200 nanómetros. La celulosa microcristalina está disponible con varios proveedores. La celulosa microcristalina adecuada incluye Avicel PH 101 , Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105, y Avicel PH 200, fabricadas por FMC Corporation. En particular, en la práctica de esta invención se prefiere Avicel PH 102, que tiene el área superficial y estructura de poros más pequeñas. De preferencia, la celulosa microcristalina está presente en una formulación de tableta en una cantidad de aproximadamente el 25 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento en peso. Otro intervalo preferido de este material es de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 35 por ciento en peso; todavía otro intervalo preferido es de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 32 por ciento en peso. Otro diluyente es lactosa. De preferencia, la lactosa se muele para tener un tamaño de partículas promedio de entre aproximadamente 50 mieras y aproximadamente 500 mieras antes de la formulación. La lactosa está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso, y puede ser de aproximadamente el 18 por ciento a aproximadamente el 35 por ciento en peso, y de una manera muy preferible puede ser de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso. Se pueden seleccionar uno, dos, tres, o más desintegrantes.
Los ejemplos de los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo poli-vinil-pirrolidona reticulada, carboxi-metilcelulosa de calcio reticulada, y carboxi-metilcelulosa de sodio reticulada; polisacáridos de soya; y goma de guar. Por ejemplo, el desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 2 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 7 por ciento en peso de la composición. Un desintegrante también es un componente opcional, pero útil, de la formulación de tabletas. Los desintegrantes se incluyen para asegurar que la tableta tenga una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboxi-metilcelulosa. El desintegrante preferido para esta formulación es el glicolato de almidón de sodio. De preferencia, el desintegrante está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 1 0 por ciento en peso, y puede ser de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 4 por ciento en peso, y de una manera más preferible puede ser de aproximadamente el 1 .5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso. Se pueden seleccionar uno, dos, tres, o más lubricantes. Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables y de los deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo, y celulosa microcristalina. El lubricante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso de la composición; mientras que el deslizante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1 0 por ciento en peso. Los lubricantes normalmente se agregan para impedir que los materiales de formación de tabletas se adhieran a las perforadoras, para minimizar la fricción durante la compresión de las tabletas, y para permitir la remoción de la tableta comprimida del troquel. Estos lubricantes comúnmente se incluyen en la mezcla de tabletas final en cantidades usualmente menores al 1 por ciento en peso. El componente lubricante puede ser hidrofóbico o hidrofílico. Los ejemplos de estos lubricantes incluyen ácido esteárico, talco, y estearato de magnesio. El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared del troquel y la mezcla de tabletas durante la compresión y expulsión de las tabletas. Ayuda a prevenir la adhesión de las tabletas a las perforadoras y los troqueles. El estearato de magnesio también ayuda en el flujo del polvo en la tolva y hacia el troquel. Tiene un intervalo de tamaños de partículas de 450 a 550 mieras, y un intervalo de densidad de 1 .00 a 1 .80 gramos/mililitro. Es estable y no se polimeriza dentro de la mezcla de formación de tabletas. También se emplea en la formulación el lubricante preferido, estearato de magnesio. De preferencia, el lubricante está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 0.25 por ciento a aproximadamente el 6 por ciento; también se prefiere un nivel de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 4 por ciento en peso; y de una manera más preferible, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso. Otros lubricantes posibles incluyen talco, polietilenglicol, sílice, y aceites vegetales endurecidos. En una modalidad opcional de la invención, el lubricante no está presente en la formulación, pero se rocía sobre los troqueles o las perforadoras, en lugar de agregarse directamente a la formulación. Opcionalmente se podrían emplear otros rellenos o vehículos sólidos convencionales, tales como almidón de maíz, fosfato de calcio, sulfato de calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, mono- y di-estearato de glicerilo, sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturales o sintéticas, tales como carboxi-metilcelulosa, metilcelulosa, alginato, dextrano, goma de acacia, goma de karaya, goma de semilla de algarrobo, tragacanto y similares, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegradores, y agentes colorantes y saborizantes. Los ejemplos de los aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y sus derivados, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxipropil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, e hidroxipropil-metilcelulosa; sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición. Los ejemplos adicionales de los excipientes útiles se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Edición, Editado por A. H. Kibbe, Publicado por: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, ó Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a Edición), Editado por Raymond C. Rowe - Publisher: Science and Practice, los cuales se incorporan a la presente como referencia. Por consiguiente, en una primera modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: Así, en una primera modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende; (a) un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, preferiblemente LAF237; (b) un diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde en la forma de dosificación unitaria, el peso del inhibidor de DPP-IV preferiblemente LAF237 sobre una base de peso seco al peso de tableta de la relación de diluyente es de 0.5 a 0.25, preferiblemente de 0.4 a 0.28. La composición según lo descrito anteriormente, en donde por lo menos un diluyente es una celulosa microcristalina y en donde en la forma de dosificación unitaria, el peso del inhibidor de DPP-IV preferiblemente LAF237 sobre una base de peso seco al peso de tableta de la relación de celulosa microcristalina es de 2 a 0.333, preferiblemente de 1 a 0.333, preferiblemente de 0.7 a 0.333. La composición según lo descrito anteriormente comprende entre 20 y 120 mg de LAF237, preferiblemente entre 25 y 100 m de LAF237 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición según lo descrito anteriormente, en donde el diluyente se selecciona de una celulosa microcristalina y lactosa, preferiblemente la celulosa microcristalina y la lactosa están en la composición. Composición según lo descrito anteriormente que comprende además; (c) 0-20% en peso sobre una base de peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; (d) 0.1 -1 0% en peso sobre una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición según lo descrito anteriormente, comprende además; (c) 1 -6% en peso sobre una base de peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; (d) 0.25-6% en peso sobre una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable. Las relaciones anteriores se han obtenido sobre una base de peso seco para los inhibidores de DPP-IV y diluyentes. La forma de dosificación unitaria, es cualquier clase de forma de dosificación farmacéutica tal como cápsulas, tabletas, granulos, tabletas masticables, etc. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende; (a) del 5 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 20 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 20 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De una manera más preferible, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 20 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del O al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 20 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 62 al 78 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De una manera muy preferible, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 20 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 62 al 78 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 1 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. Muy preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 22 al 28 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 66 al 76 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De una forma más preferible, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 22 al 28 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 66 al 76 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 1 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable.
