MXPA06007109A

MXPA06007109A - Derivados de piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.

Info

Publication number: MXPA06007109A
Application number: MXPA06007109A
Authority: MX
Inventors: Koenraad Jozef Lodewij Andries
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2006-08-23
Also published as: CN103450159A; RU2381224C2; AU2004298456A1; US20080146613A1; CA2548654C; KR20060117985A; JP2007514715A; BRPI0417668A; DE602004031776D1; TW200533669A; TWI349007B; US20070093659A1; US7355051B2; AU2004298456B2; KR101074334B1; AR046771A1; EP1723136B1; WO2005058873A1; EP1723136A1; HRP20110428T1

Abstract

La presente invencion se refiere a piperidina-amino-bencimidazoles que tienen actividad inhibidora sobre la replicacion sobre el virus sincitial respiratorio y que tienen la formula (ver formula (I)) sus profarmacos, N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias, complejos metalicos y formas estereoquimicamente isomericas; en donde Q es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con trifluorometilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alquiloxi de C1-4, alquiltio de C1-4, Ar2-oxi-, Ar2-tio- Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, Ar2carbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, Ar2(CH2)ncarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C1-4, Ar2 carboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, alcoxicarbonilo de C1-4(CH2)noxi, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarboniloxi, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidino, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piridilo, y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-6; G es un enlace directo o un alcanodiilo de C1-10, opcionalmente sustituido, R1 es Ar1 o un heterociclo monociclico o biciclico; uno de R2a y R3a es alquilo de C1-6 y el otro de R2a y R3a es hidrogeno; en el caso en el que R2a es diferente de hidrogeno, entonces R2b es hidrogeno o alquilo de C1-6, y R3b es hidrogeno; en el caso en el que R3a es diferente de hidrogeno, entonces R3b es hidrogeno o alquilo de C1-6, y R2b es hidrogeno; t es 1, 2 o 3; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido; y Ar2 es fenilo o fenilo sustituido; ademas se refiere a su preparacion y a las composiciones que los comprenden, asi como tambien a su uso como medicamento.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA-AMINO-BENCIMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados piperidina-amino-bencimidazol que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus sincitial respiratorio (RSV). Se refiere además a la preparación de los mismos y a las composiciones que comprenden estos compuestos. El Virus Sincitial Respiratorio o RSV humano es un gran virus de ARN, miembro de la familia de los Paramyxoviridae, una subfamilia pneumoviridae conjuntamente con el virus RSV bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de la enfermedad del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Casi la mitad de todos los lactantes encuentran al RSV en su primer año de vida, y casi todos dentro de sus primeros dos años de vida. La infección en los niños pequeños puede causar lesiones pulmonares que persisten durante años y que pueden contribuir a una enfermedad pulmonar crónica más tarde (ronquera crónica, asma). Los niños de más edad y los adultos sufren a menudo un resfrío común (fuerte) después de una infección con RSV. En una edad avanzada, aumenta nuevamente la susceptibilidad, y el RSV se implica en una variedad de brotes de neumonía que causan una significativa mortalidad. La infección con un virus de un sub-grupo determinado no protege contra una subsiguiente infección con una cepa de RSV del mismo sub-grupo en la siguiente estación invernal. La re-infección con RSV es por lo tanto común, a pesar de la existencia de únicamente dos sub-tipos A y B. Actualmente únicamente han sido aprobadas tres drogas para ser usadas contra la infección de RSV. Una de las primeras es ribavirina, un análogo nucleosídico que provee un tratamiento en aerosol para graves infecciones de RSV en niños hospitalizados. La vía de administración del aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y los límites de eficacia altamente variables limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos póliclonales y monoclonales, se usan de manera preventiva. Otros intentos para desarrollar una vacuna RSV segura y eficaz no han tenido éxito hasta el momento. Las vacunas inactivadas fallaron en proteger contra la enfermedad y en realidad, en algunos casos, aumentaron la enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han probado, con éxito limitado, las vacunas vivas atenuadas. Claramente existe la necesidad de proveer una vacuna eficaz y no tóxica para administrar fármacos contra la replicación de RSV.

Se han descrito varias series de bencimidazolilo e imidazopiridinilo piperidinas en patentes, solicitudes de patentes y publicaciones de Janssen Pharmaceutica N.V. como compuestos que poseen propiedades antihistamínicas. Ver por ejemplo, EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP- 5 A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc, Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985). Previamente, se han descrito bencimidazoles e imidazopiridinas como inhibidores de la replicación de RSV en las WO 01/00611 , WO 01/00612 y WO 01/00615. 0 La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación de RSV, que pueden representarse por la fórmula (I): -5 sus profármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos en las cuales: Q es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más 0 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en trifluormetilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C.- , alquiltio de C..4, At^-oxi-, Ar^-tio-, Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1- , Ai^carbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, Ar2(CH2)ncarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C.-4, Ar^carboniloxi, A^CH^nCarboniloxi, alcoxicarbonilo C?- (CH2)noxi, mono- o di(alquilo C.. 4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarboniloxi, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-6; o Q es alquilo de C..6 sustituido con dos sustituyentes donde un sustituyente está seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- y dialquilamlno de C.- y Ai^-alquilamino de C,-4 y el otro sustituyente está seleccionado del grupo que consiste en carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-6, Ar^-alquiloxicarbonilo de C.- , aminocarbonilo y aminosulfonilo; G es un enlace directo o un alcanodiilo de C,..0 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquiloxi de C.-6, Ar1 alquiloxi de C.-6, alquiltio de C1-6, Ar1 alquiltio de C?-6, HO(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi C1-6(-CH2-CH2-0)n- y Ar1 alquiloxi C1-6(-CH2-CH2-0)n-; R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclíco que está seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazínilo, píridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tíenilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, ísoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1f -imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H- ¡midazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3- bjpiridilo o un radical de fórmula donde cada un de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o cuando es posible más sustituyentes, tales como 2, 3, 4 o 5, seleccionados individualmente del grupo de sustituyentes qué consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C1-6, alquiloxi de C._ 6, alquiltio de C.-6, alquiloxi C._6 alquilo C1-6, Ar1, Ar1 alquilo de C.,6, Ar1 alquiloxi de C.-6, hidroxialquilo de C1-6, mono-o di(alquilo C?-6)amino, mono-o di(alqüilo C1-6)aminoalquilo C.-6, polihaloalquilo de C1-6, alquilcarbonilamino de C1-6, alquilo C1-6-SO2-NR4a-, Ar1-SO2-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C^, -C(=0)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-0)p-, halo(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi C1-6(-CH2-CH2-0)n-, Ar1 alquiloxi C?-6(-CH2-CH2-0)n- y mono- y di(alquilo C1-6)am¡no(-CH2-CH2-0)n; cada uno es independientemente 1 , 2 , 3 o 4; uno de R2a y R3a es alquilo de C.-6 y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en el caso en el que R2a es diferente de hidrógeno, entonces R2b es hidrógeno o alquilo de C.-6, y R3b es hidrógeno; en el caso en el que R3a es diferente de hidrógeno, entonces R3b es hidrógeno o alquilo de C-?-6, y R2b es hidrógeno; o R3b es alquilo de C.-6; y R3a, R2a, R2b son todos hidrógeno; o R b es alquilo de C1-6; y R3a, R2a, R3b son todos hidrógeno; R4a y R4b pueden ser iguales o pueden ser diferentes uno en relación al otro, y son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C.. e; o R4a y R4b tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula -(CH2)S-; R5 es hidrógeno o alquilo de Ci-ß; m es 1 o 2; p es 1 o 2; s es 4 o 5; t es 1 , 2 o 3; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o más, tal como 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C..6, polihaloalquilo de C?-6, y alquiloxi de C.-ß; Ar2 es feniio o fenilo sustituido con uno o más tal como 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C.-6, hidroxialquilo de C1-6, polihaloalquilo de C.-e, aminoalquilo de C?-6, alquiloxi de C.-6, aminosulfonilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de C.-4, mono- o di(alquilo C.-4)amino, mono- o di(alquilo C.. 4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C.. 4)aminoalquilo C?-6 y alcoxicarbonilo de C.- . La invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula (I), o a un profármaco, ?/-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y forma estereoquímicamente isomérica del mismo, para la manufactura de un medicamento para inhibir la replicación de RSV. O bien la invención se refiere a un método para inhibir la replicación de RSV en un animal de sangre caliente, donde dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, un complejo metálico y la forma estereoquímicamente isomérica del mismo. En otro aspecto esta invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (I) así como también a los métodos para preparar estos compuestos. El término "profármaco" tal como se usa a través de todo este texto, se refiere a los derivados farmacológicamente aceptables, por ejemplo, esteres de amidas, de modo que el producto de biotransformación resultante del derivado es el fármaco activo definido en los compuestos de la fórmula (I).

