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DE69709647T2 - Cyclischer diarylalkyl diaminederivate als antogoniste von chemokinerezeptoren - Google Patents

Cyclischer diarylalkyl diaminederivate als antogoniste von chemokinerezeptoren

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DE69709647T2
DE69709647T2 DE69709647T DE69709647T DE69709647T2 DE 69709647 T2 DE69709647 T2 DE 69709647T2 DE 69709647 T DE69709647 T DE 69709647T DE 69709647 T DE69709647 T DE 69709647T DE 69709647 T2 DE69709647 T2 DE 69709647T2
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DE
Germany
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Doug Barnum
Noriaki Endo
Jonathan Greene
Kenichiro Kataoka
Wilna Moree
Michelle Ramirez-Weinhouse
Tatsuki Shiota
Hiroko Tanaka
Christine Tarby
Shinsuke Yamagami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Pharma Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
DuPont Pharmaceuticals Research Laboratories
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Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue cyclische Diarylalkyl-Diamin-Derivate.
  • Diese Erfindung betrifft auch Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, die als ein therapeutisches Mittel und/oder präventives Mittel für Krankheiten wie Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, Multiple Sklerose, pulmonale Fibrose und Myokarditis, in denen Gewebeinfiltration durch Blutmonozyten und -lymphozyten eine Hauptrolle in der Initiation, dem Fortschritt oder der Aufrechterhaltung der Krankheit spielt, wirksam sein können.
    • Hintergrundtechnologie
  • Chemokine sind eine Gruppe inflammatorischer/immunomodulatorischer Polypeptidfaktoren, die durch lymphatisches Gewebe produziert und durch Makrophagen und Leukozyten an Entzündungsstellen aktiviert werden; sie weisen ein Molekulargewicht von 6-15 kD auf, enthalten vier Cysteinreste, sind basisch und weisen Heparinbindungsaktivität auf. Die Chemokine können in zwei Unterfamilien eingeteilt werden, die CXC-Chemokine und die CC-Chemokine, aufgrund der allgemeinen Lokation der vier Cysteinreste und der Unterschiede in der chromosonalen Lokation der sie codierenden Gene. Z. B. ist IL-8 (Abkürzung für lnterleukin-8) ein CXC-Chemokin, während die CC-Chemokine MIP-1α/β (Abkürzung für Makrophagen-Entzündungs-Protein-1 α/β), MCP-1 (Abkürzung für Monozyten-Chemotaktisches-Protein-1) und RANTES (Abkürzung für durch Aktivierung reguliertes, normales T-Zellen exprimiertes und sekretiertes Cytokin) einschließen. Es existiert auch ein Lymphotactin genanntes Chemokin, welches unter keine der Chemokin-Unterfamilien fällt. Diese Chemokine fördern die Zellwanderung, erhöhen die Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen wie Integrinen und fördern die zelluläre Adhäsion, und es wird angenommen, daß sie Proteinfaktoren sind, die eng mit der Adhäsion und Infiltration von Leukozyten in pathogene Stellen in solchem Gewebe wie Entzündungsgewebe verbunden sind (für Literaturstellen siehe z. B. Michiel, D., Biotechnology, 1993, 11, 739; Oppenheim, J. J., et al., Annual Review of Immunology, 1991, 9, 617-648; Schall, T. J., Cytokine, 1991, 3, 165-183; Springer, T. A., Cell, 1994, 76, 301-314; Furie, M. B., American Journal of Pathology, 1995, 146, 1287-1301; Kelner, G. S., et al., Science, 1994, 266, 1395-1399).
  • Zum Beispiel induziert MIP-1α Zellwanderung und verursacht einen vorübergehenden Anstieg der intrazellulären Kalziumionenkonzentrations-Level, einen Anstieg in der Expression von Integrinen, Adhäsionsmolekülen und Degranulation von Monozyten und Lymphozyten und inhibiert die Knochenmarkstammzellenproliferation (siehe z. B. Wolpe, S. D., et al., Journal of Experimental Medicine, 1988, 167, 570-581; Wolpe, S. D., et al., Faseb Journal, 1989, 3, 2565-2573; Taub, D. D., et al., Science, 1993, 260, 355-358; Schall, T. J., et al., Journal of Experimental Medicine, 1993, 177, 1821-1825; Neote. K., et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Vaddi, K., et al., The Journal of Immunology, 1994, 153, 4721- 4732).
  • Im Hinblick auf die Aktivität von MIP-1α in vivo und seine Rolle in der Pathogenese von Krankheiten ist berichtet worden, daß es ein Pyrogen in Kaninchen ist (siehe z. B. Davatelis, G., et al., Science, 1989, 243, 1066-1068); daß MIP-1α-Injektion in Mausfußballen zu einer Entzündungsreaktion wie Infiltration durch neutrophile und mononukleare Zellen führt (siehe z. B. Alam, R., et al., The Journal of Immunology, 1994, 152, 1298-1303); daß MIP-1α neutralisierender Antikörper eine inhibitorische Wirkung oder eine therapeutische Wirkung in Tiermodellen für Granuloma, Multiple Sklerose und ideopatische pulmonale Fibrose aufweist (siehe z. B. Lukacs. N. W., et al., Journal of Experimental Medicine, 1993, 177, 1551-1559; Kaprus, W. J., et al., The Journal of Immunology, 1995, 155, 5003-5010; Smith, R. E., et al., The Journal of Immunology, 1994, 153, 4704-4712); und daß Coxsackie-Virus induzierte Myokarditis in der Maus mit einem zerrissenen MIP-1α-Gen inhibiert wird (siehe z. B. Cook, D. N. et al., Science, 1995, 269, 1583-1585). Diese Studien legen nahe, daß MIP-1α eng verbunden ist mit der lokalen Anziehung von verschiedenen Subtypen von Leukozyten und mit der Initiation, dem Fortschritt und der Aufrechterhaltung der resultierenden Entzündungsantwort.
  • MCP-1 (auch als MCAF (Abkürzung für Makrophagen-Chemotaktischer- und - Aktivierender-Faktor) oder JE bekannt) ist ein Chemokin, das durch Makrophagen, Zellen der glatten Muskulatur, Fibroblasten und vaskuläre Endothelialzellen produziert wird und Zeliwanderung und Zelladhäsion von Monozyten, Gedächtnis-T- Zellen und natürlichen Killerzellen verursacht sowie die Histaminfreisetzung durch Basophile vermittelt (für Literaturstellen siehe z. B. Rollins, B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738-3742; Matsushima, K., et al., Journal of Experimental Medicine, 1989, 169, 1485-1490; Yoshimura, T. et al., Febs Letters, 1989, 244, 487-493; Rollins, B. J. et al., Blood, 1991, 78, 1112-1116; Carr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652-3656; Jiang, Y., et al., American Journal of Physiology, 1994, 267, C1112-C1118; Allavena, P., et al., European Journal of Immunology, 1994, 24, 3233-3236; Alam, R., et al., The Journal of Clinical Investigation, 1992, 89, 723-728).
  • Außerdem ist starke Expression von MCP-1 im Fall von Krankheiten berichtet worden, von denen angenommen wird, daß die Akkumulation von Monozyten/Makrophagen- und/oder T-Zellen wichtig ist bei der Initiation oder dem Fortschritt von Krankheiten wie Atherosklerose, Restenose aufgrund von Endothelialverletzung nach Angioplastie, rheumatoide Arthritis, Glomerulonephritis, pulmonale Fibrose, Asthma und Psoriasis (für Literaturstellen siehe z. B. Firestein, G. S. et al., Arthritis and Rheumatism, 1990, 33, 768-773; Nikolic-Peterson, D. J., et al., Kidney International, 1994, 45, enlarged ed., 45, S79-S82; Thomas, P. D., et al., Amerian Review of Respiratory Disease, 1987, 135, 747-760; Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809; Cooper, K. D., et al., The Journal of Investigative Dermatology, 1994, 102, 128-137; Sousa, A. R., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 1994). Ferner ist vom Anti-MCP-1-Antikörper berichtet worden, daß er den verzögerten Typ der Hypersensitivität und Hepatitis inhibiert (für Literaturstellen siehe z. B. Rand, M. L., et al., American Journal of Pathology, 1996, 148, 855-864; Wada. T., et al., Faseb Journal, 1996, 10, 1418-1425).
  • Diese Daten legen nahe, daß Chemokine wie MIP-1α und MCP-1 Monozyten und Lymphozyten zu Krankheitsstellen anziehen und deren Aktivierung vermitteln und somit von ihnen angenommen wird, daß sie eng verbunden sind mit der Initiation, dem Fortschritt und der Aufrechterhaltung von Krankheiten, bei denen Monozyten und Lymphozyten eng beteiligt sind wie Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, Multiple Sklerose, pulmonale Fibrose und Myokarditis.
  • Daher können Arzneimittel, die die Wirkung von Chemokinen auf Target-Zellen inhibieren, als ein therapeutisches und/oder präventives Arzneimittel in Krankheiten wie Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, Multiple Sklerose, pulmonale Fibrose und Myokarditis wirksam sein.
  • Gene, die für Rezeptoren spezifischer Chemokene codieren, sind geklont worden, und es ist jetzt bekannt, daß diese Rezeptoren G-Protein-gekoppelte sieben Transmembran-Rezeptoren sind, die in verschiedenen Leukozyten-Populationen vorhanden sind (für Literaturstellen siehe z. B. Holmes, W. E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy, P. M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494; Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Daher können Verbindungen, die die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an diese Rezeptoren inhibieren, das heißt Chemokinrezeptorantagonisten, als Arzneimittel nützlich sein, welche die Wirkung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 auf die Target- Zellen inhibieren, jedoch sind keine Arzneimittel bekannt, die solche Wirkungen aufweisen.
  • Von zyklischen Diamin-Derivaten, die Diarylalkyl-Gruppen enthalten, ist bekannt, daß sie antagonistische Muscarin-Rezeptor-Aktivität aufweisen (JP09-020758, Kokai) und als ein Arzneimittel in der Behandlung von Medikamentenmißbrauchs- Störungen nützlich sein können (WO 93/20821), daß sie die Wirkung von Antikrebs- Medikamenten durch die Inhibierung von P-Glycoproteinen potenzieren können (JP03-101662, Kokai; EP 363212), daß sie kalziumantagonistische Aktivität aufweisen ((a) DE 38 31 993, (b)WO 90/13539, (c) JP 63-280081, Kokai; EP 289227, (d) JP 62-167762, Kokai; DE 3600390), daß sie Aktivität im zentralen Nervensystem aufweisen und Hypermotilität inhibieren (WO 88107528), daß sie Antiaggresions-, antipsychotische, antidepressive und analgetische Wirkungen haben (JP 57-500828, Kokai), daß sie koronarvasodilatierende Aktivität aufweisen (JP 51-098281, Kokai), daß sie antilipidemische Wirkung aufweisen und den vaskulären Blutstrom fördern (JP 49-093379, Kokai; EP 42366), daß sie koronarvasodilatierende Aktivität und Antireserpinaktivität aufweisen (Aritomi, J., et al., Yakugaku Zasshi, 1971, 91, 972-979); daß sie eine Antiserotonin- und Antihistamin-Aktivität aufweisen (JP 45-031193, Kokoku); und daß sie eine das zentrale Nervensystem senkende Aktivität aufweisen (Vakodaria, D. J., et al., J. Med. Chem., 1969, 12, 860-865). Allerdings unterscheiden sich diese Verbindungen von den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, und von diesen Verbindungen ist nicht bekannt, daß sie mit der Bindung von Chemokinen an Target-Zellen wechselwirken.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Arzneimittel aus kleinen Molekülen zu finden, welche die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an deren Rezeptoren auf den Target-Zellen hemmen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, um die Bindung zu den Rezeptoren auf den Target-Zellen und/oder die Wirkungen auf die Target-Zellen von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 zu hemmen.
  • Es ist eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten vorzuschlagen, für welche die Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an den Rezeptor auf der Target-Zelle eine der Ursachen ist.
  • Als ein Ergebnis ihrer intensiven Untersuchungen haben die Erfinder festgestellt, daß ein zyklisches Diamin-Derivat, das eine Diarylalkyl-Gruppe aufweist, oder sein pharmakologisch verträgliches Säureaddukt eine hervorragende Aktivität zur Hemmung der Bindung von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an den Rezeptor einer Target-Zelle aufweist, was zur Vervollständigung dieser Erfindung geführt hat.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein zyklisches Diamin-Derivat oder sein pharmakologisch verträgliches Säureaddukt (Erfindung 1), dargestellt durch die nachstehende Formel [I], bereit:
  • [worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, worin die Phenylgruppe oder aromatische heterozyklische Gruppe mit jedweder Anzahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub8; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, Phenoxygruppen, Methylendioxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppen, Carboxygruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylaminogruppen, Dioxolanylgruppen oder durch eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -NR&sup5;R&sup6;, substituiert sein kann oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert ist, wobei die obigen Substituenten für die Phenylgruppe oder die aromatische heterozyklische Gruppe und den kondensierten Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist, gegebenenfalls mit jedweden Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxygruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, und R&sup5; und R&sup6; gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen darstellen;
  • R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoyloxygruppe darstellt;
  • j eine ganze Zahl von 0-3 darstellt;
  • k 2 oder 3 darstellt;
  • R&sup4; eine Gruppe ist, dargestellt durch:
  • 1) Formel: -A¹-R&sup7;
  • (In der Formel stellt R&sup7; eine Phenylgruppe dar, die mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylgruppen, Trifluormethylsulfonylgruppen, Phenylsulfonylgruppen (die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können), 1-Pyrrolylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkanoylaminogruppen oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CONR&sup8;R&sup9;}, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen darstellen, substituiert sein kann; ist A¹ eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)m-, oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)p- G-(CH&sub2;)q-, worin G G¹ oder G² darstellt, G¹ -O-, -C&sub0;, -SO&sub2;-, -CO-O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH- oder -NH-SO&sub2;- darstellt; G² -(C=NH)NH-SO&sub2;-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NR¹&sup0;-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NH-SO&sub2;-, oder -CO-N(CH&sub2;-CO-OCH&sub3;)-NH-CO- darstellt; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, m eine ganze Zahl von 0-3 ist; p eine ganze Zahl von 1-3 ist; q 0 oder 1 darstellt);
  • 2) Formel: -A²-R¹¹
  • (worin A² -CO- oder -SO&sub2;- darstellt; R¹¹ darstellt:
  • a) eine Phenylgruppe, die mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Gruppen, dargestellt durch die Formel -CH&sub2;-NR¹²R¹³ oder Gruppen, dargestellt durch die Formel:
  • } substituiert sein kann,
  • b) eine aromatische monozyklische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, und gegebenenfalls mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen} substituiert, oder
  • c) eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CH&sub2;-NR¹&sup5;R¹&sup6;, wobei R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen darstellen und R¹&sup6; {eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe} darstellt, welche mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe substituiert sein können;
  • 3) Formel: -(CH&sub2;)n-R¹&sup7;
  • (in der Formel ist R¹&sup7; eine Gruppe, welche an jedweder möglichen Stelle mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen {Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen} substituiert sein kann, und die darstellt
  • ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkinylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6; Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7; Alkenoylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CHOH)CH&sub2;OR¹&sup8;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CO-NH-NH-CO-OR¹&sup9;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • wobei n eine ganze Zahl von 1-4 darstellt; R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkinylgruppe ist und R¹&sup9; eine C&sub1;- C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt);
  • 4) Formel: -(CH&sub2;)r-A³-R²&sup0;
  • (worin r eine ganze Zahl von 0-3 darstellt; A³ eine Einfachbindung, -CO-, -CO-NH- NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NH-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NHSO&sub2;-, -(CHOH)-CH&sub2;- oder -(CHOH)-CH&sub2;OCH&sub2; darstellt; R²&sup0; eine aromatische heterozyklische Gruppe darstellt, die 1-3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen {Halogenatomen, C&sub1;- C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen oder Pyrrolylgruppen} substituiert sein kann oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann); oder
  • 5) Formel: -CH&sub2;-CO-NR²¹R²²
  • (worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt; R²² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • darstellt; oder R²¹ und R²², wenn zusammengenommen mit dem Stickstoff, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterozyklischen Ring bilden können, welcher ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein anderes Stickstoffatom enthalten kann; wobei s 0 oder 1 darstellt; t eine ganze Zahl von 0-2 darstellt; R²³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe darstellt; R²&sup4; ein Wasserstoff oder eine Phenylgruppe, welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, darstellt; R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe {welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann}, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;- C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe oder eine 3-Indolylgruppe; und R²&sup6; eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder eine Phenylalkyloxygruppe darstellt);
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist, dann j nicht 0 ist, ein Substituent für R&sup7; nicht Hydroxy, C&sub1;-C&sub6; Niederalkyl oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxy ist; G¹ nicht -O- oder -CO- ist, dessen Substituenten, wenn R¹¹ eine Phenylgruppe ist, nicht eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe sind, R¹&sup7; nicht ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe ist; r nicht 0 ist und A³ nicht eine Einfachbindung oder -CO- ist.
  • Ferner ist, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist und k 2 darstellt, R&sup7; nicht unsubstituiert;
  • m nicht 0 und R¹¹ nicht eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe.
  • Wenn R³ eine Cyanogruppe ist, ist R&sup7; nicht unsubstituiert, und die Substituentengruppen für R&sup7; sind nicht ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Verhinderung des Bindens von Chemokinen an den Rezeptor einer Targetzelle und/oder ein Verfahren zum Verhindern seiner Wirkung an einer Targetzelle unter Verwendung einer pharmakologischen Formulierung zur Verfügung, die als einen aktiven Inhaltsstoff ein zyklisches Diaminderivat oder sein pharmakologisch verträgliches Säureaddukt enthält (Erfindung 2), dargestellt durch nachstehende Formel [II]:
  • [worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen darstellen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, worin die Phenylgruppe oder aromatische heterozyklische Gruppe mit irgeneiner Zahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub8; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, Phenoxygruppen, Methylendioxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppen, Carboxygruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylaminogruppen, Dioxolanylgruppen oder durch eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -NR&sup5;R&sup6;, substituiert sein kann oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert ist, wobei die obigen Substituenten für die Phenylgruppe oder die aromatische heterozyklische Gruppe und den kondensierten Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist, gegebenenfalls mit jedweden Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxygruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, und R&sup5; und R&sup6; gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen darstellen;
  • R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoyloxygruppe darstellt;
  • j eine ganze Zahl von 0-3 darstellt;
  • k 2 oder 3 darstellt;
  • R&sup4; eine Gruppe ist, dargestellt durch:
  • 1) Formel: -A¹-R&sup7;
  • (In der Formel stellt R&sup7; eine Phenylgruppe dar, die mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylgruppen, Trifluormethylsulfonylgruppen, Phenylsulfonylgruppen (die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können), 1-Pyrrolylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkanoylaminogruppen oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CONR&sup8;R&sup9;}, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen darstellen, substituiert sein kann; ist A¹ eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)m-, oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)p- G-(CH&sub2;)q-, worin G G¹ oder G² darstellt, stellt G¹ -O-, -CO, -SO&sub2;-, -CO-O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH- oder -NH-SO&sub2;- dar; G² -(C=NH)NH-SO&sub2;-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NR¹&sup0;-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NH-SO&sub2;-, oder -CO-N(CH&sub2;-CO-OCH&sub3;)-NH-CO- darstellt; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, m eine ganze Zahl von 0-3 ist; p eine ganze Zahl von 1-3 ist; q 0 oder 1 darstellt);
  • 2) Formel: -A²-R¹¹
  • (worin A² -CO- oder -SO&sub2;- darstellt; R¹¹ darstellt:
  • a) eine Phenylgruppe, die mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Gruppen, dargestellt durch die Formel -CH&sub2;-NR¹²R¹³ oder Gruppen, dargestellt durch die Formel:
  • } substituiert sein kann,
  • b) eine aromatische monozyklische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, und gegebenenfalls mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen} substituiert, oder
  • c) eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CH&sub2;-NR¹&sup5;R¹&sup6;, wobei R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen darstellen und R¹&sup6; {eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe} darstellt, welche mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe substituiert sein können;
  • 3) Formel: -(CH&sub2;)n-R¹&sup7;
  • (in der Formel ist R¹&sup7; eine Gruppe, welche an jedweder möglichen Stelle mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen {Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen} substituiert sein können, und die darstellt
  • ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkinylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6; Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7; Alkenoylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CHOH)CH&sub2;OR¹&sup8;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CO-NH-NH- CO-OR¹&sup9;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • wobei n eine ganze Zahl von 1-4 darstellt; R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkinylgruppe ist und R¹&sup9; eine C&sub1;- C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt);
  • 4) Formel: -(CH&sub2;)r-A³-R²&sup0;
  • (worin r eine ganze Zahl von 0-3 darstellt; A³ eine Einfachbindung, -CO-, -CO-NH- NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NH-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NHSO&sub2;-, -(CHOH)-CH&sub2;- oder -(CHOH)-CH&sub2;OCH&sub2; darstellt; R²&sup0; eine aromatische heterozyklische Gruppe darstellt, die 1-3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen {Halogenatomen, C&sub1;- C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen oder Pyrrolylgruppen} substituiert sein kann oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann); oder
  • 5) Formel: -CH&sub2;CO-NR²¹R²²
  • (worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt; R²² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • darstellt; oder R²¹ und R²², wenn zusammengenommen mit dem Stickstoff, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterozyklischen Ring bilden können, welcher ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein anderes Stickstoffatom enthalten kann; wobei s 0 oder 1 darstellt; t eine ganze Zahl von 0-2 darstellt; R²³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe darstellt; R²&sup4; ein Wasserstoff oder eine Phenylgruppe, welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, darstellt; R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe {welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann}, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;- C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe oder eine 3-Indolylgruppe; und R²&sup6; eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder eine Phenylalkyloxygruppe darstellt);
  • 6) ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkanoylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe.]