En la presente solicitud, la referencia a un diluyente farmacéuticamente aceptable significa cuando menos un diluyente, y también se cubre una mezcla de, por ejemplo, 2 ó 3 diluyentes. Preferiblemente las composiciones arriba descritas comprenden; i) uno o dos diluyentes seleccionados de celulosa microcristalina y lactosa ¡i) los dos diluyentes de celulosa microcristalina y lactosa, iii) 25-70%, preferiblemente 35-55% en peso sobre una base de peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, o iv) 25-70%, preferiblemente 35-55% en peso sobre una base de peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable y 5-40%, preferiblemente 18-35% de lactosa. De una manera más preferible, las composiciones anteriormente descritas comprenden uno o dos diluyentes seleccionados a partir de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102 y lactosa. Preferiblemente la composición farmacéutica comprende el lubricante farmacéuticamente aceptable (d). En la presente solicitud, la referencia a un desintegrante farmacéuticamente aceptable significa cuando menos un desintegrante, y también se cubre una mezcla de, por ejemplo, 2 ó 3 desintegrantes. En la presente solicitud, la referencia a un lubricante farmacéuticamente aceptable significa cuando menos un lubricante, y también se cubre una mezcla de, por ejemplo, 2 ó 3 lubricantes.
El inhibidor de DPP-IV preferido es LAF237, los diluyentes preferidos son celulosa microcristalina o lactosa o preferiblemente una combinación de la celulosa microcristalina y la lactosa, el desintegrante preferido es glicolato de almidón de sodio, y el lubricante preferido es estearato de magnesio. Los componentes particulares en la formulación preferida son los siguientes: (a) del 20 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (b) del 25 al 70 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 5 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; (e) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Los componentes particulares en la formulación preferida son los siguientes: (a) del 25 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (b) del 25 al 70 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 5 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del O al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; (e) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Otra formulación preferida es la siguiente: (a) de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 32 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, o de un inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I); (b) de aproximadamente el 40 por ciento a aproximadamente el 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) de aproximadamente el 1.5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Otra formulación preferida es Ja siguiente: (a) del 20 al 35 por ciento, de preferencia del 22 al 28 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (b) del 35 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 1 8 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Todavía otra formulación preferida es la siguiente: (a) de aproximadamente el 22 por ciento a aproximadamente el 28 por Giento, de preferencia del 24 al 26 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, o de un inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I); (b) de aproximadamente el 45 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) de aproximadamente el 1 .5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Todavía otra formulación preferida es la siguiente: (a) de aproximadamente el 24 al 26 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, o de un inhibidor de DPP-1V de ia fórmula (I); (b) de aproximadamente el 46 por ciento a aproximadamente el 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) de aproximadamente el 23 por ciento a aproximadamente el 24.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) de aproximadamente el 1 .5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Todavía otra formulación preferida es la siguiente: (a) del 30 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (b) del 35 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 1 8 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona a cualquiera de las composiciones descritas anteriormente, en donde el lubricante farmacéuticamente aceptable (d) está sólo opcionalmente comprendido en la formulación. Pero, preferiblemente el lubricante farmacéuticamente aceptable (d) está comprendido en la composición. De preferencia, para las tabletas comprimidas, en especial para las tabletas directamente comprimidas, las composiciones anteriormente descritas comprenden entre el 20 y el 35 por ciento, más preferiblemente entre el 22 y el 28 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, en especial LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Opcionalmente se pueden agregar excipientes convencionales adicionales a las formulaciones descritas en la presente, tales como los rellenos o vehículos sólidos convencionales descritos anteriormente a la presente. Las formulaciones anteriormente descritas se adaptan en particular para la producción de tabletas farmacéuticas, por ejemplo tabletas comprimidas, o de preferencia tabletas directamente comprimidas, comprimidos o cápsulas, y proporciona las características físicas necesarias, y los perfiles de disolución y liberación del fármaco requeridos por un experto con la experiencia médica necesaria y ordinaria. Por consiguiente, en una modalidad adicional, la presente invención se refiere al uso de cualquiera de las formulaciones anteriormente descritas, para la fabricación de tabletas farmacéuticas, comprimidos, o cápsulas, en particular para granulación, compresión directa, y granulación seca (formación de pasta o compactación con rodillo). Las formulaciones anteriores también son particularmente útiles para la producción de tabletas, en especial tabletas comprimidas, y muy preferiblemente, tabletas directamente comprimidas. En particular, las tabletas obtenidas con las formulaciones anteriormente descritas, en especial cuando se procesan en la forma de tabletas directamente comprimidas, o las tabletas directamente comprimidas descritas más adelante, tienen muy bajos problemas de fragilidad, muy buena resistencia al rompimiento, mejor robustez de manufactura, proporciones óptimas del grosor de la tableta al peso de la tableta (tabletas directamente comprimidas), menos agua en la formulación, en especial en la tableta directamente comprimida, buen tiempo de desintegración de la dispersión (DT de acuerdo con la Farmacopea Británica de 1988, y buena Calidad de Dispersión. La presente invención de compresión directa del inhibidor de DPP-IV, implica mezcla y compresión. La elección de los grados de los excipientes tomó en consideración el tamaño de partículas mantenido dentro de un intervalo que permite la homogeneidad de la mezcla de polvo y uniformidad del contenido del inhibidor de DPP-IV. Previene la segregación de los polvos en la tolva durante la compresión directa. Las ventajas de utilizar estos excipientes, son que imparten posibilidad de compresión, cohesividad, y fluidez de la mezcla de polvo. En adición, el uso de compresión directa proporciona un costo de producción unitario competitivo, vida de anaquel, elimina el calor y la humedad, permite la disociación de partículas primarias, estabilidad física, y asegura la uniformidad del tamaño de partículas. Las ventajas descritas de las composiciones reivindicadas también son muy útiles, por ejemplo, para la compactación con rodillo o la granulación húmeda, o para rellenar cápsulas. En el desarrollo de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, el solicitante ha descubierto que las tabletas comprimidas, en especial la tableta directamente comprimida, es particularmente conveniente si: i) las partículas que comprenden al inhibidor de DPP-IV tienen una distribución de tamaños de partículas de menos de 250 mieras, preferiblemente de entre 10 y 250 mieras, y/o ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental (RH), y/o iii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. Así, la presente invención se refiere a una tableta farmacéutica comprimida preferiblemente una tableta farmacéutica comprimida directamente, que comprende un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, que tiene propiedades físicas que hacen a la formación de tabletas en la tableta farmacéutica comprimida directamente, inverosímil o muy difícil. El inhibidor de DPP- IV preferido es LAF237. Por consiguiente, en una primera modalidad (a), la presente invención se refiere a tabletas comprimidas, de preferencia tabletas farmacéuticas directamente comprimidas, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es menor a 250 mieras o preferiblemente de entre 10 a 250 mieras. La presente invención contempla tabletas farmacéuticas comprimidas preferiblemente tabletas directamente comprimidas, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de DPP-IV preferiblemente LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde por lo menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución de tamaño de partícula en la tableta es mayor de 10 mieras. El término "en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento" significa cuando menos el 60 por ciento, de preferencia cuando menos el 80 por ciento, y más preferiblemente cuando menos el 90 por ciento. El término "en donde por lo menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45% "significa por lo menos 25%, preferiblemente por lo menos 35% y más preferiblemente por lo menos 45%.