Se incorpora aquí la referencia de Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) que describe profármacos en general, se incorpora aquí. Los profármacos se caracterizan por una buena solubilidad y biodisponibilidad acuosa, y son fácilmente metabolizados en los inhibidores activos in vivo. Los términos "alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes", tal como se usa en la definición de Q, o "alcanodiilo de C._ 10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" tal como se usa en la definición de G comprenden radicales alquilo de C.-6 respectivamente, radicales alcanodiilo de C.-.o que tienen ninguno, uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo ninguno, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, en particular ninguno, uno, dos o tres sustituyentes, más particularmente ninguno, uno, o dos sustituyentes. El límite superior de la cantidad de sustituyentes se determina por la cantidad de átomos de hidrógeno que pueden ser reemplazados así como también por las propiedades generales de los sustituyentes tales como su volumen, y sus propiedades que permiten que el experto en la -técnica determine dicho límite superior. Tal como se usó en lo que antecede y a continuación, "polihaloalquilo de C.-6" como grupo o parte de un grupo, por ejemplo, en polihaloalquiloxi de C.-6, se define como alquilo de C.-6. mono- o poli-halo sustituido, en particular alquilo de C.-ß sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más halo átomos tales como, metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo. Asimismo se incluyen grupos perfluoralquilo de C.-6, los cuales son grupos alquilo de C.-6 donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, por ejemplo, pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo de C,-4, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíciicos en la definición de R1 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con más sustituyentes tales como 2, 3, 4 o 5, substituyentes. En particular dichos heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta 4, hasta 3, hasta 2 sustituyentes o hasta 1 sustituyente. Cada Ar1 o Ar2 puede ser fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 o más sustituyentes tales como 4 o 5 sustituyentes o, cuando se prefiere hasta 3 substituyentes, o hasta 2 sustituyentes, o con un süstituyente. Un grupo hidroxialquilo de C.-6 cuando está sustituido en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferiblemente es un grupo hidroxi-alquilo de C2-6 donde el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados con por lo menos dos átomos de carbono. Tal como se usa aquí, alquilo de C.-3 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, y similares; alquilo de C2- como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo de C.-3 y butilo y similares; alquilo de C2-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y lo similar; alquilo de C,.6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo de C.-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo de C..g como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 9 átomos de carbono tal como los grupos definidos para alquilo de C.-6 y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilhexilo y 2-metilheptilo y similares; alquilo de C...o como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono tai como los grupos definidos para alquilo de C.-9 y decilo, 2-metiinonilo y similares. Cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcanodiilo de C2_5 define radicales hidrocarburo saturados bivalentes de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como por ejemplo, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, y similares, alcanodiilo de C,_4 define radicales hidrocarburo saturados bivalentes de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodilo, 1 ,4-butanodiilo y similares; alcanodiilo de C,^ incluye alcanodiilo de C,_4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como por ejemplo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y similares; alcanodiilo de C,_10 incluye alcanodiilo de C _6 y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como por ejemplo, 1 ,7-heptanodiilo, 1 ,8-octanodiilo, 1 ,9-nonanodíilo, 1,10-decanodiüo y similares. Tal como se ha usado anteriormente, el término (=0) forma una porción carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, una porción sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y una porción sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH) forma una porción hidroxilimina cuando está unida a un átomo de carbono. El término "halo" es genérico a fluoro, cloro, bromo y yodo. Debe observarse que las posiciones de los radicales en cualquier porción molecular usados en las definiciones pueden estar en cualquier lugar en dicha porción con tal de que sean químicamente estables. Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los posibles isómeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo; pentilo, incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquiera de las variables ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Siempre que se usa a continuación el término "compuestos de fórmula (I)" o "los presentes compuestos", o un término similar significa que se incluyen los compuestos de la fórmula general (I), sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas. Un sub-grupo interesante de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquier sub-grupo de los mismos, son los N-óxidos, sales y todas las formas estereoisoméricas de fos compuestos de la fórmula (I). Se apreciará que algunos de los compuestos de la fórmula (I) puedan contener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usó anteriormente define todos los posibles compuestos preparados a partir de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlace pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas esterequímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto puede poseer.

