MX2007015612A

MX2007015612A - Formulacion de compresion directa y proceso.

Info

Publication number: MX2007015612A
Application number: MX2007015612A
Authority: MX
Inventors: James Kowalski; Arun P Patel; Jay Parthiban Lakshman
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-02-25
Also published as: WO2006135693A2; CA2610412A1; SA06270158B1; AU2010212516A1; JP2008543767A; AU2006258013A1; AR054382A1; PE20070165A1; BRPI0613567A2; EP1893236A2; US20080193529A1; KR20080018257A; GT200600218A; TW200716175A; WO2006135693A3

Abstract

Un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (referido en la presente como DPP-IV), que puede ser del 98.5 al 100 por ciento puro, es un farmaco de dosis alta capaz de comprimirse directamente con una glitazona y excipientes especificos en formas de dosificacion solidas, tales como tabletas y capsulas, que tienen las caracteristicas deseadas de dureza, capacidad de desintegracion, y disolucion aceptable. Los excipientes utilizados en la formulacion mejoran las propiedades de flujo y compactacion del farmaco y de la mezcla formadora de tabletas. El flujo optimo contribuye a un llenado uniforme del troquel y al control del peso. El aglutinante utilizado asegura suficientes propiedades cohesivas que permiten que el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV se comprima empleando el metodo de compresion directa. Las tabletas producidas proporcionan un perfil de disolucion in vitro aceptable.

Description

FORMULACIÓN DE CQMPRES8ON D8RECTA Y PROCESO Descripción de ¡a Invección La presente invención se refiere a tabletas, en especial tabletas formadas mediante la compresión directa de un compuesto inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) y una glitazona, a un proceso para su preparación, a nuevas formulaciones farmacéuticas, y a nuevos polvos de formación de tabletas que comprenden formulaciones de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y glitazona, capaces de comprimirse directamente en tabletas. La invención se refiere además a un proceso para la preparación de las tabletas mediante la mezcla del ingrediente activo y excipientes específicos en las nuevas formulaciones, y luego se comprimen directamente las formulaciones en las tabletas de compresión directa. En seguida se describen los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos a los que se refiere primordialmente esta invención: En el presente contexto, "un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV" también pretende comprender los metabolitos activos y los profármacos del mismo, tales como los metabolitos activos y los profármacos de inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV. Un "metabolito" es un derivado activo de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV producido cuando se metaboliza el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. Un "profármaco" es un compuesto que se metaboliza hasta un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, o se metaboliza hasta los mismos metabolitos que un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV se conocen en la técnica. Por ejemplo, los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV se dan a conocer en cada caso de una manera genérica y específica, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos se describen en las siguientes solicitudes de patente: WO 02053548, en especial los compuestos 1001 a 1293 y los Ejemplos 1 a 124, WO 02067918, en especial los compuestos 1000 a 1278 y 2001 a 2159, WO 02066627, en especial los ejemplos descritos, WO 02/068420, en especial todos los compuestos específicamente enlistados en los Ejemplos I a LXIII, y los análogos correspondientes descritos, inclusive los compuestos preferidos son 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos en la tabla que reporta la IC50; WO 02083128, en especial los Ejemplos 1 a 13; US 2003096846, en especial los compuestos específicamente descritos; WO 2004/037181, en especial los Ejemplos 1 a 33 y los compuestos de las reivindicaciones 3 a 5; WO 0168603, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 109; EP1258480, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 60; WO 0181337, en especial los Ejemplos 1 a 118; WO 02083109, en especial los Ejemplos 1A a 1D; WO 030003250, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 166, más preferiblemente 1 a 8; WO 03035067, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; WO 03/035057, en especial los compuestos descritos en los ejemplos; US2003216450, en especial los Ejemplos 1 a 450, WO 99/46272, en especial los compuestos de las reivindicaciones 12, 14, 15, y 17; WO 0197808, en especial los compuestos de la reivindicación 2; WO 03002553, en especial los compuestos de los Ejemplos 1 a 33; WO 01/34594, en especial los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 4; WO 02051836, en especial los Ejemplos 1 a 712; EP1245568, en especial los Ejemplos 1 a 7; EP1258476, en especial los Ejemplos 1 a 32; US 2003087950, en especial los ejemplos descritos; WO 02/076450, en especial los Ejemplos 1 a 128; WO 03000180, en especial los Ejemplos 1 a 162; WO 03000181, en especial los Ejemplos 1 a 66; WO 03004498, en especial los Ejemplos 1 a 33; WO 0302942, en especial los Ejemplos 1 a 68; US 6482844, en especial los ejemplos descritos; WO 0155105, en especial los compuestos enlistados en los Ejemplos 1 y 2; WO 0202560, en especial los Ejemplos 1 a 166; WO 03004496, en especial los Ejemplos 1 a 103; WO 03/024965, en especial los Ejemplos 1 a 54; WO 0303727, en especial los Ejemplos 1 a 209; WO 0368757, en especial los Ejemplos 1 a 88; WO 03074500, en especial los Ejemplos 1 a 72, los Ejemplos 4.1 a 4.23, los Ejemplos 5.1 a 5.10, los Ejemplos 6.1 a 6.30, los Ejemplos 7.1 a 7.23, los Ejemplos 8.1 a 8.10, los Ejemplos 9.1 a 9.30; WO 02038541, en especial los Ejemplos 1 a 53; WO 02062764, en especial los Ejemplos 1 a 293, de preferencia el compuesto del Ejemplo 95 (clorhidrato de 2-{{3-(amino-metil)-4-butoxi-2-neopentil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolinil}-oxi}-acetamida); WO 02308090, en especial los Ejemplos 1-1 a 1-109, los Ejemplos 2-1 a 2-9, el Ejemplo 3, los Ejemplos 4-1 a 4-19, los Ejemplos 5-1 a 5-39, los Ejemplos 6-1 a 6-4, los Ejemplos 7-1 a 7-10, los Ejemplos 8-1 a 8-8, los Ejemplos 7-1 a 7-7 de la página 90, los Ejemplos 8-1 a 8-59 de las páginas 91 a 95, los Ejemplos 9-1 a 9-33, los Ejemplos 10-1 a 10-20; US 2003225102, en especial los compuestos 1 a 115, los compuestos de los Ejemplos 1 a 121, de preferencia los compuestos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz), y da) a dk); WO 0214271, en especial los Ejemplos 1 a 320; y US 2003096857; WO 2004/052850, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los Ejemplos 1 a 42, y los compuestos de la reivindicación 1; DE 102 56264 A12, en especial los compuestos descritos, tales como los Ejemplos 1 a 181, y los compuestos de la reivindicación 5; WO 04/076433, en especial los compuestos específicamente descritos, tal como se enlistan en la Tabla A, de preferencia los compuestos enlistados en la Tabla B, de preferencia los compuestos I a XXXXVll, los compuestos de las reivindicaciones 6 a 49; WO 04/071454, en especial los compuestos específicamente descritos, por ejemplo los compuestos 1 a 53, o los compuestos de las Tablas la a If, o los compuestos de las reivindicaciones 2 a 55; WO 02/068420, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos I a LXIII, ó el Ejemplo I y los análogos 1 a 140, o el Ejemplo 2 y los análogos 1 a 174, o el Ejemplo 3 y el análogo 1, o los Ejemplos 4 a 5, o el Ejemplo 6 y los análogos 1 a 5, o el Ejemplo 7 y los análogos 1 a 3, o el Ejemplo 8 y el análogo 1, o el Ejemplo 9, o el Ejemplo 10 y los análogos 1 a 531, y todavía se prefieren más los compuestos de la reivindicación 13; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la Tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03024965, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la Tabla 1 o de las reivindicaciones 2 a 15; WO 03037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 209; WO 03/000250, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 166, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 9; WO 03/024942, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la Tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9; WO 03024965, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos 1 a 54; WO 03002593, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de la Tabla 1 ó de las reivindicaciones 2 a 15; WO03037327, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 209; WO 0238541, WO 0230890, Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 09/788,173, presentada el 16 de febrero de 2001 (número de caso dado por el abogado: LA50), en especial los ejemplos descritos; WO99/38501, en especial los ejemplos descritos; WO99/46272, en especial los ejemplos descritos; y DE19616 486 A1, en especial val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, y las sales fumar de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida; WO 0238541, en especial los compuestos específicamente descritos, tales como los compuestos de los Ejemplos 1 a 53; WO 03/002531, en especial los compuestos específicamente descritos, de preferencia los compuestos enlistados en las páginas 9 a 13, más preferiblemente los compuestos de los Ejemplos 1 a 46, y todavía más preferible el compuesto del Ejemplo 9; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767, de preferencia los compuestos de los Ejemplos 1 a 109, más preferiblemente el compuesto del Ejemplo 60. Otros inhibidores de DPP-VI preferidos incluyen los ejemplos específicos dados a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6124305 y US 6107317, en las Solicitudes Internacionales de Patentes, con Números de Publicación: WO 9819998, WO 95153 09, y WO 9818763; tales como 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)-amino-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y ( 2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-2-pirrolidin-carbonitrilo. La Publicación Internacional Número WO 9819998 da a conocer las N -(gl ici lo N'-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, en particular 1- [2 -[5-ciano-piridin-2-il]-amin o] -eti l-amino] -acet il-2-ciano-(S)-pirrolidina. Los compuestos preferidos descritos en la Publicación Internacional Número WO03/002553 se enlistan en las páginas 9 a 11 , y se incorporan a la presente solicitud como referencia. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 0034241, y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica publicada Número US 6110949, dan a conocer adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas, y N-(glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, respectivamente. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular, estas solicitudes describen al compuesto de 1-[[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (también conocida como LAF237). La Publicación Internacional Número WO 9515309 da a conocer 2-ciano-pirrolidina-amidas de aminoácidos como inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, y la Publicación Internacional Número WO 9529691 da a conocer derivados peptidílicos de diésteres de ácidos alfa-amino-alquil-fosfónicos, en particular aquéllos con prolina o estructuras relacionadas. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las Tablas 1 a 8. En la Publicación Internacional Número WO 01/72290, los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en el Ejemplo 1 y en las reivindicaciones 1, 4, y 6. La Publicación Internacional Número WO 9310127 da a conocer esteres borónicos de prolina útiles como inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en los Ejemplos 1 a 19. La Solicitud de Patente Publicada Número WO 9925719 da a conocer la sulfostina, un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV preparado mediante el cultivo de un microorganismo de Streptomyces. La Publicación Internacional Número WO 9938501 da a conocer anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros N-sustituidos. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 15 a 20. La Publicación Internacional Número WO 9946272 da a conocer compuestos fosfóricos como inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de interés son en especial aquéllos citados en las reivindicaciones 1 a 23. Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son los compuestos de las Fórmulas I, II, ó lll dadas a conocer en la Solicitud de Patente Número WO 03/057200 en las páginas 14 a 27. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son los compuestos específicamente descritos en las páginas 28 y 29. Las Solicitudes de Patente Publicadas Números WO 9967278 y WO 9967279 dan a conocer profármacos e inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de la forma A-B-C, en donde C es un inhibidor estable o inestable de dipeptidil-peptidasa IV. De preferencia, la N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina es un compuesto de la Fórmula Vil: en donde: | es 0, 1 , ó 2; Re representa la cadena lateral de un aminoácido natural; y Re2 representa alcoxilo inferior, alquilo inferior, halógeno, o nitro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad muy preferida de la invención, la N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina es un compuesto de la Fórmula Vlla: (Vlla) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las N-peptidil-O-aroil-hidroxilaminas, por ejemplo de las Fórmulas Vil ó Vlla, y su preparación, son descritas por H. U. Demuth y colaboradores en J. Enzyme Inhibition 1988, Volumen 2, páginas 129-142, en especial en las páginas 130-132. De una manera más preferible, los inhibidores son N-(glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidinas de la Fórmula (I): en donde: R es adamantilo sustituido; y n es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. El término "adamantilo sustituido" se refiere a adamantilo, es decir, 1- ó 2-adamantilo, sustituido por uno o más, por ejemplo dos sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, -OR?, ó -NR2R3, en donde Ri, R2l y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo (alcanoílo de 1 a 8 átomos de carbono), carbamilo, ó -CO-NR4R5, en donde R y R5 son independientemente alquilo, arilo insustituido o sustituido, y en donde uno de R y R5 es adicionalmente hidrógeno, ó R y R5 representan juntos alquileno de 2 a 7 átomos de carbono. El término "arilo" de preferencia representa fenilo. Fenilo sustituido es de preferencia fenilo sustituido por uno o más, por ejemplo dos sustituyentes seleccionados, por ejemplo, a partir de alquilo, alcoxilo, halógeno, y trifluoro-metilo. El término "alcoxilo" se refiere a alquilo-O-. El término "halógeno" o "halo", se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 5 átomos de carbono. Un grupo preferido de compuestos de la invención es el de los compuestos de la Fórmula (I), en donde el sustituyente sobre el adamantilo está enlazado sobre una cabeza de puente o un metileno adyacente a una cabeza de puente. Los compuestos de la Fórmula (I), en donde la fracción de glicil-2-ciano-pirrolidina está enlazada a una cabeza de puente, y el sustituyente R' sobre el adamantilo de preferencia es 3-hidroxilo. Los compuestos de la Fórmula (I), en donde la fracción de glicil-2-ciano-pirrolidina está enlazada en un metileno adyacente a una cabeza de puente, y el sustituyente R' sobre el adamantilo es de preferencia 5-hidroxilo.

