MXPA06005630A - Composicion y metodo para mejorar la biodisponibilidad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con composiciones y metodos para mejorar la biodisponibilidad de agentes beneficos con baja solubilidad en agua.

Description

clasificar sustancias activas, basado en su solubilidad acuosa y la permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto activo, el BCS toma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y el grado de absorción del fármaco de conjuntos IR sólidos: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal. De acuerdo con el BCS, las sustancias activas se clasifican como sigue: Clase 1 : Alta Solubilidad-Alta Permeabilidad; Clase 2: Baja Solubilidad-Alta Permeabilidad; Clase 3: Alta Solubilidad-Baja Permeabilidad y Clase 4: Baja Solubilidad-Baja Permeabilidad. La disolución y/o solubilización en el tracto gastrointestinal y el transporte luminal de las moléculas disueltas es el paso limitante para la absorción de los agentes benéficos de Clase 2, y por lo tanto, el incremento de las velocidades de disolución es un objetivo importante. Los agentes benéficos de Clase 2 son un reto continuo para la administración, debido a los problemas asociados con la agregación, precipitación y dificultad en la preparación de los conjuntos. En el pasado, se han logrado excelentes resultados con formulaciones que incrementan la solubilidad de agentes benéficos de Clase 2, incluyendo formulaciones de portadores líquidos autoemulsificantes ("SEF") que permiten que un agente benéfico se absorba más fácilmente a través de las membranas gastrointestinales del paciente y hacia la corriente sanguínea, como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,419,952, 6,342,249 y 6,174,547. Las descripciones de cada uno de los documentos anteriores se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Sin embargo, siempre es deseable desarrollar nuevos métodos para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos con baja solubilidad en agua, tales como los agentes benéficos de Clase 2. Se ha descubierto ahora que las composiciones y métodos pueden utilizarse para desarrollar nuevos conjuntos para mejorar la biodisponibilidad de agentes benéficos de Clase 2.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se describen conjuntos para suministrar agentes benéficos con baja solubilidad en agua. Los conjuntos comprenden portadores de partícula porosa en contacto con mezclas que comprenden agentes benéficos y polímeros solubles en agua. También se describen métodos para preparar un conjunto para suministrar agentes benéficos con baja solubilidad en agua, los métodos comprenden proporcionar portadores de partícula porosa, proporcionar soluciones que comprenden los solventes, agentes benéficos y polímeros solubles en agua, y aplicar las soluciones a los portadores. De manera similar, se describen métodos de suministro de agentes benéficos con baja solubilidad en agua a pacientes. Tales métodos comprenden proporcionar portadores de partícula porosa, proporcionar soluciones que comprenden los solventes, agentes benéficos y polímeros solubles en agua, aplicar las soluciones a los portadores, y administrar los portadores cargados al paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un esquema del suministro del fármaco de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con composiciones y métodos para mejorar la biodisponibilidad de agentes benéficos con baja solubilidad en agua. Como se muestra en la Figura 1 , se mezcla un agente benéfico, en esta modalidad un fármaco, con un polímero para formar un complejo fármaco/polímero 12. Un portador poroso 14 se pone en contacto con el complejo fármaco/polímero 12, para crear un conjunto 6. Si se desea, tales conjuntos pueden ser fácilmente incorporados en una plataforma de suministro (no descrita) de un agente benéfico convencional. Cuando el conjunto 16 se coloca en un medio acuoso, tal como tras la administración a un paciente, el complejo fármaco/polímero 12 se disocia del portador 14. De igual manera, el complejo fármaco/polímero 12 mismo, se disocia en su componente del fármaco 12a y las porciones del polímero 12b, haciendo el fármaco disponible para la absorción. En una modalidad, la presente invención incluye un conjunto para suministrar un agente benéfico con baja solubilidad en agua, que comprende un portador de partícula porosa en contacto con una mezcla que comprende el agente benéfico y un polímero soluble en agua. Las partículas porosas que son útiles, están caracterizadas por una alta compresibilidad o resistencia a la tracción, alta porosidad y baja friabilidad. El portador de partícula porosa se selecciona de aluminometasilicato de magnesio, fosfato de calcio dibásico anhidro, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, fibra de cáscara de soya y dióxido de silicio aglomerado. El aluminometasilicato de magnesio (AfeOs-MgO-USiOa-xFbO), está disponible de Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japón, bajo el nombre comercial NEUSILIN. El aluminometasilicato de magnesio puede representarse por la fórmula general AI203.Mg0.xS¡02 nhkO, en donde x está en un intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2, y n satisface la relación 0<n<10. El fosfato de calcio dibásico anhidro (CaHP04), está disponible de Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japón, bajo el nombre comercial FUJICALIN. Una partícula porosa particularmente adecuada se ejemplifica por la forma particular del fosfato ácido de calcio descrito en la Patente de E.U.A. No. 5,486,365, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Como se describe en la presente, el fosfato ácido de calcio se prepara mediante un procedimiento que proporciona un fosfato ácido de calcio similar a la incrustación que puede representarse por la fórmula CaHPO4 mhfeO, en donde m satisface la expresión 0<m<2.0.