Dicha mezcla puede contener todos los diaestereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla entre sí, están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios mencionados aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiómericas o diaestereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a los compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir, 100% de un isómero y ninguno de los otros), más particularmente, los compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, incluso, más particularmente que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y aún más particularmente que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diaestereoméricamente puro" deben interpretarse de manera similar, pero teniendo en cuenta el exceso enantiomérico, respectivamente, el exceso diaestereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermediarios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden estar separados uno del otro por cristalización selectiva de sus sales diaestereoméricas con ácidos o bases ópticamente activas. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras pueden derivar también de las correspondientes formas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diaestereoméricos de fórmula (I) pueden obtenerse por separado por métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización y cromatografía selectiva, por ejemplo cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de la fórmula (I), sus profármacos, ?-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metálicos y los intermediarios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímicamente absoluta no fue determinada experimentalmente. Un experto en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de dichos compuestos, usando métodos conocidos en la técnica tales como por ejemplo difracción por rayos X. La presente invención incluye también todos los isótopos de átomos que están en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraion es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser también útiles por ejemplo en la preparación o purificación de compuestos farmacéuticamente aceptables. Todos las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas de sal de adición de base y ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente, tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosuifónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicifico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada a la forma de base libre. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también a sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxicas, mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales de benzatina, ?/-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición tal como usó anteriormente comprende también los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) así como también las sales de los mismos son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcohólalos y similares. El término "amina cuaternaria" tal como se usó anteriormente define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuatemizante apropiado, tal como por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluormetanosulfonatos de alquilo, metanosulfonato de alquilo, y p-toluenosulfonato de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraion de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico. Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados a lo que se denomina ?/-óxido. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden tener propiedades aglutinantes, quelantes, formadoras de complejos y por lo tanto pueden existir como complejos metálicos o como quelatos metálicos. Dichos derivados metalados de los compuestos de fórmula (I) están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior se incluirán dentro del alcance de la presente invención. Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a): en la cual Q, t, R5, G y R1 son tal como se han especificado anteriormente en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o tal como se definió en cualquiera de los subgrupos de compuestos (I) especificados aquí; y R2a es alquilo de C?-6; R2b es hidrógeno o alquilo de C.-ß. Otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (l-b): en los cuales Q, t, R5, G y R1 son tal como se han especificado anteriormente en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o tal como se definió en cualquiera de los subgrupos de compuestos (I) especificados aquí; y R3a es alquilo de C.-6; R3b es hidrógeno o alquilo de C.-6. Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (l-c): en la cual Q, t, R5, G y R1 son tal como se han especificado anteriormente en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o tal como se definió en cualquiera de los subgrupos de compuestos (I) especificados aquí; y R3b es alquilo de C1-6. Otras modalidades comprenden los compuestos de fórmula (I-a), (l-b) o (l-c) en los cuales: t = 2, es decir, compuestos de las fórmulas Q (I-c- 1) en los cuales Q, R5, G, R1, R a, R2a, R3a, R3b son tal como se han especificado anteriormente en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de compuestos (I) especificados aquí. Debe comprenderse que los subgrupos precedentemente definidos de compuestos de fórmula (I-a), (l-b), etc. así como también cualquier otro subgrupo definido aquí, comprenden también cualquier profármaco, N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos. Son sub-grupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier -subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados aquí en los cuales G es alcanodiilo de C.-.o. más particularmente donde G es metileno. Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados aquí en los cuales (a) R1 es distinto de Ar1; o donde (b) R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico que ha sido especificado en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de los mismos. Otros subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados aquí en los cuales: (c) R1 es piridilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C.-ß, alquiloxi de C..6, alquiltio de C.-6, alquiloxi C .-6 alquilo C.-6, Ar1, Ar1 alquilo de C.-6, Ar1 aiquiloxi de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, mono-o di(alquilo C.-6)amino, mono-o di(alquilo C?-6)amino-alquilo C1-6, polihaloalquilo de C.-6, alquilcarbonilamino de C.-6, alquilo C1-6-S02-NR4a-, Ar1-S02-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=0)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi C1-6(-CH2-CH2-0)n-, Ar1 alquiloxi C.-6(-CH2-CH2-0)n- y mono-o di(alquilo C?-6)amino(-CH2-CH2-0)n-; o más particularmente (d) R1 es piridilo sustituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de C.-6, halo, alquiloxi de C..6, Ar1 alquiloxi de C.-6 y (alquiloxi C?-6)a!quilox¡ C.-ß; preferiblemente donde (e) R1 es piridilo sustituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de C-t-6, halo, alquiloxi de C.-6, o donde (f) R1 es piridilo sustituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y alquilo de C.-6, más preferiblemente donde (g) R1 es piridilo sustituido con hidroxi y alquilo de C.-6, o más preferiblemente donde (h) R1 es piridilo sustituido con hidroxi y metilo, o donde (i) R1 es 3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo. Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los cuales: (j) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de fórmula pirazinilo, o piridilo, o donde (k) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de fórmula (c-4) en el cual m es 2, pirazinilo o piridilo; donde cada uno de los radicales en (j) y (k) puede estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes especificados en la definición de los compuestos de fórmula (I) y en particular piridilo puede estar sustituido tal como se especificó anteriormente en (a) hasta (i). Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en los cuales: (I) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de fórmula (c-4) en el cual m es 2, pirazinilo o piridilo, donde cada uno de estos radicales puede estar sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C,_6, alquiloxi de C1-6, Ar1 alquiloxi de C-?-6, (alquiloxl C1-6)alquiloxi C.-ß; o más específicamente donde: (m) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo o piridilo, donde cada uno de estos radicales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C -6, alquiloxi de C..6, benciloxi, o más específicamente donde: (n) R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C.-6; quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, opcionalmente sustituido con hasta dos radicales seleccionados de alquilo de C?-6; bencimidazolllo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados de hidroxi, halo, alquilo de C.-6l benciloxi y alquiloxi de C..6, pirazinilo opcionalmente sustituido con hasta tres radicales seleccionados del alquilo de C.-6; o piridilo sustituido u opcionalmente sustituido tal como se especificó anteriormente en: (a) - (i); o donde (o) R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C .-6; o (p) R1 es quinolinilo; o (q) R1 es un radical (c-4) donde m es 2, opcionalmente sustituido con hasta dos radicales seleccionados del alquilo de C.-6; (r) R1 es bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-ß; piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados de hidroxi, halo, alquilo de C1-6, benciloxi y alquiloxi de C?-6, (s) R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido con hasta tres radicales seleccionados de alquilo de C .-6. Subgrupos preferidos de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los cuales G es un enlace directo o metileno y R1 es tal como sé especificó anteriormente en (a) - (s). Se prefiere aún más que los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos especificados aquí en los cuales G es un enlace directo y R1 es un radical (c-4), en particular en el cual m es 2, opcionalmente sustituidos con hasta dos radicales seleccionados de alquilo C.-6. Son además preferidos los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos especificados aquí en los cuales G es metileno y R1 es tal como se ha especificado anteriormente en (a) - (s), pero es distinto de un radical (c-4). Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí en los cuales R5 es hidrógeno. Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales: (a) Q es alquilo de C,-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en trifluormetilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi dé C1-4, alquiltio de C.- , Ai^-oxi-, At^-tio-, Ar^CH^pOxi, Ar^CH^ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alqullcarbonilo de C.-4, Ai^carbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, Ar2(CH2)ncarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C.- , Ai^carboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, alcoxicarbonilo C?-4(CH2)noxi, mono- o di(alquilo C.. )aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C?- )aminocarboniloxi, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C - )aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidrdpirroülo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C?-6; o en particular donde (b) Q es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con- uno o dos - sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en trifluormetilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C1-4, alquiltio de C?- , Ai^-oxí-, At^-tio-, Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C.- , alcoxicarbonilo de C1-4, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C.. , Ar2(CH2)nearboniloxi, alcoxicarbonilo C.- (CH2)nox¡, mono- o di(alquilo C1- )aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterocicios puede estar opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C1-6; o Q es alquilo de C -6 sustituido con dos sustituyentes en los cuales uno sustituyente está seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o dialquilamino de C.. y A -alquilamino de C1-4 y el otro sustituyente está seleccionado del grupo que consiste en carboxilo, alquiloxicarbonilo de C.-6 y Ar^-alquiloxicarbonilo de C?-4; o más particularmente donde (c) Q es alquilo de C.-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de trifluormetilo, cicloalquilo de C3- , Ar2, hidroxi, alcoxi de C - , Ai^-oxi-, Ar2(CH2)nox¡, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C.- , aminocarboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, alcoxicarbonilo C - (CH2)noxi, mono- o di(alquilo C -4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C..6; o Q es alquilo de C .-6 sustituido con dos sustituyentes en los cuales un sustituyente está seleccionado del grupo de amino, y el otro sustituyente está seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C.-6 ; (d) Q es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de trifluormetilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C.-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C .- , Ai^carbonilo, alcoxicarbonilo de"C.-4, aminocarboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, alcoxicarbonilo C?.4(CH2)n?xi, mono- o di(alquilo C.-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C .-T; o Q es alquilo de C.-e sustituido con dos sustituyentes en los cuales uno sustituyente está seleccionado de amino, mono- o dialquilamino de C -4 y el otro sustituyente está seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C?-6; o preferiblemente donde (e) Q es alquilo de C.-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de trifluormetilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C .- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C.- , alcoxicarbonilo de C.-4, aminocarboniloxi, Ar^CH^nCarboniloxi, alcoxicarbonilo C.-4(CH2)noxi, mono- o di(alquilo C.-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminosulfoniIo o un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo; piridilo y tetrahidropiridilo, o Q es alquilo de C.-6 sustituido con dos sustituyentes donde un sustituyente está seleccionado de amino, mono- o dialquilamino de C.-4 y el otro sustituyente está seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C.-6; o más preferiblemente donde (f) Q es alquilo de C,-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Ar2, hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C.-4, alcoxicarbonilo de C?- , aminocarboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, alcoxicarbonilo C.-4(CH2)noxi, mono- o di(alquilo C.- )aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1- )aminosulfonilo o pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, o Q es alquilo de C.-6 sustituido con dos sustituyentes donde un sustituyente es amino, y el otro sustituyente está seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C..6; o más preferiblemente donde (g) Q es alquilo de C.-ß opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C.-4, aminocarboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, mono- o di(alquiio C,- )aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C.- )aminosulfoniio, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidiñilo, y tetrahidropiridilo, o Q es alquilo de C.-6 sustituido con dos sustituyentes donde un sustituyente es amino, y el otro sustituyente está seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C.-ß; o (h) Q es alquilo de C..6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de aminocarbonilo, de C.-4, alcoxicarbonilo de C.- , aminocarboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, mono-o di(alquilo C.-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C.-4)aminosulfonilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, y tetrahidropiridilo, o donde (i) Q es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C.- , aminocarboniloxi, Ar^CH^nCarboniloxi, mono- o di(alquilo C.- )aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C.-4)aminosulfonilo pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, y tetrahidropiridiio, y opcionalmente con un segundo sustituyente el cual es hidroxi; o Q es alquilo de C?-6 sustituido con dos sustituyentes donde un sustituyente es amino, y el otro sustituyente está seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C -6; (j) Q es alquilo de C.-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C._4, aminocarboniloxi, Ar^CH^nCarboniloxi, mono- o di(alquilo C._ )aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C.-4)aminosulfonilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, y tetrahidropiridilo, y opcionalmente con un segundo sustituyente el cual es hidroxi o Q es alquilo de C -i-e sustituido con dos sustituyentes donde un sustítuyente es amino, y el otro sustituyente está seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C -6; o donde (k) Q es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?- , aminocarboniloxi, Ar^CH^nCarboniloxi, mono- o di(alquilo C?-4)aminocarbonilo; aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfoniIo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, y tetrahidropiridilo, y opcionalmente con un segundo sustituyente el cual es hidroxi; o donde (I) Q es alquilo de C?-ß opcionalmente sustituido con aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?- , aminocarboniloxi, mono- o di(alquilo C?- )aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?- )aminosulfonilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, y tetrahidropiridilo; o donde (m) Q es alquilo de C?-6 sustituido con aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?-4, aminocarboniloxi, mono- o di(alquilo C?_ 4)aminocarbonilo, aminosuífonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminosulfonilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, o tetrahidropiridilo. En particular Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes o con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre aquellos mencionados en la definición de los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos. Además, en particular, Ar2 es fenilo o o fenilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes o con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en aquellos mencionados en la definición de los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos. En el grupo de compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I): (a) Ar1 preferiblemente es fenilo o fenilo sustituido con hasta tres sustituyentes o con hasta dos sustituyentes, o con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, trifluormetilo y alquiloxi de C?-6; (b) Ar1 más preferiblemente es fenilo o fenilo sustituido con hasta tres sustituyentes o con hasta dos sustituyentes, o con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, y alquiloxi de C?-6; (c) Ar1 más preferiblemente es fenilo o fenilo sustituido con hasta tres sustituyentes o con hasta dos sustituyentes, o con un sustituyente seleccionado de halo, y alquilo de C?-6. Otros subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos grupos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados aquí donde Ar2 es tal como se ha definido para Ar1. Otros subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados aquí donde uno de uno de R2a y R3a es alquilo de C.-ß y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en el caso en el que R2a es diferente de hidrógeno, entonces R2b es alquilo de C?-6, y R3b es hidrógeno; en el caso en el que R3a es diferente de hidrógeno, entonces R3b es alquilo de C?-6, y R2b es hidrógeno. Subgrupos particulares de compuestos comprende el grupo de compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo especificado aquí, en el cual R2a, R2b, R3a, son todos hidrógeno y R3b es alquilo de C1-6. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (!) que incluyen cualquier subgrupo de los compuestos de fórmula (I) donde t es 2. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos enumerados en los cuadros 1 a 3 más particularmente en los compuestos números 1 a 10, y 17 a 31.