En particular, la presente invención se refiere a tabletas comprimidas, de preferencia tabletas farmacéuticas directamente comprimidas, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 65 por ciento, de preferencia el 90 por ciento, y más preferiblemente el 95 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras. En una segunda modalidad (b), esta invención se refiere a una tableta comprimida, de preferencia una tableta farmacéutica directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, de preferencia de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. La combinación de las primera y segunda modalidades anteriores (a) y (b), proporciona tabletas comprimidas, de preferencia tabletas directamente comprimidas, con buenas características de compactación. Por consiguiente, esta invención se refiere también a una tableta comprimida, de preferencia una tableta directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es menor de 250 mieras o preferiblemente de entre 10 y 250 mieras, y ii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, o de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo, de preferencia en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras, y ii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, o de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. En una tercera modalidad, esta invención se refiere a una tableta comprimida, de preferencia una tableta directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es preferiblemente de entre 10 y 250 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 1 0 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. De preferencia, esta ¡nvención se refiere a una tableta comprimida, con mayor preferencia una tableta directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. De preferencia, esta ¡nvención se refiere a una tableta comprimida, con mayor preferencia una tableta directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 1 50 mieras, i¡) el contenido de agua de la tableta es menor al 5 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. Preferiblemente, esta invención se refiere a una tableta comprimida, con mayor preferencia una tableta directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 5 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. En un aspecto muy preferido, las tres modalidades anteriormente descritas, es decir, las tabletas comprimidas y las tabletas directamente comprimidas, contienen las composiciones descritas en la presente, tales como una composición farmacéutica que comprende: (a) del 20 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, de preferencia LAF237; (b) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 1 0 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De preferencia, las partículas de DPP-IV, en especial las partículas de LAF237, comprenden más del 70 por ciento del inhibidor de DPP-IV, más preferiblemente más del 90 por ciento o del 95 por ciento, y todavía de una manera muy preferible más del 98 por ciento del inhibidor de DPP-IV. De preferencia, las partículas de LAF237 comprenden más del 70 por ciento de LAF237, más preferiblemente más del 90 por ciento o del 95 por ciento, y de una manera todavía muy preferible más del 98 por ciento de LAF237. Se ha descubierto que la distribución de tamaños de partículas del inhibidor de DPP-IV, en especial LAF237, fue particularmente importante para proporcionar la mejor compactación de las tabletas. En una modalidad preferida adicional, la distribución de tamaños de partículas de los excipientes seleccionados (b), (c), y/o (d), es similar a la distribución de tamaños de partículas del inhibidor de DPP-IV, de preferencia las partículas de LAF237. El término "similar" significa que la distribución de tamaños de partículas del excipiente en la tableta es de entre 5 y 400 mieras, o de entre 10 y 300 mieras, de preferencia de entre 20 y 250 mieras. Los excipientes preferidos con una distribución de tamaños de partículas adecuada se pueden encontrar, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a Edición), Editado por Raymond C. Rowe - Publisher: Science and Practice. El tamaño de partículas del fármaco, por ejemplo el tamaño de partículas de LAF237, se controla empleando un proceso de molienda. El tamaño de partículas también se puede controlar empleando compactación con rodillo y molienda / cernido. La producción del tamaño de partículas correcto es bien conocida y se describe en la técnica, tal como en "Pharmaceutical dosage forms", Volumen 2, 2a Edición, Ed.: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (Capítulo 3: SIZE REDUCTION)". Se han estudiado múltiples tamaños de partículas, y se ha descubierto que el intervalo de tamaños específicos descrito en la presente proporciona buenos resultados inesperados para la compactación directa.
ESTIMACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑOS DE PARTÍCULAS MEDIANTE CERNIDO ANALÍTICO: La distribución de tamaños de partículas se mide empleando el análisis de Tamiz, el Espectroscopio de Correlación de Fotones, o la difracción o microscopio de láser (estándar internacional ISO 13320-1 ), o zona de detección electrónica, obstrucción de luz, sedimentación o microscopía que son procedimientos bien conocidos por la persona experta en la materia. El cernido es uno de los métodos más antiguos para clasificar polvos por distribución de tamaños de partículas. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), publicación USP-NF (2004 -Capítulo 786 - (The United States Pharmacopeia Convention, Inc. , Rockville, MD)), que describe los estándares en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA). Las técnicas usadas son por ejemplo, descritas en formas de dosificación Farmacéutica: volumen 2, 2a edición, Ed. : H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Sch atz, es un buen ejemplo. También se mencionan métodos adicionales (ver pág. 187): zona de detección electrónica, obstrucción de luz, permeación de aire, sedimentación en gas o líquido. En una medición de tamaños de partículas por tamiz de inyección de aire, el aire se dirige hacia arriba, a través de un tamiz, desde una ranura giratoria, de tal manera que se fluidiza el material sobre el tamiz. Al mismo tiempo, se aplica una presión negativa al fondo del tamiz, que remueve las partículas finas hacia un dispositivo de recolección. Los análisis de tamaños y la determinación del tamaño de partículas promedio se llevan a cabo mediante la remoción de las partículas desde el extremo fino de la distribución de tamaños, utilizando tamices individuales de una manera consecutiva. Ver también "Partióle Size Measurement" , 5a Edición, página 178, Volumen 1 ; T. Alien, Chapman & Hall, Londres, UK, 1997, para mayores detalles sobre esto. Para una persona experta en este campo, la medición de tamaños como tal, por lo tanto, es de un carácter convencional.