  • Hier haben die durch die vorstehende Formel [II] dargestellten Verbindungen die Wirkung der Verhinderung des Bindens von Chemokinen wie MIP-1α und/oder MCP-1 an den Rezeptor einer Targetzelle und die Wirkung der Verhinderung physiologischer Wirkungen von Zellen, die durch Chemokine wie MIP-1α und/oder MCP-1 verursacht werden.
    • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung (1) Zu Erfindung 1
  • In der obigen Formel [I] sind R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden und stellen eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe dar, die 1- 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, wobei die Phenyl- oder die aromatische heterozyklische Gruppe mit jedweder Anzahl an Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub8; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, Phenoxygruppen, Methylendioxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppen, Carboxygruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylaminogruppen, Dioxolanylgruppen oder durch eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -NR&sup5;R&sup6;, substituiert sein kann oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann. Unsubstituierte aromatische heterozyklische Gruppen, die 1-3 Heteroatome aufweisen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, sind insbesondere zum Beispiel Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrridyl-, Pyrimidinyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppen und schließen bevorzugt Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl- und Pyridylgruppen ein.
  • Die Halogenatome als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R² schließen Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Iodatome und geeigneterweise Fluoratome und Chloratome ein. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen bedeuten geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Isohexyl, 2-Methylpentyl und 1-Ethylbutyl und schließen geeigneterweise insbesondere Methyl-, Ethyl- und Isopropylgruppen ein. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen bedeuten Gruppen, die aus einem C&sub1;-C&sub6; Teil der voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen und aus Oxygruppen besteht, insbesondere zum Beispiel Methoxy- und Ethoxygruppen. Die C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppen sind Gruppen, in welchen der C&sub1;-C&sub6; Teil der voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen an irgendeiner ihrer Positionen mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, bevorzugt und insbesondere mit zum Beispiel einer Hydroxymethylgruppe und 2-Hydroxyethylgruppe. Die C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen bedeuten die voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen und Carbonylgruppen, bevorzugt insbesondere zum Beispiel eine Methoxycarbonylgruppe und eine Ethoxycarbonylgruppe. Die C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoylgruppen bedeuten geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoylaminogruppen wie eine Acetylamino-, Propanoylamino-, Butanoylamino-, Pentanoylamino-, Hexanoylamino-, Heptanoylamino-, Isobutyrylamino-, 3-Methylbutanoylamino-, 2-Methylbutanoylamino-, Pivaloylamino-, 4-Methylpentanoylamino-, 3,3-Dimethylbutanoylamino- und 5- Methylhexanoylaminogruppe, wobei die bevorzugten und spezifischen Beispiele eine Acetylaminogruppe einschließen. Kondensierte Ringe, die durch Kondensation mit einem Benzolring erhalten wurden, bedeuten einen Ring, erhalten durch Kondensation mit einem Benzolring einer Phenylgruppe oder eines aromatischen monozyklischen heterozyklischen Rings, der 1-3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, an irgendeiner möglichen Stelle, geeigneterweise und spezifisch zum Beispiel eine Napthyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe.
  • R&sup5; und R&sup6; stellen unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen dar. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen sind die gleichen, wie sie für den voranstehend erwähnten C&sub1;- C&sub6; Teil der C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R² definiert sind, wobei die gleichen Beispiele für die bevorzugten spezifischen Beispiele angegeben werden können. Die C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen sind zum Beispiel geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppen wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl und 4-Methyl-3-pentenyl, wobei bevorzugte spezifische Beispiele Allyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppen einschließen.
  • Ferner sind die obigen Substituenten für die Phenyl- oder aromatische heterozyklische Gruppe und der kondensierte Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist, in R¹ und R² gegebenenfalls mit jedweden Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxygruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, substituiert. Die Halogenatome und die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen sind die gleichen, wie sie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder einer aromatischen heterozyklischen Gruppe in R¹ und R² definiert sind, und die gleichen Beispiele können als bevorzugte spezifische Beispiele aufgeführt werden.
  • R³ in der obigen Formel [I] stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoyloxygruppe dar. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen sind die gleichen, wie sie für die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen in den voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R² definiert sind, wobei die gleichen Beispiele für ihre bevorzugten spezifischen Beispiele angegeben werden können. Die C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoyloxygruppen bedeuten geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoyloxygruppe wie eine Acetyloxy-, Propanoyloxy-, Butanyloxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Isobutyryloxy-, 3-Methylbutanoyloxy-, 2-Methylbutanoyloxy-, Pivaloyloxy-, 4-Methylpentanoyloxy-, 3,3- Dimethylbutanoyloxy- und 5-Methylhexanoyloxygruppe, wobei die bevorzugten und spezifischen Beispiele eine Acetyloxygruppe einschließen. Bevorzugte spezifische Beispiele für R³ schließen ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe ein.
  • In der obigen Formel [I] stellt j eine ganze Zahl von 0 bis 3 dar. Wenn R³ ein Wasserstoffatom darstellt, ist j nicht 0. Es ist besonders bevorzugt für j, 2 zu sein.
  • k in der obigen Formel [I] stellt 2 oder 3 dar; es ist besonders bevorzugt, ein Homopiperazinderivat zu verwenden, in dem k 3 ist.
  • R&sup4; in der obigen Formel [I] stellt eine Gruppe dar, die dargestellt wird durch:
  • 1) Formel: -A¹-R&sup7;,
  • 2) Formel: -A²-R¹¹,
  • 3) Formel: -(CH&sub2;)n-R¹&sup7;,
  • 4) Formel: -(CH&sub2;)r-A³-R²&sup0;,
  • 5) Formel: -CH&sub2;-CO-NR²¹R²².
  • Hier stellt -CO- eine Carbonylgruppe dar. Es ist besonders bevorzugt für R&sup4;, durch Formel 1): -A¹-R&sup7; oder durch 4) Formel: -(CH&sub2;)rA³-R²&sup0; dargestellt zu werden.
  • R&sup7; stellt eine Phenylgruppe dar, die mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylgruppen, Trifluormethylsulfonylgruppen, Phenylsulfonylgruppen (die mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können), 1-Pyrrolylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkanoylaminogruppen oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CONR&sup8;R&sup9;} substituiert sein kann. Wenn allerdings R³ ein Wasserstoffatom darstellt, ist der Substituent für ein Phenyl in R&sup7; nicht Hydroxy, C&sub1;-C&sub6; Niederalkyl oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxy; wenn R³ eine Wasserstoffatom ist und k = 2, ist R&sup7; nicht eine unsubstituierte Phenylgruppe; wenn R³ eine Cyanogruppe darstellt, ist R&sup7; nicht unsubstituiert und ist der Substituent für ein Phenyl in R&sup7; nicht ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkyl- oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe.
  • Die Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen und C&sub2;-C&sub7; Alkanoylaminogruppen als Substituenten für ein Phenyl in R&sup7; sind die gleichen, wie sie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R² definiert sind, und die gleichen Beispiele können als bevorzugte spezifische Beispiele aufgeführt werden. Die C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoylgruppen bedeuten geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoylgruppen wie eine Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Isobutyryl-, 3- Methylbutanoyl-, 2-Methylbutanoyl-, Pivaloyl-, 4-Methylpentanoyl-, 3,3- Dimethylbutanoyl- und 5-Methylhexanoylgruppe, wobei die bevorzugten und spezifischen Beispiele eine Acetylgruppe einschließen. Die C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylgruppen bedeuten solche, die aus dem voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Teil der C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen und Sulfonylgruppen bestehen, insbesondere und spezifisch zum Beispiel eine Methylsulfonylgruppe. Die Phenylsulfonylgruppe kann mit einer Hydroxygruppe an irgendeiner Stelle substituiert sein. Die C&sub1;-C&sub6; Hydroxysulfonylgruppen bedeuten solche, die aus den voranstehend erwähnten C&sub1;- C&sub6; Hydroxyalkylgruppen und Sulfonylgruppen bestehen, insbesondere und spezifisch zum Beispiel eine (2-Hydroxyethyl)sulfonylgruppe. R&sup8; und R&sup9;, gleiche oder verschiedene Gruppen, stellen ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe dar. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen sind als R&sup8; und R&sup9; die gleichen, wie sie für den voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Teil der C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R² definiert sind, und die gleichen Beispiele werden für ihre bevorzugten spezifischen Beispiele aufgeführt.
  • A¹ ist eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)m-, oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)p-G-(CH&sub2;)q-, worin G G¹ oder G² darstellt, wobei G¹ -O-, -CO, -SO&sub2;-, -CO-O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH- oder -NH-SO&sub2;- darstellt; G² -(C=NH)NH-SO&sub2;-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NR¹&sup0;-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NH-SO&sub2;-, oder -CO-N(CH&sub2;-CO-OCH&sub3;)-NH-CO- darstellt; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt; m eine ganze Zahl von 0-3 ist; p eine ganze Zahl von 1-3 ist; q 0 oder 1 darstellt); wenn allerdings R³ ein Wasserstoffatom ist, ist G¹ nicht -O- oder -CO-; wenn R³ ein Wasserstoffatom darstellt und wenn k = 2, ist m nicht 0. In der obigen Formel bedeutet -CO- eine Carbonylgruppe und bedeutet -SO&sub2;- eine Sulfonylgruppe. Bevorzugte A¹-Gruppen sind spezifisch zum Beispiel solche, die durch die Formel -(CH&sub2;)m- dargestellt werden, wobei m bevorzugt 1 ist. Bevorzugte A¹-Gruppen sind also spezifisch zum Beispiel -(CH&sub2;)p-CO-NH-NH-CO-(CH&sub2;)q-, -(CH&sub2;)p-CO-NH-NH-CO-NH-(CH&sub2;)q-, - (CH&sub2;)p-CO-NH-CH&sub2;-CO-(CH&sub2;)q-: wobei p bevorzugt 1 ist.
  • A² stellt -CO- (Carbonylgruppe) oder -SO&sub2;- (Sulfonylgruppe) dar.
  • R¹¹ stellt dar:
  • a) eine Phenylgruppe, die mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Gruppen, dargestellt durch die Formel -CH&sub2;-NR¹²R¹³, oder Gruppen, dargestellt durch die Formel:
  • b) eine aromatische monozyklische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, und gegebenenfalls substituiert mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen {Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen}, oder
  • c) eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CH&sub2;-NR¹&sup5;R¹&sup6;,
  • Wenn allerdings R³ ein Wasserstoffatom darstellt, ist die Substituentengruppe für eine Phenylgruppe in R¹¹ nicht eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe; wenn R³ ein Wasserstoffatom darstellt und k 2 ist, ist R¹¹ nicht eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe. Die Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen als Substituenten für die Gruppen in R¹¹ sind die gleichen, wie sie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R² definiert sind, und die gleichen Beispiele können als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden.
  • Spezifische Beispiele für R¹¹, in denen die aromatische monozyklische heterozyklische Gruppe unsubstituiert ist, können die gleichen spezifischen Beispiele für die aromatischen heterozyklischen Gruppen mit keinen Substituenten in R¹ und R² sein. Bevorzugte Beispiele schließen insbesondere eine Pyridylgruppe ein.
  • R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; stellen unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen dar. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen haben die gleiche Definition für den voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Teil der C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele aufgeführt werden können.
  • R¹&sup6; stellt {eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe} dar, welche mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen {Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe} substituiert sein kann. Das Halogenatom, die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe als Substituenten sind die gleichen, wie sie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe und R¹ und R² definiert sind, wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte Beispiele angegeben werden können. Die Phenylalkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die aus einer Phenylgruppe und einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe besteht, bevorzugt und insbesondere zum Beispiel eine Benzylgruppe.
  • R¹&sup7; ist eine Gruppe, welche an jedweder möglichen Stelle mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen {Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen} substituiert sein kann, und die darstellt
  • ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkinylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6; Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7; Alkenoylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CHOH)CH&sub2;OR¹&sup8;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CO-NH-NH- CO-OR¹&sup9;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • Wenn allerdings R³ ein Wasserstoffatom darstellt, ist R¹&sup7; nicht ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe. R¹&sup7; kann an irgendeiner möglichen Stelle an eine Alkylengruppe -(CH&sub2;)- gebunden sein. Die C&sub2;- C&sub7; Alkoxycarbonyl und C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppen sind genauso definiert wie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine heterozyklische aromatische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden können. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkinylgruppe bedeutet geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub6; Alkinylgruppen wie eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5- Hexinyl- und 1-Methyl-4-pentinylgruppe, bevorzugt und insbesondere zum Beispiel eine Ethinylgruppe und eine 1-Propinylgruppe. Die C&sub3;-C&sub6; Cycloalkylgruppen bedeuten zyklische Alkylgruppen wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Die C&sub3;-C&sub7; Niederalkanoylgruppe bedeutet geradkettige oder verzweigte C&sub3;-C&sub7; Alkanoylgruppen wie Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, 2-Butenoyl, 3-Butenoyl, 2-Methyl-3-butenoyl, 3-Methyl-2-butenoyl, 2-Pentenoyl, 4-Pentenoyl, 2- Methyl-2-pentenoyl, 2,2-Dimethyl-4-pentenoyl, 2-Hexenoyl, 3-Hexenoyl und 6- Heptenoyl, bevorzugt und insbesondere zum Beispiel eine Propenoyl- und eine 2- Methylpropenoylgruppe.
  • Das Halogenatom, die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen als Substituenten für R¹&sup7; sind genauso definiert wie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², und die gleichen Beispiele können als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden.
  • R¹&sup8; stellt eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkinylgruppe dar. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen sind genauso definiert wie für den voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Teil der C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden können. Die C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen sind die gleichen wie die C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen in den voranstehend erwähnten R&sup5; und R&sup6;, wobei die bevorzugten Beispiele insbesondere eine Allyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppe sind. Die C&sub2;-C&sub6; Niederalkinylgruppen sind die gleichen wie die C&sub2;-C&sub6; Niederalkinylgruppen in dem voranstehend erwähnten R¹&sup7;, wobei die bevorzugten Beispiele insbesondere eine 2-Propinylgruppe und eine 3-Butinylgruppe sind.
  • R¹&sup9; stellen eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe dar. Hier ist die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe genauso definiert wie für den voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Teil der C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden können.
  • n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4. Es ist für n insbesondere bevorzugt, 1 oder 2 zu sein.
  • A³ stellt eine Einfachbindung, -CO-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NH-, -CO- NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NH-SO&sub2;-, -(CHOH)-CH&sub2;- oder -(CHOH)-CH&sub2;OCH&sub2;- dar. Wenn allerdings R³ ein Wasserstoffatom darstellt, ist A³ nicht eine Einfachbindung. Hier bedeutet -CO- eine Carbonylgruppe und bedeutet -SO&sub2;- eine Sulfonylgruppe. A³ ist bevorzugt eine Einfachbindung oder -CO-NH-NH-CO-.
  • R²&sup0; stellt eine aromatische heterozyklische Gruppe dar, die 1-3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe mit jedweder Anzahl an gleichen oder verschiedenen {Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen oder Pyrrolylgruppen} substituiert sein kann oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein kann. Im Hinblick auf spezifische Beispiele, in welchen die aromatische monozyklische heterozyklische Gruppe R²&sup0; keine Substitution aufweist, können die gleichen spezifischen Beispiele angegeben werden wie in den Fällen ohne Substituenten an den aromatischen heterozyklischen Ringen in R¹ und R²; bevorzugte Beispiele sind insbesondere eine Pyridylgruppe und eine Oxazolylgruppe.
  • Das Halogenatom, die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe als Substituenten für die aromatische heterozyklische Gruppe in R²&sup0; sind genauso definert wie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als geeignete spezifische Beispiele angegeben werden können. Der durch Kondensation mit einem Benzolring erhaltene kondensierte Ring in R²&sup0; ist genauso definiert wie für den kondensierten Ring in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als geeignete spezifische Beispiele angegeben werden können.
  • r ist eine ganze Zahl von 0 bis 3. Wenn allerdings R³ ein Wasserstoffatom darstellt, ist r nicht 0. Es ist insbesondere für r bevorzugt, 1 zu sein.
  • R²¹ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe dar, R²² stellt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • ; oder
  • eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
  • oder können zusammengenommen mit dem Stickstoff einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterozyklischen Ring bilden, welcher ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein anderes Stickstoffatom enthalten kann. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen in R²¹ und R²² sind genauso definiert wie für den voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Teil der C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden können. Gesättigte heterozyklische Ringe, die aus R²¹, R²² und dem Stickstoff bestehen, schließen Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Perhydroazepin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin und Homopiperazin ein; bevorzugte spezifische Beispiele schließen Piperidin, Morpholin und Thiamorpholin ein.
  • s stellt 0 oder 1 dar, und t stellt eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar.
  • R²³ stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe dar. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe und die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen als R²³ sind genauso definert wie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden können.
  • R²&sup4; stellt ein Wasserstoff oder eine Phenylgruppe dar, wobei die Phenylgruppe mit einer Hydroxygruppe an irgendeiner Position substituiert sein kann.
  • R²&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe oder eine 3-Indolylgruppe, wobei die Phenylgruppe mit einer Hydroxygruppe an irgendeiner Position substituiert sein kann. Die C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe und die C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe als R²&sup5; sind genauso definiert wie für die voranstehend erwähnten Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden können. Die C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe als R²&sup5; bedeutet eine Gruppe, die aus einer Thiogruppe und dem C&sub1;-C&sub6; Teil der voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen für Substituenten in R¹ und R² bestehen, insbesondere zum Beispiel eine Methylthiogruppe und eine Ethylthiogruppe.
  • R²&sup6; stellt eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder eine Phenylalkyloxygruppe dar. Die C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe ist genauso definiert wie für die voranstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen als Substituenten für eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe in R¹ und R², wobei die gleichen Beispiele als bevorzugte spezifische Beispiele angegeben werden können. Die Phenylalkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die aus einer Phenylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkylengruppe und einer Oxygruppe besteht, bevorzugt und insbesondere zum Beispiel eine Benzyloxygruppe.
    • (2) Zu Erfindung 2
  • R¹, R², R³, j und k in der obigen Formel [II] sind genauso definiert wie in den entsprechenden Begriffen für die obige Formel [I], und die gleichen Beispiele können als ihre bevorzugten spezifischen Beispiele aufgeführt werden. R&sup4; in der obigen Formel [II] schließt R&sup4; definiert in den entsprechenden Begriffen für die obige Formel [I] ein, wobei die gleichen Beispiele als seine bevorzugten spezifischen Beispiele aufgeführt werden können, und ferner stellt R&sup4; in der obigen Formel [II] ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkanoylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe dar. Allerdings treffen auf die obige Formel [II] nicht die gleichen Beschränkungen zu, die für die obige Formel [I] im Hinblick auf die Fälle, bei denen R³ ein Wasserstoffatom darstellt, bei denen R³ ein Wasserstoffatom darstellt und k 2 darstellt und bei denen R³ eine Cyanogruppe darstellt, gemacht wurden.
  • Das zyklische Diamin-Derivat, dargestellt durch die obige Formel [II], oder sein pharmakolgisch verträgliches Säureaddukt kann verwendet werden, um eine Chemokin-Rezeptor-Antagonist-Zubereitung der vorliegenden Erfindung durch Formulierung der therapeutisch erforderlichen Menge und eines Trägers und/oder Verdünnungsmittels zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung herzustellen. Somit kann das zyklische Diamin-Derivat, gezeigt durch die obige Formel [II], oder sein pharmakologisch verträgliches Säureaddukt oral oder parenteral, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär, perkutan oder intrarektal, verabreicht werden.
  • Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, eines Pulvers, einer Lösung, einer Suspension, von Kapseln etc. erreicht werden.
  • Die Tabletten beispielsweise können unter Verwendung eines Vehikels wie Lactose, Stärke und kristalliner Cellulose, eines Bindemittels wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsförderer wie Natriumalginat, Natriumbicarbonat und Natriumlaurylsulfat etc. hergestellt werden.