La presente invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula (IA) ó (IB): en donde: R' representa hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R5R4N-CO-O-, en donde R y R5 son independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo que está insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y trifluoro-metilo, y en donde R4 es adicionalmente hidrógeno; ó R4 y R5 representan juntos alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R" representa hidrógeno; o R' y R" representan independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Estos compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV de las Fórmulas (I), (IA), ó (IB), son conocidos y se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,166,063, expedida el 26 de diciembre de 2000, y en la Publicación Internacional Número WO 01/52825. Se da a conocer en especial la (S)-1-{2-[5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino-acetil)-2-ciano-pirrolidina ó la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237). Pueden existir en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales, por ejemplo en el aislamiento o en la purificación de los compuestos de esta invención. Aunque las sales de adición de ácido preferidas son los clorhidratos, también se pueden utilizar sales de ácido metansulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico, y acético. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son aquéllos descritos por Mona Patel y colaboradores (Expert Opinión Investig. Drugs, Abril de 2003; 12(4):623-33) en el párrafo 5, en especial P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 y otros, cuya publicación se incorpora a la presente como referencia, en especial los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV descritos. FE-999011 se describe en la Solicitud de Patente Número WO 95/15309, página 14, como el compuesto No. 18. Otro inhibidor preferido es el compuesto BMS-477118 dado a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,395,767 (compuesto del Ejemplo 60), también conocido como benzoato de (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo-[3.3.1.137]-dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitrilo (1:1), como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850 en la página 2, y la base libre correspondiente, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo- [3.3.1.13'7]-dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitrilo (M') y su monohidrato (M"), como se ilustra en la Fórmula M de la Solicitud de Patente Número WO 2004/052850 en la página 3.

Otro inhibidor preferido es el compuesto GSK23A dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/002531 (Ejemplo 9), también conocido como clorhidrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoxi-bencil)-sulfonil]-3-metil-butanoil)-4-fluoro-pirrolidin-2-carbonitrilo. Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV muy preferidos de la invención se describen en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 02/076450 (en especial los Ejemplos 1 a 128), y por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863), en especial el compuesto 1 y los compuestos enlistados en las Tablas 1 y 2. El compuesto preferido es el compuesto 21e (Tabla 1) de la fórmula: P32/98 ó P3298 (número CAS: 251572-86-8), también conocido como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxo-pentil]-tiazolidina, se puede utilizar como la mezcla de 3-[(2S,3S)-2-amino-3- met il-1 -oxo-pentil] -tiazolidina (2E)-2-butenodioato (2:1), tal como se muestra en seguida: N y como se describe en la Publicación Internacional Número WO 99/61431 a nombre de Probiodrug, y también el compuesto P 93/01. Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son los compuestos dados a conocer en la Solicitud de Patente Número WO 02/083128, tal como en las reivindicaciones 1 a 5. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV más preferidos son los compuestos específicamente descritos por los Ejemplos 1 a 13 y las reivindicaciones 6 a 10.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos se describen en las Solicitudes de Patente Números WO 2004/037169, en especial los descritos en los Ejemplos 1 a 48, y WO 02/062764, en especial los Ejemplos 1 a 293 descritos, y todavía se prefieren más los compuestos de 3-(amino-metil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-iso-quinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, descritas en la página 7, y también en la Solicitud de Patente Número WO2004/024184, en especial en los Ejemplos de Referencia 1 a 4.

Otros inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos se describen en la Solicitud de Patente Número WO 03/004498, en especial en los Ejemplos 1 a 33, y más preferiblemente el compuesto de la Fórmula: MK-0431 descrito por el Ejemplo 7, también conocido como MK-0431. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos también se describen en la Solicitud de Patente Número WO 2004/037181, en especial en los Ejemplos 1 a 33, más preferiblemente los compuestos descritos en las reivindicaciones 3 a 5. Los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV preferidos son las adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas, N-(glicilo sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, N-(glicilo N'-sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, N-amino-acil-tiazolidinas, N-amino-acil-p i rrol id i ñas, L-alo-isoleucil -tiazolidina, L-treo-isoleucil-pirrolidina, y L-alo-isoleucil-pirrolidina, 1-[2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina, y sus sales farmacéuticas. Se prefieren en especial el diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2(S)-ciano-pirrolidina (DPP728), de la fórmula: en especial su diclorhidrato, y la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) de la fórmula: y la L-treo-isoleucil-tiazolidina (código de compuesto de acuerdo con Probiodrug: P32/98, como se describe en lo anterior), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1 -o?o-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida, y 2-{[3-( amino-metil )-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, las sales farmacéuticas de las mismas. DPP728 y LAF237 son los compuestos muy preferidos, y se dan a conocer de una manera específica en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998, y en el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO 00/34241, respectivamente. El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV P32/98 (ver anteriormente) se describe de una manera específica en Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 y LAF237 se pueden formular como se describe en la página 20 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998 ó en la Publicación Internacional Número WO 00/34241. Las formulaciones preferidas para la administración de LAF237 se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/604274. El término "vildagliptina" cubre cualquier forma cristalina, de preferencia la forma del cristal "A" de vildagliptina. La forma cristalina de vildagliptina ("Forma de cristal A") se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X con picos en aproximadamente 16.6°, 17.1°, 17.2° +/- 0.3 grados 2-teta, o se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X con picos en aproximadamente 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1° +/- 0.3 grados 2-teta. Esta forma de cristal se describe en la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/US2006/ 001473. Se prefieren en especial los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV oralmente activos. Una glitazona apropiada es, por ejemplo, (S)-((3,4-dihidro-2- (fenil-metil-2H-1-benzopiran-6-il)-metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-( 5-m eti l-2-f enil -4-oxazol i I)- 1 -oxopropil )-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-( 1-metil -ciclohexil)-metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis-{4-[(2, 4-d ioxo-5-tiazolid inil )-metil]-fenil}-metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxi-etoxi]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1- fenil-1-ciclopropan-carbonil-amino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-dihidro-indol-1-il)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cl oro-f enil )]-2-propinil]-5-f enilsulfonil )-tiazol idi na -2, 4-d iona, 5-[3-(4-cl oro-f enil )]-2-pro pin i l]-5-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-( 5-eti I -2-pi ridil )-etoxi)-f eni I] -met i I}-ti azol idin a-2, 4-d ion a (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7, 8-tetra metil-2 H-1 -benzo pira n-2-i I )-m etoxi )-f eni l]-m etil }-tiazol id i na-2, 4-d iona (troglitazona), 5-[6-(2-f luoro-ben ci loxi )-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (T-174), y 5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluoro-metil-bencil)-benzamida (KRP297). Se prefieren pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona. La dosis de ACTOS® (pioglitazona) no debe exceder de 45 miligramos una vez al día en monoterapia o en combinación con sulfonil-urea, metformina, o insulina. ACTOS en combinación con metformina se puede iniciar en 15 miligramos o en 30 miligramos una vez al día. ACTOS está disponible en tabletas de 15 miligramos, 30 miligramos, y 45 miligramos. AVANDIA® (rosiglitazona) se puede administrar ya sea como una dosis inicial de 4 miligramos como una sola dosis diaria, o se puede dividir y administrar en la mañana y en la tarde. Para los pacientes que respondan de una manera inadecuada en seguida de 8 a 12 semanas de tratamiento, como se determine por la reducción en la FPG, la dosis se puede incrementar hasta 8 miligramos al día como una mono-terapia o en combinación con metformina. La dosis de AVANDIA no debe exceder de 8 miligramos al día, como una sola dosis o dividida dos veces al día. AVANDIA está disponible en tabletas de 2 miligramos, 4 miligramos, y 8 miligramos. En cada caso, en particular en las reivindicaciones del compuesto y en los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones se incorporan en la presente solicitud como referencia a las publicaciones o solicitudes de patente mencionadas en la presente. Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV o las glitazonas, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales diferentes, y se administran enteralmente, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, caplets, etcétera, o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones entérales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales. Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I) o las glitazonas, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, se pueden formular en composiciones farmacéuticas entérales y parenterales que contengan una cantidad de la sustancia activa que sea efectiva para el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de dipeptidil-peptidasa IV, tales composiciones en una forma de dosificación unitaria, y estas composiciones comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), incluyendo aquéllos de cada uno de los sub-alcances de los mismos y de cada uno de los ejemplos, se pueden administrar en una forma enantioméricamente pura, por ejemplo >98 por ciento, de preferencia >99 por ciento; o junto con el enantiómero R_, por ejemplo en una forma racémica. Los intervalos de dosificación anteriores se basan en los compuestos de la Fórmula (I), excluyendo la cantidad del enantiómero R. En vista de su capacidad para inhibir la dipeptidil-peptidasa IV, los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de dipeptidil-peptidasa IV. Basándose en lo anterior y en los descubrimientos de la literatura, se espera que los compuestos dados a conocer en la presente sean útiles en el tratamiento de condiciones tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, y osteoporosis por calcitonina. En adición, basándose en los papeles de los péptidos tipo glucagon, tales como GLP-1 y GLP-2, y en su asociación con la inhibición de dipeptidil-peptidasa IV, se espera que los compuestos dados a conocer en la presente sean útiles, por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, o para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, o en el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores, que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. De una manera más específica, por ejemplo los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, mejoran la respuesta oportuna de insulina a una agresión de glucosa oral, y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina. Los compuestos inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, en especial los compuestos de las Fórmulas I, IA, ó IB (vildagliptina), útiles en esta invención, son higroscópicos, presentan problemas de estabilidad, y no son inherentemente comprimibles. En consecuencia, existe una necesidad de proporcionar una composición de flujo libre y cohesiva capaz de comprimirse directamente en tabletas fuertes con un perfil de disolución in vitro aceptable. Las tabletas se pueden definir como las formas farmacéuticas de dosificación sólida que contienen sustancias de fármaco con o sin rellenos adecuados. Se producen mediante compresión o compactación de una formulación que contenga al ingrediente activo y ciertos excipientes seleccionados para ayudar al procesamiento y para mejorar las propiedades del producto. Las tabletas pueden estar recubiertas o no recubiertas, y se hacen de materiales cristalinos en polvo. Pueden incluir diferentes diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, derrapantes, y en muchos casos, colorantes. Los excipientes utilizados se clasifican de acuerdo con la función que realizan. Por ejemplo, se puede utilizar un derrapante para mejorar el flujo de la mezcla de polvo en la tolva y en el troquel de tabletas. Ha habido un uso ampliamente extendido de tabletas desde la última parte del siglo 19, y la mayoría de las formas de dosificación farmacéutica se comercian como tabletas. Las principales razones de la popularidad de las tabletas como una forma de dosificación son la simplicidad, el costo bajo, y la velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del producto de fármaco, la conveniencia en el empaque, embarque y dosificación. Para el paciente o el consumidor, las tabletas ofrecen conveniencia de administración, facilidad de dosificación exacta, compactividad, portabilidad, suavidad de sabor, facilidad de administración, y una apariencia distintiva elegante. Las tabletas pueden ser llanas, recubiertas de película o azúcar bisectadas, realzadas, en capas, es decir, bi-capas (por ejemplo, la presente formulación representa solamente una capa de la tableta), o de liberación sostenida. La segunda capa puede estar, por ejemplo, en la forma de una capa de recubrimiento rodeando al núcleo de la tableta. Se pueden hacer en una variedad de tamaños, formas y colores. Las tabletas se pueden tragar, masticar, o disolver en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Se pueden disolver en agua para su aplicación local o tópica. Normalmente se utilizan tabletas estériles para las soluciones parenterales, y para implantarse debajo de la piel. En adición a los ingredientes activos o terapéuticos, las tabletas pueden contener un número de materiales inertes conocidos como excipientes. Se pueden clasificar de acuerdo con el papel que tengan en la tableta final. La composición primordial incluye un relleno, aglutinante, lubricante, y derrapante. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son los agentes colorantes y saborizantes en el caso de las tabletas masticables. Sin excipientes, la mayoría de los fármacos e ingredientes farmacéuticos no se pueden comprimir directamente en tabletas. Esto se debe primordialmente a las malas propiedades de flujo y cohesivas de la mayoría de los fármacos. Normalmente los excipientes se agregan a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se está comprimiendo. Estas propiedades se imparten a estos excipientes a través de pasos de tratamiento previo, tales como granulación húmeda, formación de fango, secado por pulverización, esferonización, o cristalización.