La celulosa microcristalina está disponible bajo el nombre comercial AVICEL de FMC BioPolymer, Fíladelfía, PA, EUA, y bajo el nombre comercial ELCE A de Degussa AG, Alemania. La carboximetil celulosa sódica reticulada está disponible bajo el nombre comercial AC-DI- SOL de FMC BioPolymer, Filadelfia, PA, EUA. La fibra de cáscara de soya está disponible bajo el nombre comercial FL-1 SOY FIBER de Fibred Group, Cumberland, Maryland, EUA. El dióxido de silicio aglomerado está disponible bajo el nombre comercial CAB-O-SIL de Cabot Corporation, Boston, MA, EUA, y está disponible bajo el nombre comercial AEROSIL de Degussa AG, Alemania. De manera preferida, el portador de partícula porosa es aluminometasiiicato de magnesio o fosfato de calcio dibásico anhidro, y de manera más preferida, el portador de partícula porosa es aluminometasiiicato de magnesio. De manera preferida, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. De manera más preferida, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. En una modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto. En otra modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. En aún otra modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el Intervalo de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso del conjunto. Los agentes benéficos utilizados en la presente invención incluyen todos aquellos compuestos conocidos que tienen un efecto en los humanos o animales, que también tienen una baja solubilidad en agua. Tales compuestos incluyen todos aquéllos que pueden clasificarse como de la Clase 2 bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) expuesto por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA). La determinación de a que Clase del BCS pertenece un fármaco, es una cuestión de experimentación de rutina, bien conocida por aquellos con experiencia en la técnica. Los ejemplos benéficos ejemplares que pueden suministrarse mediante el sistema osmótico de esta invención incluyen edisilato de proclorperacina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato de isoproternol, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de fenmetracina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de fenidato de metilo, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol, clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de medicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, tietilperacina, maleato, anisindona, teranitrato de difenadion eritritilo, digoxina, isofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina con aluminio, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, progestinas, estrogénico progrestacional, corticosteroides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metiltesterona, 17 ß- estradiol, etinil estradiol, éter 3-metílico de etinil estradiol, prednisolona, acetato de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel oretindona, noretiderona, progesterona, norgestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindaco, diclofenaco, ¡ndoprofeno, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, valproato sódico, ácido valproico, taxanos tales como paciitaxel, camptotecinas tales como 9-aminocamtotecina, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropmacina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, éster pivaloiloxietílico del clorhidrato de a-metildopa, teofilina, gluconato de calcio, lactato ferroso, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, haloperiodol, zomepirac, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, nifedipina, diltiazen, verapamilo, lisinoprilo, captoprilo, ramiprilo, fosimoprilo, benazeprilo, libenzaprilo, cilazaprilo, cilazaprilat, perindoprilo, zofenoprilo, enalaprilo, indalaprilo, cumaprilo, acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína y verapamilo, sulfato de indinavir, lamivudina, estavudlna, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de fenidato de metilo y pemolina. Los agentes benéficos que tienen baja solubilidad en agua, por ejemplo, menos que 50 microgramos/ml, son útiles con la presente invención. Los agentes benéficos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína, verapamilo, sulfato de indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de fenidato de metilo y pemolina. De manera preferida, los agentes benéficos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína y verapamilo.