  • Pillen-, Pulver- und Granulatzubereitungen können mittels Standardverfahren unter Verwendung der oben erwähnten Vehikel hergestellt werden. Eine Lösung oder eine Suspension kann mittels eines Standardverfahrens unter Verwendung eines Glycerinesters wie Tricaprylin oder Triacetin oder von Alkoholen wie Ethanol hergestellt werden. Kapseln können durch Befüllen mit einem Granulat, einem Pulver oder einer Lösung in Gelatine etc. hergestellt werden.
  • Subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Zubereitungen können als eine Injektion unter Verwendung einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung hergestellt werden. Eine wäßrige Lösung kann zum Beispiel eine isotone Natriumchloridlösung einschließen. Nichtwäßrige Lösungen können zum Beispiel Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethyloleat etc. einschließen, und gegebenenfalls kann man Antiseptika und Stabilisatoren hinzugeben. Für die Injektion kann man durch Filtration mittels eines Bakterienfilters oder durch Kombination mit einem Desinfektionsmittel sterilisieren.
  • Die perkutane Verabreichung kann in der Form einer Salbe oder einer Creme erfolgen, und die Salbe kann in der Standardweise unter Verwendung von Fettölen wie Rizinusöl und Olivenöl oder von Vaseline hergestellt werden, während Cremes unter Verwendung von Fettölen oder Emulgatoren wie Diethylenglykol- oder Sorbitanfettsäureestern hergestellt werden können.
  • Für die intrarektale Verabreichung kann man Standardzäpfchen unter Verwendung von Gelatineweichkapseln etc. verwenden.
  • Das zyklische Diamin-Derivat der vorliegenden Erfindung oder sein pharmakologisch verträgliches Säureaddukt wird mit einer Dosis verabreicht, die in Abhängigkeit des Typs der Erkrankung, des Verabreichungsweges, des Alters und des Geschlechts des Patienten und der Schwere der Erkrankung variiert, aber sie beträgt bei einem durchschnittlichen Erwachsenen wahrscheinlich 1-500 mg/Tag.
  • Verbindung 295 (unten) ist ein Intermediat.
    • (3) Gegenstand, der Erfindung 1 und der Erfindung 2 gemeinsam
  • Bevorzugte spezifische Beispiele der zyklischen Diamin-Derivate in der obigen Formel [I] oder Formel [II] schließen Verbindungen ein, die jeden Substituenten wie in den folgenden Tabellen 1.1-1.25 gezeigt aufweisen. Tabelle 1.1 Tabelle 1.2 Tabelle 1.3 Tabelle 1.4 Tabelle 1.5 Tabelle 1.6 Tabelle 1.7 Tabelle 1.8 Tabelle 1.9 Tabelle 1.10 Tabelle 1.11 Tabelle 1.12 Tabelle 1.13 Tabelle 1.14 Tabelle 1.15 Tabelle 1.16 Tabelle 1.17 Tabelle 1.18 Tabelle 1.19 Tabelle 1.20 Tabelle 1.21 Tabelle 1.22 Tabelle 1.23 Tabelle 1.24 Tabelle 1.25
  • Die vorliegende Erfindung kann auch Säureaddukte der zyklischen Diamin-Derivate verwenden, wobei solche Säuren z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure sowie organische Säuren wie Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung kann Racemate und alle möglichen optisch aktiven Formen der zyklischen Diamin-Derivate, die durch die obige Formel [I] oder [II] dargestellt werden, verwenden.
  • Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel [I] und/oder [II] dargestellt werden, können durch irgendeine der allgemeinen Herstellungen, die nachstehend angegeben sind, synthetisiert werden.
    • (Herstellung 1)
  • Eine Herstellung, welche die Behandlung 1 Äquivalents eines zyklischen Diamin- Derivats, dargestellt durch die untenstehende Formel [III]:
  • [worin R¹, R², R³, j und k wie in den obigen Formeln [I] bzw. [II] definiert sind] mit 0,1-10 Äquivalenten einer Verbindung, dargestellt durch die untenstehende Formel [IV]:
  • X¹-R&sup4; [IV],
  • [worin R&sup4; dasselbe ist wie für den R&sup4;-Rest in der obigen Formel [I] oder [II] definiert ist; X¹ ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist. R&sup4; ist nicht eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -A²-R¹¹, in welche A² und R¹¹ genauso definiert sind wie in der obigen Formel [I] oder [II]], entweder in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, verlangt;
  • Alternativ die Behandlung 1 Äquivalents eines zyklischen Diamins, gegeben durch die untenstehende Formel [V]:
  • [worin R&sup4; und k genauso definiert sind wie in der obigen Formel [I] oder [II]], mit 0,1- 10 Äquivalenten einer Verbindung, dargestellt durch die untenstehende Formel [VI]
  • [worin R¹, R², R³ und j genauso definiert sind wie in der obigen Formel [I] oder [II]; X¹ ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt], entweder in der Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Derartige Reaktionen können gleichmäßiger ablaufen, wenn eine Base anwesend ist. Die Base, die verwendet werden kann, schließt anorganische Salze wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin ein. Zusätzlich können die Umsetzungen in diesen Herstellungen auch durch Iodid wie Kaliumiodid oder Natriumiodid gefördert werden.
  • X¹ in den obigen Formeln [IV] und [VI] steht für ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe dar. Solche Halogenatome schließen bevorzugt Chlor-, Brom- und Iodatome ein. Geeignete spezifische Beispiele für die Alkylsulfonyloxygruppen schließen Methylsulfonyloxy- und Trifluoromethylsulfonyloxygruppen ein. Ein bevorzugtes spezifisches Beispiel für die Arylsulfonyloxygruppe schließt eine Tosyloxygruppe ein.
    • (Herstellung 2)
  • Eine Herstellung, die die Behandlung von 1 Äquivalent eines zyklischen Diamin- Derivats, dargestellt durch die obige Formel [III], mit 0,1-10 Äquivalenten einer Carbonsäure, Schwefelsäure, dargestellt durch die untenstehende Formel [VII]:
  • HO-A²-R¹¹ [VII],
  • [worin R¹¹ und A² genauso definiert sind wie in den obigen Formeln [I] oder [II]], oder ihr reaktives Derivat, entweder in der Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, verlangt.
  • Die reaktiven Derivate für die Carbonsäuren oder Sulfonsäuren in der obigen Formel [VII] schließen hochreaktive Carbon- oder Sulfonsäurederivate ein, die üblicherweise in der synthetischen organischen Chemie verwendet werden wie Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride. Wenn Ester verwendet werden, kann die Umsetzung gleichmäßig durch Aktivierung des zyklischen Diamin-Derivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [III], z. B. durch Verwendung von Triethylaluminium durchgeführt werden.
  • Solche Umsetzungen können gleichmäßiger durchgeführt werden durch Verwendung geeigneter Mengen eines dehydratisierenden Mittels wie Molekularsieb, von kondensierenden Mitteln wie Dicyclohexylcarbodimid, N-Ethyl- N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und Carbonyldiimidazol oder durch Basen, die jenen ähnlich sind, die in der obigen Herstellung 1 verwendet werden.
    • (Herstellung 3)
  • Eine Herstellung, die die Behandlung von 1 Äquivalent eines zyklischen Diamins, dargestellt durch die obige Formel [III], mit 0,1-10 Äquivalenten eines Aldehyds, dargestellt durch die untenstehende Formel [VIII]:
  • R²&sup7;-(CH&sub2;)z-CHO [VIII],
  • [worin in der Formel R²&sup7; entweder R&sup7;, R¹&sup7; oder R²&sup0; der obigen Formel [I] oder [II] darstellt; z eine ganze Zahl von 0-3 darstellt], entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines Lösungsmittels unter reduktiven Bedingungen oder die Behandlung von 1 Äquivalent einer Verbindung, dargestellt durch die obige Formel [V], mit 0,1-10 Äquivalenten eines Aldehyds, dargestellt durch die untenstehende Formel [IX] ergibt:
  • [worin in der Formel R¹, R², R³ und j genauso definiert sind wie in den obigen Formeln [I] oder [II]], entweder in der Abwesenheit oder der Gegenwart eines Lösungsmittels unter reduktiven Bedingungen, verlangt.
  • Solche Umsetzungen werden im allgemeinen reduktive Aminierungsreaktionen genannt, und solche reduktiven Bedingungen können durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, der ein Metall wie Palladium, Platin, Nickel oder Rhodium enthält, unter Verwendung komplexer Hydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid und Boranen oder durch elektrolytische Reduktion generiert werden.
    • (Herstellung 4)
  • Eine Herstellung, die die Behandlung von 1 Äquivalent eines zyklischen Diamin- Derivats, dargestellt durch die untenstehende Formel [X]:
  • [worin in der Formel j, k und R&sup4; genauso definiert sind wie für die obige Formel [I] oder [II] und R²&sup8; eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt] oder von 1 Äquivalent eines zyklischen Diamin-Derivats, dargestellt durch die untenstehende Formel [XI]:
  • [worin R¹, j, k und R&sup4; genauso definiert sind wie für die obige Formel [I] oder [II]] mit 0,1-10 Äquivalenten eines organometallischen Reagenzes, dargestellt durch die untenstehende Formel [XII]:
  • R²&sup9;-M [XII],
  • [worin in der Formel R²&sup9; genauso definiert ist wie R¹ und R² in der obigen Formel [I] oder [II]; M ein Metallatom oder sein Halogenid oder ein Komplex davon ist] in der Gegenwart eines Lösungsmittels verlangt.
  • Die organometallischen Reagenzien, die in diesen Herstellungen verwendet werden, können jene geeigneterweise ausgewählten organometallischen Reagenzien sein, von denen bekannt ist, daß sie eine nukleophile Reaktion mit Estern und/oder Ketonen im allgemeinen in der synthetischen organischen Chemie bewirken, wie Grignardreagenzien (M = MgX²), Organolithiumreagenzien (M = Li), Organocerreagenzien (M = CeX²&sub2;) (X² stellt ein Halogenatom dar). Diese metallorganischen Reagenzien können mittels bekannten Verfahren aus den entsprechenden Halogeniden hergestellt werden. Die Halogenide schließen bevorzugt Chloride, Bromide und Iodide ein.
  • Wenn die Substrate, die zu jeder der obigen Herstellungen verwendet werden, einen Substituenten enthalten, der unter jeder Reaktionsbedingung im allgemeinen in der synthetischen organischen Chemie reagiert oder von dem angenommen wird, daß er die Reaktion negativ beeinflußt, so kann diese funktionelle Gruppe durch eine bekannte geeignete Schutzgruppe geschützt werden, gefolgt durch die Umsetzung der obigen Herstellungen und Entschützung unter Verwendung eines bekannten Verfahrens und unter Erhalten der gewünschten Verbindung.
  • Jede der obigen Herstellungen kann Lösungsmittel für die Umsetzung wie halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ester wie Ethylacetat, aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Acetonitril und Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol verwenden.
  • Die Reaktionstemperatur in jeder der Herstellungen sollte im Bereich von -78- +150ºC, bevorzugt 0ºC-100ºC sein. Nach Vervollständigung der Reaktion können die üblichen Isolierungs- und Reinigungsoperationen wie Konzentrieren, Extraktion, Umkristallisation und Chromotographie angewendet werden, um das gewünschte zyklische Diamin-Derivat, dargestellt durch die obige Formel [I] oder [II], zu isolieren. Diese können in pharmakologisch verträgliche Säureaddukte durch das übliche Verfahren überführt werden.
    • Mögliche industrielle Verwendungen
  • Der Chemokinrezeptorantagonist, der das zyklische Diamin-Derivat oder dessen pharmakologisch verträglichen Säureaddukte gemäß dieser Erfindung enthält, welche Chemokine wie MIP-1α und/oder MCP-1 an der Wirkung auf Target-Zellen hindert, sind als therapeutische Mittel und/oder präventive Zubereitung für Krankheiten wie Atherosklerose, rheumatische Arthritis, Psoriasis, Asthma, Colitis ulcerosa, Glomerulonephritis, Multiple Sklerose, pulmonare Fibrose und Myokarditis, bei denen Gewebeinfiltration von Blutmonozyten und Lymphozyten eine Hauptrolle in der Auslösung, dem Fortschritt und der Aufrechterhaltung der Krankheit spielen, nützlich.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird jetzt insbesondere beschrieben durch die folgenden Beispiele. Allerdings ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Verbindungen, die in diesen Beispielen beschrieben werden, beschränkt. Verbindungsnummern in diesen Beispielen stellen Nummern dar, die an diesen Verbindungen, die als geeignete spezifische Beispiele in den Tabellen 1.1-1.18 aufgeführt sind, angebracht sind.
    • Beispiel 1: Synthese von 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(4-nitrobenzyl)- homopiperazin (Verbindung Nr. 23).
  • Eine Mischung von 120 mg Homopiperazin, 206 mg Homopiperazindihydrochlorid und 3 ml Ethanol wurden auf 70ºC erwärmt, um eine Lösung herzustellen. 375 mg Natriumiodid und 287 mg 3,3-Diphenylpropylmethansulfonat wurden stufenweise zu der Lösung hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 14 Stunden gerührt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, und Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt von der Zugabe von 20 ml 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und Extrahieren mit 20 ml · 2 Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin zu ergeben.
  • Das entstehende 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin wurde in 3 ml Acetonitril gelöst, gefolgt von der Zugabe von 213 mg 4-Nitrobenzylbromid und 144 mg Kaliumcarbonat. Die Mischung wurde bei 70ºC für 14 Stunden gerührt, und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. 20 ml wäßriges 2 N Natriumhydroxid wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt unter Erhalten von 255 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einer Salzsäurelösung in Ether behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt; und der Rückstand wurde getrocknet unter Erhalten des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung.
  • Verbindung Nr. 23 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,73-1,82 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 8 H), 3,71 (s, 2H), 4,01 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,19-7,31 (m, 8H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
    • Beispiel 2: Herstellung von 1-Benzyl-4-(3,3-diphenylpropyl)homopiperazin (Verbindung Nr. 15).
  • Eine Mischung von 101 mg Homopiperazin, 175 mg Homopiperazindihydrochlorid, 3 ml Ethanol wurde auf 70ºC in einer Lösung erwärmt. 0,115 ml Benzylchlorid wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt, und 20 ml wäßrige 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zu der Lösung hinzugegeben, die mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert, um 1-Benzylhomopiperazin zu ergeben.
  • Das entstehende Benzylhomopiperazin wurde in 3 ml Ethanol gelöst, wozu 296 mg 3,3-Diphenylpropylmethansulfonat und 136 mg Kaliumcarbonat hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde bei 70ºC für 15 Stunden gerührt, und sie wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. 20 ml wäßriges 2 N Natriumhydroxid wurden hinzugegeben, und die Lösung wurde mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und gewaschen mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt unter Erhalten von 135 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Trocknen, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 15 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,71-1,81 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,64-2,73 (m, 8 H), 3,62 (s, 2H), 4,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12-7,34 (m, 15H).
    • Beispiel 3: Herstellung von 1-Benzoyl-4-(3,3-diphenylpropyl)homopiperazin (Verbindung Nr. 199).
  • Eine Mischung von 126 mg Homopiperazin, 218 mg Homopiperazindihydrochlorid, 3 ml Ethanol wurde auf 70ºC zu einer Lösung erwärmt. 378 mg Natriumiodid und 289 mg 3,3-Diphenylpropylmethansulfonat wurden schrittweise zu der Lösung hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 70ºC für 15 Stunden gerührt. Nach dem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt, gefolgt von der Zugabe von 20 ml wäßrigem 2 N Natriumhydroxid und Extrahieren mit 20 ml · 2 Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert, um 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin zu ergeben.
  • Das entstehende 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin wurde in 3 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt von der Zugabe von 105 mg Triethylamin und 140 mg Benzoylchlorid. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt worden war, wurde sie mit 20 ml wäßrigem 2 N Natriumhydroxid gemischt und mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4 : 6) gereinigt unter Erhalten von 249 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, und das Lösungsmittel wurde untervermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 199 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,69-1,79 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,12-2,28 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,54- 2,61 (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 1H), 7,13-7,31 (m, 10H), 7,35-7,39 (m, 5H).
    • Beispiel 4: Herstellung von 1-[4-(Dimethylaminomethyl)benzoyl]-4-(3,3- diphenylpropyl)homopiperazin (Verbindung Nr. 202).
  • Das gleiche Verfahren wie das aus Beispiel 1 wurde angewendet, um 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin zu erhalten.
  • Das entstehende 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin wurde in 3 ml Toluol unter Argon gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,65 ml einer 15%igen Trimethylaluminiumlösung in Hexan. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, mit 187 mg Methyl-4-(dimethylaminomethyl)benzoat gemischt, bei 60ºC für 22 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2 N Salzsäure gemischt und gerührt. 20 ml wäßriges 2 N Natriumhydroxid wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfalt, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 6 : 4) gereinigt unter Erhalten von 234 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 202 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,65-1,80 (m, 1H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,12-2,29 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2 H), 3,43 (s, 2H), 3,32-3,77 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 1H), 7,16-7,52 (m, 14H).
    • Beispiel 5: Herstellung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(2-chinolylmethyl)- homopiperazin (Verbindung Nr. 237).
  • Das gleiche Verfahren wie das aus Beispiel 1 wurde verwendet, um 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin zu erhalten.
  • Das entstehende 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin wurde in 3 ml Ethanol gelöst, mit 228 mg 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid und 141 mg Kaliumcarbonat gemischt und bei 70ºC für 14 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, 20 ml wäßriges 2 N Natriumhydroxid wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen mit 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 95 : 5) gereinigt, um 109 mg der Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 237 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,76-1,86 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,68-2,82 (m, 8H), 3,96 (s, 2H), 4,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,31 (m, 1H), 7,50 (dd, j = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
    • Beispiel 6: Herstellung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(7-methoxy-2H-chromen- 2-on-4-ylmethyl)homopiperazin (Verbindung Nr. 206).
  • Das gleiche Verfahren wie das aus Beispiel 5 wurde verwendet, mit der Ausnahme der Verwendung von 70 mg 4-(Brommethyl)-7-methoxy-2H-chromen-2-on, um 303 mg der Titelverbindung zu ergeben, und mit der Ausnahme der Verwendung von Ethanol/Chloroform als Lösungsmittel für die Umsetzung. Ferner wurde das gleiche Verfahren wie aus Beispiel 5 verwendet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu erhalten.
  • Verbindung Nr. 206 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,75-1,85 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,62-2,79 (m, 8H), 3,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,80-6-85 (m, 2H), 7,12- 7,31 (m, 10H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
    • Beispiel 7: Herstellung von 1-(2-Benzimidazolylmethyl)-4-(3,3-diphenylpropyl)- homopiperazin (Verbindung Nr. 207).
  • Das gleiche Verfahren wie aus Beispiel 5 wurde verwendet mit der Ausnahme der Verwendung von 165 mg 2-(Chlormethyl)benzimidazol und 16 mg Natriumiodid zur Förderung der Umsetzung, um 91 mg der Titelverbindung zu ergeben. Ferner wurde das gleiche Verfahren wie aus Beispiel 5 verwendet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu erhalten.
  • Verbindung Nr. 207 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,70-1,82 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 2H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,76- 2,81 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,31 (m, 14H), 7,60-7,85 (m, 1H).
    • Beispiel 8: Herstellung von 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)- benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 6).
  • Eine Mischung von 120 mg Homopiperazin, 216 mg Homopiperazindihydrochloridsalz und 3 ml Ethanol wurde auf 70ºC zu einer Lösung erwärmt. Zu dieser Lösung wurden schrittweise 383 mg Natriumiodid und 250 mg 4-(Methylsulfonyl)benzylbromid hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 70ºC für 14 Stunden. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde Ethanol unter vermindertem Druck entfernt, und 20 ml wäßriges 2 N Natriumhydroxid wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen mit 20 ml wäßrigem gesättigtem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert, um 176 mg 1-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin zu ergeben.
  • Das entstehende 1-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt von der Zugabe von 223 mg Diphenylacetaldehyd und 217 mg Natriumtriacetoxyborhydrid. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt worden war, wurde sie mit 30 ml wäßrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gemischt und mit 30 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen mit 30 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt unter Erhalten von 173 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 6 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,64-1,77 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 4H), 2,67-2,83 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 4,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,35 (m, 10H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
    • Beispiel 9: Herstellung von 1-(3-Hydroxy-3,3-diphenylpropyl)-4-(4- chlorbenzyl)homopiperazin (Verbindung Nr. 107).
  • Eine Lösung von 54 mg Methyl-3-[4-(4-chlorbenzyl)homopiperazinyl]propionat in 10 ml Ether wurde mit 4 ml 1 M Phenylmagnesiumbromid unter Stickstoff gemischt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, mit wäßrigem gesättigtem Amoniumchlorid gemischt, und die Mischung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 9 : 1) gereinigt, um 65 mg der Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung 107 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,77-1,86 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,54-2,71 (m, 10H), 3,58 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 8H), 7,44-7,48 (m, 4H).