Los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos pueden prepararse tal como en los siguientes esquemas de reacción.

Q En estos esquemas Q, G, t R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5 tienen los significados definidos anteriormente para los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. W es un grupo saliente apropiado, preferiblemente es cloro, o bromo. Las reacciones de estos esquemas puede ser típicamente conducido en un solvente apropiado tal como un éter, por ejemplo, THF, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, CHCI3, tolueno, un solvente polar aprótico tal como DMF, DMSO, DMA y similares. Una base puede adicionarse para atrapar el ácido que es liberado durante la reacción. En caso deseado, ciertos catalizadores tales como sales de yoduros (por ejemplo, Kl) pueden ser adicionadas.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir entre sí siguiendo las reacciones de transformación del grupo funcional conocidas en la técnica, que comprenden aquellos descritos aquí. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es hidrógeno, pueden convertirse a los compuestos correspondientes de fórmula (I) en los cuales es distinto de hidrógeno mediante una reacción de N-alquilación que puede llevarse a cabo bajo condiciones similares a las descritas anteriormente paral a conversión de (II) o de (IV) a (I). Una variedad de intermediarios usados para la preparación de los compuestos de fórmula (I) son compuestos conocidos o son análogos de compuestos conocidos, que pueden prepararse siguiendo modificaciones de metodologías conocidas en la técnica fácilmente accesibles para los expertos en la materia. A continuación se dan una cantidad de preparaciones de intermediarios en forma algo más detallada. Los intermediarios de fórmula (II) y (IV) pueden prepararse tal como se señala en los siguientes esquemas de reacción.

En una primera etapa, se cicla un diaminobenceno (VI) con urea, preferiblemente en un solvente apropiado, por ejemplo, xileno, para proporcionar bencimidazolona (Vil). Esta última se convierte al derivado bencimidazol (VIII) en el cual W es un grupo saliente tal como se especificó anteriormente, en particular mediante la reacción de (Vil) con un ageníe halogenante apropiado por ejemplo POCI3. El intermediario resultante (VIII) se hace reaccionar con el derivado cíclico amina (IX) en una reacción de N-alquilación para obtener (Vlll-a) que se convierte con R1-G-W al intermediario (X). El grupo PG en (IX) y (X) representa un grupo N-protector apropiado, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo tal como un grupo etiloxicarbonilo, que puede removerse fácilmente, por ejemplo, con una base para proporcionar el intermediario (II). El intermediario (VIII) puede reaccionar de manera similar con una amina cíclica (XII) en una reacción de N-alquilación para proporcionar el intermediario (IV). Las N-alquilaciones previamente mencionadas se llevan a cabo en un solvente apropiado y si se desea en presencia de una base. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse a las correspondientes formas de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reacción de N-oxidacíón puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden por ejemplo peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinos térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo. Los solventes apropiados son por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, tales como por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos solventes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Pueden separarse los diaestereómeros por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y similares. Los compuestos de fórmula (I) preparados en los procedimientos descritos anteriormente son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) que son suficientemente ácidos o básicos pueden convertirse a las correspondientes formas de sales diaestereoméricas mediante reacción con un ácido quiral apropiado, respectivamente una base quiral. Dichas formas de sales diaestereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y se liberan los enantiómeros de los mismos mediante álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) comprenden cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase estacionaria y quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas pueden derivarse también de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se especificó aquí o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí y un portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para actuar en forma profiláctica contra, o para estabilizar o reducir infecciones virales, y en particular una infección viral RSV en sujetos infectados o en sujetos que corren el riesgo de ser infectados. En un aspecto más, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica tal como se especificó aquí, que comprende mezclar íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), tal como se especificó aquí, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones usualmente empleadas para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, la cantidad eficaz del compuesto particular opcionalmente en forma de una sal de adición o un complejo metálico como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable y dicho portador puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en una forma de dosificación unitaria apropiada, particularmente para administración oral, rectal, percutánea o parenteral. Por ejemplo para preparar las composiciones en forma de dosis oral, puede administrarse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y de cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplearán portadores farmacéuticos. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También pueden prepararse soluciones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares apropiados. Asimismo se incluyen formaciones de forma sólida que podrán convertirse poco tiempo antes del uso, a preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, donde dichos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también a través de insuflación o inhalación vía oral mediante los métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración en este tipo de forma. Por lo tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquiera de los sistemas desarrollados para administración de soluciones, suspensiones, o polvo seco a través de insuflación o inhalación oral resultan apropiados para la administración de los presentes compuestos.

Por lo tanto, la presente invención provee también una composición farmacéutica adaptada para la administración por inhalación o insuflación a través de la boca, y comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por inhalación de una solución en dosis nebullzadas o aerosolizadas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. Las formas de dosis unitarias que se usan aquí se refieren a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad pre-determinada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas de dosificación unitaria son tabletas, (incluyendo _ tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pastillas, supositorios, paquetes con polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de las mismas. Los compuestos de la fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Las infecciones virales tratables usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones producidas por orto y paramixovirus, y en particular por el virus sincitital respiratorio bovino (RSV). Existen una variedad de compuestos de esta invención además que son activos contra cepas mutadas de RSV. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invención muestran un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, incluyendo una vida media aceptable, valores de AUC y pico y carecen de fenómenos desfavorables tales como un inicio insuficientemente rápido y retención de tejidos. La actividad antiviral in vitro contra RSV de los presentes compuestos se ensayó en un ensayo tal como el descrito en la parte experimental de la descripción, y puede demostrarse también en un ensayo de reducción de la cantidad de virus. Por lo tanto, la actividad antiviral in vivo contra RSV de los presentes compuestos puede demostrarse en un modelo de ensayo usando ratas del algodón tal como se describió en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42). Debido a sus propiedades antivirales, particularmente a sus propiedades anti-RSV los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles para el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, particularmente una infección de RSV y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus en particular, el virus sincitital respiratorio. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden usarse por lo tanto, como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a los sujetos vlralmente infectados o a sujetos que son susceptibles de sufrir infecciones virales, de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección de RSV. La presente invención se refiere también al uso de los presentes compuestos de cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones virales, particularmente infección de RSV. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de sangre caliente infectado con un virus, o que corre el riesgo de infectarse con un virus, en particular el de RSV, donde dicho método comprende la administración de una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se especifica aquí o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) tal como se especifican aquí. En general se contempla que una cantidad diaria antiviral eficaz sería de desde 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados durante todo el día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, con un contenido de 1 a 1000 mg, y en particular, 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, del estado particular que se está tratando, de la gravedad de la afección que se está tratando, de la edad, del peso, del sexo, del grado de desorden y estado físico general del paciente en particular, así como también de otra medicación que pudiera estar tomando el individuo tal como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. La cantidad diaria eficaz mencionada anteriormente constituye por lo tantee únicamente una línea de guía. Asimismo, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de fórmula (I) pueden usarse como medicamento. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) otro compuesto antiviral, en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en un tratamiento antiviral. Pueden combinarse fármacos diferentes en una sola preparación conjuntamente con portadores farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con interferon-beta o con factor-alfa de necrosis tumoral para tratar o prevenir las infecciones de RSV.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención y no la limitan. Los términos "compuesto 1 ", y "compuesto 4", etc, usados en estos ejemplos se refieren a los mismos compuestos en los cuadros. Los compuestos se analizaron por LC/EM usando el equipo siguiente: LCT: Ionización por electroaspersión en modo positivo, modo de rastreo de desde 100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); régimen de flujo 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6.5 M + 15% de aceíonitrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6.5 mM + 80% de acetonitrilo) fueron empleados para tener un gradiente de desde 100% A durante 3 min hasta 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min hasta 100% A en 3 min, y equilibrar nuevamente con 100% de A durante 3 min).