El contenido de agua de la tableta se puede medir empleando el método de Pérdida al Secarse, o el método de Karl-Fischer, que son métodos bien conocidos para la persona experta en la materia (por ejemplo, el contenido de agua puede medirse por la pérdida o secado por termogrametría). Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica (J. A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Sección 19, McGraw-Hill, Nueva York, 1995), o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), publicación USP-NF (2004), que describe los estándares en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA) ((2004-USP-Cápitulo 921 ). El grosor de la tableta se puede medir utilizando una regla, un calibre vernier, un calibre de tornillo, o cualquier método electrónico para medir dimensiones. Tomamos el grosor de la tableta en milímetros y dividimos entre el peso de la tableta en miligramos para obtener la proporción. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), publicación USP-NF (2004), que describe los estándares en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA). Esta invención proporciona, en particular, una tableta comprimida o una tableta directamente comprimida, la cual se puede dispersar en agua dentro de un período de 5 a 15 minutos, para proporcionar una dispersión que puede pasar a través de una malla de tamiz con una abertura de malla de 710 mieras, de acuerdo con la prueba de la Farmacopea Británica definida en la presente para las tabletas dispersables. Una tableta de acuerdo con la invención, así como es rápidamente dispersable en agua, tiene la ventaja adicional de que satisface la prueba de la Farmacopea Británica (B. P.) para tabletas dispersables con respecto a los tiempos de dispersión y la calidad de dispersión (es decir, el paso a través de un tamiz de 710 mieras). De preferencia, el tiempo de dispersión de una tableta de acuerdo con la invención es menor a 15 minutos, más preferiblemente menor a 12 minutos, y de una manera muy preferible menor a 10 minutos. Una ventaja adicional de las tabletas de acuerdo con la invención es que, debido a que se forma una dispersión relativamente fina, la tableta tendrá un tiempo de disolución más bajo, y por lo tanto, el fármaco puede absorberse en la corriente sanguínea mucho más rápido. Adicionalmente, los tiempos de dispersión rápidos y las dispersiones relativamente finas obtenidas con las tabletas de acuerdo con la invención, también son convenientes para las tabletas para tragar. Por consiguiente, las tabletas de conformidad con la invención se pueden presentar tanto para dispersión en agua como también para tragarse directamente. Las tabletas de acuerdo con la invención que se pretenden para tragarse, de preferencia se recubren con película para ayudar a tragarlas. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una tableta comprimida con mejores velocidades de disolución (disolución del fármaco), en donde la dispersión contiene partículas, es decir, partículas de DPP-IV, en especial partículas de LAF237, que comprenden al inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 10 y 250 milímetros, y en donde: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 85 al 99.5 por ciento del ingrediente activo, y ¡i) entre 10 y 15 minutos, se libera del 90 al 99.5 por ciento del ingrediente activo, de preferencia en donde: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 88 al 99.5 por ciento del ingrediente activo, y ii) entre 10 y 1 5 minutos, se libera del 95 al 99.5 por ciento del ingrediente activo, o de preferencia: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 89 al 94 por ciento del ingrediente activo, y ii) entre 10 y 15 minutos, se libera del 96 al 99 por ciento del ingrediente activo. Se emplea el método de Paddle para medir la velocidad de disolución del fármaco (porcentaje de liberación), con 1000 mililitros de HCl 0.01 N. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), publicación USP-NF (2004 -Capítulo 71 1 ), que describe los estándares en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA). La ¡nvención también proporciona un proceso para la preparación de una tableta inhibidora de DPP-IV en una forma de dosificación unitaria, en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de las partículas que comprenden al inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en la tableta, tienen una distribución de tamaños de partículas de entre 10 y 250 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 1 0 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 5 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, del inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; y (ii) cuando menos un excipiente seleccionado a partir de un diluyente, un desintegrante, y un lubricante, para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. De preferencia, el proceso anteriormente descrito comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 5 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, del inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (ii) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii)del 0 al 20 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y (iv) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. De una manera más preferible, el proceso comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 25 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, del inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (ii) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii)del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y (iv) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. De preferencia, la composición mezclada utilizada en el paso (a), se selecciona a partir de las formulaciones preferidas descritas en la presente. El inhibidor de DPP-IV preferido es LAF237; los diluyentes preferidos son celulosa microcristalina o lactosa, o de preferencia una combinación de celulosa cristalina y lactosa; el desintegrante preferido es glicolato de almidón de sodio; y el lubricante preferido es estearato de magnesio. En una mejor modalidad, el proceso comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 20 al 35 por ciento, o de preferencia del 25 al 30 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 25 al 70 por ciento en peso, o de preferencia del 35 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, tal como Avicel PH 102; (¡ii) del 5 al 40 por ciento en peso, o de preferencia del 18 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (¡v) del 0 al 10 por ciento en peso, o de preferencia del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un giicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (v) del 0.25 al 6 por ciento en peso, o de preferencia del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un estearato de magnesio farmacéuticamente aceptable; para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a), para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. La invención también proporciona un proceso para la preparación de una tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 30 al 32 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 40 al 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable (Avicel PH 1 02); (iii) del 20 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (iv) del 1 .5 al 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (v) del 0.1 al 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio; para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a), para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. La invención también proporciona un proceso para la preparación de una tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 23 al 28 por ciento, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 45 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable (Avicel PH 102); (iii) del 20 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (iv) del 1 .5 al 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (v) del 0.1 al 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un estearato de magnesio; para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a), para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. Antes del paso de compresión (b), de preferencia se aplica un paso de cernido a la formulación para deshacer los grumos básicos, es decir, para deshacerse de cualesquiera aglomeraciones/tortas.