    • Beispiel 10: Herstellung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(4-carbamoylbenzyl)- homopiperazin (Verbindung Nr. 55).
  • Eine 20 ml Lösung von 175 mg der Verbindung Nr. 30 in 20 ml t-Butylalkohol wurde mit 570 mg zerriebenem Kaliumhydroxid gemischt, und die Mischung wurde für 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat gemischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfatt, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 4 : 1) gereinigt, um 91 mg der Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 55 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDDl&sub3;, 270 MHz) δ (PPm): 0,86-0,91 (m, 1H), 1,23-1,28 (m, 2H), 1,73-1,82 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 2,42- 2,47 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 6H), 3,67 (s, 2H), 5,6-6,2 (brs, 2H), 7,13-7,30 (m, 10 H), 7,41 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,25 Hz).
    • Beispiel 11: Herstellung von 1-[3,3-Di(2-furyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4- (methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 129).
  • Zu einer Lösung von 2-Furyllithium, hergestellt in 50 ml THF unter Verwendung von 3 ml Furan und 2 ml 1,63 M n-Butyllithium, wurde tropfenweise bei 0ºC eine 10 ml Lösung von 99 mg Methyl-3-[4-(4-(methylsulfonyl)benzyl)homopiperazinyl]propionat in THF hinzugegeben. Nach Rühren bei 0ºC für 1 Stunde wurde die Mischung mit 50 ml wäßrigem gesättigtem Amoniumchlorid gemischt und mit 50 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt, um 62 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 129 hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,80-1,89 (m, 2H), 2,32-2,36 (m, 2H), 2,56-2,60 (m, 2H), 2,74-2,78 (m, 2H), 2,66- 2,70 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,30-6,36 (m, 4H), 7,36-7,37 (m, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,25 Hz).
    • Beispiel 12: Herstellung von 1-[3,3-Bis(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropyl]-4- [4-(methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 119).
  • Zu einer Lösung von 120 mg Methyl-3-[4-(4-chlorbenzyl)homopiperazinyl]propionat in 2,0 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoff eine 2,0 ml Lösung in THF von 1,5 mmol 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)phenylmagnesiumbromid hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, und eine wäßrige gesättigte Amoniumchloridlösung wurde hinzugegeben und die Mischung mit 20 ml · 3 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1 : 1) gereinigt, um 33 mg einer silylgeschützten Form der Titelverbindung zu ergeben. Das entstehende ölige Produkt wurde in 3 ml THF gelöst und mit 0,8 ml einer 1 M THF-Lösung von Tributylammoniumfluorid gemischt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, mit wäßrigem gesättigtem Amoniumchlorid gemischt und mit 20 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie gereinigt, um 5 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 119 hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,81-1,94 (m, 2H), 2,35 (breites s, 3H), 2,55-2,82 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,70 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
    • Beispiel 13: Herstellung von 1-[3-Hydroxy-3-(1-methyl-2-pyrrolyl)-3- phenylpropyl]-4-[4-(methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 136).
  • 1,0 ml einer wasserfreien THF-Lösung von 121 mg Methyl-3-[4-(4- (methylsulfonyl)benzyl)homopiperazinyl]propionat wurde unter Stickstoff zu 6 ml einer THF-Lösung von 1,5 mmol 1-Methyl-2-pyrrolylcerdichlorid bei -78ºC hinzugegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 3 Stunden wurde die Mischung mit 20 ml Wasser gemischt und von unlöslichem Material unter Verwendung von Celite filtriert, gefolgt von Extrahieren des Filtrats mit 30 ml · 2 Ethylacetat. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und gereinigt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat, Ethylacetat/Methanol 10 : 1), um 7 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 136 hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,16 (m, 5H), 6,48-6,47 (m, 1 H), 6,22-6,20 (m, 1H), 6,06-6,04 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,87-2,39 (m, 11H), 2,05-1,83 (m, 3H).
    • Beispiel 14: Herstellung von 1-[3,3-Bis(1-methyl-2-pyrrolyl)-3-hydroxypropyl]- 4-[4-(methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 127).
  • 2,0 ml einer wasserfreien THF-Lösung von 160 mg 1-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-4- (3-oxo-3-phenylpropyl)homopiperazin wurden unter Stickstoff bei -78ºC zu einer 3 ml THF-Lösung von 0,8 mmol 1-Methyl-2-Pyrrolylcerdichlorid hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC für 3 Stunden gerührt und dann mit 20 ml Wasser gemischt und vom Unlöslichen unter Verwendung von Celite abfiltriert; das Filtrat wurde mit 30 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kiesigel, Hexan/Ethylacetat 1 : 3, Ethylacetat) gereinigt, um 18 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 127 hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50-6,48 (m, 2H), 6,24-6,22 (m, 2 H), 6,03-6,00 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 2,8-2,62 (m, 10H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H).
    • Beispiel 15: Herstellung von 1-(3,5-Difluorphenyl)-3-hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)propyl-4-[4-(methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 138).
  • Zu einer Lösung von 263 mg 1-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-4-[3-oxo-3-(3-(tert.- butyldimethylsilyloxy)phenyl)propyl]homopiperazin in 1,0 ml wasserfreiem THF wurden 3 ml einer THF-Lösung von 2,5 mmol 3,5-Difluorphenylmagnesiumbromid unter Stickstoff bei 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, und wäßriges gesättigtes Amoniumchlorid wurde hinzugegeben und die Mischung mit 40 ml · 2 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat, Ethylacetat/Methanol 10 : 1) gereinigt unter Erhalten von 11 mg einer silylgeschützten Form der Titelverbindung.
  • Das entstehende Öl wurde in 5 ml THF gelöst und mit 0,07 ml einer THF-Lösung von 1 M Tetrabutylammoniumfluorid gemischt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und mit 20 ml Wasser gemischt und mit 30 ml · 3 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt, um 11 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 138 hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 4H), 6,70-6,58 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,72-2,60 (m, 10H), 2,33- 2,28 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H).
    • Beispiel 16: Herstellung von 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]-4-[4- (methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 42).
  • Eine 5,0 ml Lösung von 33 mg 1-[3-(4-Methoxyphenyl)3-phenylpropyl]-4- [(methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin in Dichlormethan wurde unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 0,022 ml Bortribromid. Man ließ die Mischung graduell auf Raumtemperatur erwärmen, wobei die Mischung bei dieser Temperatur nur für 3 Stunden gerührt wurde, gefolgt von der Zugabe von 3 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Extrahieren mit 50 ml · 2 Ethylacetat. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 9 : 1) gereinigt unter Erhalten von 12 mg der Titelverbindung. Diese wurde mit einer Hydrogenchloridlösung in Ether behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand getrocknet, um das Hydrochloridsalz der Titelverbindung zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 42 (freie Base) hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,75-1,8 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,9 (m, 10H), 3,04 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
    • Beispiel 17: Herstellung von 1-[3-Hydroxy-3-(3-methylaminophenyl)-3- phenylpropyl]-4-[4-(methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 146).
  • Zu einer Lösung von 34 mg der Verbindung Nr. 143 in 1,2 ml Acetonitril und 0,3 ml Wasser wurden 14 mg RhCl(PPh&sub3;)&sub3; hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC für 2 Tage gerührt. Nachdem man die Mischung auf Raumtemperatur hatte abkühlen lassen, ergaben die Verdampfung des Acetonitrils und Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) 9,0 mg der Titelverbindung.
  • Verbindung Nr. 146 hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 1,79-1,91 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 11H), 2,80 (s, 3H), 3,05 (s, 3 H), 3,70 (s, 2H), 5,40 (breites s, 1H), 6,39-6,44 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,05- 7,20 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
    • Beispiel 18: Herstellung von 1-[3-(3-Acetylaminophenyl)-3-hydroxy-3- phenylpropyl]-4-[4-(methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 162).
  • Zu einer Lösung von 352 mg der Verbindung Nr. 159 in 5 ml Dichlormethan wurden 190 ul Triethylamin und 130 ul Acetanhydrid hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. 3 ml Wasser wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol 7 : 3) gereinigt, um 224 mg der Titelverbindung als einen weisen Feststoff zu ergeben.
  • Verbindung Nr. 162 hatte das folgende ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ (ppm): 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57-7,45 (m, 5H), 7,22-7,16 (m, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,73-2,60 (m, 10H), 2,40-2,37 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H).
    • Beispiele 19-151.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden gemäß den Verfahren aus Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 14, 15 bzw. 16 unter Verwendung der entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ¹H-NMR-Daten, Ausbeuten und synthetischen Verfahren sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung)
  • (a) 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl Gruppe wurde als Schutzgruppe verwendet. Tabelle 2 (Fortsetzung)
  • (a) 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl Gruppe wurde als Schutzgruppe verwendet.
  • (b) (Verbindung Nr. 160 wurde als Nebenprodukt bei der Herstellung der Verbindung Nr. 156 erhalten Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung)) Tabelle 2 (Fortsetzung))
    • Allgemeines Alkylierungsverfahren für 1-(3-Hydroxy-3,3-diphenylpropyl)- homopiperazin für die Beispiele 152-162.
  • Eine Lösung von 1-(3-Hydroxy-3,3-diphenylpropyl)homopiperazin (0,12 mmol) in 0,5 ml Acetonitril wurde mit Alkylierungsreagenz (0,10 mmol) und Kaliumcarbonat (0,15 mmol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde auf 50ºC für 5 h erwärmt. Polystyrolvernetztes Benzylisocyanatharz (0,65 mmol/g, 0,05 mmol) und Dichlormethan (0,5 ml) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und mit Dichlormethan (0,5 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Ergeben des N,N- dialkylierten Materials:
    • Beispiel 152:
  • Verbindung Nr. 174 (65 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 493,0 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 153:
  • Verbindung Nr. 175 (51 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 507,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 154:
  • Verbindung Nr. 176 (48 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 507,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 155:
  • Verbindung Nr. 177 (51 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 521,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 156:
  • Verbindung Nr. 178 (56 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 541,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 157:
  • Verbindung Nr. 179 (41 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 479,0 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 158:
  • Verbindung Nr. 180 (42 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 493,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 159:
  • Verbindung Nr. 181 (42 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 507,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 160:
  • Verbindung Nr. 182 (53 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 507,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 161:
  • Verbindung Nr. 183 (40 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 521,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 162:
  • Verbindung Nr. 184 (52 mg) wurde mittels dem obigen allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt. ESI/MS m/e 541,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3;S).
    • Herstellung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin
  • Eine Suspension von Homopiperazin (2,9 g, 28,9 mmol) und Homopiperazindihydrochlorid (5,0 g, 28,9 mmol) in EtOH wurde auf 70ºC für 2 h erwärmt, wobei an diesem Punkt eine homogene Lösung des Monochloridsalzes (2,5 Äquiv.) erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 3,3-Diphenylmethansulfonat (6,7 g, 23,1 mmol, 1 Äquiv.) und Nal (8,65 g, 57,7 mmol, 2,5 Äquiv.) behandelt und zum Rückfluß für 16 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde zwischen 2 N wäßriger NaOH (100 ml) und EtOAc (100 ml) aufgeteilt, und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem NaCl (1 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Chromatographie (SiO&sub2;, 4 · 20 cm, 10% CH&sub3;OH - 5% Et&sub3;N - CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte das monoalkylierte Produkt (6,44 g, 6,79 theoretisch, 95%) als ein bernsteinfarbenes Öl.
    • Allgemeine Alkylierung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin für die Beispiele 163-194
  • Eine Lösung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (132 mg, 0,449 mmol) wurde mit Alkylierungsreagenz (0,492 mmol, 1,1 Äquiv.) und Et&sub3;N (75 ml, 0,54 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC für 16 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Chromatographie (SiO&sub2;, 2 · 20 cm, 20% CH&sub3;OH-EtOAc) lieferte das N,N-dialkylierte Material (10-95%).
    • Chromatographie-Verfahren.
  • HPLC-Analysen wurden mit den folgenden Verfahren ausgeführt.
    • 1. Verfahren A und B
  • Säule
  • Verfahren A: Analytische Micra-Säule (4,6 mm · 3,3 cm)
  • Verfahren B: Monitor-C-18-Säule (50 mm · 4,6 cm)
    • Puffer für die Verfahren A und B
  • Puffer A: 0,05% TFA in H&sub2;O
  • Puffer B: 0,035% TFA in 10% H&sub2;O/CH&sub3;CN
    • Gradient 1 (10-11 min)
  • 1% Puffer B für 0,5 min
  • 1 bis 31% Puffer B in 5,0 min
  • 31% bis 51% Puffer B in 2,0 min
  • 51% Puffer B für 0,5 min
  • 51% bis 1% Puffer B in 0,5 min
  • 1% Puffer B gehalten
    • Gradient 2 (4 min)
  • 10% Puffer B für 0,5 min
  • 61% Puffer B in 1,8 min
  • 91% Puffer B in 1,5 min
  • 91% Puffer B für 0,8 min
  • 91% bis 10% Puffer B in 0,4 min
  • 10% Puffer B gehalten
    • 2. Verfahren C Säule
  • C-18-Säule 4,6 mm
    • Gradient
  • 1% Puffer B für 3 min
  • 1 bis 61% Puffer B in 20 min
  • 61% Puffer B für 4 min
  • 61% bis 1% Puffer B in 1 min
  • 1% Puffer B für 5 min - gehalten
    • Beispiel 163:
  • Verbindung Nr. 265 (82 mg, 39%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (151,7 mg, 0,513 mmol) und N,N-Diethylacetamid (78 ml, 0,567 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,93 min (90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 408,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O).
    • Beispiel 164:
  • Verbindung Nr. 210 (53 mg, 34%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (131 mg, 0,446 mmol) und 1-Brom-2-butin (42 ml, 0,479 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 18,18 min (> 90%), 220 nm (Verfahren C); ESI/MS m/e 347,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;).
    • Beispiel 165:
  • Verbindung Nr. 211 (102 mg, 75%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (115 mg, 0,391 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (42 ml, 0,433 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 17,91 min (> 95%), 220 nm (Verfahren C); ESI/MS m/e 349,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;).
    • Beispiel 166:
  • Verbindung Nr. 266 (150 mg, 95%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (132 mg, 0,449 mmol) und 2-Bromacetamid (68 mg, 0,492 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,10 min (90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 352,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O).
    • Beispiel 167:
  • Verbindung Nr. 212 (21 mg, 9%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (151 mg, 0,513 mmol) und 7-Acetoxy-4- (brommethyl)cumarin (168 mg, 0,565 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,73 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS mle 469,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;).
    • Beispiel 168:
  • Verbindung Nr. 213 (164 mg, 94%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (136,6 mg, 0,465 mmol) und 5-Bromvaleronitril (60 ml, 0,511 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 17,75 min (> 90%), 220 nm (Verfahren C); ESI/MS m/e 376,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;).
    • Beispiel 169:
  • Verbindung Nr. 70 (132 mg, 89%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und 2-Chlor-N-(2,6- diethylphenyl)acetamid (70 mg, 0,310 mmol, 0,9 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,97 min (88%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 484,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;N&sub3;O).
    • Beispiel 170:
  • Verbindung Nr. 214 (49 mg, 42%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und 3-Brompropionitril (31 ml, 0,374 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,36 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 348,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;).
    • Beispiel 171:
  • Verbindung Nr. 215 (71 mg, 58%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und 4-Brombutyronitril (37 ml, 0,374 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 3,91 min (86%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 362,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;).
    • Beispiel 172:
  • Verbindung Nr. 267 (31 mg, 24%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und N-Ethylchloracetamid (45 mg, 0,374 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,07 min (91%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 380,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O).
    • Beispiel 173:
  • Verbindung Nr. 204 (29 mg, 17%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (105,4 mg, 0,359 mmol) und Methyl-2-[3-(2- Chlorethyl)ureido]benzoat (110 mg, 0,394 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,95 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 483,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub2;)
    • Beispiel 174:
  • Verbindung Nr. 216 (79 mg, 36%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (136,7 mg, 0,465 mmol) und Maybridge SPB03660 (108,8 mg, 0,511 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,83 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 471,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2;S).
    • Beispiel 175:
  • Verbindung Nr. 246 (59 mg, 33%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge GK02253 (87 mg, 0,374 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,11 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 491,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2;S).
    • Beispiel 176:
  • Verbindung Nr. 217 (66 mg, 58%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Bromacetonitril (26 ml, 0,374 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,21 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS mle 334,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub4;.
    • Beispiel 177:
  • Verbindung Nr. 71 (59 mg, 33%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge CD08063 (100 mg, 0,374 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,23 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 525,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;ClN&sub4;O&sub2;S).
    • Beispiel 178:
  • Verbindung Nr. 247 (35 mg, 22%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge SEW03081 (63 mg, 0,374 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,20 min (90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 427,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;ClN&sub4;S).
    • Beispiel 179:
  • Verbindung Nr. 74 (42 mg, 23%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge S52956 (85 mg, 0,374 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 21 min (90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 486,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 180:
  • Verbindung Nr. 248 (105 mg, 41%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge GK1350 (149 mg, 0,500 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,60 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 556,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub2;S).
    • Beispiel 181:
  • Verbindung Nr. 249 (80 mg, 34%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (126,7 mg, 0,430 mmol) und Maybridge RF00404 (134 mg, 0,474 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,96 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 556,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub5;O&sub2;).
    • Beispiel 182:
  • Verbindung Nr. 219 (69 mg, 38%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge S07335 (117 mg, 0,408 mmol, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,68 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 526,4 Hydrolyseprodukt (M&spplus; + H, C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 183:
  • Verbindung Nr. 269 (20 mg, 13%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge CD07922 (67 mg, 0,374 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,65 min (90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 438,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub3;OS).
    • Beispiel 184:
  • Verbindung Nr. 250 (24 mg, 19%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge SEW00285 (89 mg) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,70 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 337,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O).
    • Beispiel 185:
  • Verbindung Nr. 220 (67 mg, 63%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Propargylbromid (38 mg, 0,32 mmol) und Kaliumiodid (0,037 g, 0,22 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,29 (10% CH&sub3;OH- CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 4,21 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 333,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub2;)
    • Beispiel 186:
  • Verbindung Nr. 221 (51 mg, 32%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und 1-(3-Chlorpropyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (85 mg, 0,408 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,70 min (> 97%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 469,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O).
    • Beispiel 187:
  • Verbindung Nr. 222 wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (200 mg, 0,680 mmol) und 2-(tert.- Butyldiphenylsilyl)-3-brom-2-methyl-1-propanol (125 mg, 0,32 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens synthetisiert. Rf 0,53 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;). Das gereinigte Intermediat wurde in wasserfreiem THF gelöst und mit tert.-Butylammoniumfluorid (0,35 ml, 0,35 mmol, 1,1 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ºC für 2 h gerührt und konzentriert. Chromatographie (SiO&sub2;, 40 g, 20% CH&sub3;OH-EtOAc) lieferte das gewünschte Produkt (30 mg, 30%, zwei Schritte). DC Rf 0,17 (Bedingungen); RPLC tR = 4,16 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 367,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O)
    • Beispiel 188:
  • Verbindung Nr. 75 (91 mg, 65%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,339 mmol) und α-Brom-o-tolunitril (80 mg, 0,406 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR 6,52 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 410,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;)
    • Beispiel 189:
  • Verbindung Nr. 76 (63 mg, 37%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und 2-Bromacetamido-4- nitrophenol (111 mg, 0,406 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,55 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 489,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;).
    • Beispiel 190:
  • Verbindung Nr. 77 (103 mg, 61%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,339 mmol) und Ethyl-4-(2- chloracetamido)benzoat (98 mg, 0,406 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,52 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 500,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub3;)
    • Beispiel 191:
  • Verbindung Nr. 223 (84 mg, 49%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,339 mmol) und 1-(3- Chlorpropyl)theobromin (104 mg, 0,406 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,25 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 515,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub2;).
    • Beispiel 192:
  • Verbindung Nr. 80 (81 mg, 47%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,339 mmol) und 4-Nitrobenzylbromacetat (111 mg, 0,406 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 7,35 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 488,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;).
    • Beispiel 193:
  • Verbindung Nr. 81 (139 mg, 92%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,339 mmol) und 2-Hydroxy-5- nitrobenzylbromid (90 mg, 0,406 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,90 min (> 90%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 446,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 194:
  • Verbindung Nr. 268 (34 mg, 25%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und N- (Chloracetyl)isopropylamin (51 mg, 0,374 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,47 min (> 90%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 394,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O).
    • Allgemeine Epoxidöffnung mit 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin für die Beispiele 195-197.
  • Eine Lösung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) in CH&sub3;CN (1,8 ml) wurde mit Epoxid (0,374 mmol, 1,1 Äquiv.) und Pr&sub2;NEt (71 ml, 0,41 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC für 16 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Chromatographie (SiO&sub2;, 2 · 20 cm, 20% Ch&sub3;OH-EtOAc) lieferte das N,N-dialkylierte Material (23-83%).