Los lubricantes normalmente se agregan para impedir que los materiales formadores de tabletas se adhieran a las perforadoras, para minimizar la fricción durante la compresión de las tabletas, y para permitir la remoción de la tableta comprimida del troquel. Estos lubricantes comúnmente se incluyen en la mezcla de tabletas final en cantidades normalmente menores al 1 por ciento en peso. En adición, las tabletas con frecuencia contienen diluyentes, los cuales se agregan para aumentar el peso a granel de la mezcla, dando como resultado un tamaño práctico para la compresión. Esto es con frecuencia necesario cuando la dosis del fármaco es relativamente pequeña. Otra clase comúnmente utilizada de excipientes en las tabletas es la de los aglutinantes. Los aglutinantes son agentes que imparten cualidades cohesivas al material en polvo. Los aglutinantes comúnmente utilizados incluyen almidón, y azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, y lactosa. Con frecuencia se incluyen desintegrantes para asegurar que la tableta tenga una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboxi-metil-celulosa. Otras características deseables de los excipientes incluyen las siguientes: Alta posibilidad de compresión para permitir que se hagan tabletas fuertes con bajas fuerzas de compresión; Buenas propiedades de flujo que pueden mejorar el flujo de otros excipientes de la fórmula; y ° Cohesividad (para impedir que la tableta se desmorone durante el procesamiento, embarque, y manejo). Existen tres procesos comercialmente importantes para hacer tabletas comprimidas: granulación húmeda, compresión directa, y granulación seca (formación de fango o compactación con rodillo). El método de preparación y el tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulación de tableta las características físicas deseadas que permitan una rápida compresión de las tabletas. Después de la compresión, las tabletas deben tener un número de atributos adicionales, tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegración, y un perfil de disolución aceptable. La elección de rellenos y otros excipientes dependerá de las propiedades químicas y físicas del fármaco, del comportamiento de la mezcla durante el procesamiento, y de las propiedades de las tabletas finales. Se hacen estudios de pre-formulación para determinar la compatibilidad química y física del componente activo con los excipientes propuestos. Las propiedades del fármaco, sus formas de dosificación, y la economía de la operación, determinarán la selección del mejor proceso para la formación de tabletas. En general, se utilizan tanto granulación húmeda como compresión directa en el desarrollo de una tableta. El método de granulación seca se puede utilizar cuando uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o el diluyente, tenga suficientes propiedades cohesivas para formarse en tabletas. El método consiste en mezclar, formar un fango con los ingredientes, tamizar en seco, lubricar, y comprimir. El método de granulación húmeda se utiliza para convertir una mezcla de polvo en granulos que tengan propiedades de flujo y cohesivas adecuadas para la formación de tabletas. El procedimiento consiste en mezclar los polvos en una mezcladora adecuada, seguido por la adición de la solución de granulación bajo esfuerzo cortante a los polvos mezclados para obtener una granulación. Entonces se tamiza la masa húmeda a través de un tamiz adecuado, y se seca mediante secado en charola o mediante secado en lecho fluidizado. De una manera alternativa, la masa húmeda se puede secar y pasar a través de un molino. El proceso global incluye pesar, mezclar el polvo seco, granular en húmedo, secar, moler, mezclar con lubricación y compresión. En general, los polvos no tienen suficientes propiedades adhesivas o cohesivas para formar granulos fuertes y duros. Normalmente se requiere un aglutinante para enlazar las partículas de polvo entre sí, debido a las pobres propiedades cohesivas de la mayoría de los polvos. Los fármacos sensibles al calor y a la humedad normalmente no se pueden fabricar utilizando la granulación húmeda. El gran número de pasos de procesamiento y el tiempo de procesamiento son problemas que se deben al alto nivel de los costos de fabricación. Se ha sabido que la granulación húmeda reduce la posibilidad de compresión de algunos excipientes farmacéuticos, tales como la celulosa microcristalina. La compresión directa se considera como un proceso relativamente rápido en donde los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. Los ingredientes activos, los excipientes de compresión directa, y otras sustancias auxiliares, tales como un derrapante y un lubricante, se mezclan en una mezcladora de doble cubierta o en un aparato de bajo esfuerzo cortante similar, antes de comprimirse en tabletas. Se creía que este tipo de mezcla era esencial con el objeto de preparar formas de dosificación "farmacéutica-mente aceptables". Algunos científicos farmacéuticos creen que se debe controlar cuidadosamente la manera en la cual se agregue un lubricante a una formulación. De conformidad con lo anterior, los lubricantes normalmente se agregan a una granulación mediante mezcla suave. También se cree que una mezcla prolongada de un lubricante con una granulación, puede afectar materialmente la dureza y el tiempo de desintegración para las tabletas resultantes. La mezcla excesiva de lubricantes con los ingredientes granulados puede provocar una repelencia al agua del granulo, y reducir la dureza o fuerza de la tableta comprimida. Por estas razones, no se han empleado condiciones de mezcla de alto esfuerzo cortante para preparar las formas de dosificación de compresión directa. Las ventajas de la compresión directa incluyen uniformidad de la mezcla, pocos pasos de fabricación involucrados, es decir, el proceso global involucra pesar los polvos, mezclar, y comprimir, y por consiguiente, menos costo; eliminación de calor y humedad, disociación primordial de partículas, y estabilidad física. Los fabricantes farmacéuticos preferirían utilizar técnicas de compresión directa sobre los métodos de granulación húmeda o seca, debido al rápido tiempo de procesamiento y a las ventajas del costo. Sin embargo, la compresión directa normalmente está limitada a las situaciones en donde el fármaco o el ingrediente activo tiene las características físicas requeridas para formar tabletas farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, con frecuencia se deben combinar uno o más excipientes con el ingrediente activo antes de que se pueda emplear el método de compresión directa, debido a que muchos ingredientes no tienen las propiedades necesarias. Debido a que cada excipiente agregado a la formulación aumenta el tamaño de la tableta del producto final, los fabricantes con frecuencia están limitados a utilizar el método de compresión directa en las formulaciones que contengan una dosis baja del ingrediente activo por tableta comprimida.

Una forma de dosificación sólida que contiene un fármaco de dosis alta, es decir, el fármaco mismo comprende una porción sustancial del peso total de la tableta comprimida, solamente se podría comprimir directamente si el fármaco mismo tuviera las características físicas suficientes, por ejemplo cohesividad, para que se compriman directamente los ingredientes. Para tener un ejemplo, el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, por ejemplo aquéllos de la Fórmula (I), se considera como un fármaco de dosis alta. La mayoría de las formulaciones de tabletas incluyen un intervalo del 70 al 85 por ciento en peso del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV por tableta. Este fármaco de dosis alta, combinado con sus características físicas más bien pobres para la compresión directa, no ha permitido la compresión directa como un método para preparar la tableta final. En adición, los ingredientes activos tienen una pobre estabilidad en la presencia de agua, otro factor que milita contra el uso del método de granulación húmeda. Otra limitación de la compresión directa como un método en la fabricación de tabletas, es el tamaño potencial de las tabletas comprimidas. Si la cantidad de ingrediente activo es alta, un formulador farmacéutico puede elegir granular en húmedo el ingrediente activo con otros excipientes para obtener una tableta de un tamaño aceptable con la cantidad deseada de ingrediente activo. La cantidad de relleno, aglutinante, u otros excipientes necesarios en la granulación húmeda, es menor que aquélla requerida para la compresión directa, debido a que el proceso de granulación húmeda contribuye a las propiedades físicas deseadas de la tableta. Se ha utilizado la hidroxi-propil-metil-celulosa en la industria farmacéutica como un excipiente de compresión directa para las formas de dosis sólidas. La hidroxi-propil-metil-celulosa es una celulosa procesada, y controla la liberación del fármaco a partir de las formas de dosificación sólidas. A pesar de las ventajas de la compresión directa, tales como el tiempo de procesamiento y costo reducidos, la granulación húmeda se utiliza ampliamente en la industria para preparar formas de dosificación sólidas. Con frecuencia se prefiere la granulación húmeda sobre la compresión directa, debido a que la granulación húmeda tiene una mayor oportunidad de superar cualesquiera problemas asociados con las características físicas de los diferentes ingredientes de la formulación. Esto proporciona el material que tiene las propiedades requeridas de flujo y cohesivas necesarias para obtener una forma de dosificación sólida aceptable. La popularidad de la granulación húmeda, comparándose con la compresión directa, se basa en cuando menos tres ventajas. Primera, la granulación húmeda proporciona el material que se va a comprimir con mejores propiedades humectantes, en particular en el caso de las sustancias de fármaco hidrofóbicas. La adición de los excipientes hidrofílicos hace que la superficie del fármaco hidrofóbico sea más hidrofílica, reduciendo los problemas de desintegración y disolución. Segunda, en general se mejora la uniformidad de contenido de la forma de dosificación sólida con la granulación húmeda, debido a que todos los granulos contienen normalmente la misma cantidad de fármaco. Finalmente, se elimina la segregación de los fármacos a partir de los excipientes. La segregación podría ser un problema potencial con la compresión directa. El tamaño y la forma de las partículas que comprendan el granulado que se vaya a comprimir, se optimizan a través del proceso de granulación húmeda. Esto se debe a que, cuando se granula en húmedo un sólido seco, el aglutinante "adhiere" las partículas entre sí, de tal manera que se aglomeran en granulos esféricos. A pesar de las ventajas proporcionadas por la granulación húmeda en general, debido a la inestabilidad de los compuestos en la presencia de agua, es deseable comprimir directamente las tabletas que contengan el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en dosis alta, por ejemplo como el definido en la Fórmula (I). Existe una necesidad en la industria de técnicas y excipientes farmacéuticos que permitan a los fabricantes preparar tabletas inhibidoras de dipeptidil-peptidasa IV en dosis alta mediante compresión directa. Debido a que la vildagliptina es un fármaco en dosis alta, con malas características físicas para la compresión directa, es muy difícil combinarla con otro compuesto anti-diabético, por ejemplo una glitazona, para preparar la tableta final. Es un objeto de la invención proporcionar una formulación en la forma de un polvo para formación de tabletas cohesivo y de flujo libre, capaz de comprimirse directamente en una tableta, comprendiendo un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en combinación con una glitazona. Es un objeto adicional de la invención proporcionar una tableta de compresión directa que comprenda un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en una forma de dosificación unitaria que tenga un perfil de disolución aceptable, así como grados aceptables de dureza y resistencia al astillamiento, así como un corto tiempo de desintegración. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un proceso para la preparación de una tableta comprimida que comprenda un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, mediante compresión directa en una forma de dosificación unitaria. La presente invención proporciona una formulación inhibidora de dipeptidil-peptidasa IV en partículas de flujo libre, para la formación directa de tabletas, en la forma de un polvo para la formación de tabletas que comprende un segundo ingrediente activo que es una glitazona, capaz de comprimirse directamente en una tableta que tiene la dureza adecuada, un rápido tiempo de desintegración, y un patrón de disolución aceptable. En adición a los ingredientes activos, el polvo para la formación de tabletas contiene un número de materiales inertes conocidos como excipientes. Éstos se pueden clasificar de acuerdo con el papel que tengan en la tableta final. La composición primaria incluye rellenos, aglutinantes o diluyentes, lubricantes, desintegrantes, y derrapantes. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son los agentes colorantes, y saborizantes en el caso de las tabletas masticables. Típicamente, se agregan excipientes a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se esté comprimiendo. La formulación preferida de esta invención comprende lo siguiente: los ingredientes activos que son un compuesto inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y la glitazona, los aglutinantes o diluyentes que son celulosa microcristalina y lactosa, el desintegrante que es glicolato de almidón de sodio, y el lubricante que es estearato de magnesio. Se pueden seleccionar uno, dos, tres, o más diluyentes. Los ejemplos de los rellenos farmacéuticamente aceptables y de los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa, y talco. El relleno y/o el diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición. Los diluyentes preferidos incluyen celulosa microcristalina, la cual se fabrica mediante la hidrólisis controlada de alfa-celulosa, obtenida como una pulpa a partir de materiales fibrosos de plantas, con soluciones de ácido mineral diluidas. En seguida de la hidrólisis, la hidrocelulosa se purifica mediante filtración, y la pasta acuosa se seca por pulverización para formar partículas porosas secas de una amplia distribución de tamaños. La celulosa microcristalina adecuada tendrá un tamaño de partículas promedio de apro?imadamente 20 nanómetros a aproximadamente 200 nanómetros. La celulosa microcristalina está disponible con varios proveedores. La celulosa microcristalina adecuada incluye Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105, y Avicel PH 200, fabricadas por FMC Corporation. En la práctica de esta invención, se prefiere en particular Avicel PH 102, que tiene el área superficial y la estructura de poros más pequeñas. De preferencia, la celulosa microcristalina está presente en una formulación de tableta en una cantidad de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento en peso. Otro intervalo preferido de este material es de aproximadamente el 23 por ciento a aproximadamente el 55 por ciento en peso; todavía otro intervalo preferido es de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 48 por ciento en peso. Otro diluyente es lactosa. De preferencia, la lactosa se muele para tener un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 50 mieras y aproximadamente 500 mieras antes de la formulación. La lactosa está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximada-mente el 5 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso, y puede ser de aproximadamente el 18 por ciento a aproximadamente el 35 por ciento, y más preferiblemente puede ser de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 25 por ciento en peso. Se pueden seleccionar uno, dos, tres, ó más desintegrantes. Los ejemplos de los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo polivinilpirrolidona reticulada, carboxi-metil-celulosa de calcio reticulada, y carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada; polisacáridos de soya; y goma guar. Por ejemplo, el desintegrante, si está presente, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento, por ejemplo de aproximadamente el 7 por ciento en peso de la composición. Un desintegrante también es un componente opcional pero útil de la formulación de tabletas. Los desintegrantes se incluyen para asegurar que la tableta tenga una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboxi-metil-celulosa. El desintegrante preferido para esta formulación es el glicolato de almidón de sodio. De preferencia, el desintegrante, si está presente, está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso, y puede ser de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 4 por ciento en peso, y más preferiblemente puede ser de aproximadamente el 1.5 por ciento a aproximadamente el 2.5 por ciento en peso. Se pueden seleccionar uno, dos, tres, o más lubricantes. Los ejemplos de los lubricantes farmacéutica-mente aceptables y de los derrapantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. Por ejemplo, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso de la composición; mientras que el derrapante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso. Los lubricantes normalmente se agregan para impedir que los materiales de formación de tabletas se adhieran a las perforadoras, para minimizar la fricción durante la compresión de las tabletas, y para permitir la remoción de la tableta comprimida del troquel. Estos lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla de tabletas final en cantidades normalmente menores al 1 por ciento en peso. El componente lubricante puede ser hidrofóbico o hidrofílico. Los ejemplos de estos lubricantes incluyen ácido esteárico, talco, y estearato de magnesio. El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared del troquel y la mezcla de tabletas durante la compresión y expulsión de las tabletas. Ayuda a prevenir la adhesión de las tabletas a las perforadoras y a los troqueles. El estearato de magnesio también ayuda en el flujo del polvo en la tolva y hacia adentro del troquel. Tiene un intervalo de tamaños de partículas de 450 a 550 mieras, y un intervalo de densidad de 1.00 a 1.80 gramos/mililitro. Es estable y no se polimeriza dentro de la mezcla de formación de tabletas. También se emplea en la formulación el lubricante preferido, estearato de magnesio. De preferencia, el lubricante está presente en la formulación de tabletas en una cantidad de aproximadamente el 0.25 por ciento a aproximadamente el 6 por ciento; también se prefiere un nivel de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 4 por ciento en peso; y más preferiblemente de aproximada-mente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso. Otros posibles lubricantes incluyen talco, polietilen-glicol, sílice, y aceites vegetales endurecidos. En una modalidad opcional de la invención, el lubricante no está presente en la formulación, pero se rocía sobre los troqueles o las perforadoras, en lugar de agregarse directamente a la formulación.