En otra modalidad, la presente invención cubre cápsulas que comprenden las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas, y de preferencia en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de las partículas que comprenden al inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en la cápsula, tienen una distribución de tamaños de partículas de entre 10 y 500 mieras, ii) el contenido de agua de la cápsula es menor al 1 0 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental. De una manera más preferible, las cápsulas que comprenden las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas, y de preferencia en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de las partículas que comprenden al inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en la cápsula, tienen una distribución de tamaños de partículas de 1 0 a 250 mieras, ii) el contenido de agua de la cápsula es menor al 5 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental. El producto final se prepara en la forma de tabletas, cápsulas, o similares, mediante el empleo de maquinaria formadora de tabletas convencional o similar.
De una manera más preferible, el inhibidor de DPP-1V para las formulaciones, tabletas comprimidas, o procesos descritos en la presente, se selecciona a partir de diclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano-piridin-2-iI)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431 , GSK23A, BMS-4771 18, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetam¡da, y opcionalmente, en cualquier caso, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De una forma más preferible, el inhibidor de DPP-IV es 1 -[3-hidroxi-adamant-1 -il-amino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo (LAF237 o vildagliptin). En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de las formulaciones, cápsulas, tabletas, tabletas comprimidas, tabletas directamente comprimidas descritas en la presente, para el tratamiento de condiciones tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa, IGT (tolerancia deteriorada a la glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, condiciones moduladoras asociadas con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en arterias y/o en vasos grandes, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, para el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediados por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2.
En cada caso, en particular en las reivindicaciones de compuestos, los productos finales de los ejemplos de trabajo, el asunto objeto de los productos finales, los métodos analíticos y de medición (por ejemplo, los documentos USP), los métodos para obtener los tamaños de partículas correctos, las preparaciones farmacéuticas, los excipientes, y las reivindicaciones, se incorporan mediante la presente a esta solicitud por referencia a las publicaciones o solicitudes de patente mencionadas en la presente.
La invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo: Ejemplo 1 Con el fin de preparar un tamaño de tableta de 25 miligramos (tableta directamente comprimida), se prepara un tamaño de lote de 7 kilogramos utilizando las cantidades correspondientes a lo siguiente por unidad: se mezclan 25 miligramos por unidad del compuesto 1 -[3-hidroxi-adamant-1 -il-amino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo con 35.1 miligramos de celulosa microcristalina, 17.5 miligramos de lactosa anhidra, y 1 .6 miligramos de glicolato de almidón de sodio. Los ingredientes se mezclan previamente entre sí en una mezcladora de bandeja comercial, y luego se tamizan a través de una malla de 500 mieras o de 850 mieras. La mezcla se combina nuevamente en la mezcladora de bandeja, y luego se agrega la cantidad necesaria del estearato de magnesio para dar los 0.8 miligramos de estearato de magnesio por tamaño de tableta de 25 miligramos. En cada paso, la mezcla se conduce de aproximadamente 150 a 450 rotaciones, para asegurar la homogeneidad de la mezcla. En seguida de la mezcla nuevamente en la mezcladora de bandeja, la mezcla se puede formar en tabletas en una máquina formadora de tabletas convencional. El peso de las tabletas individuales para la tableta de 25 miligramos es de 80 miligramos. Las tabletas que tienen 50 miligramos de ingrediente activo pesan 160 miligramos, y las tabletas de 100 miligramos de ingrediente activo pesan 320 miligramos, respectivamente. La mezcla es un polvo que tiene una excelente posibilidad de compresión hasta el tamaño de tabletas deseado.
Ejemplo 2 Se puede aplicar el mismo proceso que se describe anteriormente en el Ejemplo 1 , para producir la tableta de 50 miligramos preferida descrita en seguida (directamente comprimida).
Componentes Composición Cantidad por unidad por lote (mg) (kg) Sustancia de fármaco LAF237 50.00 65.0 Celulosa microcristalina, PH102 (Ph.Eur., N F) 95.68 124.38 Lactosa anhidra DT (USP, Ph. Eur.) 47.82 62.17 Glicolato de almidón de sodio (USP, Ph.Eur.) 4.00 5.2 Estearato de magnesio (Ph.Eur.,NF) 2.50 3.25 Peso total por tableta o por lote 200.0 260.0 Ejemplo 3: Las tabletas preparadas de acuerdo con la descripción anterior y con los ejemplos, se puede probar como sigue.
Métodos de Evaluación de Tabletas 1 . Peso promedio de tabletas. Se pesan veinte tabletas en una balanza analítica, y se calcula el peso promedio de las tabletas. 2. Resistencia al rompimiento de las tabletas (kilo bond-kp). Se prueban individualmente 5 tabletas utilizando un probador de resistencia al aplastamiento Schleuniger, y se calcula la resistencia promedio al rompimiento. 3. Fragilidad (porcentaje de pérdida). 10 tabletas, precisamente pesadas, se someten a la prueba de fragilidad de 10 minutos utilizando un Probador de Fragilidad Roche. Las tabletas se desempolvan, se vuelven a pesar, y se calcula la pérdida de peso debido a la fragilidad como un porcentaje del peso inicial. 4. Tiempo de Desintegración de la Dispersión DT. (La prueba para tabletas dispersables definida en la Farmacopea Británica, 1988, Volumen I I , página 895 - BP 1988). Se prueban 6 tabletas de acuerdo con la prueba BP anteriormente definida (sin discos) para tabletas dispersables. Ésta utiliza agua a una temperatura de 19°C a 21 °C. 5. Calidad de Dispersión. De acuerdo con la prueba de uniformidad de la dispersión BP para tabletas dispersables (BP 1988, Volumen I I , página 895), se colocan dos tabletas en 100 mililitros de agua de 19°C a 21 °C, y se dejan dispersar. Métodos de Evaluación de Granulos 1. Pérdida al Secarse (LOD). Se puede determinar el contenido de humedad residual del granulo (pérdida al secarse) sobre una muestra de 3 a 4 gramos, utilizando un analizador de humedad Computrac establecido a 90°C, operado de acuerdo con el procedimiento del fabricante. 2. Diámetro Medio en Peso (WMD). Una muestra de 10 gramos de granulos se cierne durante 2 minutos a impulsos y amplitudes de cernido adecuados en un cernidor sónico Alien Bradley de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizan tamices de 300 mieras, 250 mieras, 200 mieras, 1 50 mieras, 1 00 mieras, 53 mieras, y 40 mieras. El WMD se calcula a partir del porcentaje acumulativo de la distribución de tamaños en sub-tamaños, utilizando un programa de computadora.