    • Beispiel 195:
  • Verbindung Nr. 218 (114 mg, 83%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,340 mmol) und Maybridge NRB00767 (42 mg, 0,375 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Epoxidöffnungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 3,77 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 407,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;).
    • Beispiel 196:
  • Verbindung Nr. 253 (35 mg, 23%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,339 mmol) und Furfurylglycidylether (63 mg, 0,406 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Epoxidöffnungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,70 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 449,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 197:
  • Verbindung Nr. 225 (69 mg, 70%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (40,3 mg, 0,137 mmol) und N-(2,3- Epoxypropyl)phthalimid (42,6 mg, 0,150 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Epoxidöffnungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,40 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,96 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B - 10 min); ESI/MS mle 498,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;).
    • Herstellung von N,N-Diethyl-(1-homopiperazinyl)acetamid
  • Acetylchlorid (3,90 ml, 54,9 mmol) wurde in EtOH (166 ml) gelöst, und die Mischung wurde für 30 min bei 25ºC gerührt. Eine Lösung von Homopiperazin (5,0 g, 50 mmol, 1 Äquiv.) in EtOH (20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung in einer Portion hinzugegeben. Der Kolben wurde mit einem Rückflußkühler mit einem CaCl&sub2;- Trockenrohr ausgestattet, und die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß für 1 h erhitzt. N,N-Diethylchloracetamid (3,37 g, 0,5 Äquiv.) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung zum Rückfluß für weitere 16 h erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man abkühlen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde zwischen EtOAc (150 ml) und gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (1 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, um das symmetrisch dialkylierte Material (0,950 g, 17%) zu ergeben. Die wäßrige Phase wurde mit 1 M NaOH (100 ml) basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 · 150 ml, 2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert unter Liefern des reinen monoalkylierten Homopiperazins (2,4 g, 45%).
    • Herstellung von 1-(4-Cyanobenzyl)homopiperazin.
  • Zu einer Lösung von Homopiperazin (9,2 g, 92 mmol, 2 Äquiv:) in EtOH (115 ml) wurde 1 M HCl-EtOH (92 ml) tropfenweise über 1 h hinzugegeben. Die Suspension wurde auf 70ºC für 1 h erwärmt, wobei an diesem Punkt eine homogene Lösung des Monohydrochloridsalzes erhalten wurde. α-Brom-p-tolunitril (9,0 g, 46 mmol, 1 Äquiv.) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und 2 N wäßriger KOH (100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 · 50 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase mit gesättigtem wäßrigem NaCl (1 · 150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Chromatographie (SiO&sub2;, 4 · 20 cm, 20% CH&sub3;OH - 5% Et&sub3;N-CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte das gewünschte monoalkylierte Material (6,78 g, 10,1 g theoretisch, 67%) als ein bernsteinfarbenes Öl.
    • Herstellung von 1-[4-(Methylsulfonyl)benzyf]homopiperazin.
  • In einem 2-I-2-Hals-Rundkolben, der wasserfreies EtOH (800 ml) enthielt und mit einem mechanischen Rührer und einem Kühler ausgestattet war, wurde Acetylchlorid (20,2 ml, 0,267 mol, 1,1 Äquiv.) hineingegeben. Die Lösung wurde für 0,5 h gerührt, und Homopiperazin (24,3 g, 0,243 mol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25 ºC abgekühlt, 4-(Methylsulfonyl)benzylchlorid (25 g, 0,122 mol, 0,5 Äquiv.) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 16 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt, und mit 2 N KOH (2 · 500 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (1 · 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde vereinigt, mit 2 N KOH (1 · 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde mit heißem EtOAc gewaschen unter Ergeben des reinen gewünschten Produkts (8,03 g, 32,7 g theoretisch, 25%) als einen verfärbten weißen Feststoff. DC Rf 0,04 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 9,82 (br. s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,80 (br. s, 2H), 3,36 (br. m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (br. s, 2H), 2,80 (br. s, 2H), 2,12 (br. m, 2H).
    • Herstellung von 1-(4-Picolyl)homopiperazin
  • Eine Lösung von Acetylchlorid (6,34 ml, 0,084 mol, 4 Äquiv.), gelöst in wasserfreiem EtOH (50 ml), wurde für 0,5 h gerührt und zu einer Lösung von Homopiperazin (10,4 g, 0,1 mol, 5 Äquiv.) in EtOH (250 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt, auf 25ºC abgekühlt, und eine Lösung von 4- Picolylchloridhydrochlorid (93,44 g, 0,021 mol) in EtOH (40 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, auf 25 ºC abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) verdünnt und mit 2 N KOH (1 · 300 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 · 300 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit 2 N KOH (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Chromatographie (SiO&sub2;, 5% H&sub2;O - 5% NH&sub4;OH - iPrOH) lieferte das gewünschte Produkt (2,88 g, 4,01 g theoretisch, 72%) als ein gelbes Öl. DC Rf 0,45 (5% H&sub2;O - 5% NH&sub4;OH - iPrOH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,04 (m, 2H).
    • Herstellung von 1-(4-Chlorbenzyl)homopiperazin
  • Acetylchlorid (11,7 ml, 0,165 mol) wurde zu wasserfreiem EtOH (500 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 30 min bei 25ºC gerührt. Homopiperazin (15,0 g, 0,150 mol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 4 h zum Rückfluß erhitzt. 4-Chlorbenzylchlorid (13,96 g, 0,087 mol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde vor dem Konzentrieren für 16 h zum Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst (500 ml) und mit 1 N wäßriger KOH (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Chromatographie (doppelte Trennung, SiO&sub2;, 20 · 7 cm, iPrOH - H&sub2;O - NH&sub4;OH, 80 : 12 : 6 bis 70 : 20 : 10 Gradientenelution) lieferte das gewünschte Produkt (10,6 g, 53,4%) und das dialkylierte Homopiperazin (2,36 g, 16,5%). GC/MS m/e 224 (M&spplus;, C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;Cl), (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,96 min (> 85%), 220 nm (Mm) (Verfahren B); ESI/MS m/e 498,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;).
    • Herstellung von 1-(4-Methyl-2-thienyl)-2-(1-homopiperazinylacetyl)hydrazin.
  • 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)homopiperazin (1,0 g, 5,0 mmol) in CH&sub3;CN (25 ml) wurde mit Maybridge GK 02253 (1,2 g, 5,0 mmol) und iPr&sub2;NEt (1,04 ml, 6,0 mmol, 1, 2 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h auf 70ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie (SiO&sub2;, 4 · 20 cm, 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt unter Liefern des Boc-geschützten monoalkylierten Materials als ein weißer Schaum (1,33 g, 67%). RPLC tR = 5,20 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 397,0 (M&spplus; + H, C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub4;S). Das Produkt (1,1 g, 2,8 mmol) wurde in 3M HCl- CH&sub3;OH (14 ml) gelöst und bei 25ºC für 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfung entfernt, und das entschützte Homopiperazin-HCl- Salz wurde in tBuOH-H&sub2;O (3 : 1, 25 ml) gelöst. Dowex-Anionen-Austauscherharz wurde bis pH = 9 hinzugegeben. Der Rückstand wurde mittels Filtration entfernt, und Verdampfung lieferte das reine monoalkylierte Pridukt (703 mg, 86%). RPLC tR = 0,78 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 297,1 (M&spplus; + H, C&sub1;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2;S).
    • Allgemeine Alkylierung mit 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril für die Beispiele 198-203.
  • Monosubstituiertes Homopiperazin (100 mg, 0,468 mmol, 1,0 Äquiv.) in CH&sub3;CN (3 ml) wurde stufenweise mit 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril (168 mg, 0,561 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt, gefolgt von iPr&sub2;NEt (60 mg, 0,468 mmol, 1,2 Äquiv.). Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren für 16 h auf 70ºC erwärmt. Man ließ die Mischung abkühlen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie (SiO&sub2;, 3 · 5 cm, 20% CH&sub3;OH-EtOAc) gereinigt unter Liefern des gewünschten dialkylierten Materials (48 mg, 24%).
    • Beispiel 198:
  • Verbindung Nr. 264 (48 mg, 24%) wurde aus N,N-Diethyl-(1- homopiperazinyl)acetamid (100 mg, 0,468 mmol) und 4-Brom-2,2- diphenylbutyronitril (168 mg, 0,561 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkyierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,30 (20% CH&sub3;OH-EtOAc); RPLC tR = 4,58 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 433,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O).
    • Beispiel 199:
  • Verbindung Nr. 233 (225 mg, 73%) wurde aus 1-(4- picolyl)homopiperazin (200 mg, 1,05 mmol) und 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril (225 mg, 0,75 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkyierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,33 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR 4,27 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 411,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;).
    • Beispiel 200:
  • Verbindung Nr. 2 (155 mg, 52%) wurde aus 1-(4- Cyanobenzyl)homopiperazin (150 mg, 0,684 mmol) und 4-Brom-2,2- diphenylbutyronitril (226 mg, 0,752 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkyierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,58 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 433,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;O).
    • Beispiel 201:
  • Verbindung Nr. 3 (16 mg, 12%) wurde aus 1-(4- Chiorbenzyl)homopiperazin (68 mg, 0,30 mmol) und 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril (100 mg, 0,33 mmol, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkyierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,32 (5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,27 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 444,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;ClN&sub2;).
    • Beispiel 202:
  • Verbindung Nr. 4 (251 mg, 69%) wurde aus 1-[4- (Methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (200 mg, 0,75 mmol) und 4-Brom-2,2- diphenylbutyronitril (270 mg, 0,9 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkyierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,53 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 4,73 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 488,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub2;S).
    • Beispiel 203:
  • Verbindung Nr. 234 (9 mg, 5%) wurde aus 1-(4-Methyl-2- thienyl)-2-(1-homopiperazinylacetyl)hydrazin (95 mg, 0,32 mmol) und 4-Brom-2,2- diphenylbutyronitril (96 mg, 0,32 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkyierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,03 min (> 90%), 220 nm (Verfahren B - 10 min); ESI/MS m/e 516,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub2;S).
    • Herstellung von 1-(4-Cyanobenzyl)piperazin
  • Zu einer Lösung von Piperazin (5,17 g, 60 mmol, 2 Äquiv.) in EtOH (40 ml) wurde 1 M HCl-EtOH (60 ml) tropfenweise über 1 h hinzugegeben, und die Suspension wurde auf 70ºC für 1 h erwärmt. α-Brom-p-tolunitril (5,88 g, 30 mmol, 1 Äquiv.) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel mittels Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) und 2 N wäßriger KOH (70 ml) aufgeteilt, und die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem NaCl (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Chromatographie (SiO&sub2;, 20% CH&sub3;OH - 5% Et&sub3;N - CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte das monoalkylierte Material (2,6 g, 6,0 g theoretisch, 43%) als ein bernsteinfarbenes Öl.
    • Allgemeine Alkylierung von 1-(4-Cyanobenzyl)piperazin für die Beispiele 204 und 205.
  • Eine Lösung von 1-(4-Cyanobenzyl)piperazin (150 mg, 0,745 mmol) wurde mit Alkylierungsreagens (0,745 mmol, 1 Äquiv.) und iPr&sub2;NEt (156 ml, 0,894 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC erwärmt und mittels eines Vortex-Schüttlers für 16 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unmittelbar einer Chromatographie (SiO&sub2;, 4-7% CH&sub3;OH - CH&sub2;Cl&sub2;, Gradientenelution) unterworfen, um das gewünschte N,N-dialkylierte Piperazin zu liefern.
    • Beispiel 204:
  • Verbindung Nr. 9 (142 mg, 48%) wurde aus 1-(4- Cyanobenzyl)piperazin (150 mg, 0,745 mmol) und 3,3- Diphenylpropylmethansulfonat (216 mg, 0,745 mmol, 1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,47 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 396,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;).
    • Beispiel 205:
  • Verbindung Nr. 1 (166 mg, 53%) wurde aus 1-(4- Cyanobenzyl)piperazin (150 mg, 0,745 mmol) und 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril (224 mg, 0,745 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,82 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 422,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub4;).
    • Allgemeine Herstellung von Hydrazidalkylierungsmitteln
  • Das Hydrazidausgangsmaterial (7,93 mmol) wurde in CH&sub3;CN (20 ml) gelöst und mit Chloracetylchlorid (0,95 ml, 11,93 mmol, 1,5 Äquv.) und Et&sub3;N (1,11 ml, 7,96 mmol, 1,02 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde bei 25ºC für 16 h gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (300 ml) gelöst, mit 1 N wäßriger HCl (10 ml) und gesättigtem wäßrigem NaCl (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde mittels Verreibung mit EtOAc isoliert, gefolgt von Waschen mit Hexan oder Chromatographie (SiO&sub2;). Das allgemeine Alkylierungsverfahren für die Beispiele 163-194 wurde dann angewendet, um die gewünschten Homopiperazin-Analoga zu liefern.
    • Beispiel 206:
  • 1-Benzoyl-2-(chloracetyl)hydrazin (850 mg, 54%) wurde aus Benzhydrazid (1,00 g, 7,34 mmol) und Chloracetylchlorid (0,58 ml, 7,34 mmol, 1 Äquv.) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 78 (300 mg, 51%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-Benzoyl-2-(chloracetyl)hydrazin (80 mg, 0,38 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,44 (10% CH&sub3;OH- CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,85 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 471,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2;).
    • Beispiel 207:
  • 1-(Chloracetyl)-2-(phenylacetyl)hydrazin (1,24 g, 82%) wurde aus Phenylacetohydrazid (1,00 g, 6,66 mmol) und Chloracetylchlorid (0,53 ml, 6,66 mmol, 1 Äquv.) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 79 (71 mg, 51%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(Chforacetyl)-2-(phenylacetyl)hydrazin (85 mg, 0,38 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,40 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,02 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 485,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2;).
    • Beispiel 208:
  • 1-(2-Furoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (1,21 g, 75%) wurde aus 2- Furancarbonsäurehydrazid (1,06 g, 7,93 mmol) und Chloracetylchlorid (0,95 ml, 11,9 mmol, 1,5 Äquv.) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 251 (63 mg, 40%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(2-Furoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (76 mg, 0,38 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,42 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,60 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 461,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 209:
  • 1-(2-Thiophencarbonyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (1,14 g, 74%) wurde aus 2-Thiophencarbohydrazid (1,00 g, 7,03 mmol) und Chloracetylchlorid (0,86 ml, 10,6 mmol, 1,5 Äquv.) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 252 (88 mg, 54%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)- homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(2-Thiophencarbonyl)-2- (chloracetyl)hydrazin (82 mg, 0,38 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,47 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,92 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS mle 477,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2;S).
    • Beispiel 210:
  • 1-(Diphenylcarbamoyl)-4-(2-chloracetyl)semicarbazid (1,30 g, 65%) wurde aus 4,4-Diphenylsemicarbazid (1,5 g, 6,60 mmol) und Chloracetylchlorid (0,79 ml, 9,92 mmol, 1,5 Äquv.) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 297 (46 mg, 24%) wurde aus 1- (3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1- (Diphenylcarbamoyl)-4-(2-chloracetyl)semicarbazid (114 mg, 0,38 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,44 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,55 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 562,5 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub2;)
    • Beispiel 211:
  • 1-(Phenylcarbamoyl)-4-(2-chloracetyl)semicarbazid (1,19 g, 67 %) wurde aus 4-Phenylsemicarbazid (1,00 g, 6,62 mmol) und Chloracetylchlorid (0,79 ml, 9,92 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 82 (33 mg, 20%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(Phenylcarbamoyl)-4-(2-chloracetyl)semicarbazid (85 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,41 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,96 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 486,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub2;).
    • Beispiel 212:
  • 1-(Ethylcarbamoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (1,31 g, 76%) wurde aus Ethylcarbazat (1,00 g, 9,61 mmol) und Chloracetylchlorid (1,15 ml, 10,16 mmol, 1 Äquv.) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 224 (81 mg, 54%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(Ethylcarbamoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (68 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,44 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,91 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 439,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;)
    • Beispiel 213:
  • 1-(4-Nitrobenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin wurde aus 4- Nitrobenzhydrazid (1,00 g, 5,52 mmol) und Chloracetylchlorid (0,66 ml, 8,29 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verreibung mit EtOAc ergab das Hydrazin in quantitativer Ausbeute, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Verbindung Nr. 86 (56 mg, 32%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(4-Nitrobenzoyl)-2- (chloracetyl)hydrazin (96 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,46 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,56 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 516,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub4;).
    • Beispiel 214:
  • 1-(Toluoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin wurde aus 4- Toluylcarbonsäurehydrazid (1,00 g, 6,66 mmol) und Chloracetylchlorid (0,80 ml, 9,9 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verreibung mit EtOAc ergab das Hydrazin in quantitativer Ausbeute, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Verbindung Nr. 87 (61 mg, 37%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(Toluoyl)-2- (chloracetyl)hydrazin (74 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,44 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,51 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS mle 485,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2;)
    • Beispiel 215:
  • 1-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin wurde aus 4- Hydroxybenzhydrazid (1,00 g, 6,57 mmol) und Chloracetylchlorid (0,79 ml, 9,92 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verreibung mit EtOAc ergab das Hydrazin in quantitativer Ausbeute, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Verbindung Nr. 89 (71 mg, 43%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(4-Hydroxybenzoyl)-2- (chloracetyl)hydrazin (85 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,21 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B - 10 min); ESI/MS m/e 487,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 216:
  • 1-(2-Nitrobenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (0,579 g, 41%) wurde aus 2-Nitrobenzhydrazid (1,00 g, 5,52 mmol) und Chloracetylchlorid (0,66 ml, 8,83 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 90 (82 mg, 47%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(2-Nitrobenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (96 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,40 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,04 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 516,1 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub4;).
    • Beispiel 217:
  • 1-(4-Methoxybenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (1,783 g, 54%) wurde aus 4-Methoxybenzhydrazid (1,00 g, 6,00 mmol) und Chloracetylchlorid (0,72 ml, 9,00 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 92 (63 mg, 51%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(4-Methoxybenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (91 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,52 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,46 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 501,1 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 218:
  • 1-(Nicotinoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (1,29 g, 83%) wurde aus Nicotinhydrazid (1,00 g, 7,29 mmol) und Chloracetylchlorid (0,87 ml, 10,94 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 254 (100 mg, 66%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(Nicotinoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (87 mg, 0,41 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,12 (10% CH&sub3;OH- CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,61 min (93%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 472,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub2;).
    • Beispiel 219:
  • 1-(2-Benzo[b]thiophencarbonyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (0,578 g, 94%) wurde aus (2-Benzo[b]thiophencarbonyl)hydrazin (0,50 g, 2,60 mmol) und Chloracetylchlorid (0,31 ml, 3,90 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 255 (73 mg, 41%) wurde aus 1-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(2- Benzo[b]thiophencarbonyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (88 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,26 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,96 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 527,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2;S).
    • Beispiel 220:
  • 1-(4-Brombenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (0,886 g, 73%) wurde aus 4-Brombenzhydrazid (1,00 g, 4,64 mmol) und Chloracetylchlorid (0,55 ml, 6,90 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 98 (143 mg, 76%) wurde aus 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (100 mg, 0,34 mmol) und 1-(4-Brombenzoyl)-2-(chloracetyl)hydrazin (98 mg, 0,37 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,50 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,76 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 551,0 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub4;O&sub2;Br).
    • Herstellung von Natrium[4-(3,3-diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat
  • 1-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin (2,0 g, 6,79 mmol) wurde in CH&sub3;CN (60 ml) gelöst und mit Methylbromacetat (1,56 g, 10,18 mmol) und Et&sub3;N (1,42 ml, 10,18 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flash-Kieselgel- Säulenchromatographie (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9614, Vol./Vol.) unterworfen, um Methyl[4-(3,3-diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (1,93 g) in 78% zu ergeben. DC Rf = 0,53 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 4,71 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 367,1 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;).
  • Methyl[4-(3,3-diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (0,327 g, 0,89 mmol) wurde in einer Mischung aus Dioxan (3,1 ml), MeOH (1,1 ml) und 4 N NaOH (0,22 ml) gelöst. Nach Rühren für 30 min wurden weitere 5 Tropfen hinzugegeben, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Hydrolyse des Methylesters vollständig war. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flash- Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 1/1, Vol./Vol.) unterworfen, um Natrium[4-3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (0,278 g) in 88% Ausbeute zu ergeben. DC Rf = 0,22 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 1,98 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 353,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub2;).
    • Allgemeines Verfahren zum Kuppeln mit Natrium[4-(3,3- diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat für die Beispiele 221-253.
  • Natrium[4-(3,3-diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) wurde in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) und HOBt (12 mg, 0,089 mmol) suspendiert, und das Amin, das Hydrazid oder die Aminosäure (0,88 mmol) wurde hinzugegeben, der pH- Wert mit Et&sub3;N auf 7-8 eingestellt und die Mischung für 15 min bei 0ºC und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Konzentrieren der Mischung im Vakuum ergab einen Rückstand, der nicht aufgearbeitet, sondern unmittelbar mittels HPLC gereinigt wurde.