Opcionalmente se podrían emplear otros rellenos o vehículos sólidos convencionales, tales como almidón de maíz, fosfato de calcio, sulfato de calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, mono- y di-estearato de glicerilo, sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturales o sintéticas, tales como carboxi-metil-celulosa, metil-celulosa, alginato, dextrano, goma de acacia, goma de karaya, goma de semilla de algarrobo, tragacanto y similares, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes colorantes y saborizantes. Los ejemplos de los aglutinantes farmacéutica-mente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y sus derivados, por ejemplo celulosa micro-cristalina, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa; sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. Por ejemplo, el aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición. Los ejemplos adicionales de los excipientes útiles se describen en el Handbook of Pharmaceutical E?cipients, 3a Edición, Editado por A. H. Kibbe, publicado por: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, ó Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a Edición), Editado por Raymond C. Rowe - Editor: Science and Practice, los cuales se incorporan a la presente como referencia. Por consiguiente, en una primera modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) dos ingredientes activos consistentes en i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia vildagliptina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona o rosiglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) un diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde, en la forma de dosificación unitaria, la proporción del peso de los ingredientes activos (por ejemplo vildagliptina + pioglitazona), sobre una base de peso seco, al peso del diluyente de la tableta, es de 0.2 a 1.5, de preferencia de 0.4 a 1.2, y muy preferiblemente de 0.4 a 1. La composición como se describe anteriormente, en donde cuando menos un diluyente es una celulosa micro-cristalina, y en donde, en la forma de dosificación unitaria, la proporción del peso de los ingredientes activos (por ejemplo vildagliptina + pioglitazona), sobre una base de peso seco, al peso de la celulosa microcristalina de la tableta, es de 1.9 a 0.4, de preferencia de 1.6 a 0.5, más preferiblemente de 1.5 a 0.6. La composición como se describe anteriormente, la cual comprende entre 20 y 120 miligramos de LAF237, de preferencia entre 25 y 100 miligramos de LAF237, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición como se describe anteriormente, comprende 25, 50, 100, ó 150 miligramos de vildagliptina. La composición como se describe anteriormente, comprende entre 2 y 60 miligramos de una glitazona, de preferencia entre 2 y 45 miligramos de una glitazona, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición como se describe anteriormente, comprende de preferencia entre 7.5 y 45 miligramos de pioglitazona, o entre 0.5 y 8 miligramos de rosiglitazona. La composición como se describe anteriormente, comprende 7.5, 15, 30, ó 45 miligramos de pioglitazona, o comprende 0.5, 1, 2, 4, u 8 miligramos de rosiglitazona. La composición como se describe anteriormente, en donde el diluyente se selecciona a partir de una celulosa microcristalina y lactosa, y de preferencia están en la composición la celulosa microcristalina y la lactosa. La composición como se describe anteriormente, la cual comprende en adición: (c) del 0 al 20 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición como se describe anteriormente, la cual comprende, en adición: (c) del 0 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. Las proporciones anteriores se han obtenido sobre una base de peso seco para los ingredientes activos (inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y glitazona) y los diluyentes. La forma de dosificación unitaria es cualquier clase de forma de dosificación farmacéutica, tal como cápsulas, tabletas, granulos, tabletas masticables, etcétera. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 5 al 65 por ciento, de preferencia del 10 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 20 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 25 al 55 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De una manera preferible, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (a) del 25 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De una forma más preferible, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual comprende: (a) del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; Muy preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se describe en la presente, la cual comprende: (a) del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 45 al 75 por ciento ó del 50 al 70 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable. Una composición como se describe anteriormente en la presente, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV representa entre el 20 por ciento y el 95 por ciento de los ingredientes activos, de preferencia entre el 30 por ciento y el 85 por ciento o entre el 35 y el 80 por ciento de los ingredientes activos. Una composición como se describe anteriormente en la presente, en donde la glitazona es pioglitazona, y el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es vildagliptina, y la vildagliptina representa entre el 30 por ciento y el 85 por ciento de los ingredientes activos, y de preferencia entre el 35 por ciento y el 80 por ciento de los ingredientes activos. En la presente solicitud, la referencia a "un diluyente farmacéuticamente aceptable" significa cuando menos un diluyente, y también se cubre una mezcla, por ejemplo, de 2 ó 3 diluyentes. Una composición como se describe anteriormente comprende: i) un diluyente seleccionado a partir de celulosa microcristalina y lactosa, ii) los dos diluyentes de celulosa microcristalina y lactosa, iii) del 30 al 95 por ciento, de preferencia del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, iv) del 30 al 95 por ciento, de preferencia del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; o v) del 23 al 55 por ciento, de preferencia del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, y del 7 al 33 por ciento, de preferencia del 15 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de lactosa. De una manera más preferible, las composiciones anteriormente descritas comprenden uno o dos diluyentes seleccionados a partir de celulosa microcristalina, tales como Avicel PH 102 y lactosa. Una composición como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende del 0.5 al 20 por ciento, o del 0.5 al 10 por ciento, de preferencia del 0.5 al 6 por ciento o del 0.5 al 4 por ciento o del 1.5 al 2.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida adicional, las composiciones descritas en la presente comprenden del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable.

Una composición como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. En la presente solicitud, la referencia a un desintegrante farmacéuticamente aceptable significa cuando menos un desintegrante, y también se cubre una mezcla de, por ejemplo 2 ó 3 desintegrantes. En la presente solicitud, la referencia a un lubricante farmacéuticamente aceptable significa cuando menos un lubricante, y también se cubre una mezcla de, por ejemplo, 2 ó 3 lubricantes. De una forma más preferible, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente comprenden al lubricante farmacéuticamente aceptable (d). El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV preferido es LAF237; las glitazonas preferidas son pioglitazona y rosiglitazona; los diluyentes preferidos son celulosa microcristalina o lactosa, o de preferencia una combinación de celulosa microcristalina y lactosa; el desintegrante preferido es glicolato de almidón de sodio; y el lubricante preferido es estearato de magnesio. Los componentes particulares en la composición preferida son los siguientes (que comprenden): (a) del 20 al 60 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 23 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 7 al 33 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de glicolato de almidón de sodio farmacéutica-mente aceptable; y opcionalmente, (e) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Los componentes particulares en la composición preferida son los siguientes (que comprenden): (a) del 20 al 60 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 15 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (e) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Otra composición preferida es la siguiente (que comprende): (a) del 25 al 55 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos, los cuales consisten en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 23 al 55 por ciento, de preferencia del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 7 al 33 por ciento, de preferencia del 15 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 0 al 4 por ciento, de preferencia del 0 al 2.5 por ciento o del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (e) del 0.5 al 4 por ciento, de preferencia del 0.1 al 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio. Una composición como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende de apro?imadamente el 0.1 por ciento a apro?imadamente el 2 por ciento en peso , sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio . Una composición como se describe anteriormente en la presente, en donde no hay desintegrante alguno presente. U na composición como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende del 0.5 al 20 por ciento, de preferencia del 0.5 al 4 por ciento en peso , sobre una base de peso seco, de un desintegrante, de preferencia glicolato de almidón de sodio. En una modalidad adicional , la presente invención se refiere a cualquiera de las composiciones anteriormente descritas, en donde solamente está comprendido opcionalmente en la formulación , el lubricante farmacéuticamente aceptable (d ). Pero de preferencia, está comprendido en la composición , el lubricante farmacéuticamente aceptable (d ). De una manera preferible, para las tabletas comprimidas, en especial para las tabletas de compresión directa , las composiciones anteriormente descritas comprenden entre el 1 0 y el 40 por ciento, más preferiblemente entre el 15 y el 30 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Opcionalmente se pueden agregar e?cipientes convencionales adicionales a las formulaciones descritas en la presente, tales como los rellenos o vehículos sólidos convencionales descritos anteriormente en la presente. Las formulaciones anteriormente descritas se adaptan particularmente para la producción de tabletas farmacéuticas, por ejemplo tabletas comprimidas, o de preferencia tabletas de compresión directa, caplets, o cápsulas, y proporciona las características físicas necesarias, y perfiles de disolución y liberación del fármaco, requeridos por un médico e?perto en la técnica necesaria ordinaria. Por consiguiente, en una modalidad adicional, la presente invención se refiere al uso de cualquiera de las formulaciones anteriormente descritas, para la fabricación de tabletas farmacéuticas, caplets, o cápsulas, en particular para granulación, compresión directa, y granulación seca (formación de fango o compactación con rodillo). Las formulaciones anteriores también son particularmente útiles para la producción de tabletas, en especial tabletas comprimidas, y muy preferiblemente tabletas de compresión directa. En particular, las tabletas obtenidas con las formulaciones anteriormente descritas, en especial cuando se procesan en la forma de tabletas de compresión directa, o las tabletas comprimidas directamente descritas más adelante, tienen problemas de fragilidad muy bajos, muy buena resistencia al rompimiento, mejor robustez en la fabricación, proporciones óptimas del grosor de la tableta al peso de la tableta (tabletas comprimidas directamente), menos agua en la formulación, en especial en la tableta directamente comprimida, buen tiempo de desintegración de la dispersión DT de acuerdo con la Farmacopea Británica 1988, y una buena calidad de dispersión. La presente invención de la compresión directa de un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, involucra mezcla y compresión. La elección de los grados de los excipientes tomados en consideración son un tamaño de partículas mantenido dentro de un intervalo que permita tener homogeneidad de la mezcla de polvo y uniformidad de contenido del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y glitazona. Previene la segregación de los polvos en la tolva durante la compresión directa. Las ventajas de utilizar estos excipientes son que imparten posibilidad de compresión, cohesividad, y fluidez a la mezcla de polvo. En adición, el uso de compresión directa proporciona un costo de producción unitario competitivo, vida de anaquel, elimina el calor y la humedad, permite tener una disociación de las partículas primordiales, estabilidad física, y asegura una uniformidad de los tamaños de partículas.