Ejemplo 4 Mejor Robustez de Manufactura Se lleva a cabo una evaluación preliminar de posibilidad de compactación en una prensa Carver utilizando diferentes formulaciones, así como mezclas binarias de LAF237 con diferentes excipientes, por ejemplo celulosa microcristalina (Avicel PH102). Los datos demuestran que nuestras composiciones reivindicadas, al comprimirse con niveles crecientes de presión (fuerza de compresión), muestran un incremento sustancialmente útil en la resistencia de las tabletas. En particular, por ejemplo, la mezcla de LAF237 y Avicel muestra un incremento sustancialmente útil en la resistencia de las tabletas. Estos resultados indicaron que, desde el punto de vista de la posibilidad de compactación, la celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel, sería un excipiente preferido para combinarse con LAF237. Con una presión creciente (fuerza de compresión), nuestras formulaciones reivindicadas e intervalos seleccionados muestran un incremento susta cialmente útil en la resistencia de las tabletas. Se lleva a cabo un estudio de posibilidad de compactación (D. Becker, comunicación personal) en una prensa de una sola estación Korsch instrumentada, con sensores de fuerza y desplazamiento sobre ambas perforadoras superior e inferior. A partir de estos datos, se proporciona una clara indicación de que las tabletas de LAF237 tienen muchas probabilidades de tener una mala dureza de tableta / resistencia al aplastamiento, a menos que se diluyan utilizando suficiente relleno con una excelente posibilidad de compactación. Nuestras formulaciones reivindicadas e intervalos seleccionados se adaptan particularmente para proporcionar la posibilidad de compactación requerida. La celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel, es una buena elección para un relleno en este aspecto.
Ejemplo 5: Fragilidad Se lleva a cabo la evaluación utilizando la prensa Manesty Betapress en 6 posiciones diferentes: posiciones de índice de tensión de 66 a 90 revoluciones por minuto (63,000 a 86,000 TPH), y fuerza de 7.5 a 15 kN. Los estudios utilizan la herramienta de orillas biseladas de cara plana (FFBE) de un diámetro de 9 milímetros para las tabletas de 250 miligramos, y de un diámetro de 10 milímetros para las tabletas de 310 miligramos (se utilizan otros diámetros dependiendo del peso de la tableta probada). Se seleccionaron pesos totales de las tabletas de tal manera que tanto las tabletas de FFBE de 9 como de 10 milímetros tuvieran 1 00 miligramos de LAF237 y grosores de tabletas idénticos. Los resultados medidos son fragilidad, perfil de compresión, perfil de índice de tensión, y variación de peso. El diseño del estudio y los resultados de fragilidad obtenidos del estudio, se utilizan para determinar las variables (distribución de tamaños de partículas en la formulación, peso de la tableta, grosor y peso de la tableta, contenido de agua en la tableta, etc.) que impacten al resultado de la dureza. Ejemplo 6: Tensión mecánica (distribución de tamaño de partícula) El material en el intervalo deseado de tamaño de partícula se puede producir a partir de cualquier forma de vildagliptin, por ejemplo, vildagliptin amorfo, por tensión mecánica. Esta tensión se puede mediar por el impacto, corte o compresión. En el equipo de molido más disponible comercialmente, una combinación de estos principios ocurre. Para el vildagliptin, preferiblemente se utiliza un molino de impacto mecánico o de chorro. El molino de impacto mecánico más preferible se puede equipar de diversa clases de batidores, tamices, forros o placas con perno. Para nuestro proceso, preferiblemente se utiliza un molino de impacto con el batidor de placa y un tamiz de abertura 5* de -2.5 centímetros. La velocidad de impacto debe ser variable entre 20 y 100 m/s (como velocidad periférica) para adaptarse a cualquier lote o variación de lote. En nuestro caso se utiliza una velocidad periférica del batidor de aproximadamente 40-50 m/s.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) del 5 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 20 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual comprende: (a) del 20 al 35 por ciento, o del 20 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó con la reivindicación 2, la cual comprende: (a) del 20 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 62 al 78 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 1 0 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la cual comprende: (a) del 22 al 28 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. 5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, la cual comprende: (a) del 30 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. (b) del 58 al 72 por ciento en peso, sobre una base de peso seco de un diluyente farmacéuticamente aceptable. 6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la cual comprende; i) uno o dos diluyentes seleccionados de celulosa microcristalina y lactosa ii) los dos diluyentes de celulosa microcristalina y lactosa, iii) 25-70%, preferiblemente 35-55% en peso sobre una base de peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, o iv) 25-70%), preferiblemente 35-55% en peso sobre una base de peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable y 5-40%, preferiblemente 18-35% en peso sobre una base de peso seco de lactosa. 7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la cual comprende: (c) del 1 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable y/o de 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la cual comprende: (a) del 20 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV; (b) del 25 al 70 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 5 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del O al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; (e) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. 9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la cual comprende: (a) del 25 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 25 al 70 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 5 al 40 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; (e) del 0.25 ai 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. 10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la cual comprende: (a) del 30 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (b) del 35 al 50 por ciento en peso, preferiblemente 40 a 45 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 18 al 35 por ciento en peso, preferiblemente 20 a 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 1 al 4 por ciento en peso, preferiblemente 1.5 a 2.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) del 0.5 al 4 por ciento en peso, preferiblemente 0.1 a 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. 1 1 . Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la cual comprende: (a) del 20 al 35 por ciento o del 22 al 28 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (b) del 35 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 1 8 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. 12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la cual comprende: (a) de aproximadamente el 22 por ciento a aproximadamente el 28 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, o de un inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I); (b) de aproximadamente el 45 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) de aproximadamente ei 20 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) de aproximadamente el 1 .5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (e) de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. 13. Una composición de cuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamant¡l)-amino]-acetiI-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431 , GSK23A, BMS-4771 18, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fen¡l-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente, en cualquier caso, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 14. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el inhibidor de DPP-IV es 1 -[3-hidroxi-adamant-1 -il-amino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo. 15. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es menor a 250 mieras. 16. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros / miligramo, de preferencia de 0.01 a 0.03 milímetros / miligramo. 17. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es menor de 250 mieras, preferiblemente de entre 10 y 250 mieras, y ii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, o de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. 18. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es menor de 250 mieras, preferiblemente de entre 1 0 y 250 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. 19. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde la distribución de tamaños de partículas en la tableta es de entre 50 y 150 mieras. 20. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de cuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en donde el contenido de agua de la tableta es menor al 5 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental. 21 . Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en donde la proporción del grosor de la tableta al peso de la tableta es de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. 22. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 , en donde cuando menos el 60 por ciento, o cuando menos el 80 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es de entre 10 y 250 mieras. 23. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 , en donde cuando menos el 25 por ciento, o cuando menos el 35 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es de entre 50 y 150 mieras. 24. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, en donde la tableta comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 25. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, en donde: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 85 al 99.5 por ciento del ingrediente activo, y ii) entre 10 y 15 minutos, se libera del 90 al 99.5 por ciento del ingrediente activo. 26. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 5 a 24, en donde la distribución de tamaños de partículas de los excipientes farmacéuticos en la tableta es de entre 5 y 400 mieras. 27. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26, en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431 , GSK23A, BMS-4771 1 8, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente, en cualquier caso, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 28. Una tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26, en donde la N-(glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidina es 1 -[3-hidroxi-adamant-1 -il-amino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 29. Una tableta farmacéutica comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 28, la cual es una tableta directamente comprimida. 30. Una forma de dosificación sólida de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 31 . La forma de dosificación sólida de la reivindicación 30, la cual es una tableta. 32. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 30, la cual es una cápsula. 33. Una forma de dosificación sólida de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, la cual es una tableta comprimida, de preferencia una tableta directamente comprimida. 34. Un proceso para la preparación de una tableta directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 6 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, del inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; y (ii) cuando menos un excipiente seleccionado a partir de un diluyente, un desintegrante, y un lubricante, para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. 35. Un proceso para la preparación de una tableta directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29, en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 25 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, del inhibidor de DPP-IV, por ejemplo LAF237; (ii) del 40 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; 8 (iii) del O al 1 0 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y (iv) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación inhibidora de DPP-IV en la forma de un polvo para formar tabletas, que se puede comprimir directamente para obtener una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta inhibidora de DPP-IV comprimida, en una forma de dosificación unitaria. 36. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la formulación mezclada comprende: (i) del 20 al 35 por ciento, o de preferencia del 25 al 30 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de DPP-IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 25 al 70 por ciento en peso, o de preferencia del 35 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, tal como Avicel PH 102; (iii) del 5 al 40 por ciento en peso, o de preferencia del 1 8 al 35 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (iv) del 0 al 10 por ciento en peso, o de preferencia del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (v) del 0.25 al 6 por ciento en peso, o de preferencia del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un estearato de magnesio farmacéuticamente aceptable. 37. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la composición mezclada utilizada en el paso (a) se selecciona a partir de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 14. 38. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1 -{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431 , GSK23A, BMS-4771 1 8, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fen¡!-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente, en cualquier caso, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 39. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, en donde la N-(glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidina es 1 -[3-hidroxi-adamant-1 -il-amino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 40. Una composición farmacéutica, que comprende; (a) un inhibidor de DPP-IV en forma libre o en forma de sai de adición de ácido, (b) un diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde en la forma de dosificación unitaria, el peso del inhibidor de DPP-IV sobre una base de peso seco al peso de tableta de la relación de diluyente es de 0.5 a 0.25, preferiblemente de 0.4 a 0.28. 41 . Una composición de acuerdo a la reivindicación 40 en donde el diluyente se selecciona de una celulosa microcristalina y una lactosa. 42. Una composición de acuerdo a la reivindicación 40 o reivindicación 41 , en donde por lo menos un diluyente es una celulosa microcristalina y en donde en la forma de dosificación unitaria, el peso del inhibidor de DPP-IV sobre una base de peso seco al peso de tableta de la relación de celulosa microcristalina es de 2 a 0.333, preferiblemente de 1 a 0.333, más preferiblemente de 0.7 a 0.333. 43. Una composición de acuerdo a la reivindicación 42 o reivindicación 40 que comprende lactosa como diluyente además de una celulosa microcristalina. 44. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43 en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1 -{2-[(5-cianopiridin-2-il)-amino]etilamino}acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431 , GSK23A, BMS-4771 18, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolincarboxamida, y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida, y opcionalmente, en cualquier caso, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 45. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43 en donde el inhibidor de DPP-IV es 1 -[3-hidroxi-adamant-1 -il-amino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 46. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 ó 40 a 45, que comprende entre 20 y 120 mg, preferiblemente entre 25 y 100 mg de 1 -[3-hidroxi-adamant-1 -il-amino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 40 a 46, que comprende además; (c) 0-20% en peso sobre una base de peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; (d) 0.1 -10%) en peso sobre una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 48. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 40 a 47, que comprende además; (c) 1 -6% en peso sobre una base de peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; (d) 0.25-6% en peso sobre una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable. 49. Composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 40 a 48, que comprende además; (c) 1 -4% en peso sobre una base de peso seco de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (d) 0.5-4% en peso sobre una base de peso seco de estearato de magnesio. 50. Una tableta farmacéutica comprimida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29 que comprende una composición de las reivindicaciones 40 a 49. 52. La composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 40 a 48 que es una tableta. 53. La composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 40 a 48 que es una cápsula. 54. Una tableta farmacéutica comprimida, preferiblemente una tableta comprimida directamente, que comprende un inhibidor de DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. 55. Una tableta farmacéutica comprimida de acuerdo a la reivindicación 54, en donde el inhibidor de DPP-IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1 -{2-[(5-cianopiridin-2-il)-amino]etilamino}acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)-amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431 , GSK23A, BMS-4771 18, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida, y opcionalmente, en cualquier caso, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2766487C2 (ru) 2004-01-20 2022-03-15 Новартис Аг Композиция и способ прямого прессования
HRP20120006T1 (hr) * 2004-02-05 2012-01-31 Kyorin Pharmaceutical Co. Derivat bicikloestera
EP2397122B1 (en) * 2004-06-17 2014-05-14 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulations of neramexane dosage forms
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
AP2007004234A0 (en) 2005-04-22 2007-12-31 Alantos Pharm Holding Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP1917001A2 (en) * 2005-08-11 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1976522B2 (en) 2005-12-30 2019-07-03 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition containing montelukast
ES2318693T5 (es) 2006-01-05 2018-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Procedimiento de granulación en húmedo para la preparación de composiciones farmacéuticas de aripiprazol
WO2007102286A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
DK2107905T3 (da) 2007-02-01 2011-01-31 Takeda Pharmaceutical Fast sammensætning omfattende alogliptin og pioglitazon
ES2639854T3 (es) * 2007-02-01 2017-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación de comprimidos sin causar problemas de fabricación de comprimidos
WO2008104996A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Jubilant Organosys Limited Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same
CA2680684A1 (en) 2007-03-13 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2h)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
ATE550319T1 (de) * 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
KR101657960B1 (ko) 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN102387795A (zh) 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
MX344264B (es) 2009-02-13 2016-12-09 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Inhibidor de sglt-2 para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa o hiperglucemia.