    • Beispiel 221:
  • Verbindung Nr. 270 (55,6 mg, 70%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (53,6 mg, 0,15 mmol) und Dihexylamin (39 ml, 0,167 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,46 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 8,27 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 520,6 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub3;N&sub3;O).
    • Beispiel 222:
  • Verbindung Nr. 83 (30 mg, 39%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (60,2 mg, 0,17 mmol) und Benzylhydrazindihydrochlorid (40 mg, 0,205 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,39 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,16 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 457,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O)
    • Beispiel 223:
  • Methyl-2-benzoylhydrazinacetat (0,418 g, 27%) wurde aus Benzhydrazid (1,00 g, 7,34 mmol) und Methylbromacetat (0,76 ml, 80,3 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens hergestellt. Verbindung Nr. 84 (37 mg, 44 %) wurde aus Natrium[4-(3,3-Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (56 mg, 0,158 mmol) und Methyl-2-benzoylhydrazinacetat (36 mg, 0,17 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,49 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,21 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 543,1 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub4;).
    • Beispiel 224:
  • Verbindung Nr. 84 (59 mg, 75%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (62 mg, 0,166 mmol) und 2- Aminoacetophenonhydrochlorid (33 mg, 0,195 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,40 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,51 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 470,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 225:
  • Verbindung Nr. 88 (41 mg, 58%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (50 mg, 0,14 mmol) und 4- Chlorbenzhydrazid (27 mg, 0,156 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,71 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 505,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub4;O&sub2;Cl).
    • Beispiel 226:
  • Verbindung Nr. 91 (55 mg, 68%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (60 mg, 0,16 mmol) und 2-Amino-4'- methoxyacetophenonhydrochlorid (36 mg, 0,176 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DG Rf = 0,55 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,50 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 500,2 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 227:
  • Verbindung Nr. 271 (51 mg, 73%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (60 mg, 0,16 mmol) und 2-Dipropylamin (24 ml, 0,176 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,56 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,51 min (> 85%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 436,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub3;O).
    • Beispiel 228:
  • Verbindung Nr. 186 (34 mg, 23%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (100 mg, 0,267 mmol) und Benzolsulfonohydrazid (54 mg, 0,31 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,47 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,31 min (87%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 507,5 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;S).
    • Beispiel 229:
  • Verbindung Nr. 93 (79 mg, 81%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (75 mg, 0,20 mmol) und 4- Aminobenzhydrazid (34 mg, 0,22 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,26 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,61 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 486,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub2;).
    • Beispiel 230:
  • Verbindung Nr. 94 (24,4 mg, 17%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (100 mg, 0,267 mmol) und 4- Methoxybenzolsulfonohydrazid (59,4 mg, 0,29 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,45 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,71 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 537,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4;S).
    • Beispiel 231:
  • Verbindung Nr. 95 (27,9 mg, 20%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (100 mg, 0,267 mmol) und p- Toluolsulfonohydrazid (55 mg, 0,295 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,52 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,91 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 521,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;S).
    • Beispiel 232:
  • Verbindung Nr. 272 (34 mg, 65%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und Glycinmethylesterhydrochlorid (10,6 mg, 0,084 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,42 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,96 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 424,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;)
    • Beispiel 233:
  • Verbindung Nr. 273 (37 mg, 72%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und Glycinamidhydrochlorid (9,3 mg, 0,084 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,32 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,76 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 409,3 (M&spplus;H, C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2;).
    • Beispiel 234:
  • Verbindung Nr. 274 (24 mg, 47%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und Glycin-tert.- butylesterhydrochlorid (14,1 mg, 0,084 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. Diese Verbindung wurde mittels Verdünnen mit CH&sub2;Cl&sub2;, Waschen mit NaHCO&sub3;, Salzlösung, Trocknen (MgSO&sub4;), Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gereinigt. Abschließende Reinigung mittel Kieselgel-Säulenchromatographie. DC Rf = 0,41 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,56 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 466,5 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;)
    • Beispiel 235:
  • Verbindung Nr. 275 (26,9 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und (D)-(-)-2- Phenylglycinol (13,2 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,42 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,21 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS mle 472,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;)
    • Beispiel 236:
  • Verbindung Nr. 226 (27,0 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und (1S,2R)-(-)-cis-1- Amino-2-indanol (14,3 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,42 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,36 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 484,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 237:
  • Verbindung Nr. 276 (24,9 mg, 20%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und (1R,2S)-(+)-cis- 1-Amino-2-indanol (14,3 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,42 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,26 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 484,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 238:
  • Verbindung Nr. 277 (29,9 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und dl- Octopaminhydrochlorid (18,2 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,24 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,76 min (95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 488,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 239:
  • Verbindung Nr. 278 (28,3 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und dl- Norphenylephrinhydrochlorid (18,2 mg, 0,38 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf 0,24 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,91 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 488,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;)
    • Beispiel 240:
  • Verbindung Nr. 279 (27,7 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und (1S,2S)-(+)-2- Amino-3-methoxy-1-phenyl-1-propanol (17,4 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,46 (10% CH&sub3;OH- CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,36 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 516,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 241:
  • Verbindung Nr. 280 (29,9 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und Norephedrinhydrochlorid (18,0 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,46 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,06 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 486,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 242:
  • Verbindung Nr. 281 (22,4 mg, 20%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und 2-Amino-1- phenylethanol (16,2 mg, 0,118 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,53 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,11 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 472,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 243:
  • Verbindung Nr. 298 (26,9 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und 2-Amino-1,3- propandiol (11,0 mg, 0,121 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,16 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,51 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 426,0 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 244:
  • Verbindung Nr. 282 (26,9 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und L-Phenylalaninol (17,8 mg, 0,118 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,53 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,31 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 486,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 245:
  • Verbindung Nr. 283 (27,0 mg, 46%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- Phenylalaninamid (19,3 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,25 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 2,16 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 499,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub2;).
    • Beispiel 246:
  • Verbindung Nr. 284 (24 mg, 42%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- Asparaginsäuredimethylesterhydrochlorid (19,0 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,46 (10% CH&sub3;OH- CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 2,16 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 496,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;)
    • Beispiel 247:
  • Verbindung Nr. 285 (32,4 mg, 49%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- phenylalaninbenzylester-p-toluolsulfonsäuresalz (34,3 mg, 0,08 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,53 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 2,53 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 590,6 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 248:
  • Verbindung Nr. 286 (22,5 mg, 40%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- Leucinmethylesterhydrochlorid (17,5 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,53 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 2,21 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 480,5 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 249:
  • Verbindung Nr. 287 (23 mg, 20%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- Tyrosinmethylesterhydrochlorid (22,3 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,01 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 530,2 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub4;).
    • Beispiel 250:
  • Verbindung Nr. 288 (23,8 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- Methioninmethylesterhydrochlorid (19,2 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,01 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 498,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;S).
    • Beispiel 251:
  • Verbindung Nr. 289 (21,6 mg, 30%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- Tryptophanmethylesterhydrochlorid (24,5 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,27 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 553,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 252:
  • Verbindung Nr. 299 (20,9 mg, 43%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und (1S,2R)-(+)-2- Amino-1,2-diphenylethanol (20,5 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,12 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS mle 548,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub2;)
    • Beispiel 253:
  • Verbindung Nr. 291 (23,8 mg, 41%) wurde aus Natrium[4-(3,3- Diphenylpropyl)homopiperazin-1-yl]acetat (30 mg, 0,08 mmol) und DL- Methioninmethylesterhydrochlorid (19,2 mg, 0,096 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,21 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 484,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;S).
    • Herstellung von [4-(3,3-Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetohydrazid
  • Methyl-[4-(3,3-Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetat (0,607 g, 1,66 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (1 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 19 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl (0,547 g) in 90% Ausbeute zu liefern. DC Rf = 0,35 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 1,39 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 367,1 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O)
    • Allgemeines Kupplungsverfahren für [4-(3,3-Diphenylpropyl)-1- homopiperazinyl]acetohydrazid für die Beispiele 254-256.
  • 4-(3,3-Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetohydrazid (60,5 mg, 0,165 mmol) wurde in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) und CH&sub3;CN (0,5 ml) gelöst. Pyridin (19 ml, 0,23 mmol) und das Sulfonylchlorid (0,195 mmol) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Nach Konzentrieren der Mischung im Vakuum wurde Flash-Kieselgel-Säulenchromatographie angewendet, um das gewünschte Produkt zu isolieren.
    • Beispiel 254:
  • Verbindung Nr. 96 (69 mg, 70%) wurde aus [4-(3,3- Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetohydrazid (65 mg, 0,177 mmol) und N- Acetylsulfanilylchlorid (46 mg, 0,195 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,35 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,36 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 564,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub4;S).
    • Beispiel 255:
  • Verbindung Nr. 97 (63,5 mg, 71%) wurde aus [4-(3,3- Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetohydrazid (60,5 mg, 0,165 mmol) und 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid (38,3 mg, 0,181 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 7,01 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 541,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub4;O&sub3;SCl).
    • Beispiel 256:
  • Verbindung Nr. 256 (40 mg, 53%) wurde aus [4-(3,3- Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetohydrazid (55 mg, 0,15 mmol) und 2- Thiophensulfonylchlorid (30 mg, 0,164 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 6,61 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 513,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;S&sub2;)
    • Beispiel 257:
  • Verbindung Nr. 99 (55 mg, 64%) wurde mittels Lösen von [4- (3,3-Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetohydrazid (51 mg, 0,139 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) und Zugabe von HOBt (21 mg, 0,155 mmol) und 4- (Methylsulfonyl)benzoesäure (29 mg, 0,146 mmol) hergestellt. Die Mischung wurde gekühlt (0ºC) und mit EDCI (45 mg, 0,151 mmol) behandelt, gefolgt von Et&sub3;N in der Weise, daß der pH-Wert um 8 betrug. Nach Rühren für 16 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluens: Gradient von 96/4 bis 94/6 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, Vol./Vol.) unterworfen, um die gewünschte Verbindung zu liefern. DC Rf = 0,45 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,06 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 549,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4;S).
    • Beispiel 258:
  • Verbindung Nr. 100 (45 mg, 64%) wurde mittels Lösen von [4- (3,3-Diphenylpropyl)-1-homopiperazinyl]acetohydrazid (49 mg, 0,134 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) und Zugabe von HOBt (20 mg, 0,148 mmol) und 4- Acetylbenzoesäure (23 mg, 0,14 mmol) hergestellt. Die Mischung wurde gekühlt (0 ºC) und mit EDCI (44 mg, 0,148 mmol) behandelt, gefolgt von Et&sub3;N in der Weise, daß der pH-Wert um 8 betrug. Nach Rühren für 16 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluens: Gradient von 96/4 bis 9416 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, Vol./Vol.) unterworfen, um die gewünschte Verbindung zu liefern. DC Rf = 0,46 (10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 6,26 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 513,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;)
    • Beispiel 259:
  • Verbindung Nr. 290 (6,6 mg, 64%) wurde durch Behandlung der Verbindung Nr. 286 (10,5 mg, 0,015 mmol) mit 0,44 ml 0,25 N LiOH (MeOH/H&sub2;O, 3/1, Vol./Vol.) bei Raumtemperatur für 16 h hergestellt. Nach dem Ansäuern der Reaktionsmischung mit TFA und Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand unter Verwendung einer kleinen C-18-Säule gereinigt (Eluens: Wasser gefolgt von MeOH). RPLC tR = 2,28 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 466,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 260:
  • Verbindung Nr. 292 (6,0 mg, 64%) wurde durch Behandlung der Verbindung Nr. 289 (9,6 mg, 0,0123 mmol) mit 0,35 ml 0,25 N LiOH (MeOH/H&sub2;O, 3/1, Vol./Vol.) bei Raumtemperatur für 16 h hergestellt. Nach dem Ansäuern der Reaktionsmischung mit TFA und Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand unter Verwendung einer kleinen C-18-Säule gereinigt (Eluens: Wasser gefolgt von MeOH). RPLC tR = 2,41 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 539,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 261: Herstellung von Verbindung Nr. 69
  • Eine Lösung von 1-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]homopiperazin (314 mg, 1,17 mmol) in CH&sub3;CN (50 ml) wurde schrittweise mit 3-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)phenyl]-3- phenylpropylmethansulfonat (456 mg, 1,17 mmol, 1 Äquiv.) und Na&sub2;CO&sub3; (124 mg, 1,17 mmol, 1 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h auf 70ºC erwärmt, auf 25ºC abgekühlt, filtriert und konzentriert. Chromatographie (SiO&sub2;, 2 · 20 cm, 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte das gewünschte Material (346 mg, 53%). RPLC tR = 7,63 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 563,2 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub4;S).
    • Beispiel 262: Herstellung der Verbindungen Nr. 72 und 73.
  • Eine Lösung von Verbindung Nr. 69 (278 mg, 0,494 mmol) in CH&sub3;OH (2 ml) wurde mit einer 1,0M Lösung von HCL-Et&sub2;O (5 ml) behandelt und bei 25ºC für 1 h gerührt. Konzentrieren und Chromatographie (SiO&sub2;, 2 · 20 cm, 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; zu CH&sub3;OH, Gradientenelution) lieferte die Verbindung Nr. 72 das gewünschte Material (132 mg, 51%) und die Verbindung Nr. 73 (88 mg, 35%). Verbindung Nr. 72: RPLC tR = 4,78 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 521,2 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;S). Für Verbindung Nr. 73: RPLC tR = 4,08 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 507,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S).
    • Beispiel 263: Herstellung von 1 -(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[3-hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 294).
  • 1. Eine Lösung von Di-tert.-butylcarbonat (25 g, 115 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 min zu einer Lösung von Homopiperazin (57 g, 5,0 Äquiv.) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. H&sub2;O (150 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu liefern, das mittels einfacher Destillation gereinigt wurde unter Ergeben von 1- (tert.-Butyloxycarbonyl)homopiperazin: 13,68 g, 59% Ausbeute. Farbloses Öl. Die Reinheit wurde mittels GC/MS (95%) bestimmt, m/e 200,1 (M&spplus;, C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;).
  • 2. 3-Chlorpropiophenon (7,14 g, 24,4 mmol), K&sub2;CO&sub3; (8,79 g, 1,50 Äquiv.) und Kl (1,41 mg, 0,2 Äquiv.) wurden zu einer Lösung des gereinigten 1-(tert.- Butyloxycarbonyl)homopiperazin (8,486 g, 42,4 mmol) in CH&sub3;CN (60 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70ºC für 17 h gerührt, und dann wurde AcOEt (200 ml) zu der gekühlten Mischung hinzugegeben. Der gefällte Feststoff wurde mittels Filtration entfernt und mit AcOEt (50 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird eingedampft unter Liefern eines Öls, das mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 0%-20% CH&sub3;CN/AcOEt) gereinigt, um 1-(tert.- Butyloxycarbonyl)-4-(3-phenyl-3-oxopropyl)homopiperazin zu ergeben: 11,27 g, 80 % Ausbeute, hellgelbes Öl; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,40-1,65 (m, 9H)1,80- 1,95 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 3,01 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,35-3,55 (m, 4H), 7,47 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,90-8,02 (m, 2H). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (Verfahren B) bestimmt. RPLC tR = 5,53 min (95%), 220 nm; ESI/MS m/e 333,4 (M&spplus; + H, C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub3;).
  • 3. Eine Lösung von 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)phenylmagnesiumbromid [hergestellt aus 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)brombenzol (28,5 g, 99,2 mmol) und Magnesiumspänen (2,30 g, 94,5 mmol) in Et&sub2;O (65 ml)] wurde bei 0ºC zu einer Lösung des gereinigten 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-(3-phenyl-3- oxopropyl)homopiperazins (11,25 g, 33,8 mmol) in trockenem THF (150 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, und das Rühren wurde für 3 h fortgesetzt. Gesättigtes wäßriges NH&sub4;Cl (300 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, die Mischung wurde für 15 min gerührt und mit AcOEt (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Liefern eines Öls (31,00 g), das mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 2%-25% AcOEt/Hexan) gereinigt wurde, um 1- (tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[3-(3-(tert.-dimethylsilyloxyphenyl)-3-hydroxy-3- phenylpropyl]homopiperazin zu ergeben: 9,00 g, 49% Ausbeute, schwachgelbes Öl; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 60,00 (s, 6H), 0,81 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4-2,55 (m, 4H), 3,25-3,45 (m, 4H), 6,50-6,56 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,28- 7,34 (m, 2H). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (Verfahren A) gereinigt. RPLC tR = 7,13 min (> 95%), 220 nm; ESI/MS m/e 541,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub9;N&sub2;O&sub2;Si).
  • 4. Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M Lösung in THF, 4,0 ml, 4,0 mmol, 1,03 Äquiv.) wurde zu einer Lösung des gereinigten 1-(tert.- Butyloxycarbonyl)-4-[3-(3-(tert.-dimethylsilyloxyphenyl)-3-hydroxy-3- phenylpropyl]homopiperazins (2,11 g, 3,90 mmol) in THF (35 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. H&sub2;O (100 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und Mischung mit AcOEt (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wirde unter vermindertem Druck entfernt unter Liefern eines Öls (3,11 g), das mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 50% AcOEt/Hexan) gereinigt wurde, um 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[3-hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 294) zu ergeben: 1.381 g, 83% Ausbeute, farbloses Öl; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,47 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,45-2,9 (m, 8H), 3,3-3,8 (m, 4H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,05-7,28 (m, 2H), 7,3-7,38 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (Verfahren B) bestimmt. RPLC tR = 5,30 min (> 95%), 220 nm; ESI/MS m/e 427,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub4;).
    • Beispiel 264: Herstellung von 1-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3- phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295)
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,90 g, 10,0 mmol, 4,0 Äquiv.) wurde zu einer Lösung des gereinigten 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)- 3-phenylpropyl]homopiperazins (Verbindung Nr. 294, 1,066 g, 2,50 mmol) in CH&sub3;CN (15 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2,0 h gerührt, und dann wurden H&sub2;O (50 ml) und CH&sub3;OH (20 ml) hinzugegeben. Anionenaustauscherharz (11,5 g, DOWEX 1 · 2-200, gewaschen mit wäßrigem NaOH) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde sanft bei Raumtemperatur für 5 min bewegt. Das Harz wurde mittels Filtration entfernt und mit CH&sub3;OH (300 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde eingedampft unter Liefern eines Öls (1,35 g), das mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 5% - > 10% CH&sub3;OH, 5% TFA/CH&sub2;Cl&sub2;) gereingt wurde, um 1-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3- phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295) zu ergeben: 657 mg, 81% Ausbeute, farbloses Öl; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,8-2,0 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 6H), 3,0-3,15 (m, 4H), 6,68-6,75 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 1H), 7,10-7,38 (m, 5H), 7,42-7,52 (m, 2H). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (Verfahren B) bestimmt. RPLC tR = 4,27 min (> 99%), 220 nm; ESI/MS m/e 327,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;).
    • Beispiel 265: Allgemeine Alkylierung von 1-[3-Hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Herstellung von Verbindung Nr. 185)
  • 1-Benzoyl-2-(chloracetyl)hydrazin (60 mg, 0,281 mmol, 1,2 Äquiv.) und Et&sub3;N (118 mg, 1,17 mmol, 5,0 Äquiv.) wurden zu einer Lösung von 1-[3-Hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 100 mg, 0,306 mmol) in CH&sub3;CN (2,0 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60-70 ºC für 13 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft unter Liefern eines Öls, das mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 10% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, um Verbindung Nr. 185 zu ergeben: 71 mg, 46% Ausbeute, farbloses Öl; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,85-2,00 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,78-3,00 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,40-7,65 (m, 5H), 7,88 (d, 2H, J = 5,4 Hz). Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS (Verfahren B) bestimmt. RPLC tR = 5,08 min (> 98%), 220 nm; ESI/MS m/e 503,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub4;).
    • Beispiel 266:
  • Verbindung Nr. 259, Di-TFA-Salz (54,8 mg, 15%), wurde aus 1- [3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 158 mg, 0,486 mmol) und Maybridge GK02253 (136 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. Das Produkt wurde mittels präparativer RPLC gereinigt. RPLC tR = 4,60 min (> 98%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 523,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub4;S).
    • Beispiel 267:
  • Verbindung Nr. 227 (20 mg, 35%), wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 36 mg, 0,11 mmol) und N-(3-Brompropyl)phthalimid (32 mg, 1,1 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,23 min (98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 514,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub4;).
    • Beispiel 268:
  • Verbindung Nr. 227260 (105 mg, 67%), wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 100 mg, 0,306 mmol) und 1-(Chloracetyl)-2-(2-thiophencarbonyl)hydrazin (61 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,95 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 509,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub4;O&sub4;S).