Las ventajas descritas de las composiciones reivindicadas también son muy útiles, por ejemplo, para la compactación con rodillo o la granulación húmeda, o para llenar las cápsulas. En el desarrollo de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, la solicitante ha descubierto que las tabletas comprimidas, en especial la tableta de compresión directa, es particularmente convenientes si: i) las partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV tienen una distribución de tamaños de partículas de entre menos de 250 mieras, de preferencia de entre 10 y 250 mieras, y/o ¡i) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental (RH), y/o iii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, y/o iv) cuando menos el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas de la glitazona en la tableta es menor a 250 mieras, de preferencia entre 10 y 250 mieras. Por consiguiente, la presente invención se refiere a una tableta farmacéutica comprimida, de preferencia una tableta farmacéutica directamente comprimida, la cual comprende una glitazona y un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, la cual tiene propiedades físicas que hacen poco probable o muy difícil la formación de tabletas en una tableta farmacéutica directamente comprimida. El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV preferido es LAF237. Por consiguiente, en una primera modalidad (a), la presente invención se refiere a tabletas comprimidas, de preferencia tabletas farmacéuticas directamente comprimidas, las cuales comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento, de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es menor a 250 mieras, o de preferencia entre 10 y 250 mieras. La presente invención se refiere a tabletas comprimidas, de preferencia a tabletas farmacéuticas directamente comprimidas, las cuales comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y muy preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es mayor a 10 mieras. El término "en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento", significa cuando menos el 60 por ciento, de preferencia cuando menos el 80 por ciento, y más preferiblemente cuando menos el 90 por ciento. El término "en donde cuando menos el 25 por ciento, de preferencia del 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento", significa cuando menos el 25 por ciento, de preferencia cuando menos el 35 por ciento, y más preferiblemente cuando menos el 45 por ciento. En particular, la presente invención se refiere a tabletas comprimidas, de preferencia tabletas farmacéuticas directamente comprimidas, las cuales comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta es de entre 50 y 150 mieras. En una segunda modalidad (b), esta invención se refiere a una tableta comprimida, de preferencia una tableta farmacéutica directamente comprimida, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, de preferencia de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. La combinación de las primera y segunda modalidades (a) y (b) anteriores, proporciona tabletas comprimidas, de preferencia tabletas directamente comprimidas, con buenas características de compactación. Por consiguiente, esta invención se refiere también a una tableta comprimida, de preferencia a una tableta directamente comprimida, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es menor a 250 mieras, o de preferencia de entre 10 y 250 mieras, y ii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, o de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo; de preferencia en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras, y ii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, o de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. En una tercera modalidad, esta invención se refiere a una tableta comprimida, de preferencia una tableta farmacéutica directamente comprimida, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es menor a 250 mieras, de preferencia de entre 10 y 250 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento, por ejemplo de entre el 1.5 y el 8 por ciento, después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. De preferencia, esta invención se refiere a una tableta comprimida, más preferiblemente a una tableta directamente comprimida, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento, por ejemplo de entre el 1.5 y el 8 por ciento, después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. De preferencia, esta invención se refiere a una tableta comprimida, más preferiblemente a una tableta directamente comprimida, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 7 por ciento, por ejemplo de entre el 2 y el 7 por ciento, después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo. De preferencia esta invención se refiere a una tableta comprimida, más preferiblemente a una tableta directamente comprimida, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 25 por ciento, de preferencia el 35 por ciento, y más preferiblemente el 45 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 7 por ciento, por ejemplo de entre el 2 y el 7 por ciento, después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo. En una modalidad preferida en la tableta comprimida descrita en la presente, más preferiblemente la tableta directamente comprimida, cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y muy preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas de la glitazona en la tableta es menor a 250 mieras, de preferencia entre 10 y 250 mieras. En un aspecto muy preferido, las tres modalidades anteriormente descritas, es decir, las tabletas comprimidas y las tabletas de compresión directa, contienen a las composiciones descritas en la presente, tales como una composición farmacéutica que comprende: (a) del 5 al 65 por ciento, de preferencia del 10 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos que consisten en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 20 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De una forma preferible, una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 25 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos que consisten en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable. De preferencia, las partículas de dipeptidil-peptidasa IV, en especial las partículas de LAF237, comprenden más del 70 por ciento del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, más preferiblemente más del 90 por ciento o del 95 por ciento, y todavía de una manera más preferible más del 98 por ciento del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV. De preferencia, las partículas de LAF237 comprenden más del 70 por ciento de LAF237, más preferiblemente más del 90 por ciento o del 95 por ciento, y de una manera todavía muy preferible, más del 98 por ciento de LAF237. Se ha descubierto que la distribución de tamaños de partículas seleccionada del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial LAF237, es particularmente importante para proporcionar la mejor compactación de las tabletas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona. Una distribución de tamaños de particular seleccionada apropiada de glitazonas como se describe anteriormente, también mejora la compactación de las tabletas. En una modalidad preferida adicional, la distribución de tamaños de partículas de los excipientes seleccionados (b), (c), y/o (d), es similar a la distribución de tamaños de partículas de las partículas del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia las partículas de LAF237. El término "similar" significa que la distribución de tamaños de partículas del excipiente en la tableta es de entre 5 y 400 mieras, o de entre 10 y 300 mieras, de preferencia de entre 10 y 250 mieras. Los excipientes preferidos con una distribución de tamaños de partículas adecuada, se pueden encontrar, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a Edición), Editado por Raymond C. Rowe - Editor: Science and Practice. El tamaño de partículas del fármaco, por ejemplo el tamaño de partículas del LAF237, se controla mediante cristalización, secado y/o molienda/tamización (los ejemplos no limitantes se describen más adelante). El tamaño de partículas también se puede triturar utilizando compactación con rodillo y molienda/tamización. La producción del tamaño de partículas correcto es bien conocida, y se describe en la técnica, tal como en "Pharmaceutical dosage forms: Volumen 2, 2a Edición, Ed.: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (Capítulo 3: REDUCCIÓN DE TAMAÑOS)". Se han estudiado múltiples tamaños de partículas, y se ha descubierto que el intervalo de tamaños específico descrito en la presente proporciona buenos resultados inesperados para la compactación directa. ESTIMACIÓN DE DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑOS DE PARTÍCULAS MEDIANTE TAMIZACIÓN ANALÍTICA: La distribución de tamaños de partículas se mide utilizando el análisis de Tamiz, Espectroscopia de Correlación de Fotones, o difracción de láser (norma internacional ISO 13320-1), o zona de detección electrónica, obstrucción de luz, sedimentación, o microscopía, que son procedimientos bien conocidos por la persona experta en este campo. La tamización es uno de los métodos más antiguos para clasificar polvos mediante distribución de tamaños de partículas. Estos métodos son bien conocidos, y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Publicación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), USP-NF (2004 - Capítulo 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)), que describe las normas en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA). Las técnicas empleadas, por ejemplo, se describen en Pharmaceutical dosage forms: volumen 2, 2a Edición, Ed.: H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz, que es un buen ejemplo. También menciona (página 187) métodos adicionales: Zona de detección electrónica, obstrucción de luz, permeación de aire, sedimentación en gas o líquido. En una medición de tamaños de partículas de tamiz con chorro de aire, se inyecta aire hacia arriba, a través de un tamiz, desde una ranura giratoria, de tal manera que se fluidiza el material sobre el tamiz. Al mismo tiempo, se aplica una presión negativa al fondo del tamiz, que remueve las partículas finas hacia un dispositivo de recolección. Los análisis de tamaños y la determinación del tamaño de partícula promedio, se llevan a cabo mediante la remoción de las partículas desde el extremo fino de la distribución de tamaños, utilizando tamices individuales de una manera consecutiva. Ver también "Particle Size Measurement", 5a Edición, página 178, volumen 1; T. Alien, Chapman & Hall, Londres, Reino Unido, 1997, para mayores detalles sobre esto. Para una persona experta en la materia, por lo tanto, la medición de tamaños como tal es de un carácter convencional. El contenido de agua de la tableta se puede medir utilizando el método de pérdida al secarse, o el método de Karl-Fischer, que son métodos bien conocidos por la persona experta en este campo (por ejemplo, se puede medir el contenido de agua mediante pérdida al secarse por termogrametría). Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica (J. A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Sección 19, McGraw-Hill, Nueva York, 1995), o en la Publicación USP-NF de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (2004), que describe las normas en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA) (2004 - USP -Capítulo 921). El grosor de la tableta se puede medir utilizando una regla, calibre vernier, un calibre de tornillo, o cualquier método electrónico para medir dimensiones. Tomamos el grosor de la tableta en milímetros, y lo dividimos entre el peso de la tableta en miligramos, para obtener la proporción. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la materia, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Publicación USP-NF de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (2004), que describe las normas en vigor de la US Food and Drug Administration (FDA). Esta invención proporciona en particular una tableta comprimida o una tableta directamente comprimida, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, que es capaz de dispersarse en agua dentro de un período de 5 a 15 minutos, para proporcionar una dispersión que es capaz de pasar a través de una malla de tamiz con una abertura de malla de 710 mieras, de acuerdo con la prueba de la Farmacopea Británica definida en la presente para tabletas dispersables. Una tableta de acuerdo con la invención, así como es rápidamente dispersable en agua, tiene la ventaja adicional de que satisface la prueba de la Farmacopea Británica (B.P.) para tabletas dispersables con respecto a los tiempos de dispersión y a la calidad de la dispersión (es decir, pasa a través de un tamiz de 710 mieras). De preferencia, el tiempo de dispersión de una tableta de acuerdo con la invención es menor a 15 minutos, más preferiblemente es menor a 12 minutos, y de una manera muy preferible es menor a 10 minutos. Una ventaja adicional de las tabletas de acuerdo con la invención, es que, debido a que se forma una dispersión relativamente fina, la tableta tendrá un tiempo de disolución más bajo, y por lo tanto, el fármaco puede ser absorbido en la corriente sanguínea mucho más rápido. Adicionalmente, los rápidos tiempos de dispersión y las dispersiones relativamente finas obtenidas con las tabletas de acuerdo con la invención, también son convenientes para las tabletas que se deben tragar. Por consiguiente, las tabletas de conformidad con la invención se pueden presentar tanto para dispersión en agua como también para tragarse directamente. Las tabletas de acuerdo con la invención que se pretendan para tragarse de preferencia se recubren con película para ayudar a tragar. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una tableta comprimida con mejores velocidades de disolución (disolución del fármaco), en donde la dispersión contiene una sustancia de fármaco o partículas de glitazona, y partículas del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial partículas de LAF237, que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de la distribución de tamaños de partículas del inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en la tableta, es de entre 10 y 250 milímetros, y en donde: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 85 al 99.5 por ciento de los ingredientes activos, y ii) entre 10 y 15 minutos, se libera del 90 al 99.5 por ciento de los ingredientes activos, de preferencia en donde: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 88 al 99.5 por ciento de los ingredientes activos, y ii) entre 10 y 15 minutos, se libera del 95 al 99.5 por ciento de los ingredientes activos, o de preferencia: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 89 al 94 por ciento de los ingredientes activos, y ii) entre 10 y 15 minutos, se libera del 96 al 99 por ciento de los ingredientes activos. Se utiliza el método de Paletas para medir la velocidad de disolución del fármaco (porcentaje de liberación) con 1,000 mililitros de HCl 0.01N. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la materia, tal como en cualquier libro de texto de química analítica, o en la Publicación USP-NF de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (2004 - Capítulo 711), que describe las normas en vigor de la US Food Administration (FDA). La invención también proporciona un proceso para la preparación de una tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria, la cual comprende un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y una glitazona, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y muy preferiblemente el 90 por ciento de las partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en la tableta, tienen una distribución de tamaños de partículas de entre 10 y 250 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento después de 1 semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 5 al 65 por ciento, de preferencia del 10 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) y cuando menos un excipiente seleccionado a partir de un diluyente, opcionalmente un desintegrante, y/o un lubricante, para formar una formulación de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV y glitazona, en la forma de un polvo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV/glitazona en una forma de dosificación unitaria. De preferencia, el proceso anteriormente descrito comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 25 al 55 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 30 al 95 por ciento, de preferencia del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (iv) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en la forma de un polvo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en una forma de dosificación unitaria. De una manera más preferible, el proceso comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 25 al 55 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (iv) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en la forma de un polvo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en una forma de dosificación unitaria. De preferencia, la composición mezclada utilizada en el paso (a) se selecciona a partir de las formulaciones preferidas descritas en la presente. El inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV preferido es LAF237; las glitazonas preferidas son pioglitazona y rosiglitazona; los diluyentes preferidos son celulosa micro-cristalina o lactosa, o de preferencia una combinación de celulosa microcristalina y lactosa; el desintegrante preferido es glicolato de almidón de sodio; y el lubricante preferido es estearato de magnesio. En una mejor modalidad, el proceso comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 20 al 60 por ciento, de preferencia del 25 al 55 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 23 al 55 por ciento en peso, o de preferencia del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéutica-mente aceptable, tal como Avicel PH 102; (iii) del 7 al 33 por ciento en peso, o de preferencia del 15 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (iv) del 0 al 10 por ciento en peso, o de preferencia del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente acepíable; y opcionalmente, (v) del 0.25 al 6 por ciento en peso, o de preferencia del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un estearato de magnesio farmacéutica-mente aceptable, para formar una formulación de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en la forma de un polvo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida de inhibidor de dipeptidil-peplidasa IV/glitazona en una forma de dosificación unitaria. La invención también proporciona un proceso para la preparación de una tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 30 al 32 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, del 20 al 60 por ciento, y de preferencia del 25 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 23 al 55 por ciento en peso, o de preferencia del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéutica-mente aceptable (Avicel PH 102); (iii) del 7 al 33 por ciento en peso, o de preferencia del 15 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (iv) del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y (v) del 0.1 al 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio, para formar una formulación de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en la forma de un polvo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV/glitazona en una forma de dosificación unitaria. Antes del paso de compresión (b), de preferencia se aplica un paso de tamización a la formulación, para deshacer básicamente los grumos, es decir, para deshacerse de cualesquiera aglomerados/tortas. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a cualquiera de las composiciones anteriormente descritas, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial vildagliptina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, tiene una distribución de tamaños de partículas como se define para las tabletas comprimidas anteriormente descritas. Por consiguiente, en una modalidad adicional, la invención se refiere a una composición como se describe en la presente, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial vildagliptina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde: i) cuando menos el 40 por ciento, de preferencia el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es menor a 250 mieras, y/o ii) cuando menos el 40 por ciento, de preferencia el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 10 y 250 mieras, y/o iii) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia cuando menos el 80 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 10 y 250 mieras, y/o iv) cuando menos el 25 por ciento, o cuando menos el 35 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 50 y 150 mieras. En una modalidad adicional, la distribución de tamaños de partículas de los excipientes farmacéuticos en la formulación anterior, es de entre 5 y 400 mieras. En otra modalidad, la presente invención cubre una cápsula que comprende las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas, y de preferencia en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de las partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en la cápsula, tiene una distribución de tamaños de partículas de entre 10 y 500 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental. Los procesos descritos, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, se utiliza en una forma en donde cuando menos el 60 por ciento, de preferencia el 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de las partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, tiene una distribución de tamaños de partículas de entre 10 y 250 mieras. De una manera más preferible, la cápsula que comprende las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas, y de preferencia en donde: i) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia del 80 por ciento, y más preferiblemente el 90 por ciento de las partículas que comprenden al inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en la cápsula, tiene una distribución de tamaños de partículas de 10 a 250 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 5 por ciento después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental. El producto final se prepara en la forma de tabletas, cápsulas, o similares, mediante el empleo de maquinaria de formación de tabletas convencional o similar. De una manera más preferible, el inhibidor de dipeptidil- peptidasa IV para las formulaciones, tabletas, tabletas comprimidas, o procesos descritos en la presente, se selecciona a partir de diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1-[(3-hidro?i-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-metil)-2-i so bu ti 1-1 -oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-iso-quinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-aceíamida, y opcional-mente en cualquier caso, las sales farmacéuticas de los mismos. De una manera más preferible, el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es 1-[3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo (LAF237 ó vildagliptina). De preferencia entre 25 y 100 miligramos de vildagliptina, preferiblemente 25, 50, ó 100 miligramos de vildagliptina o una sal de la misma. Más preferiblemente, la glitazona para las formulaciones, tabletas, tabletas comprimidas, o procesos descritos en la presente, se selecciona a partir de pioglitazona y rosiglitazona, o una sal de las mismas. De preferencia, entre 2 y 60 miligramos de una glitazona, preferiblemente entre 2 y 45 miligramos de una glitazona, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. De una manera preferible, entre 7.5 y 45 miligramos de pioglitazona, y entre 0.5 y 8 miligramos de rosiglitazona, o 7.5, 15, 30, ó 45 miligramos de pioglitazona, y 0.5, 1, 2, 4, u 8 miligramos de rosiglitazona, 8.25, 33, ó 49.5 miligramos de sal de HCl de pioglitazona. Las composiciones, tabletas, o cápsulas descritas en la presente, las cuales comprenden: (c) del 0.5 al 20 por ciento, de preferencia del 0.5 al 6 por ciento, más preferiblemente del 0.5 al 4 por ciento o del 1.5 al 2.5 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo glicolato de almidón de sodio; y/o (d) del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.25 al 6 por ciento, o del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo estearato de magnesio. La presente invención también cubre las formulaciones farmacéuticas o tabletas descritas en la presente, en donde se agrega un agente terapéutico adicional a la formulación, por ejemplo un anti-diabético, tal como metformina. La formulación farmacéutica o tableta descrita en la presente puede estar en la forma de una capa en una tableta de múltiples capas o de dos capas. Esta tableta de múltiples capas o de dos capas puede contener un agente terapéutico adicional, por ejemplo un anti-diabético, tal como metformina, o una glitazona, tal como pioglitazona o rosiglitazona, o una sulfonil-urea, por ejemplo, en la segunda capa. La formulación o tableta descrita en la presente puede contener adicionalmente partículas que contengan el mismo u otro agente terapéutico, por ejemplo un anti-diabético, tal como metformina. Estos agentes terapéuticos para diabetes (anti-diabéticos) incluyen, por ejemplo, preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraída del páncreas de un bovino o un porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas en ingeniería genética, en E. coli o en levadura; zinc-insulina; zinc-protamina-insulina; fragmentos o derivados de insulina (por ejemplo, INS-1, etc.)), agentes mejoradores de la resistencia a la insulina (por ejemplo, Clorhidrato de Pioglitazona, (maleato de) Lociglitazona, GI-262570, Reglixano (JTT-501), Netoglitazona (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, Ragaglitazar (NN-622), Tesaglitazar (AZ-242), DMS-298585, EML-16336, los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 99/58510 (por ejemplo, ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazol i l-metoxi)-bencilox¡-¡ mi no]-4-f en ¡I-butírico), agonista de PPAR?, antagonista de PPAR?, agonista doble de PPAR?/a, inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, Voglibosa, Acarbosa, Migritol, Emiglitato, agentes de biguanida (por ejemplo, Fenformina, Metformina, Buformina, o sus sales) (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato), aceleradores de la secreción de insulina (agentes de sulfonil-urea (por ejemplo, Tolbutamida, Glibenclamida, Gliclazida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohexamida, Glicopiramida, Glimepirida, Glipizida, Glibuzol, etc.), Repaglinida, Senaglinida, Nateglinida, Mitiglinida, o sus hidratos de sal de calcio), agonistas del receptor de GLP-1 (por ejemplo, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exedina-4), BIM-51077, Alb (8,35) h GLP-1 (7,37) NH2), agonistas de amilina (por ejemplo, Plamlintida, inhibidores de fosfatasa de fosfotirosina (por ejemplo, ácido vanádico), agonistas ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), inhibidores de neoazúcar (por ejemplo, inhibidor de fosforilasa de glicógeno, inhibidor de glucosa-6-fosfaíasa, antagonista de glucagon, agonista del receptor de somatostatina), inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT) (por ejemplo, T-1095), etc. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de las formulaciones, cápsulas, tabletas, tabletas comprimidas, tabletas directamente comprimidas descritas en la presente, para el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa, IGT (Tolerancia Deteriorada a la Glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, condiciones moduladoras asociadas con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos mayores, hipertrofia de la vasculatura meseníérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognoscitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que puedan ser mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2. En cada caso, en particular en las reivindicaciones de compuestos, los productos finales de los ejemplos de procesamiento, el asunto objeto de los productos finales, los métodos analíticos y de medición (por ejemplo, los documentos USP), los métodos para obtener el tamaño de partículas correcto, las preparaciones farmacéuticas, los e?cipientes, y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a las publicaciones o solicitudes de patente mencionadas en la presente. Esta invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo: Eiempio 1 Para preparar el tamaño de tableta de 25 miligramos de vildagliptina (tableta directamente comprimida), se prepara un tamaño de lote de 7 kilogramos utilizando las cantidades correspondientes a las siguientes por unidad: 25 miligramos por unidad del compuesto de 1-[(3-hidro?i-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo y 15 miligramos por unidad de pioglitazona, se mezclan con 35.1 miligramos de celulosa microcristalina, 17.5 miligramos de lactosa anhidra, y 1.6 miligramos de glicolato de almidón de sodio. Los ingredientes se mezclan previamente entre sí en una mezcladora de bandeja comercial, y luego se tamizan a través de un tamiz de 500 mieras ó de 850 mieras. La mezcla se revuelve de nuevo en la mezcladora de bandeja, y luego se agrega la cantidad necesaria del estearato de magnesio para dar los 0.8 miligramos de estearaío de magnesio por lamaño de tableta de 25 miligramos. La mezcla en cada paso se conduce a aproximadamenle 150-450 rotaciones, con el fin de asegurar la homogeneidad de la mezcla. En seguida de la mezcla nuevamente en la mezcladora de bandeja, la mezcla se puede formar en tabletas en una máquina formadora de tabletas convencional. La mezcla es un polvo que tiene una excelente posibilidad de compresión hasta el tamaño de tablela deseado. Eiempio 2 Se puede aplicar el mismo proceso que se describe anleriormente en el Ejemplo 1, para producir las tabletas descritas en seguida, de preferencia las tabletas directa-mente comprimidas que comprenden entre 25 y 100 miligramos de vildagliptina, y entre 7.5 y 45 miligramos de pioglitazona. Los pesos de la siguiente tabla se expresan en miligramos.