KR20120003906A (ko) 2009-03-27 2012-01-11 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 염기성 첨가제를 함유하는 매트릭스형 서방성 제제
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
JP5775463B2 (ja) * 2009-12-18 2015-09-09 田辺三菱製薬株式会社 溶出安定性製剤
US8663661B2 (en) 2009-12-23 2014-03-04 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
CA2797310C (en) 2010-05-05 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
TWI580444B (zh) 2012-06-05 2017-05-01 武田藥品工業股份有限公司 固態製劑
WO2014065427A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1215398A1 (zh) 2013-04-05 2016-08-26 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2986304T (pt) 2013-04-18 2022-02-25 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica, métodos para o tratamento e suas utilizações
TR201402685A1 (tr) 2014-03-06 2015-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptinin farmasotik formulasyonları.
US20170014380A1 (en) * 2014-03-06 2017-01-19 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptin Formulation Process Under Inert Gas Atmosphere
ES2946233T3 (es) 2016-09-16 2023-07-14 Galenicum Health S L U Composiciones farmacéuticas de vildagliptina
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
BE1026818B1 (fr) * 2018-11-30 2020-06-30 Hedelab Sa Procede de fabrication d'une serie de n preparations pour complements alimentaires
KR102693304B1 (ko) 2019-04-16 2024-08-08 한미약품 주식회사 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN113018270A (zh) * 2019-12-24 2021-06-25 四川科瑞德制药股份有限公司 一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法
EP4568654A1 (en) * 2022-08-12 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Use of co-processed excipients in continuous manufacturing of solid dosage forms

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131402A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-24 Kilian & Co GmbH, 5000 Köln Verfahren und tablettenpresse zum aufeinanderfolgenden herstellen einer vielzahl von tabletten mit gleichem gewicht
US4894236A (en) * 1988-01-12 1990-01-16 Choong-Gook Jang Direct compression tablet binders for acetaminophen
DE3833448A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
JP3784084B2 (ja) * 1993-10-21 2006-06-07 武田薬品工業株式会社 医薬用錠剤
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3534130B2 (ja) * 1994-03-01 2004-06-07 旭化成ケミカルズ株式会社 医薬品組成物
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO1998018763A1 (en) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO1999025719A1 (en) 1997-11-18 1999-05-27 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
CA2819705C (en) 1998-02-02 2014-07-08 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
KR100676389B1 (ko) 1998-07-10 2007-01-30 닛폰 하츠죠 가부시키가이샤 도전성 접촉자
US6088938A (en) 1998-07-17 2000-07-18 Logan; John Duncan Implement adapter for an excavation tool assembly
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1235801A2 (en) * 1999-11-30 2002-09-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Solid pharmaceutical preparation
EP1741447B1 (en) 2000-01-21 2013-09-18 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2400226C (en) 2000-03-31 2007-01-02 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
US6482844B1 (en) 2000-04-07 2002-11-19 Neurogen Corporation 1-benzylimidazole derivatives
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
AU2001277754B2 (en) 2000-08-10 2005-09-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
TWI290919B (en) 2000-10-06 2007-12-11 Tanabe Seiyaku Co Nitrogen-containing five-membered ring compound, a pharmacologically permissible salt thereof and the method for producing the same
EP1329217A4 (en) * 2000-10-06 2007-04-04 Takeda Pharmaceutical Solid preparations
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002053548A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de la benzothiazepine
US20040180925A1 (en) 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
IL157179A0 (en) 2001-02-02 2004-02-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fused heterocyclic compounds
WO2002066627A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dipeptidyl peptidase 8
EE05735B1 (et) 2001-02-24 2015-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina
WO2002067918A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel diallylmethylamine derivative
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2002305260A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
SE523510C2 (sv) 2001-05-18 2004-04-27 Jan G Faeger Förfarande för att fastställa en varelses position och/eller orientering i förhållande till en omgivning
US7098239B2 (en) 2001-06-20 2006-08-29 Merck & Co., Inc Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CN1990469A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US20030005443A1 (en) 2001-06-27 2003-01-02 Karin Axelsson EPG having PIP window history and sample view functionality
WO2003002593A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
WO2003003250A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Hywire Ltd. Range content-addressable memory
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
SE0103424D0 (sv) 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
ATE409466T1 (de) 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
MXPA04006780A (es) * 2002-01-11 2005-06-08 Athpharma Ltd Formulaciones farmaceuticas de pravastatina y metodos para usarlas.
KR100608414B1 (ko) 2002-02-13 2006-08-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘- 및 피리미딘-유도체
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
PL372814A1 (en) 2002-04-08 2005-08-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2003327532A (ja) * 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
BR0311535A (pt) 2002-06-03 2005-02-22 Novartis Ag Uso de cianopirrolidinas substituìdas e preparações de combinações contendo as mesmas para o tratamento da hiperlipidemia e doenças associadas
US20060039974A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
KR20050067418A (ko) 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
US6995180B2 (en) 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
WO2004076433A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
PE20081293A1 (es) 2003-04-16 2008-11-04 Novartis Ag Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida)
RU2766487C2 (ru) 2004-01-20 2022-03-15 Новартис Аг Композиция и способ прямого прессования
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral

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