    • Beispiel 269:
  • Verbindung Nr. 261 (94 mg, 53%), wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 100 mg, 0,306 mmol) und Maybridge RF 00404 (79 mg, 1, 2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,52 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 572,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;ClN&sub5;O&sub4;).
    • Beispiel 270:
  • Verbindung Nr. 293 (65 mg, 48%), wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 100 mg, 0,306 mmol) und N,N-Diethylacetamidd (150 mg, 4,3 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,68 min (89%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 440,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 271:
  • Verbindung Nr. 228 (97 mg, 63%), wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 100 mg, 0,306 mmol) und 1-(Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (230 mg, 4,6 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,98 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 501,1 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 272:
  • Verbindung Nr. 229 (60 mg, 63%), wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 59 mg, 0,182 mmol) und 4-Brom-2-butenylphenylsulfan (50 mg, 1,0 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,20 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 521,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub4;S).
    • Beispiel 273:
  • Verbindung Nr. 262, Di-TFA-Salz (88 mg, 48%), wurde aus 1- [3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 80 mg, 0,245 mmol) und 1-(Chloracetyl)-2-(5-methylthiophencarbonyl)hydrazin (68 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,23 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 509,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub4;S).
    • Beispiel 274:
  • Verbindung Nr. 187, Di-TFA-Salz (19 mg, 9,5%), wurde aus 1- [3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 80 mg, 0,245 mmol) und Salor S2.688-4 (88 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,22 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 589,0 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub6;S).
    • Beispiel 275:
  • Verbindung Nr. 189 (26 mg, 42%), wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 40 mg, 0,123 mmol) und N-(Phenacyl)chloracetamid (32 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,73 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 502,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub4;).
    • Herstellung von 1-[4-(Brommethyl)benzolsulfonyl]pyrrol
  • NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 40 mg, 1,0 mmol) wurde zu einer Lösung von Pyrrol (67 mg, 1,0 mmol) in THF (2,0 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. Dann wurde 4- (Brommethyl)benzolsulfonylchlorid (269 mg, 1,0 mmol) zu der Mischung hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für zusätzliche 10 min wurde Salzlösung (15 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde mit AcOEt (40 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Liefern eines Öls, das mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 10% AcOEt/Hexan) gereinigt wurde, um 1- [4-(Brommethyl)benzolsulfonyl]pyrrol zu ergeben: 46 mg, 15% Ausbeute, farbloses Öl. Die Reinheit wurde mittels GC/MS bestimmt (> 95%). m/e 299 (M&spplus;, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;NO&sub2;BrS).
    • Beispiel 276:
  • Verbindung Nr. 190 (27 mg, 40%) wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 40 mg, 0,123 mmol) und 1-[4-(Brommethyl)benzolsulfonyl]pyrrol (40 mg, 1,24 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,85 min (> 98%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 546,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub4;S).
    • Beispiel 277:
  • Verbindung Nr. 191 (39 mg, 61%) wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 40 mg, 0,123 mmol) und 1-(Chloracetyl)-2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazin (28 mg, 1,0 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 4,72 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 519,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub5;).
    • Beispiel 278:
  • Verbindung Nr. 194, Di-TFA-Salz (39 mg, 42%) wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 40 mg, 0,123 mmol) und 1-(Chloracetyl)-2-(4-chlorbenzoyl)hydrazin (31 mg, 1,0 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR 5,48 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS mle 537,0 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;ClN&sub5;O&sub4;).
    • Beispiel 279:
  • Verbindung Nr. 195, DI-TFA-Salz (30 mg, 33%) wurde aus 1- [3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 40 mg, 0,123 mmol) und 1-Chloracetyl-4-phenylsemicarbazid (28 mg, 1,0 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 5,18 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 518,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub5;O&sub4;.
    • Beispiel 280:
  • Verbindung Nr. 231, Di-TFA-Salz (29 mg, 42%) wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 30 mg, 0,092 mmol) und Brombiman (28 mg, 1,0 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 1,87 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 517,4 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub4;).
    • Beispiel 281:
  • Verbindung Nr. 196, Di-TFA-Salz (33 mg, 46%), wurde aus 1- [3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 30 mg, 0,092 mmol) und Maybridge CD08063 (29 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,07 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 557,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;ClN&sub4;O&sub4;S).
    • Beispiel 282:
  • Verbindung Nr. 232, Di-TFA-Salz (6,6 mg, 9,1%), wurde aus 1- [3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 30 mg, 0,092 mmol) und Maybridge BTB12299 (18 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. Das Produkt wurde mittels präparativer RPLC gereinigt. RPLC tR = 1,48 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 451,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub4;O&sub4;).
    • Beispiel 283:
  • Verbindung Nr. 296 (16 mg, 18%), wurde aus 1-[3-Hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 78 mg, 0,24 mmol) und Acetylchlorid (19 mg, 1,0 Äquiv.) hergestellt. Acetylchlorid und Et&sub3;N (121 mg, 1,2 mmol, 5,0 Äquiv.) wurden zu einer Lösung von 1-[3-Hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295) in CH&sub3;CN (2,0 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (10 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die Mischung mit AcOEt (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Liefern eines Öls, das mittels Säulenchromatographie (SiO&sub2;, 3-10% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, um 1- Acety-4-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 296) zu ergeben: 16 mg, 18% Ausbeute, farbloses Öl; RPLC tR = 4,75 min (89 %), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS mle 369,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub3;).
    • Beispiel 284:
  • Verbindung Nr. 263, TFA-Salz (40 mg, 23%), wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyipropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 80 mg, 0,25 mmol), 2-(4-Chlorbutyryl)thiophen (70 mg, 0,3 Äquiv.) und Triethylamin (174 ml, 1,25 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,58 (5% Et&sub3;N-10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 4,98 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 479,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;S).
    • Beispiel 285:
  • Verbindung Nr. 188, TFA-Salz (31 mg, 17%), wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 80 mg, 0,25 mmol), 3-Chlorpropyl-p-tolylsulfon (70 mg, 0,3 mmol) und Triethylamin (174 ml, 1,25 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,62 (5% NEt&sub3;-10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,25 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 523,3 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4;S).
    • Beispiel 286:
  • Verbindung Nr. 192, TFA-Salz (34 mg, 19%), wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 80 mg, 0,25 mmol), 4-(Chloracetyl)-catechol (56 mg, 0,3 mmol) und Triethylamin (174 ml, 1,25 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,62 (5% NEt&sub3;-10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 4,68 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 477,3 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;).
    • Beispiel 287:
  • Verbindung Nr. 230, TFA-Salz (30 mg, 17%), wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 80 mg, 0,25 mmol), Glycidylmethacrylat (43 mg, 0,3 mmol) und Triethylamin (174 ml, 1,25 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,6 (5% NEt&sub3;-10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 4,95 min (90 %), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 469,0 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;).
    • Beispiel 288:
  • Verbindung Nr. 193, TFA-Salz (44 mg, 49%), wurde aus 1-[3- Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 50 mg, 0,15 mmol), 2-Chlor-4'-fluor-3'-nitroacetanilid (50 mg, 0,12 mmol) und Triethylamin (104 ml, 0,75 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. DC Rf = 0,6 (5% NEt&sub3;-10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;); RPLC tR = 5,78 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 523,0 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub4;O&sub5;F).
    • Herstellung von 1-[-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin
  • 1. Trifluoressigsäure (4,75 ml) wurde zu einer Lösung von 1-[3-Hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin (Verbindung Nr. 295, 60 mg, 0,184 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,25 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde eingedampft unter Liefern von 1-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin als einem farblosen Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2. Eine Lösung von 1-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]- homopiperazin in EtOH (6 ml) wurde bei 1 atm für 1,5 h in der Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle (60 mg) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch Celite entfernt und mit EtOH (30 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde eingedampft, um 1-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-3- phenylpropyl]homopiperazin (2 TFA-Salz, 100 mg, quantitativ) als einen weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. RPLC tR = 1,62 min (Verfahren B); ESI/MS m/e 311,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub2;O):
    • Beispiel 289: Allgemeine Alkylierung von 1-[3-(3-Hydroxyphenyl)-3- phenylpropyl]homopiperazin (Herstellung von Verbindung Nr. 257)
  • Maybridge GK02253 (17 mg, 0,074 mmol, 1, 2 Äquiv.) und Et&sub3;N (37 mg, 0,37 mmol, 6,0 Äquiv.) wurden zu einer Lösung von 1-[3-(3-Hydroxyphenyl)-3- phenylpropyl]homopiperazin-2TFA-Salz (33 mg, 0,061 mmol) in Ch&sub3;CN (2,0 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70ºC für 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft unter Liefern eines Öls, das mittels präparativer RPLC gereinigt wurde, um Verbindung Nr. 257-Di-TFA-Salz zu ergeben: 8,0 mg, 18 % Ausbeute, farbloses Öl. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt. RPLC tR = 1,90 min (> 95%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 507,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub3;S).
    • Beispiel 290:
  • Verbindung Nr. 101, Di-TFA-Salz (6,0 mg, 14%), wurde aus 1- [3-(3-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropyl]homopiperazin-Di-TFA-Salz (33 mg, 0,061 mmol) und N-(Phenacyl)chloracetamid (16 mg, 1,2 Äquiv.) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. Das Produkt wurde mittels präparativer RPLC gereinigt. RPLC tR = 1,92 min (> 85%), 220 nm (Verfahren B); ESI/MS m/e 486,2 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub3;)
    • Herstellung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)piperazin.
  • 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperazin (1,00 g, 5,4 mmol) wurde in CH&sub3;CN (27 ml) gelöst und mit 3,3-Diphenylpropylmesylat (1,6 g, 5,6 mmol, 1,05 Äquiv.) und iPrNEt (1,40 ml, 8,05 mmol, 1,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 70 ºC für 16 h erwärmt, abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (SiO&sub2;, 1% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt unter Liefern des gewünschten Boc-geschützten Materials (988 mg, 48%). Das Produkt wurde mit 3M HCl-CH&sub3;OH (26 ml) behandelt und bei 25ºC für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in tBuOH-H&sub2;O (26 ml) gelöst. Dowex 500-Anionenaustauscherharz wurde bis pH = 9 hinzugegeben. Der Rückstand wurde filtriert und die Lösung konzentriert unter Liefern des gewünschten Produkts (702 mg, 98%).
    • Allgemeine Alkylierung von 1-(3,3-Diphenylpropyl)piperazin.
  • 1-(3,3-Diphenylpropyl)piperazin (50 mg, 0,178 mmol) wurde in CH&sub3;CN (1 ml) gelöst und mit Alkylierungsmittel (0,196 mmol, 1,1 Äquiv.) und iPrNEt (40 ul, 0,232 mmol, 1,3 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h auf 70ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die Proben wurden mittels Normalsäulenchromatographie oder präparativer RPLC gereinigt.
    • Beispiel 291:
  • Verbindung Nr. 236 (Di-TFA-Salz, 72 mg, 53%) wurde aus 1- (3,3-Phenylpropyl)piperazin (50 mg, 0,178 mmol) und Maybridge GK02553 (46 mg, 0,196 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,12 min (> 90%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 477,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2;S).
    • Beispiel 292:
  • Verbindung Nr. 10 (Di-TFA-Salz, 36 mg, 27%) wurde aus 1- (3,3-Phenylpropyl)piperazin (50 mg, 0,178 mmol) und N-(Phenacyl)chloracetamid (42 mg, 0,196 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,41 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 456,5 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;).
    • Beispiel 293:
  • Verbindung Nr. 11 (Di-TFA-Salz, 76 mg, 57%) wurde aus 1- (3,3-Phenylpropyl)piperazin (50 mg, 0,178 mmol) und 1-Benzoyl-2- (chloracetyl)hydrazin (42 mg, 0,196 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,26 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 457,4 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2;).
    • Beispiel 294:
  • Verbindung Nr. 12 (Di-TFA-Salz, 54 mg, 46%) wurde aus 1- (3,3-Phenylpropyl)piperazin (50 mg, 0,178 mmol) und 2-Hydroxy-5- nitrobenzylbromid (46 mg, 0,196 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,20 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 432,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;).
    • Beispiel 295:
  • Verbindung Nr. 13 (43 mg, 49%) wurde aus 1-(3,3- Phenylpropyl)piperazin (50 mg, 0,178 mmol) und N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-2- bromacetamid (46 mg, 0,196 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,66 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 489,2 (M&spplus; + H, C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;).
    • Beispiel 296:
  • Verbindung Nr. 14 (55 mg, 62%) wurde aus 1-(3,3- Phenylpropyl)piperazin (50 mg, 0,178 mmol) und N-(4-Acetamido-3- methoxyphenyl)-2-bromacetamid (46 mg, 0,196 mmol) unter Anwendung des allgemeinen Alkylierungsverfahrens hergestellt. RPLC tR = 2,27 min (> 95%), 220 nm (Verfahren A); ESI/MS m/e 501,2 (M&spplus; + H, C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;).
    • Beispiel 297: Messung der Hemmung der MIP-1α-Bindung an-THP-1- Zellen durch Testverbindungen.
  • Die Human-Monozyten-Leukämiezell-Linie THP-1 wurde in einem Assay-Puffer (RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.), enthaltend 0,1% BSA und 25mM HEPES, eingestellt auf pH 7,4) suspendiert, um eine Suspension mit einer Konzentration von 1 · 10&sup7; Zellen/ml zu ergeben. Die Testverbindung wurde in dem Assaypuffer verdünnt und als die Testverbindungslösung verwendet. Iodiertes humanes MIP-1α (DuPont NEN Co.) wurde in Assaypuffer zu 250 nCi/ml gelöst und als die Ligandenlösung verwendet. In einer Filterplatte mit 96 Vertiefungen (Millipore Co.) wurden 25 ul der Testverbindungslösung, 25 ul der markierten Ligandenlösung und 50 ul der Zellsuspension in dieser Reihenfolge in Aliquoten in jede Vertiefung gegeben, gerührt (Gesamtreaktionsvolumen 100 ul) und für eine Stunde bei 18ºC inkubiert.
  • Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung filtriert, und der Filter wurde zweimal mit 200 ul kaltem PBS (200 ul kaltes PBS wurden hinzugegeben und dann filtriert) gewaschen. Der Filter wurde entfernt und in einem RIA-Röhrchen (luchi Seieido Co.) plaziert, und die an den Zellen auf dem Filter verbliebene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Gammazählers (Aloka Co.) gemessen.
  • Um die Fähigkeit der Testverbindungen zu berechnen, das Binden von humanem MIP-1α an THP-1-Zellen zu hemmen, wurde nicht-spezifisches Binden, bestimmt durch Zugabe von 100 ng unmarkiertem humanem MIP-1α (Peprotech Co.) anstelle der Testverbindung, subtrahiert, während die Zählwerte ohne Zugabe einer Testverbindung als 100% genommen wurden.
  • Hemmung (%) = (1 - (A - B)/(C - B)) · 100
  • (A, Zählwerte mit zugegebener Testverbindung; B, Zählwerte mit 100 ng des unmarkierten humanen zugegebenen MIP-1α; C, Zählwerte mit [¹²&sup5;I]-markiertem humanem zugegebenem MIP-1α).
  • Wenn die Hemmung durch die zyklischen Diamin-Derivate dieser Erfindung gemessen wurde, zeigten zum Beispiel die folgenden Verbindungen > 20% hemmende Aktivität bei 100 uM. Diese Verbindungen sind die Verbindungen mit den Nrn. 1, 2, 3, 9, 34, 50, 52, 53, 54, 57, 59, 63, 64, 65, 66, 71, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 123, 197, 204, 210, 211, 212, 213, 215, 216, 218, 220, 221, 222, 223, 233, 246, 250, 252, 253, 258, 264, 265, 269, 270 und 297.
    • Beispiel 298: Messung der Hemmung der MCP-1-Bindung an THP-1- Zellen. 1. Konstruktion von das humane MCP-1-Gen tragendem rekombinantem Baculovirus
  • Basierend auf der kürzlich veröffentlichten Sequenz des humanen MCP-1-Gens (zum Beispiel T. Yoshimura et al., Febs Letters, 1989, 244, 487-493) wurden zwei DNA-Primer (5'-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3' und 5'- TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3'), flankiert von Restriktionsenzymstellen, verwendet, um ein DNA-Fragment aus cDNA, die aus humanen Endothelialzellen (erworben von Kurabow Co.) abgeleitet ist, zu amplifizieren. Das amplifizierte Fragment wurde mit den Restriktionsenzymen (Pstl und Xbal) geschnitten, in einen Transfervektor pVL1393 (Invitrogen Co.) ligiert, und der entstehende Vektor wurde gemeinsam mit infektiösem Baculovirus in Sf-9-Insektenzellen co-transfiziert, und der Überstand wurde einem Plaqueassay unterworfen, um rekombinantes Human- MCP-1-Gen-Baculovirus zu ergeben.
    • 2. Synthese von [¹²&sup5;I]-markiertem humanem MCP-1, exprimiert in Baculovirus
  • Unter Anwendung des Verfahrens von K. lshü et al. (Biochem Biophys Research Communications 1995, 206, 955-961) wurden 5 · 10&sup6; Sf-6-Insektenzellen mit 5 · 10&sup7; PFU (plaquebildende Einheiten) des rekombinanten Human-MCP-1-Gen- Baculovirus infiziert und für 7 Tage in Ex-Cell-401-Medium kultiviert. Der Kulturüberstand wurde affinitätsgereinigt unter Verwendung einer Heparin- Sepharose-Säule (Pharmacia Co.) und dann weiter unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC (Vydac C18-Säule) gereinigt unter Herstellung von gereinigtem humanem MCP-1. Das gereinigte humane MCP-1 wurde proteinmarkiert durch Amersham Co. unter Anwendung des Bolton-Hunter- Verfahrens, um [¹²&sup5;I]-markiertes, in Baculovirus exprimiertes humanes MCP-1 (spezifische Aktivität 2000 Ci/mmol) zu ergeben.
    • 3. Messung der Hemmung der Bindung von [¹²&sup5;I]-markiertem, in Baculovirus exprimiertem, humanem MCP-1 an THP-1-Zellen.
  • Die Human-Monozyten-Leukämie-Zell-Linie THP-1 wurde in einem Assay-Puffer (RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.), enthaltend 0,1% BSA und 25mM HEPES, eingestellt auf pH 7,4) suspendiert, um eine Suspension mit einer Konzentration von 1 · 10&sup7; Zellen/ml zu ergeben. Die Testverbindung wurde in dem Assaypuffer verdünnt und als die Testverbindungslösung verwendet. Oben beschriebenes [¹²&sup5;I]-markiertes humanes MCP-1 wurde in Assaypuffer zu 1 mCi/ml gelöst und als die markierte Ligandenlösung verwendet. In einer Filterplatte mit 96 Vertiefungen (Millipore Co.) wurden 25 ul der Testverbindungslösung, 25 ul der markierten Ligandenlösung und 50 ul der Zellsuspension in dieser Reihenfolge in Aliquoten in jede Vertiefung gegeben, gerührt (Gesamtreaktionsvolumen 100 ul) und für eine Stunde bei 18ºC inkubiert.
  • Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung filtriert, und der Filter wurde zweimal mit 200 ul kaltem PBS (200 ul kaltes PBS wurden hinzugegeben und dann filtriert) gewaschen. Der Filter wurde entfernt und in einem RIA-Röhrchen (luchi Seieido Co.) plaziert, und die an den Zellen auf dem Filter verbliebene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Gammazählers (Aloka Co.) gemessen.
  • Um die Fähigkeit der Testverbindungen zu berechnen, das Binden von humanem MCP-1 an THP-1-Zellen zu hemmen, wurde nicht-spezifisches Binden, bestimmt durch Zugabe von 100 ng unmarkiertem humanem MCP-1 anstelle der Testverbindung, subtrahiert, während die Zählwerte ohne Zugabe einer Testverbindung als 100% genommen wurden.
  • Hemmung (%) = (1 - (A - B)/(C - B)) · 100
  • (A, Zählwerte mit zugegebener Testverbindung; B, Zählwerte mit 100 ng des unmarkierten humanen zugegebenen MCP-1; C, Zählwerte mit [¹²&sup5;I]-markiertem humanem MCP-1).
  • Wenn die Hemmung durch die zyklischen Diamin-Derivate dieser Erfindung gemessen wurde, zeigten zum Beispiel die folgenden Verbindungen > 20% hemmende Aktivität bei 100 uM. Diese Verbindungen sind die Verbindungen mit den Nrn. 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 36, 50, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 61, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 72, 73, 75, 76, 78, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 98, 99, 100, 101, 103, 104, 106, 107, 108, 109, 114, 116, 117, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 148, 149, 151, 152, 9 53, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 213, 214, 215, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 236, 246, 248, 249, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 267, 269, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 284, 287, 288, 293, 294, 295, 296, 298 und 299.