Tableta Ho. A B C D E F G %LAF 77% 45% 36% 63% 53% 77% 69% %PIO 23% 55% 64% 38% 47% 23% 31% %Mcc 45% 37% 33% 42% 40% 45% 44% %lactosa 23% 19% 17% 21% 20% 23% 22% carga fármaco31% 43% 49% 35% 39% 31% 33% %carga pió 7% 23% 31% 13% 19% 7% 10% %carga Laf 24% 20% 17% 22% 21% 24% 23% Mee: Celulosa microcristalina. Pió: Pioglitazona. Laf: Vildagliptina. peso: Peso. MgSt: Estearato de magnesio.

En una alternativa preferida, está contenido un desintegraníe, ial como glicolato de almidón de sodio (USP, Ph.Eur - E?plotab)) en las tableías aníeriormeníe descriías, en una cantidad como se describe en la memoria descriptiva. También está contenido de preferencia alrededor del 2 por ciento de glicolato de almidón de sodio (USP, Ph.Eur) en la formulación anteriormente descrita. La Tableta A en adición contendría 2 miligramos de glicolato de almidón de sodio, y tendría un peso loíal de 107.5 miligramos.

La Tablela B en adición conlendría 2.5 miligramos de glicolaío de almidón de sodio, y lendría un peso íolal de 130.5 miligramos. La Tableía C en adición conlendría 2.8 miligramos de glicolalo de almidón de sodio, y tendría un peso tolal de 145.8 miligramos. La Tablela D en adición contendría 4.5 miligramos de glicolato de almidón de sodio, y tendría un peso total de 230.5 miligramos. La Tableía E en adición conlendría 4.8 miligramos de glicolato de almidón de sodio, y tendría un peso total de 245.8 miligramos. La Tableta F en adición conlendría 8.4 miligramos de glicolato de almidón de sodio, y tendría un peso total de 430.4 miligramos. La Tableta G en adición contendría 8.7 miligramos de glicolato de almidón de sodio, y tendría un peso íoíal de 444.7 miligramos.