De manera más preferida, tales compuestos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido y budesnonida. De manera preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% en peso del conjunto, y de manera más preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto. Sin restricción por lo anterior, el agente benéfico está, de manera preferida, presente en un intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg.

Otros agentes benéficos conocidos en la técnica se incorporan también, como se describe en Pharmaceutical Sciences, 14a Ed., 1979, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficial Agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial Agent Handbook, 1976, Saunder Company, Filadelfia, Pa.; Medical Chemistry, 3a Ed., Vol. 1 y 2, Wiley-lnterscience, Nueva York; y, Physician's Desk Reference, 55a Ed., 1998, Medical Economics Co., Nueva Jersey. Se entenderá que el agente benéfico puede estar en varias formas tales como moléculas no cargadas, complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, salicilato y lo similar. Para los agentes ácidos benéficos, pueden utilizarse sales de metales, aminas o cationes orgánicos, por ejemplo, amonio cuaternario. Pueden utilizarse derivados de los agentes benéficos, tales como bases, ésteres, éteres y amidas. El polímero es etil(hidroxietil)celulosa, disponible de Berol Nobel, Suecia, hidroxipropil metilcelulosa disponible de The Dow Chemical Company, EUA, bajo el nombre comercial METHOCEL, hidroxietil celulosa modificada con grupos hidrofóbicos, tales como CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100, disponible de The Dow Chemical Company, EUA, copolímeros aniónicos basados en ácido metacrílico y metacrilato de metilo, por ejemplo, que tienen una relación de grupos carboxilo libres a grupos carboxilo esterificados con metilo de 1 : > 3 (es decir, de aproximadamente 1 :1 o aproximadamente 1 :2), con un peso molecular promedio de 135000, disponible bajo el nombre comercial EUDRAGIT, de Degussa AG, Alemania (subsidiaria de Rohm), o cualquier polímero entérico. Los polímeros preferidos incluyen más hidroxipropil metilcelulosa hidrofóbica, tal como (os disponibles bajo los nombres comerciales METHOCEL E, METHOCEL J y METHOCEL HB, todos de The Dow Chemical Company, EUA, y copolímeros de ácido metacrílico, tales como los disponibles bajo el nombre comercial EUDRAGIT L y EUDRAGIT S, ambos de Degussa AG, Alemania. Ei polímero más preferido es la hidroxipropil metilcelulosa. De manera preferida, el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso del conjunto, y de manera más preferida, el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del conjunto. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para preparar un conjunto para suministrar un agente benéfico con baja solubilidad en agua, que comprende proporcionar un portador de partícula porosa, proporcionar una solución que comprende un solvente, el agente benéfico y un polímero soluble en agua; y aplicar la solución al portador. La solución puede aplicarse poniendo en contacto el portador con la solución mediante cualesquier métodos convencionales, incluyendo el rociado.

El solvente es agua, acetona, etanol, metanol, sulfóxido de dimetilo ("DMSO"), cloruro de metileno y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es etanol y agua. En otra modalidad, el solvente es etanol y DMSO. En aún otra modalidad, el solvente es DMSO. Las partículas porosas que son útiles, están caracterizadas por una alta compresibilidad o resistencia a la tracción, alta porosidad y baja friabilidad. El portador de partícula porosa se selecciona de aluminometasilicato de magnesio, fosfato de calcio dibásico anhidro, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, fibra de cáscara de soya y dióxido de silicio aglomerado. El aluminometasilicato de magnesio (AI2O3.MgO.1.7SiO2.xH2O), está disponible de Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japón, bajo el nombre comercial NEUSILIN. El aluminometasilicato de magnesio puede representarse por la fórmula general AI2O3.MgO.xSiO2 nH2O, en donde x está en un intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2, y n satisface la relación 0<n<10. El fosfato de calcio dibásico anhidro (CaHPO4), está disponible de Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japón, bajo el nombre comercial FUJICALIN. Una partícula porosa particularmente adecuada se ejemplifica por la forma particular del fosfato ácido de calcio descrito en la Patente de E.U.A. No. 5,486,365, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Como se describe en la presente, fosfato ácido de calcio se prepara mediante un procedimiento que proporciona fosfato ácido de calcio similar a la incrustación que pueden representarse por la fórmula CaHP04 mH20, en donde m satisface la expresión 0<m<2.0. La celulosa microcristalina está disponible bajo el nombre comercial