ZQ: La ionización por electroaspersión tanto en un escaneo (pulsado) de modo positivo como negativo desde 100 a 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); régimen de flujo 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6.5 mM + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6.5 mM + 80% de acetonitrilo) fueron empleados para tener un gradiente de desde 100% A durante 3 min hasta 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min hasta 100% A en 3 min, y equilibrar nuevamente con 100% de A durante 3 min). '" EJEMPLO 1 Preparación de intermediarios de dimetilbencimidazol Esquema A-1 a) La mezcla de a-1 (0.06 mol) y POCI3 (100 ml) se calentó a 100°C y se agregaron por goteo muy cuidadosamente HCl 12N (2.5 ml). La reacción se agitó luego durante 12 horas a 120°C y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó al residuo una solución al 10% de carbonato de potasio. El precipitado resultante se separó por filtración, se enjuagó con agua y se secó, proporcionando 10 g de a-2 (93%, punto de fusión = 152°C). b) a-2 (0.022 mol) y a-3 (0.088 mol) se agitaron a 130°C durante 12 horas. Luego la reacción se dejó enfriar a íemperaíura ambiente, el residuo se recogió en acetona y el precipitado se separó por filtración. La solución de acetona se conceníró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromaíografía en columna sobre gel de sílice (eluyeníe: CH2CI2/MeOH/NH OH 95/5/0.1 ). Las fracciones puras se recogieron y el solveníe se evaporó proporcionando 5 g de a-4 (72%). c) Una mezcla de a-4 (0.0158 mol), a-5 (0.019 mol) y carbonato de poíasio (0.0553 mol) en dimelilformamida (100 ml) se agitó a 70°C duraníe 24 horas. El solveníe se evaporó hasía sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3?H (90/10). La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K2C03 en agua, se secó, (sobre MgS04), se filíró y el solveníe se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recogió en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H20 y se secó, proporcionando, 5 g de a-6 y a-7 (mezcla 50/50, 73%). d) Una mezcla de a-6 y a-7 (0.0103 mol) en una solución al 48% de HBr en agua (50 ml) se agiíó a 60°C duranle 12 horas. El solveníe se evaporó hasía sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3OH (90/10). Se agregó una solución al 10% de K2C?3 en agua. La capa acuosa se saíuró con K2C03 (polvo). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad, proporcionando 3.7g de a-8 y a-9 (100%). Este producto se usó directameníe en la eíapa de reacción siguieníe.

EJEMPLO 2 Preparación de productos finales de dimetilbencimidazol.

Esquema A-2: a-11 Varianíe 1 : Una mezcla de a-8 (0.0002 mol), a-9 (0.0002 mol), 2-bromo-etanol (0.0006 mol) y trietilamina (0.0011 mol) en acetoniírilo (10 ml) se agitó a r 30°C duraníe 12 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (sobre MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyeníe: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 ; 10 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvenfe se evaporó, proporcionando: fracción 1 de 0.028 g (12.4%) y fracción 2 de 0.05 g (22%). La fracción 1 se crisíalizó a partir de 2-propanona/éfer diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.015 g de 2-{2-[1-(2-h¡drox¡-eíil)-piperidin-4-ilam¡no]-5,7-dimeíil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-meíil-piridin-3-ol (66%, punto de fusión: 143°C). La fracción 2 se crisíalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. Ei precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0.03 g de 2-{2-[1-(2-hidroxi-eíil)-piperidln-4-ilamino]-4,6-dimeíil-benzoimidazol-1-ilmelil}-6-meíil-piridin-3-ol (compuesío 2, 13%, punto de fusión: 177°C).

Varianíe 2: Una mezcla de a-8 (0.0008 mol), a-9 (0.0008 mol), 3-cloro-propan-sulfonamida (0.0019 mol) y frielilamina (0.0024 mol) en dimeíilformamida (50 ml) se agiíó a 70°C durante 12 horas, luego se vertió en H20 y se exírajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filfró y el solveníe se evaporó hasía sequedad. El residuo (1 g) se purificó por cromaíografía en columna sobre gel de sílice (eluyeníe: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solveníe se evaporó proporcionando 0.12 g de amida de ácido 3-{4-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimeíil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1 -sulfónico (compuesío 1 , 15%, punto de fusión: 180°C).

Variante 3 Se agregó LiAIH (0.0002 mol) a 5°C a una mezcla de éster etílico de ácido 3-{4-[1-(3-Hidroxi-6-meíil-piridin-2-ilmeíil)-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propiónico (0.00009 mol; punto de fusión: 172°C; preparado de acuerdo con ei procedimienío descrito en la varianíe 2) en lelrahidrofurano (10 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agiíó a 5°C duraníe 1 hora, y luego a íemperafura ambieníe duraníe 3 horas. Se agregaron un mínimo de H20 y aceíaío de eíilo. Se separó la capa orgánica, se secó (sobre MgS04), se filíró y el solveníe se evaporó hasía sequedad. El residuo se crisíalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éíer diisopropílico. El precipiíado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0.026 g de 2-{2-[1-(3-h¡droxi-propil)-piperidin-4-ilam¡no]-4,6-dimefil-benzo¡midazol-1-ilmeíil}-6-meíll-piridin-3-ol (compuesío 4, 68%, punto de fusión: 209°C).

Variante 4 Una mezcla de ésler eíílico de ácido 3-{4-[1-(3-Hidroxi-6-meíil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}- propiónico (0.0065 mol) en metanol/NH3 7N (15 ml) se agitó en un recipieníe sellado a 70°C duranle 12 horas. El solveníe se evaporó hasla sequedad. El residuo (0.3 g) se purificó pro cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/14/1 ; 5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.09g, 32%) se cristalizó a partir de éter diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.086 g de 3-{4-[1-(3-hidroxi-6-mefil-piridin-2-ilmeíil)-4,6-dimeíil-1 H-benzoimidazol-2-ilam¡no]-piperidin-1 -ll}-propionamida (compuesío 5 30%, punto de fusión: 212°C).

CUADRO 1 Compuestos preparados de acuerdo con el esquema A-2 CUADRO 2 Compuestos adicionales preparados de acuerdo con el esquema A-2 R EJEMPLO 3 Preparación de intermediarios metiíbencimidazol Esquema B-1 b-E a) La preparación de esíe iníermediario b-3 es análogo a la preparación del iníermediario a-4. b) La preparación de esíos iníermediarios b-5 y b-6 es análogo a los iníermediarios a-6 y a-7. c) La preparación de esíos intermediarios b-7 y b-8 es análogo a la preparación de los intermediarios a-8 y a-8. Adiclonalmeníe a esfo, b-7 ha sido aislado en forma pura después de crisíalización con éter diisopropíiico (punto de fusión: > 260°C).