Componentes Composición poo" unidad (prog) Suslancia de fármaco LAF237 50.00 Suslancia de fármaco de pioglitazona 15.00 Celulosa microcristalina, PH102 (Ph.Eur. ,NF) 95.68 Lactosa anhidra DT (USP, Ph.Eur.) 47.82 Estearaío de magnesio (Ph.Eur.NF) 2.50 Peso lolal, por tableta o por lote 211.0 Composición por unidad (mg) (LAF237 + Sal de HCl de Pioglitazona).

LAF237 25 25 25 50 50 100 100 PIO/HCI 8.25 33 49.5 33 49.5 33 49.5 mee 47.65 45.83 45.47 92.37 92.01 185.46185.10 lacíosa DT 23.83 22.91 22.74 46.19 46.01 92.73 92.55 E?plotab 2.17 2.62 2.95 4.58 4.91 8.50 8.83 MgSt 1.35 1.64 1.84 2.86 3.07 5.31 5.52 peso tab. 108.25 131 147.5 229 245.5 425 441.5 PIO/HCI: Sal de HCl de pioglitazona: Corrección de proporción de sal 1.1 (proporción = HCl de Pioqlitazona/Base Libre de Pioqlitazona). En la presente solicitud, se tienen que realizar correcciones a la proporción si se utiliza un inqredieníe activo en la forma de una sal.

En seguida se describen oirás formulaciones preferidas que se reivindican: Ejemplo 3 Las labletas preparadas de acuerdo con la Descripción anterior y con los ejemplos, se pueden probar como sigue. Métodos de Evaluación de Tabletas. 1. Peso de tableta promedio. Se pesan 20 tablelas en una balanza analííica, y se calcula el peso promedio de las íableías. 2. Resislencia al rompimienlo de las lableías (kilo bond-kp). Se prueban individualmenle 5 íabletas utilizando un probador de resislencia al aplaslamiento Schleuniger, y se calcula la resistencia al rompimiento promedio. 3. Fragilidad (porcentaje de pérdida). Diez tablelas, exactamente pesadas, se someten a la prueba de fragilidad de 10 minutos utilizando un Roche Friabilalor. Las lableías se desempolvan, se vuelven a pesar, y se calcula la pérdida de peso debido a la fragilidad, como un porcenlaje del peso inicial. 4. Tiempo de Desintegración de Dispersión DT (La prueba para tableías dispersables definida en la Farmacopea Británica, 1988, Volumen II, página 895 - BP 1988). Se prueban 6 tabletas de acuerdo con la prueba BP anteriormente definida (sin discos) para tablelas dispersables. Ésla utiliza agua a una temperalura de 19°C a 21°C. 5. Calidad de la Dispersión. De acuerdo con la prueba de uniformidad de dispersión de BP para tablelas dispersables (BP 1988, Volumen II, página 895), se colocan dos tabletas en 100 mililitros de agua a 19-21°C, y se dejan dispersarse. Métodos de Evaluación de Granulos. 1. Pérdida al Secarse (LOD). Se puede determinar el contenido de humedad residual del granulo (LOD) en una muestra de 3 a 4 gramos utilizando un analizador de humedad Compuírac eslablecido a 90°C, operado de acuerdo con el procedimiento del fabricante. 2. Diámetro Medio por Peso (WMD). Una mueslra de 10 gramos del granulo se cierne duranle 2 minutos con impulsos y amplitudes de cernido adecuados en un cernidor sónico Alien Bradley de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizan tamices de 300 mieras, 250 mieras, 200 mieras, 150 mieras, 100 mieras, 53 mieras, y 40 mieras. El diámetro medio por peso se calcula a partir del porcentaje acumulativo de la distribución de tamaños inferiores ulilizando un programa de computadora. Ejemplo 4: Mejor Robustez de Fabricación. Se lleva a cabo una evaluación de compactibilidad preliminar en una prensa Carver, utilizando diferentes formulaciones, así como mezclas de LAF237 + (pioglitazona o rosiglitazona) con diferenles e?cipientes, por ejemplo celulosa microcristalina (Avicel PH 102). Los datos demuestran que nuestras composiciones reivindicadas, al comprimirse con niveles crecieníes de presión (fuerza de compresión), muestran un aumento sustancialmenle útil en la resistencia de la tableta. En particular, por ejemplo, la mezcla de (LAF237 + pioglitazona) y Avicel, muestra un aumento suslancialmenle útil en la resistencia de la tableía. Esíos resulíados indican que, desde el punto de vista de la compactibilidad, la celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel, sería un e?cipiente preferido para combinarse con el LAF237 y la glilazona, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona. Al aumeníar la presión (fuerza de compresión), nueslras formulaciones reivindicadas e inlervalos seleccionados mueslran un aumenío sustancial-mente úlil en la resisiencia de la lableía. Se lleva a cabo un esludio de compaclibilidad (D. Becker, comunicación personal) en una prensa de una sola esíación Korsch insírumenlada, con sensores de fuerza y desplazamienlo sobre ambas perforadoras superior e inferior. Se proporciona una clara indicación, a parlir de esíos datos, de que las tableías de LAF237 + (pioglilazona o rosigliíazona) lienen muchas probabilidades de lener una pobre dureza de tableta/resistencia al aplastamiento, a menos que se diluyan utilizando suficiente relleno con una excelente compacíibilidad. Nuesiras formulaciones reivindicadas y los iníervalos seleccionados se adaplan paríicularmeníe para proporcionar la compacíibilidad requerida. La celulosa microcrisíalina, por ejemplo Avicel, es una buena elección para un relleno en esle aspecio. Eiemplo 5: Fragilidad. Se lleva a cabo una evaluación ulilizando una Manesly Betapress en 6 posiciones diferentes: posiciones de índice de tracción de 66 a 90 revoluciones por minuto (63,000-86,000 TPH) y fuerza de 7.5 a 15 kN. Las pruebas ulilizan la herramienía de orilla biselada de cara plana (FFBE) de 9 milímelros de diámelro para las lablelas de 250 miligramos, y de 10 milímetros de diámetro para las lablelas de 310 miligramos (se utilizan otros diámetros dependiendo del peso de la tableta probada). Se seleccionaron los pesos totales de las tabletas de tal manera que ambas tabletas de FFBE de 9 y 10 milímetros tuvieran 100 miligramos de LAF237 y un grosor de tablela idénlico. Los resultados med idos son l a frag il idad , el perfi l de compresión , el perfil de índice de tracción , y la variación de peso. El diseño del estudio y los resultados de fragilidad obtenidos del estudio, se utilizan para determinar las variables (dislribución de tamaños de partículas en la formulación , peso de la tableta, grosor y peso de la tableta, contenido de agua en la lablela, ele. ) que impacían al resultado de la dureza. Ejemplo 6: Tensión Mecán ica (distribución de tamaños de partículas). Se puede producir el material en el intervalo de tamaños de partículas deseado a partir de cualquier forma de vildagliptina, por ejemplo vildagliptina amorfa, mediante tensión mecánica. Esta tensión puede ser mediada por impacto, esfuerzo cortanle, o compresión . En la mayor parle del equipo de molienda comercialmenle disponible, se presenta una combinación de estos principios. Para la vildagliptina, se utiliza de preferencia un molino de impacto mecánico o de chorro. El molino de impaclo mecánico más preferible se puede equipar con diferenles clases de balidoras, tamices, revestidoras, o con placas de picos. Para nuestro proceso, de preferencia se utiliza un molino de impacto con una batidora de placa y un tamiz de ranura de 5 * 2.5 centímetros. La velocidad de impacto debe ser variable entre 20 y 1 00 metros/segundo (como la velocidad periférica) para adaplarse a cualquier variación de lole a lole. En nuestro caso, se emplea una velocidad periférica de la batidora de aproximadamente 40 a 50 metros/segundo.

Claims

1EIVIND1CACIQNES

1. Una composición farmacéulica, la cual comprende: (a) del 5 al 65 por cíenlo, sobre una base de peso seco, de dos ingredienles aclivos consislentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 95 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 20 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricanle farmacéuíicamente aceptable.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, la cual comprende: (a) del 20 al 60 por cíenlo, de preferencia del 25 al 55 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peplidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 95 por cíenlo en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyenle farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegraníe farmacéulicameníe aceplable; y opcionalmenle, (d) del 0.25 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, la cual comprende: (a) del 25 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peplidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glilazona, de preferencia pioglilazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 40 al 80 por cíenlo en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (c) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegraníe farmacéulicamenle aceptable; y opcionalmente, (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la cual comprende: (a) del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, la cual comprende: (a) del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredienles aclivos consislentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 45 al 75 por cíenlo ó del 50 al 70 por cienío en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyenle farmacéulicamenle aceptable.

6. Una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, la cual comprende: del 40 al 80 por ciento o del 45 al 75 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV representa entre el 20 por ciento y el 95 por ciento de los ingredientes activos, de preferencia entre el 30 por ciento y el 85 por ciento o entre el 35 y el 80 por ciento de los ingredientes activos.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la glitazona es pioglitazona, y el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es vildagliptina, y la vildagliptina representa enlre el 30 por ciento y el 85 por ciento de los ingredientes activos, y de preferencia entre el 35 por ciento y el 80 por ciento de los ingredientes aclivos.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, la cual comprende: i) un diluyenle seleccionado a partir de celulosa microcristalina y lactosa, ii) los dos diluyentes de celulosa microcristalina y lactosa, iii) del 30 al 95 por ciento, de preferencia del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticameníe aceplable, iv) del 30 al 95 por cíenlo, de preferencia del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; o v) del 23 al 55 por ciento, de preferencia del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcrislalina farmacéulicamenle aceptable, y del 7 al 33 por ciento, de preferencia del 15 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de lactosa.

10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, la cual comprende del 0.5 al 20 por ciento, de preferencia del 0.5 al 6 por ciento o del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, la cual comprende del 0.1 al 10 por cienlo, de preferencia del 0.25 al 6 por cienío o del 0.5 al 4 por cíenlo en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricanle farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, la cual comprende: (a) del 20 al 60 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-pepíidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glilazona, de preferencia pioglilazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 23 al 55 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable; (c) del 7 al 33 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una laclosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 0 al 10 por cienlo en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolalo de almidón de sodio farmacéulicameníe aceplable; y opcionalmente, (e) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual comprende: (a) del 20 al 60 por ciento o del 30 al 50 por ciento en peso , sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistenles en : i) un inhibidor de dipepíidil-peplidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glilazona , de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticameníe acepiable; (c) del 15 al 25 por cienío en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamenle acepíable; (d) del 0 al 10 por cienlo en peso , sobre una base de peso seco, de un glicolalo de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (e) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual comprende: (a) del 25 al 55 por cienlo, de preferencia del 30 al 50 por cienlo en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos, los cuales consisten en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) del 23 al 55 por ciento, de preferencia del 30 al 48 por cienío en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcrislalina farmacéulicamente aceptable; (c) del 7 al 33 por ciento, de preferencia del 15 al 25 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (d) del 0 al 4 por ciento, de preferencia del 0 al 2.5 por ciento o del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, (e) del 0.5 al 4 por ciento, de preferencia del 0.1 al 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearaío de magnesio.

15. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, la cual comprende: de apro?imadamenie el 0.1 por cienlo a apro?imadamenle el 2 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearato de magnesio.

16. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde no hay desiníegrante alguno presente.

17. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, la cual comprende del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante, de preferencia glicolato de almidón de sodio.

18. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-elil-amino}-aceíil-2(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1-[(3-hidro?i-1-adamanlil)-amino]acelil-2-ciano-pirrolidina, L-lreo-isoleucil-íiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-melil)-2-isobulil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-iso-quinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-melil)-2-isobulil-4-fenil-1-o?o-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-o?i}-acelamida, y opcionalmenie en cualquier caso, las sales farmacéulicas de los mismos.

19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el inhibidor de dipepíidil-pepiidasa IV es 1-[3-hidroxi-adamanl-1-ilamino)-acelil]-pirrolidin- 2(S)-carbonilrilo, o una sal farmacéulica del mismo.

20. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la glilazona se selecciona a parlir de pioglitazona o rosiglitazona.

21. Una tableta farmacéutica comprimida, o una íablela farmacéuíica direclamenle comprimida, la cual comprende dos ingredienles aciivos que consislen en: i) un inhibidor de dipeplidil-peplidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; en donde la dispersión coníiene parlículas que comprenden un inhibidor de dipepiidil-peplidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde cuando menos el 60 por cienío de la dislribución de lámanos de parlículas en la tableta es menor a 250 mieras.

22. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tableta farmacéutica directamente comprimida, la cual comprende dos ingredientes activos que consisten en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; en donde la dispersión conliene parlículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, de preferencia de 0.01 a 0.03 milímeíros/miligramo.