    • Beispiel 299: Messung der Hemmung der Bindung von [¹²&sup5;I]-markiertem humanem MCP-1 an Zellen, die den MCP-1-Rezeptor exprimieren. 1. Ableitung von Zellen, die den MCP-1-Rezeptor exprimieren
  • Ein cDNA-Fragment, das den MCP-1-Rezeptor (berichtet von S. Yamagami et al., Biochemical Biophysical Research Communications 1994, 202, 1156-1162) enthält, wurde in das Expressionsplasmid pCEP4 (Invitrogen Co.) an der NotI-Stelle kloniert, und das erhaltene Plasmid wurde in die Human-Nieren-Epithelialzell-Linie 293- EBNA unter Verwendung von Lipofectamin-Reagenz (Gibco-BRL Co.) transfiziert. Die Zellen wurden in der Gegenwart des selektiven Mittels (Hygromycin) kultiviert, und eine stabil exprimierende Transfektions-Linie wurde erhalten. Die Expression des Rezeptors wurde durch Binden des [¹²&sup5;I]-markierten humanen MCP-1 bestätigt.
    • 2. Messung der Hemmung der Bindung von [¹²&sup5;I]-markiertem, in Baculovirus exprimiertem, humanem MCP-1 an den MCP-1-Rezeptor exprimierende Zellen.
  • Die den MCP-1-Rezeptor exprimierenden Zellen auf Gewebekulturschalen wurden unter Verwendung eines Zellenkratzers angekratzt und in Assaypuffer (D- MEM(Gibco-BRL Co.), enthaltend 0,1% BSA und 25 mM HEPES, eingestellt auf einen pH-Wert von 7,4) suspendiert, um eine Zellsuspension mit einer Konzentration von 6 · 10&sup6; Zellen/ml zu ergeben. Die Testverbindung wurde in dem Assaypuffer verdünnt auf Konzentrationen von 0,16, 0,8, 4, 20 und 100 uM. Der Rest des Verfahrens war so wie in Beispiel 163 beschrieben.
  • Wenn die Hemmung durch die zyklischen Diamin-Derivate dieser Erfindung gemessen wurde, zeigte zum Beispiel Verbindung Nr. 36 eine dosisabhängige Hemmung mit einer 50% Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) von 17 uM.
    • Beispiel 300: Messung der Hemmung der Zellchemotaxis
  • Um die Hemmung der Zellchemotaxis durch die Verbindungen dieser Erfindung zu bestimmen, wurde die Zellchemotaxis gemessen, die durch den Monozyten- Chemotaxis-Faktor MCP-1 verursacht wird, unter Verwendung der Human- Monozyten-Leukämiezell-Linie THP-1 als der chemotaktischen Zelle gemäß dem Verfahren von Fall et al. (J. Immunol. Methods, 190,33, 239-247). 2 · 10&sup6; Zellen/ml der THP-1-Zellen (suspendiert in RPMI-1640 (Flow Laboratories Co.) + 10% FCS) wurden in einer oberen Kammer (200 ul) einer Mikro-Chemotaxis-Kammer mit 96 Vertiefungen (Neuroprobe, eingetragener Handelsname) plaziert, und humanes rekombinantes MCP-1 in einer gleichen Lösung (Peprotech. Co.) mit einer Endkonzentration von 20 ng/ml wurde in der unteren Kammer plaziert, mit einem Polycarbonatfilter (PVP-frei, Neuroprobe; eingetragener Handelsname) zwischen den beiden Kammern. Diese wurden bei 37ºC für 2 h in 5% CO&sub2; inkubiert.
  • Der Filter wurde entfernt, und die Zellen, die auf die Unterseite des Filters gewandert waren, wurden fixiert, angefärbt unter Verwendung von Diff Quick (Kokusai Shiyaku Co.) und dann quantifiziert unter Verwendung eines Plattenlesers (Molecular Device Co.) bei einer Wellenlänge von 550 nm, um den Index der Zellwanderung als den Mittelwert von 3 Vertiefungen zu bestimmen. Zusätzlich wurden Testverbindungen in der oberen Kammer zusammen mit THP-1 plaziert, und die Hemmung der Zellwanderung (Hemmung IC&sub5;&sub0; (uM)) wurde bestimmt. Die Hemmung wurde definiert als ((Zellwanderung induziert durch MCP-1 ohne Testverbindung in der oberen Kammer) - (Zellwanderung ohne Zugabe von MCP-1 in der unteren Kammer) = 100%), und die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%-ige Hemmung ergab, wurde als IC&sub5;&sub0; bezeichnet.
  • Wenn die Hemmung durch die zyklischen Diamin-Derivate dieser Erfindung gemessen wurde, betrug die 50% Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) für Verbindung Nr. 36 9 uM und für Verbindung Nr. 240 30 uM.
    • Beispiel 301: Hemmung der Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ im Maus-DNFB-Induzierte-Kontakt-Hypersensitivitäts-Modell
  • 7 Wochen alte männliche Balb/c-Mäuse (Charles River Co.) wurden für 1 Woche gehalten, nach welcher die Haare vom Bauch bis zur Brust mit einem elektrischen Rasierer abrasiert wurden. 1 Tag und 2 Tage später wurden die rasierten Flächen zweimal mit 25 ul 0,5% Dinitrofluorbenzol (DNFB) (Wako Pure Chemicals Co.) in Aceton : Olivenöl = 4 : 1 bestrichen. Am Tag 6 wurden beide Seiten des rechten Ohrs für eine Induktion mit 10 ul 0,2% Dinitrofluorbenzol (DNFB) (Wako Pure Chemicals Co.) 10 ul Aceton : Olivenöl = 4 : 1 bestrichen, während das linke Ohr mit 10 ul Aceton : Olivenöl = 4 : 1 ohne DNFB bestrichen wurde. Als ein Testmittel wurde Verbindung Nr. 36 oder Verbindung Nr. 240 in Aceton auf 20 mg/ml gelöst und zweimal 30 min vor und nach der DNFB-Induktion angewendet (25 uI/Ohr/Dosis).
  • In der Kontrollgruppe (Gruppe ohne Wirkstoffverabreichung) wurde die Acetonlösung ohne irgendeine Testverbindung angewendet. Es befanden sich dabei 8 Mäuse in sowohl der Kontrollgruppe als auch der experimentellen Gruppe. Um das Ablecken des DNFB und der Testverbindung zu verhindern, wurde die Halskette für Mäuse während der Studie verwendet (Natsume Seisakujo Co.). 48 h nach der DNFB-Induktion wurden die Ohrläppchen unter Verwendung eines Federdruck-Mikrometers (Ozaki Seisakujo) untersucht. Die Veränderung der Ohrläppchendicke wurde gemäß der folgenden Formel berechnet.
  • Zunahme = 100 · ((Dicke des rechten Ohrläppchens nach der Sensibilisierung - Dicke des rechten Ohrläppchens vor der Sensibilisierung)/Dicke des rechten Ohrläppchens vor der Sensibilisierung - (Dicke des linken Ohrläppchens nach der Sensibilisierung - Dicke des linken Ohrläppchens vor der Sensibilisierung)/ Dicke des linken Ohrläppchens vor der Sensibilisierung)
  • Nach der Untersuchung wurde das isolierte Ohr in Formalin fixiert, und mit Hämatoxylin-Eosin angefärbte histopathologische Schnitte wurden für die Bilduntersuchung präpariert. Unter Verwendung einer Digitalkamera (Fuji Color Service, HC-1000), die auf einem aufrechten Mikroskop installiert war, und eines Personal Computers (Macintosh 8100/100AV, unter Verwendung von Photoshop- Software) wurden die Farbbilder digitalisiert und analysiert unter Verwendung einer zweiten Bildanalyse-Software (NIH Image). Die Parameter, die gemessen wurden, waren epidermale Verdickung, Ödembildung (Fläche von dermalem und subkutanem Gewebe) und zelluläre Infiltration von Gewebe (Zahl der Kerne in der Dermis und in subkutanem Gewebe).
  • Beide Verbindungen zeigten signifikante hemmende Aktivität.

Claims (20)

1. Zyklisches Diamin-Derivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der nachstehenden Formel [I]:
und eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen sind, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen, Stickstoffatomen oder Kombinationen davon, worin die Phenylgruppe oder aromatische heterozyklische Gruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;- C&sub8; Nie-deralkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, Phenoxygruppen, Methylendioxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppen, Carboxygruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;- C&sub7; Alkanoylaminogruppen, Dioxolanylgruppen oder durch eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -NR&sup5;R&sup6;, substituiert sein kann oder mit einem Benzol ring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert ist, wobei die Substituenten für die Phenylgruppe oder die aromatische heterozyklische Gruppe und den kondensierten Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist, eine oder mehrere Gruppen sind, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxygruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, und
R&sup5; und R&sup6; gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen sind;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;- C&sub6; Niederalkoxygruppe oaer C&sub2;-C&sub7; Niederalkoxygruppe darstellt;
j eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt;
k 2 oder 3 darstellt;
R&sup4; eine Gruppe ist, dargestellt durch:
1) -A¹-R&sup7;
worin R&sup7; eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe ist, welche mit jedweder Anzahl der gleichen oder verschiedenen substituiert sein kann und welche Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifiuoromethylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylgruppen, Trifluoromethylsulfonylgruppen, unsubstituierte Phenylsulfonylgruppen oder substituiert mit einer Hydroxygruppe, 1-Pyrrolylsulfonyfgruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkanoylaminogruppen oder eine Gruppe sind, dargestellt durch die Formel: -CONR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen sind; A¹ eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)m- oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)p-G-(CH&sub2;)q-, worin G G¹ oder G² darstellt, worin G¹ -O-, -CO, -SO&sub2;-, -CO-O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH- oder -NH-SO&sub2;- darstellt, und G² -(C=NH)NH-SO&sub2;-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NR¹&sup0;-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NH-SO&sub2;-, oder -CO-N(CH&sub2;-CO-OCH&sub3;)-NH-CO- darstellt, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; q 0 oder 1 darstellt;
2) -A²-R¹¹
worin A² -CO- oder -SO&sub2;- bedeutet; R¹¹ ist:
a) eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe, worin die Substituenten eine oder mehrere Gruppen sind, welche gleich oder verschieden sind und welche Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Gruppen dargestellt durch die Formel -CH&sub2;- NR¹²R¹³, oder Gruppen sind, dargestellt durch die Formel:
b) eine unsubstituierte oder substituierte aromatische monozyklische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen, Stickstoffatomen oder Kombinationen davon, wobei die Substituenten eine oder mehrere Gruppen sind, welche gleich oder verschieden sein können und Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen sind oder
c) eine Gruppe der Formel: -CH&sub2;-NR¹&sup5;R¹&sup6;,
wobei R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen sind und R¹&sup6; eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe ist, wobei die Substituenten eine oder mehrere der gleichen oder verschiedener Gruppen sind und Halogenatome, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe sind;
3) -(OH&sub2;)n-R¹&sup7;,
worin, wenn n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R¹&sup7; eine Gruppe ist, welche ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkinylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6; Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7; Alkenoylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CHOH)CH&sub2;OR¹&sup8;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CO-NH-NH-CO-OR¹&sup9;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
oder eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
oder eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
wobei R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkinylgruppe ist und R¹&sup9; eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt und der Rest R¹&sup7; weiter an jedweden möglichen Stellen mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen substituiert sein kann;
4) -(CH&sub2;)r--A³-R²&sup0;
worin r eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt; A³ eine Einfachbindung, -CO-CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NH-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NH- SO&sub2;-, -(CHOH)-CH&sub2;- oder -(CHOH)-CH&sub2;-O-CH&sub2; darstellt, R²&sup0; eine aromatische heterozyklische Gruppe darstellt, die 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt 2115 Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen oder Kombinationen davon, wobei die aromatische heterozyklische Gruppe mit einer oder mehreren Gruppen, welche gleich oder verschieden sind, substituiert sein kann und welche Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen oder Pyrrolylgruppen sind oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert ist; oder
5) -CH&sub2;-CO-NR²¹R²²
worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt; R²² ein Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
darstellt, oder R²¹ und R²², wenn zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen vier- bis siebengliedrigen gesättigten heterozyklischen Ring bilden, welcher ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein anderes Stickstoffatom enthalten kann, wobei s 0 oder 1 darstellt, t eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt; R²³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe darstellt; R²&sup4; ein Wasserstoff oder eine Phenylgruppe, welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, darstellt; R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe oder eine 3-Indolylgruppe und R²&sup6; eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder eine Phenylalkyloxygruppe darstellt,
mit der Maßgabe, daß, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist, dann j nicht 0 ist, ein Substituent für R&sup7; nicht Hydroxy, C&sub1;-C&sub6; Niederalkyl oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxy ist; G¹ nicht -O- oder -CO- ist, dessen Substituenten, wenn R¹¹ eine Phenylgruppe ist, nicht eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe sind, R¹&sup7; nicht ein Wasserstoffatom, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe ist; r nicht 0 ist und A³ nicht eine Einfachbindung oder -CO- ist,
mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R³ ein Wasserstoffatom ist und k 2 darstellt, R&sup7; nicht unsubstituiert ist; m nicht 0 ist und R¹¹ nicht eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist,
und, wenn R³ eine Cyanogruppe ist, R&sup7; nicht unsubstituiert ist und die Substituentengruppen für R&sup7; nicht ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin k in Formel [I] 3 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin j in Formel [I] 2 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin in Formel [I] R³ ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin in Formel [I] R³ eine Hydroxygruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin in Formel [I] R¹ und R² gleich oder verschieden voneinander sind und substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin in der vorgenannten Formel [I] R&sup4; eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel: -CH&sub2;-R&sup7;, worin R&sup7; wie für R&sup7; in Formel [I] definiert ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-R&sup7;, -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-CH&sub2;-R&sup7;-, -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-NH-R&sup7;-, -CH&sub2;-CO- NH-CH&sub2;-CO-R&sup7;, -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-R, -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-NH-R²&sup0;, oder -CH&sub2;-CO-NH-CH&sub2;-CO-R²&sup0; ist, worin R&sup7; und R²&sup0; wie in Formel [I] definiert sind.
9. Verwendung einer Verbindung, dargestellt durch die nachstehende Formel [II]:
oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und eine Phenylgruppe oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen sind, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen, Stickstoffatomen oder Kombinationen davon, worin die Phenylgruppe oder aromatische heterozyklische Gruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub8; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, Phenoxygruppen, Methylendioxygruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppen, Carboxygruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylaminogruppen, Dioxolanylgruppen oder durch eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -NR&sup5;R&sup6;, substituiert sein kann oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert ist, wobei die Substituenten für die Phenylgruppe oder die aromatische heterozyklische Gruppe und den kondensierten Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist, gegebenenfalls mit einem oder mehren Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Habgenatomen, Hydroxygruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, und R&sup5; und R&sup6; gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppen sind;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, ein C&sub1;- C&sub6; Niederalkoxygruppe oder C&sub2;-C&sub7; Niederalkanoyloxygruppe darstellt;
j eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt;
k 2 oder 3 darstellt;
R&sup4; eine Gruppe ist, dargestellt durch:
1) -A¹-R&sup7;
worin R&sup7; eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe ist, welche mit einer oder mehreren Gruppen der gleichen oder verschiedenen substituiert sein kann und welche Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Trifluoromethylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub7; Alkanoylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylgruppen, Trifluoromethylsulfonylgruppen, unsubstituierte Phenylsulfonylgruppen oder substituiert mit einer Hydroxygruppe, 1-Pyrrolylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylsulfonylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Alkanoylaminogruppen oder eine Gruppe sind, dargestellt durch die Formel: -CONR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;- C&sub6; Niederalkylgruppen sind; A¹ eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)m- oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -(CH&sub2;)p-G- (CH&sub2;)Q-, worin G G¹ oder G² darstellt, worin G¹ -O-, -CO, -SO&sub2;-, -CO-O-, - CONH-, -NHCO-, -NHCONH- oder -NH-SO&sub2;- darstellt, und G² -(C=NH)NH-SO&sub2;-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NR¹&sup0;-, -CO-NH-CH&sub2;- CO-, -CO-NH-NH-SO&sub2;-, oder -CO-N(CH&sub2;-CO-OCH&sub3;)-NH-CO- darstellt, R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; q 0 oder 1 darstellt;
2) -A²-R¹¹
worin A² -CO- oder -SO&sub2;- bedeutet; R¹¹:
a) eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe ist, welche mit einer oder mehreren Substituenten substituiert ist, welche gleich oder verschieden sind und Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen, Gruppen, dargestellt durch die Formel -OH&sub2;-NR¹²R¹³, oder Gruppen sind, dargestellt durch die Formel:
b) eine aromatische monozyklische heterozyklische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen, Stickstoffatomen oder Kombinationen davon, welche mit einer oder mehreren Gruppen der gleichen oder verschiedenen substituiert sein können und welche Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen sind, oder
c) eine Gruppe der Formel: -CH&sub2;-NR¹&sup5;R¹&sup6;,
ist, wobei R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen sind und R¹&sup6; eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe ist, welche mit einem oder mehreren Substituenten der gleichen oder verschiedenen Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe substituiert sein können;
3) -(CH&sub2;)n-R¹&sup7;,
worin R¹&sup7; eine Gruppe ist, die an jedweden Stellen mit einer oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sein kann, welche Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Niederalkylgruppen oder C&sub1;-C&sub6;- Niederalkoxygruppen sind, und welche ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Hydroxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkinylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6; Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7; Alkenoylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: - (CHOH)CH&sub2;OR¹&sup8;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel: -CO-NH-NH- CO-OR¹&sup9;, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
oder eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
oder eine Gruppe dargestellt durch die Formel:
darstellt, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6; Niederalkinylgruppe ist und R¹&sup9; eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe bedeutet;
4) -(CH&sub2;)r-A³-R²&sup0;
worin r eine ganze Zähl von 0 bis 3 darstellt; A³ eine Einfachbindung, -CO- -CO-NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-NH-, -CO-NH-CH&sub2;-CO-, -CO-NH-NH- SO&sub2;-, -(CHOH)-CH&sub2;- oder -(CHOH)-CH&sub2;-O-CH&sub2; darstellt, R²&sup0; eine aromatische heterozyklische Gruppe darstellt, die 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen oder Kombinationen davon, worin die aromatische heterozyklische Gruppe mit einer oder mehreren Gruppen, welche gleich oder verschieden sind, substituiert sein kann und Halogenatome, C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppen oder Pyrrolylgruppen sind oder mit einem Benzolring unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert ist; oder
5) -CH&sub2;-CO-NR²¹R²²
worin R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe darstellt; R²² ein Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel:
darstellt, oder R²¹ und R²², wenn zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen vier- bis siebengliedrigen gesättigten heterozyklischen Ring bilden, welcher ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein anderes Stickstoffatom enthalten kann, wobei s 0 oder 1 darstellt, t eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt; R²³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe oder C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe darstellt; R²&sup4; ein Wasserstoff oder eine Phenylgruppe, welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, darstellt; R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, welche mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe oder eine 3-Indolylgruppe darstellt, und R²&sup6; eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Niederalkoxygruppe oder eine Phenylalkyloxygruppe darstellt,
6) ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkanoylgruppe oder C&sub2;-C&sub7; Alkoxycarbonylgruppe,
zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung des Bindens von Chemokinen an den Rezeptor einer Targetzelle und/oder dessen Wirkung auf eine Targetzelle.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin k in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz 3 ist.
11. Verwendung nach Anspruch 9, worin j in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz 2 ist.
12. Verwendung nach Anspruch 9, worin in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz R³ ein Wasserstoffatom ist.
13. Verwendung nach Anspruch 9, worin in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz R³ eine Hydroxygruppe ist.
14. Verwendung nach Anspruch 9, worin R¹ und R² in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz gleich oder verschieden voneinander sind und substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen sind.
15. Verwendung nach Anspruch 9, worin R&sup4; eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel: -CH&sub2;-R&sup7;, worin der Rest R&sup7; der gleiche ist wie für R&sup7; in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz definiert.
16. Verwendung nach Anspruch 9, worin R&sup4; eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel: -CH&sub2;-R²&sup0;, worin der Rest R²&sup0; der gleiche ist wie für R&sup7; in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz definiert.
17. Verwendung nach Anspruch 9, wobei R&sup4; in der vorstehenden Formel [II] -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-R&sup7;, -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-CH&sub2;-R&sup7;-, -CH&sub2;-CO-NH-NH- CO-NH-R&sup7;-, -CH&sub2;-CO-NH-CH&sub2;-CO-R&sup7;, -CH&sub2;-CO-NH-NH-CO-R, -CH&sub2;- CO-NH-NH-CO-NH-R²&sup0;, oder -CH&sub2;-CO-NH-CH&sub2;-CO-R²&sup0; ist, wobei in den Formeln R&sup7; und R²&sup0; die gleichen sind wie in der vorgenannten Formel [II] oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalz definiert.
18. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Chemokin MIP-1α ist.
19. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Chemokin MCP-1 ist.
20. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Chemokin IL-8 ist.
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