EJEMPLO 4 Preparación de productos finales de intermediarios de metííbenbencimidazol Esquema B-2 Variante 1 b-11 b-1? a) Una mezcla de b-7 (0.0056 mol), b-9 (0.0113 mol) y K20O3 (0.0171 mol) en CH3CN (30 ml) se agiíó y reflujo duraníe 6 horas. El solveníe se evaporó. El residuo se recogió en CH2CI2 y se lavó con una solución saíurada de NaCI en agua. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS0 ), y se filíró y el solvente se evaporó. El residuo (2.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2; 15-40 µm). Se recogieron las fracciones puras y el solveníe se evaporó proporcionando 1 g del intermediario b-10 (32%). b) Una solución saturada de HCl en 2-propanol (1.5 ml) se agregó a temperaíura ambieníe a una mezcla de b-10 (0.0013 mol) en 2-propanol (15 ml). La mezcla se agiíó a 60°C duranfe 12 horas, y luego se enfrió a íemperatura ambiente. El precipiíado se filíró, se lavó con 2-propanol, luego con éter dietílico y se secó, proporcionando 0.79 g. Esta fracción se cristalizó a partir de 2-propanol. El precipitado se filtró, se lavó con éter dieíílico y se secó proporcionando 0.11 g de b-11 (14%). c) Una mezcla de b-11 (0.0011 mol) en una solución de HCl 3N en agua (5 ml) se agitó y reflujo duranfe 6 horas, luego se enfrió a íemperaíura ambiente y el solveníe se evaporó. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyeníe: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 70/30/3; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.111 g. Esía fracción crisíalizó a partir de eíanol. El precipitado se separó por filíración y se secó, proporcionando 0.03 g de b-12 (compuesío 23, 5%, punto de fusión: 195°C).

Variante 2: Amida de ácido 3-{4-[1-(3-hidroxi-6-meíil-plridin-2-ilmeíil)-4-meíil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propan-1 -sulfónico(compuesío 19, punto de fusión: 250°C) se preparó de manera análoga al procedimienío descrito en la variante 2, esquema A-2.

Variante 3: b-13 b-19 a) Una mezcla de b-14 (0.0236 mol), bromuro de bencilo (Bz-Br, 0.026 mol) y K2C03 (0.0354 mol) en una mezcla de CH3CN (50 ml), dlmeíilformamida (50 ml) y teírahidrofurano (100 ml) se agiíó a 60°C duraníe 24 horas. El solveníe se evaporó hasía sequedad El residuo se recogió en H20. El precipitado se filtró, se lavó con H20 y se extrajo con éter dieíílico. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filíró y el solveníe se evaporó hasía sequedad El residuo (12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyenfe: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron íres fracciones y el solveníe se evaporó, proporcionando 5 g de b-15 (41.3%). b) Una mezcla de b-15 (0.0095 mol) y KOH (0.0095 mol) en 2-propanol (60 ml) se agitó y reflujo duraníe 4 horas. El solvenle se evaporó hasía sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad proporcionando 5 g de b-16 (>100%, punto de fusión: 182°C). El producto se usó directameníe en la eíapa de reacción siguiente. c) Una mezcla de b-16 (0.0307 mol), cloroacetaío de etilo (0.037 mol) y K2C03 (0.046 mol) en CH3CN (150 ml) se agitó a 60°C durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasla sequedad. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN. El precipiíado se separó por filtración y se secó, proporcionando 14.5 g de b-17 (89.5%, punto de fusión: 116°C). d) LiAIH4 (0.047 mol), se agregó en porciones a 5°C a una mezcla de b-17 (0.023 mol) en lefrahidrofuráno (250 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C duranle 2 horas. Se agregó H20. La mezcla se' exírajo con acetato de etilo y se filíró sobre celile. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad proporcionando 8 g de b-18 (71.6%, punto de fusión: 159°C). e) Una mezcla de b-18 (0.0004 mol) y Pd/C (0.1 g) en CH3OH (20 ml) se hidrogenó a 40°C duranle 3 horas bajo una presión de 5 bars, y luego se enfrió y filtró sobre celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad, proporcionando 0.16 g (100%). Esta fracción se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.07 g de b-19 (compuesto 22, 43%, punto de fusión: 258°C).

Variante 4: b-21 a) Se agregó por goteo SOCI2 (0.0214 mol) a una solución de b- 19 en CH2CI2 a 0°C. La reacción se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 5 horas. El precipitado se separó por filtración, se enjuagó con éter diisopropílico y se secó, proporcionando b-20 (100%). El compuesto crudo se usó en la etapa de reacción siguiente. b) Una mezcla de b-20 (0.0011 mol), K2C03 (0.0038 mol) y pirrolidina (0.0013 mol) en CH3CN (10 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.27 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 88/11/1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.14g) se cristalizó a partir de CH3CN/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó proporcionando 0.105 g de 6-Metil-2-{4-meíil-2-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piper¡din-4-ilamino]-benzoimidazol-1-ilmetll}-piridin-3-ol (compuesto 18, 28%, punto de fusión: 225°C).

Variante 5 a) Ester eíílico de ácido 3-{4-[1-(3-Hidroxi-6-meíil-piridin-2-ilmetil)-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-p¡peridin-1-il}-propiónico (punto de fusión: 226°C) se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para la preparación de b-19. b) 3-{4-[1 -(3-Hidroxi-6-meíil-pir¡d¡n-2-ilmeíil)-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propionamida (compuesto 27, punto de fusión: 258°C) se preparó de acuerdo con el procedimiento descriío en la variante 4, esquema A-2.

Variante 6 a) Una mezcla de b-18 (0.002 mol), ácido fenil-acéfico (0.0024 mol), DCC (0.0029 mol) y DMAP (0.0029 mol) en THF (50 ml) se agitó a íemperafura ambieníe duraníe 12 horas. Se agregó H20. La mezcla se extrajo con acetaío de eíilo y se filtró. La capa orgánica se separó, se secó, (sobre MgS04), se filtró y el solvenle se evaporó hasía sequedad. El residuo (1.5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eiuyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1 ; 15-35 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (1.2 g, 96%) se cristalizó a partir de éter diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.8 g de éster 2-{4-[1-(3-benc¡lox¡-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etílico de ácido fenilacético (64%, punto de fusión: 105°C). b) Ester 2-{4-[1-(3-hidroxi-6-meíil-piridin-2-ilmeíil)-4-melil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-efílico de ácido fenilacéíico (compueslo 24, punto de fusión: 207°C) se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para b-19. ' - " Variante 7: a) Una mezcla de éster etílico de ácido 3-{4-[1-(3-Hidroxi-6-mefil- pirid¡n-2-¡lmetil)-4-metil-1 H-benzoim¡dazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propiónico (0.0009 mol) en una solución 3N de HCl en agua (5 ml) se agitó y reflujo durante 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, para proporcionar 0.18 g de la sal de clorhidrato de ácido 3-{4-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmeíil)-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propionico (compuesto 33, 31 %, punto de fusión: 245°C).

Variante 8: a) 1 -{4-[1 -(3-Hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilam¡no]-piperíd¡n-1-il}-3-meíil-buían-2-ona se preparó de manera análoga al procedimiento descriío para b-19. b) Se agregó en porciones NaBH4 (0.0003 mol) a una solución de 1 -{4-[1 -(3-Hidroxi-6-meíil-piridin-2-ilmefil)-4-meíil-1 H-benzoimidazol-2- ¡lamino]-piperidin-1-il}-3-meíil-buían-2-ona (0.0002 mol) en leírahidrofuráno (2 ml) y CH3OH (2 ml) a 5°C. La mezcla se agitó a íemperaíura ambieníe duraníe 4 horas. Se agregó una solución al 10% de K2C03 en agua. La mezcla se exírajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (sobre MgS04), se filíró y el solveníe se evaporó. El residuo (0.08 g) se disolvió en CH2CI2/CH3OH y crisíalizó a partir de éíer diisopropílico. El precipiíado se filíró, se lavó con éíer diisopropílico y se secó, proporcionando 0.049 g de 2- {2-[1-(2-hidroxi-3-metil-bufil)-piperidin-4-ilamino]-4-meíil-benzoimidazol-1-ilmeíil}-6-metil-p¡ridin-3-ol (compuesío 35, 48%, punto de fusión: 230°C).

Variante 9: a) Se agregó isocianaío de clorosulfonilo (0.0021 mol) a -30°C a una mezcla de b-18 (0.0009 mol) en aceíaío de etilo (15 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -30°C durante 1 hora, y luego se llevó a 0°C. Se agregaron H20 (0.5 ml) HCl 12N (0.5 ml) y luego CH3OH (1 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora y luego se enfrió, se basificó con K2C?3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad proporcionando 0.46 g de éster 2-{4-[1-(3-benciloxi-6-metil-piridin-2-ilmeiil)-4-meíil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-etílíco de ácido carbámico (94%). b) Ester 2-{4-[1-(3-hidroxi-6-meíil-piridin-2-ilmefil)-4-meíil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-eíílico de ácido carbámico (compuesío 37, puntó de fusión: 222°C) se preparó de manera análoga para el procedimienío descriío para b-19.