23. Una lablela farmacéulica comprimida, o una íablela farmacéulica direclamente comprimida, la cual comprende dos ingredienles aclivos que consisten en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la tableta, es menor a 250 mieras, de preferencia de entre 10 y 250 mieras, y ii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo, o de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo.

24. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tablela farmacéutica directamenle comprimida, la cual comprende dos ingredienles aclivos que consisten en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; ii) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, de preferencia LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde: i) cuando menos el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la lableta, es menor a 250 mieras, de preferencia de entre 10 y 250 mieras, ii) el contenido de agua de la tableta es menor al 10 por ciento después de una semana a 25°C y con el 60 por ciento de humedad ambiental, y iii) las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.002 a 0.06 milímetros/miligramo.

25. Una lableta farmacéutica comprimida, o una tableta farmacéutica directamenle comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en donde la distribución de tamaños de partículas en la tableta es de entre 50 y 150 mieras.

26. Una tableta farmacéutica comprimida, o una lablela farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde cuando menos el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas de la glitazona en la tablela es menor a 250 mieras, de preferencia entre 10 y 250 mieras.

27. Una lableta farmacéutica comprimida, o una tablela farmacéulica direclamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde el contenido de agua de la tableta es menor al 5 por ciento después de una semana a 25°C y con el 60 por cienlo de humedad ambiental.

28. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tableta farmacéutica direclamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, en donde las proporciones del grosor de la tableta al peso de la tableta son de 0.01 a 0.03 milímetros/miligramo.

29. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tablela farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 28, en donde cuando menos el 60 por ciento, o cuando menos el 80 por ciento de la distribución de tamaños de partículas de la dipeptidii-peplidasa IV en la tableta, es de entre 10 y 250 mieras.

30. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29, en donde cuando menos el 25 por ciento, o cuando menos el 35 por ciento de la distribución de tamaños de partículas de la dipeptidil-peptidasa IV en la tableta, es de entre 50 y 150 mieras.

31. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tableta farmacéutica directamenle comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, en donde la tableta comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

32. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 31, en donde: i) entre 0 y 10 minutos, se libera del 85 al 99.5 por cienlo de los ingredientes activos, y ii) entre 10 y 15 minutos, se libera del 90 al 99.5 por cienlo de los ingredientes activos.

33. Una tableta farmacéutica comprimida, o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 31, en donde la distribución de tamaños de partículas de los excipientes farmacéuticos en la íablela, es de enlre 5 y 400 mieras.

34. La tableta farmacéutica comprimida o una tableta farmacéutica directamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 33, en donde el inhibidor de dipeptidil-peplidasa IV se selecciona a paríir de diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-aceiil-2(S)-c¡ano-p i rrol id i na, (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamanlil)-amino]-acelil-2-ciano-pirrolidina, L-lreo-isoleucil-íiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-melil)-2-isobulil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquínolin-carbo?amida y 2-{[3-(amino-melil)-2-isobulil-4-fenil-1-oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acelamida, y opcionalmenle en cualquier caso, las sales farmacéulicas de los mismos.

35. La tableta farmacéutica comprimida o una tablela farmacéutica directamenle comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 33, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es N-(glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidina o es 1-[3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo, o una sal farmacéutica-mente aceptable del mismo.

36. Una lablela farmacéutica comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 35, la cual es una tableta directamente comprimida.

37. La tableta farmacéutica comprimida o una íableía farmacéulica direclamente comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 36, en donde la glitazona se selecciona a partir de pioglitazona o rosigliíazona.

38. Una forma de dosificación sólida de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

39. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 38, la cual es una íableía.

40. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 38, la cual es una cápsula.

41. Una forma de dosificación sólida de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, la cual es una lablela comprimida, de preferencia una tableta directamente comprimida.

42. Un proceso para preparar una tableía direclameníe comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 36, en una forma de dosificación uniíaria, la cual comprende: (a) mezclar, como un porcenlaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 5 al 65 por cienlo, de preferencia del 10 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistenles en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glitazona, de preferencia piogliíazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; y (ii) cuando menos un e?cipienle seleccionado a paríir de un diluyeníe, opcionalmenle un desinlegrante, y un lubricante, para formar una formulación en la forma de un polvo para la formación de tabletas, capaz de comprimirse directamente en una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tableta comprimida en una forma de dosificación unitaria.

43. Un proceso para preparar una tableta directamenle comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 36, en una forma de dosificación unilaria, el cual comprende: (a) mezclar, como un porcentaje en peso, sobre una base de peso seco: (i) del 20 al 60 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistenles en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peplidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glilazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 30 al 95 por ciento, de preferencia del 40 al 80 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii) del 0 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desinlegranle farmacéulicameníe aceplable; y opcionalmente, (iv) del 0.25 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en la forma de un polvo para la formación de tablelas, capaz de comprimirse directamente en una tableta; y (b) comprimir la formulación preparada durante el paso (a) para formar la tablela comprimida de inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV en una forma de dosificación unitaria.

44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde la formulación mezclada comprende: (i) del 22 al 55 por ciento, de preferencia del 30 al 50 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de dos ingredientes activos consistentes en: 1) un inhibidor de dipeptidil-peplidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; 2) una glitazona, de preferencia pioglitazona, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (ii) del 23 al 55 por cienfo en peso, o de preferencia del 30 al 48 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de una celulosa microcristalina farmacéutica-mente aceptable, ial como Avicel PH 102; (iii) del 7 al 33 por cienlo en peso, o de preferencia del 15 al 25 por cienlo en peso, sobre una base de peso seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable; (iv) del 0 al 10 por ciento en peso, o de preferencia del 1 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolato de almidón de sodio farmacéutica-mente aceptable; y opcionalmente, (v) del 0.25 al 6 por ciento en peso, o de preferencia del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un estearato de magnesio farmacéutica-mente aceptable.

45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la composición mezclada utilizada en el paso (a) se selecciona a partir de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 20.

46. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, en donde el inhibidor de dipeptidil-peplidasa IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1-[(3-hidro?i-1-adamantil)-amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina, L-treo-isoleucil-liazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-melil)-2-isobuíil-1-o?o-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carboxamida y 2-{[3-(amino-melil)-2-isobulil-4-fenil-1-oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-oxi}-acetamida, y opcionalmenle en cualquier caso, las sales farmacéulicas de los mismos.

47. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es 1-[3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo, o sales farmacéuticas del mismo.

48. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 47, en donde la glitazona se selecciona a partir de pioglilazona o rosiglitazona.

49. Una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) dos ingredientes aclivos consistentes en: i) un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y ii) una glitazona en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; (b) un diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde, en la forma de dosificación unitaria, la proporción del peso de los ingredientes activos, sobre una base de peso seco, al peso del diluyente de la tableta, es de 0.2 a 1.5, de preferencia de 0.4 a 1.2, y muy preferiblemente de 0.4 a 1.

50. La composición farmacéulica de la reivindicación 49, en donde cuando menos un diluyenle es una celulosa microcristalina, y en donde, en la forma de dosificación unitaria, la proporción del peso de los ingredientes activos, sobre una base de peso seco, al peso de la celulosa microcristalina de la tableta, es de 1.9 a 0.4, de preferencia de 1.6 a 0.5, muy preferiblemente de 1.5 a 0.6.

51. Una composición de acuerdo con la reivindicación 49 o con la reivindicación 50, la cual comprende lactosa como diluyente, en adición a una celulosa microcristalina.

52. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV se selecciona a partir de diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}-acetil-2(S)-ciano-pirrolidina, (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)-amino]acetil-2-ciano-pírrolidina, L-treo-isoleucil-tiazolidina, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(amino-metil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-isoquinolin-carbo?amida y 2-{[3-(amino-metil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1 ,2-dihidro-6-isoquinolil]-o?i}-acetamida, y opcionalmente en cualquier caso, las sales farmacéuticas de los mismos.

53. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51, en donde el inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV es 1-[3-hidro?i-adamant-1-ilamino)-acelil]-pirrolidin- 2(S)-carbonilrilo, o sales farmacéuticas del mismo.

54. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 53, en donde la glitazona se selecciona a paríir de pioglitazona o rosiglitazona.

55. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, la cual comprende además: (c) del 0.5 al 20 por cienío en peso, sobre una base de peso seco, de un desiníegrante farmacéuiicamente aceplable; y/o (d) del 0.1 al 10 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéulicamenle aceptable.

56. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, la cual comprende además: (c) del 0.5 al 6 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y/o (d) del 0.25 al 6 por cienío en peso, sobre una base de peso seco, de un lubricante farmacéuticamenle aceptable.

57. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, la cual comprende además: (c) del 0.5 al 4 por ciento o del 1.5 al 2.5 por cienlo en peso, sobre una base de peso seco, de un glicolalo de almidón de sodio farmacéuticamente aceptable; y/o (d) del 0.5 al 4 por ciento en peso, sobre una base de peso seco, de estearalo de magnesio.

58. Una tableta farmacéutica comprimida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 41, la cual comprende una composición de las reivindicaciones 49 a 57.

59. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 57, la cual es una tableta.

60. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 57, la cual es una cápsula.

61. La composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 ó 49 a 60, la cual comprende entre 20 y 120 miligramos, de preferencia entre 25 y 100 miligramos de 1-[3-hidro?i-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidin-2(S)-carbonitrilo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

62. La composición o tableía de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 ó 49 a 61, la cual comprende 25, 50, 100, ó 150 miligramos de 1-[3-hidroxi-adamanl-1-ilamino)-aceíil]-pirrolidin-2(S)-carbonilrilo (vildagliptina), o una sal de adición de ácido farmacéutica-menle aceplable del mismo.

63. La composición o lableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 ó 49 a 62, la cual comprende entre 7.5 y 45 miligramos de pioglitazona, o entre 0.5 y 8 miligramos de rosiglitazona.

64. La composición o tablela de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 ó 49 a 62, la cual comprende 7.5, 15, 30, ó 45 miligramos de pioglitazona, ó 0.5, 1, 2, 4, u 8 miligramos de rosiglitazona.

65. La composición o tableta de acuerdo con la reivindicación 62, la cual comprende entre 7.5 y 45 mili-gramos de pioglitazona, o enlre 0.5 y 8 miligramos de rosigliíazona.

66. La composición o tablela de acuerdo con la reivindicación 62, la cual comprende 7.5, 15, 30, ó 45 mili-gramos de pioglitazona, ó 0.5, 1, 2, 4, u 8 miligramos de rosiglitazona.

67. La composición o tablela de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, en especial vildagliptina, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: i) cuando menos el 40 por ciento, de preferencia el 60 por ciento de la dislribución de lámanos de parlículas en la formulación, es menor a 250 mieras, y/o ii) cuando menos el 40 por ciento, de preferencia el 60 por ciento de la distribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 10 y 250 mieras, y/o iii) cuando menos el 60 por ciento, de preferencia cuando menos el 80 por ciento de la dislribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 10 y 250 mieras, y/o iv) cuando menos el 25 por cienlo, o cuando menos el 35 por cienío de la disiribución de tamaños de partículas en la formulación, es de entre 50 y 150 mieras.

68. Una composición o tablela de acuerdo con la reivindicación 67, en donde la distribución de tamaños de partículas de los excipientes farmacéuticos en la formulación es de enlre 5 y 400 mieras.

69. Una composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de dipepíidil-pepíidasa IV es vildagliptina, o una sal de adición de ácido farmacéulicamenle aceptable de la misma.

70. Una formulación de tableta farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 69, en donde la formulación está en la forma de una capa en una tableta de múltiples capas o de dos capas.

71. La composición o tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 ó 49 a 70, la cual comprende 8.25, 33, ó 49.5 miligramos de sal de HCl de pioglitazona.

72. La composición o tablela de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 69, en donde la formulación eslá en la forma de una capa en una tableta de múltiples capas o de dos capas, y la capa adicional contiene metformina, una sulfonil-urea, o una gliíazona. RESU MEN Un inhibidor de dipeplidil-peplidasa IV (referido en la presenie como DPP-IV), que puede ser del 98.5 al 1 00 por cienlo puro , es un fármaco de dosis alia capaz de comprimirse direclamente con una glitazona y excipientes específicos en formas de dosificación sólidas, tales como tabletas y cápsulas, que tienen las características deseadas de dureza, capacidad de desintegración, y disolución aceptable. Los excipientes utilizados en la formulación mejoran las propiedades de flujo y compactación del fármaco y de la mezcla formadora de tableías. El flujo óptimo contribuye a un llenado uniforme del troquel y al control del peso. El aglutinanle ulilizado asegura suficieníes propiedades cohesivas que permilen que el inhibidor de dipeplidil-peplidasa IV se comprima empleando el método de compresión directa . Las tabletas producidas proporcionan un perfil de disolución in vitro aceptable.