Variante 10: Una mezcla de b-7 (0.0014 mol), éter glicidil 4-meíoxifenilico (0.0021 mol) en etanol (10 ml) se agitó y reflujo durante 4 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el solvente. El residuo (0.75 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyeníe: CH2CI2/CH3OH 90/10; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 0.101 g de 2-(2-{1-[2-hidroxi-3-(4-meíoxi-fenoxi)-propil]-piperidin-4-ilamino}-4-meíil-benzoimidazol-1-ilmeíil)-6-melil-piridin-3-ol (compuesto 41 , 13%, punto de fusión: 227°C).

Variante 11 : Se agregaron formaldehído al 37% en agua, (0.0017 mol) y NaBH3CN (0.001 mol) a íemperalura ambienfe a una mezcla de b-7 (0.0008 mol) en CH3CN (1 ml). Se agregó por goíeo ácido acéíico (0.3 ml). La mezcla se agiíó a íemperaíura ambiente duraníe la noche. El solveníe se evaporó hasía sequedad Se agregaron efanol (3 ml) y una solución saíurada de HCl en 2-propanol (1 ml). La mezcla se agitó a 80°C duraníe 2 horas. Se basificó con K2C?3 al 10% en agua y se exírajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.21 g) se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyeníe: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1 a 80/20/3; 35-70 µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvenle se evaporó hasta sequedad proporcionando 0.1 g de 6-metil-2-[4-metil-2-(1-meíil-piperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmet¡l]-piridin-3-ol, compuesto 34 (32%, punto de fusión: 210°C).

CUADRO 3 Compuestos preparados de acuerdo con el esquema B-2 EJEMPLO 5 Rastreo in vitro para determinar la actividad la actividad contra el Virus Sincitial Respiratorio El porceníaje de protección contra la citopatología causada por virus (actividad aníiviral o CE50) lograda mediante los compuesíos de ensayo y su ciíoíoxicidad (CC5o) fueron calculados a partir de las curvas de respuesía a la dosis. La selectividad del efecto aníiviral esíá represeníada por el índice de selecíividad (IS), calculado dividiendo la CC5o (dosis de cifoíoxicidad para 50% de las células), por la CE (acíividad aníiviral para 50% de las células). Los cuadros en la parte experimenfal anterior enumeran la categoría a la cual pertenece cada uno de los compuesíos preparados: los compuesíos que pertenecen a la categoría de acíividad "A" íiene una pCE50 (-log de CE50 cuando se expresa en unidades molares) igual a o más de 7. Los compuestos que pertenecen a la categoría de acíividad "B" fienen un valor de pCE50 comprendido eníre 6 y 7. Los compuesíos que pertenecen a la categoría de acíívidad "C" lienen un valor de pCE50 igual o por debajo de 6. Se usaron ensayos coloriméíricos automáficos a base de íeírazolio para la determinación de la CE50 y CC50 de los compuesíos de ensayo. Bandejas microíiíuladoras de plásíico, de 96 recepíáculos, de fondo plano, fueron llenadas con 180 µl de Medio Basal de Eagle, suplemenfado con 5% de FCS (0% para FLU) y 20 mM de regulador de pH Hepes. Subsiguientemente se agregaron soluciones de carga (7.8 x de concenlración de ensayo final) de los compuestos en volúmenes de 45 µl a una serie de receptáculos por triplicado de manera de permilir una evaluación simulíánea de sus efecíos sobre las células ¡nfecíadas con virus y las células que simulaban la infección con virus. Se llevaron a cabo diluciones de cinco a cinco veces direcíameníe en las bandejas microíiíuladoras usando un sisfema robóíico. En cada ensayo se incluyeron coníroles no íraíados de virus y coníroles de células HeLa. Se agregaron aproximadameníe 100 TCID50 de Virus Sincitial Respiratorio a dos de las tres hileras en un volumen de 50 ul. Se agregó el mismo volumen de medio a la tercera hilera para medir la citotoxicidad de los compuestos bajo la misma concentración que los usados para medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación se agregó una suspensión de (4 x 105 células/mi) de células HeLa a todos los receptáculos en un volumen de 50 µl. Los cultivos se incubaron a 37°C a una atmósfera de C02 al 5%. Siete días después de la infección, se examinó especírofoíométricamente la citotoxicidad y la actividad viral. A cada uno de los receptáculos de la bandeja microtiluladora se agregaron 25 µl de una solución de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio). Las bandejas se incubaron adicionalmente a 37°C duraníe 2 horas, después de lo cual se exírajo el medio de cada receptáculo. La solubilización de los cristales de formazano se le logró agregando 100 µl de propanol. Se obtuvo una disolución completa de los cristales de formazano después de colocar las bandejas en un agitador de placas durante 10 minutos. Finalmente, se leyeron las absorbancias en un foíómeíro de ocho canales conírolado por compuíadora (Mulíiskan MCC, Flow Laboratories) bajo dos longiíudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se restó auíomáíicameníe de la absorbancia a 540 nm, para eliminar los efectos de una absorción no específica.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesío de fórmula (I): un profármaco, un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, o un complejo metálico o una forma esíereoquímicameníe isomérica del mismo donde: Q es alquilo de C?-6 opcionalmeníe susfiíuido con uno o más susíifuyeníes cada uno independieníemeníe seleccionado del grupo que consisfe en írifluormeíilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C?-4, alquillio de C?-4, Ai^-oxi-, Ar^-lio-, Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)plio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?-4, Ai^carbonilo, alcoxicarbonilo de C?- , Ar2(CH2)ncarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C?-4, Ar^carboniloxi, Ar^CH^nCarboniloxi, alcoxicarbonilo de C?-4(CH2)noxi, mono- o di(alquilo C?_ )aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C?- )aminocarboni!ox¡, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?- )aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consisíe en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y teírahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmenfe susíiíuido con oxo o alquilo de C?-6; o Q es alquilo de C?-6 susíiíuido con dos susíiíuyeníes donde un sustiíuyenle esfá seleccionado del grupo que consisíe en amino, mono- y dialquilamino de C1-4 y Ai^-alquilamino de C?-4 y el ofro susliíuyente está seleccionado del grupo que consisíe en carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?-6, Ar^-alquiloxicarbonilo de C?-4, aminocarbonilo y aminosulfonilo; G es un enlace direcío o alcanodiilo de C -?o opcionalmeníe sustituido con uno o más sustiíuyenles independieníemeníe seleccionados del grupo que consisíe en hidroxi, alquiloxi de C?-6, Ar1 alquiloxi de C?-6, alquiltio de C?-6, Ar1 alquiltio C?_6, HO(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi de C?-6(-CH2-CH2-0)n- y Ar1 alquiloxi de C?-6(-CH2-CH2-0)n-; R1 es Ar1 o un heíerociclo monocíclíco o bicíclico que esfá seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, íeírahidrofuranilo, íienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzolienilo, benzlmidazolilo, benzoxazolilo, benztiazoliio, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]-p¡r¡dinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-bjpiridilo o un radical de fórmula en las cuales cada uno de dichos heíerociclos monocíclicos o bicíclicos pueden esíar opcionalmeníe susliíuidos con 1 o cuando es posible más süsfiíuyeníes, tales como 2, 3, 4 ó 5, seleccionados individualmente del grupo de susfiíuyentes que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C1-6, alquiloxi de C?-6, alquilíio de C,.6, alquiloxi d-6 alquilo C?-6, Ar1, Ar1 alquilo de C -6, Ar1 alquiloxi de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, mono-o di(alquilo C?-6)amino, mono-o di(alquilo C?-6)aminoalquilo C?-6, polihaloalquilo de C?-6, alquilcarbonilamino de C?-6, alquilo de C1-6-S02-NR4a-, Ar1-S02-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C?-6, -C(=0)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi de C -6(-CH2-CH2-0)n-, Ar1 alquiloxí de C?-6(-CH2-CH2-0)n- y mono- y di(alquilo C?-6)amino(-CH2-CH2-0)n; cada n es independienfemeníe 1 , 2 , 3 ó 4; uno de R2a y R3a es alquilo de C?-6 y el ofro de R2a y R3a es hidrógeno; en el caso en el que R2a es difereníe de hidrógeno, eníonces R2b es hidrógeno o alquilo de C..6, y R3b es hidrógeno; en el caso en el que R3a es difereníe de hidrógeno, eníonces R3b es hidrógeno o alquilo de C?_ 6, y R2b es hidrógeno; o R3b es alquilo de C1-6; y R3a, R2a, R2b son iodos hidrógeno; o R2b es alquilo de C?-6; y R3a, R2a, R3b son iodos hidrógeno; R4a y R4b pueden ser iguales o pueden ser diferentes uno en relación al otro, y son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C?-6; o R4a y R4b tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula -(CH2)S- ; R5 es - hidrógeno o alquilo de C?-6; m es 1 ó 2; p es 1 ó 2; s es 4 ó 5; t es 1 , 2 ó 3; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o más tal como 2, 3 ó 4 sustiíuyeníes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, polihaloalquilo de C?-6, y alquiloxi C?-6; Ar2 es fenilo o fenilo susfiíuido con uno o más íal como 2, 3 ó 4 susfiíuyeníes seleccionados del grupo que consisíe en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?_6, polihaloalquilo de C?-6, aminoalquilo de Ci-ß, alquiloxi de C?-6, aminosulfonilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alqullcarbonilo de C?-4, mono- o di(alquilo C?-4)amino, mono- o di(alquilo C?-4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C?- )aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminoalquilo C?-6 y alcoxicarbonilo de C?-4.

2.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque el compuesío ílene la fórmula (I-a): en la cual Q, l, R5, G y R1 son lal como se han definido en la reivindicación 1 ; y R2a es alquilo de Ci-ß; R2b es hidrógeno o alquilo de C?-6.

3.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque el compuesfo íiene la fórmula en la cual Q, í, R5, G y R1 son fai como se han definido en ía reivindicación 1 ; y R3a es alquilo de C?-6; R3b es hidrógeno o alquilo de C?-6.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesío íiene la fórmula en la cual Q, f, R5, G y R son lal como se han definido en la reivindicación 1 ; y R3b es alquilo de C?-6.

5.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque í es 2.

6.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque G es alcanodiilo de C?_?0.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracíerizado además porque G es meíileno.

8.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracíerizado además porque R1 es piridilo opcionalmeníe susíiluido con 1 ó 2 susíiíuyeníes independieníemeníe seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, alquiltio de C -6, alquiloxi C,.6 alquilo C?-6, Ar1, Ar1 alquilo de C?-6, Ar1 alquiloxi de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, mono-o di(alquilo C?-6)amino, mono-o di(alqullo C?-6)amino-alquilo C?-6, polihaloalquilo de C..6, alquilcarbonilamino de C?-6, alquilo de C1-6-S02-NR4a-, Ar1-S02-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=0)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi de C?-6(-CH2-CH2-0)n-, Ar1 alquiloxi de C?-6(-CH2-CH2-0)n- y mono-o di(alquilo C?,6)amino(-CH2-CH2-0)n-.

9.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R1 es piridilo susíiíuido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y alquilo de C?-6.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, o un radical de fórmula o pirazinilo, en donde cada uno de los radicales Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, (c-4) o pirazinilo puede estar opcionalmente sustifuido con los susíiíuyenfes de dichos radicales definidos en la reivindicación 1.

11.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caraclerizado además porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C -6, alquiloxi de C?-6; quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, opcionalmente sustituido con hasta dos radicales seleccionados de alquilo de C?-6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-ß; pirazinilo opcionalmente sustituido con hasta tres radicales seleccionados del alquilo de C,-6;

12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno.

13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado además porque Q es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de trifluormetilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C?- , Ar^-oxi-, Ar2(CH2)noxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?_4, alcoxicarbonilo de C?-4, aminocarboniloxi, Ar^CH^nCarboniloxi, alcoxicarbonilo de C1.4(CH2)nox¡, mono- o di(alquilo C -4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminosulfonilo o un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con oxo o alquilo de C?-6; o Q es alquilo de C1-6 sustituido con dos sustituyentes en los cuales un sustituyente está seleccionado del amino, y el otro sustiíuyeníe eslá seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C?-6 ;

14.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracíerizado además porque Q es alquilo de C?_6 opcionalmeníe susliíuido con uno o dos susíituyeníes cada uno independientemente seleccionado de aminocarbonilo, alcoxi carbonilo de C?_4, aminocarboniloxi, mono- o di(alquilo C?-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C-|.4)aminosulfon¡lo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, y teíra h id ro piridilo, o Q es alquilo de C?-6 susíiíuido con dos susíiíuyeníes donde un susíituyente es amino, y el otro sustiíuyeníe esíá seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C?-6.

15.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracíerizado además porque Q es alquilo de C?-6 opcionalmeníe susíiíuido con un susíiíuyeníe seleccionado de aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?- , aminocarboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, mono- o di(alquilo C?- )aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(alquílo C?-4)aminosulfonilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, y tetrahidropiridilo, y opcionalmente con un segundo susfifuyenle el cual es hidroxi; o Q es alquilo de C?-6 susíiíuido con dos susíiíuyeníes donde un sustituyeníe es amino, y el oíro susíiíuyenle esíá seleccionado de carboxilo y alquiloxicarbonilo de C?-6 .

16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las ~ reivindicaciones 1-12, caracferizado además porque Q es alquilo de C?_6 susíiluido con aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?- , aminocarboniloxi, mono- o di(alquilo C?-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono- o di(a!quiloC?-4)aminosuifonilo, pirrolidiniio, dihidropirrolilo, piperidinilo, homopiperidinilo o tetrahidropiridilo.

17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para ser usado como medicamento.

18.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingredieníe acfivo una caníidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

19.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho procedimiento comprende mezclar íntimamente un portador farmacéuticameníe acepíable con una caníidad íerapéuficameníe eficaz de un compuesto reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1-16.

20.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de RSV.

21.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un iníermediario de fórmula (II) con un reacílvo (lll) íal como en el siguieníe esquema de reacción: (b) hacer reaccionar un iníermediario de fórmula (IV) con un reactivo (V) tal como en el siguiente esquema de reacción donde Q, G, t R1, R2a, R2b, R3a, R3b R5 son tal como se han reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1-16; y opcionalmente convertir los compuestos así obtenidos de fórmula (I) a sus formas de sal de adición de ácido o adición de base farmacéuticamente aceptables mediante traíamienío con una base o ácido apropiado y a la inversa, íralar la forma de sal de adición de ácido o adición de base con un ácido o una base para obtener la forma libre del compuesto de la fórmula (I). RESUMEN DE LA INVENCIÓN La preseníe invención se refiere a piperidina-amino- bencimidazoles que íienen actividad inhibidora sobre la replicación sobre el virus sincitial respiratorio y que íienen la fórmula sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos meíálicos y formas esíereoquímicameníe isoméricas donde Q es alquilo de C -6 opcionalmenfe sustiíuido con írifluorometilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C?-4, alquiltio de C?- , At^-oxi-, Ai^-tio-, Ar^CH^nOxi, Ar2(CH2)níio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C - , Ai^carboniio, alcoxicarbonilo de C?- , Ar^CH^nCarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C?-4, At^carboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, alcoxicarbonilo de C.- (CH2)nox¡, mono- o di(alquilo C?-4)amlnocarboniio, mono- o di(alquilo C?- )aminocarbonilox¡, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo o un heíerociclo seleccionado del grupo que consiste en pirrolldinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, imidazolilo, íriazolilo, piperidinilo, homopiperidinílo, piperazinilo, morfolinilo, íiomorfolinilo, 1-oxo-íiomorfolinilo, 1 ,1-dioxoíiomorfolinilo, piridilo, y tefrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heíerociclos puede esfar opcionalmente susíiíuido con oxo o alquilo de C?-6; G es un enlace direcío o un alcanodiilo de C1.10 opcionalmente sustifuido; R1 es Ar1 o un heterociclo monocícllco o bicíclico; uno de R2a y R3a es alquilo de C?-6 y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en el caso en el que R2a es diferente de hidrógeno, entonces R2b es hidrógeno o alquilo de C?-6, y R3b es hidrógeno; en el caso en el que R3a es diferente de hidrógeno, eníonces R3b es hidrógeno o alquilo de C?-6, y R2b es hidrógeno; í es 1 , 2 ó 3; Ar1 es fenilo o fenilo susíifuido; y Ar2 es fenilo o fenilo susíiíuido; además se refiere a su preparación y a las composiciones que los comprenden, así como también a su uso como medicamento. 7A*/3A* P06/839F