AVICEL de FMC BioPolymer, Filadelfia, PA, EUA, y bajo el nombre comercial ELCEMA de Degussa AG, Alemania. La carboximetil celulosa sódica reticulada está disponible bajo el nombre comercial AC-DI-SOL de FMC BioPolymer, Filadelfia, PA, EUA. La fibra de cáscara de soya está disponible bajo el nombre comercial FL-1 SOY FIBER de Fibred Group, Cumberland, Maryland, EUA. El dióxido de silicio aglomerado está disponible bajo el nombre comercial CAB-O-SIL de Cabot Corporation, Boston, MA, EUA, y está disponible bajo el nombre comercial AEROSIL de Degussa AG, Alemania. De manera preferida, el portador de partícula porosa es aluminometasilicato de magnesio o fosfato de calcio dibásico anhidro, y de manera más preferida, el portador de partícula porosa es aluminometasilicato de magnesio. De manera preferida, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. De manera más preferida, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. En una modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto. En otra modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. En aún otra modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso del conjunto. Los agentes benéficos utilizados en la presente invención, incluyen todos aquellos compuestos conocidos que tienen un efecto en humanos o animales, que también tienen una baja solubilidad en agua. Tales compuestos incluyen todos aquéllos que pueden clasificarse como de la Clase 2 bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) expuesto por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA). La determinación de a que Clase del BCS pertenece un fármaco es una cuestión de experimentación de rutina, como se conoce por aquellos con experiencia en la técnica. Los agentes benéficos ejemplares que pueden suministrarse mediante el sistema osmótico de esta invención incluyen edisilato de proclorperacina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato de isoproternol, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de fenmetracina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de fenidato de metilo, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol, clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de medicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, tietilperacina, maleato, anisindona, teraniírato de difenadion eritritilo, digoxina, isofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina con aluminio, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, progestinas, estrogénico progrestacional, corticosteroides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metiltesterona, 17 ß- estradiol, etinil estradiol, éter 3-metílico de etinil estradiol, prednisolona, acetato de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel oretindona, noretiderona, progesterona, norgestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindaco, diclofenaco, indoprofeno, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, valproato sódico, ácido valproico, taxanos tales como paclitaxel, camptotecinas tales como 9-aminocamptotecina, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropmacina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, éster pivaloiloxietílico dei clorhidrato de a-metildopa, teofilina, gluconato de calcio, lactato ferroso, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, haloperiodol, zomepirac, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, nifedipina, diltiazen, verapamilo, lisinoprilo, captoprilo, ramiprilo, fosimoprilo, benazeprilo, libenzaprilo, cilazaprilo, cilazaprilat, perindoprilo, zofenoprilo, enalaprilo, indalaprilo, cumaprilo, acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína y verapamilo, sulfato de ¡ndinavir, lamivudina, estavudina, mesllato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de fenidato de metilo y pemolina. Los agentes benéficos que tienen baja solubilidad en agua, por ejemplo, menos que 50 microgramos/ml, son útiles con la presente invención. Los agentes benéficos incluyen acetato de megestrol, clprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína, verapamilo, sulfato de indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de fenidato de metilo y pemolina. De manera preferida, los agentes benéficos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína y verapamilo. De manera más preferida, tales compuestos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido y budesnonida. De manera preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% en peso del conjunto, y de manera más preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto. Sin restricción por lo anterior, el agente benéfico está, de manera preferida, presente en un intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg. Otros agentes benéficos conocidos en la técnica se incorporan también, como se describe en Pharmaceutical Sciences, 14a Ed., 979, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficial Agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial Agent Handbook, 1976, Saunder Company, Filadelfia, Pa.; Medical Chemistry, 3a Ed., Vol. 1 y 2, Wiley-lnterscience, Nueva York; y, Physician's Desk Reference, 55a Ed., 1998, Medical Economics Co., Nueva Jersey. Se entenderá que el agente benéfico puede estar en varias formas tales como moléculas no cargadas, complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, salicilato y lo similar. Para los agentes ácidos benéficos, pueden utilizarse sales de metales, aminas o cationes orgánicos, por ejemplo, amonio cuaternario. Pueden utilizarse derivados de los agentes benéficos, tales como bases, ésteres, éteres y amidas. El polímero es etil(hidroxietil)celulosa, disponible de Berol Nobel, Suecia, hidroxipropil metilcelulosa disponible de The Dow Chemical Company, EUA, bajo el nombre comercial METHOCEL, hidroxietil celulosa modificada con grupos hidrofóbicos, tales como CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100, disponible de The Dow Chemical Company, EUA, copolímeros aniónicos basados en ácido metacrílico y metacrilato de metilo, por ejemplo, que tienen una relación de grupos carboxilo libres a grupos carboxilo esterificados con metilo de 1 : > 3 (es decir, de aproximadamente 1 :1 o aproximadamente 1 :2), con un peso molecular promedio de 135000, disponible bajo el nombre comercial EUDRAGIT, de Degussa AG, Alemania (subsidiaria de Rohm), o cualquier polímero entérico. Los polímeros preferidos incluyen más hidroxipropil metilcelulosa hidrofóbica, tal como los disponibles bajo los nombres comerciales METHOCEL E, METHOCEL J y METHOCEL HB, todos de The Dow Chemical Company, EUA, y copolímeros de ácido metacrílico, tales como los disponibles bajo el nombre comercial EUDRAGIT L y EUDRAGIT S, ambos de Degussa AG, Alemania. El polímero más preferido es la hidroxipropil metilcelulosa. De manera preferida, el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso del conjunto, y de manera más preferida, el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del conjunto. En aún otra modalidad de la presente invención, se describe un método para suministrar un agente benéfico con baja solubilidad en agua a un paciente, que comprende proporcionar una portador de partícula porosa, proporcionar una solución que comprende un solvente, el agente benéfico y un polímero soluble en agua, aplicar la solución al portador y administrar el portador cargado al paciente.

La solución puede aplicarse poniendo en contacto el portador con la solución mediante cualesquier métodos convencionales, incluyendo el rociado. La administración puede ser mediante cualesquier medios convencionales, incluyendo vía un sistema de suministro. En términos de los sistemas de suministro del agente benéfico, se han logrado excelentes resultados con el sistema OROS™ de ALZA, el cual utiliza tecnología de osmosis para lograr que un agente benéfico sea más fácilmente absorbido a través de las membranas gastrointestinales del paciente y en la corriente sanguínea. Una capa de agente benéfico y un motor osmótico se encierran en una cápsula dura rodeada por una membrana semipermeable que controla la velocidad, tal como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,770,227, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. En resumen, una capa de barrera, compuesta de una sustancia inerte, separa la capa del agente benéfico del motor osmótico, evitando que el agente benéfico reaccione con el motor osmótico. Un orificio de suministro, perforado con láser en la membrana en el extremo opuesto del motor osmótico, proporciona una salida para el agente benéfico. Los sistemas de suministro preferidos incluyen el sistema de suministro del agente benéfico OROS™ PUSH-STICK™ de ALZA (diseñado para suministrar fármacos insolubles que requieren de alta carga, con un perfil de liberación óptimo retardado, con un patrón o pulsátil), el sistema de suministro del agente benéfico OROS™ PUSH-PULL™ de ALZA (diseñado para suministrar fármacos que varían de baja a alta solubilidad en agua), y un sistema de suministro del agente benéfico en una tableta de matriz. De manera general, los agentes benéficos pueden administrarse a un paciente mediante cualquier método conocido, en dosis que varían de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1.0 mmoles por kg de peso corporal (y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos de dosificación e intervalos específicos del mismo). La dosis útil a ser administrada y el modo de administración particular variará dependiendo de factores tales como la edad, el peso y el problema a ser tratado, así como el agente benéfico particular utilizado, como será fácilmente evidente para aquellos con experiencia en la técnica. Típicamente, la dosis se administra a niveles bajos y se incrementa hasta que se logra el efecto de diagnóstico deseado. El solvente es agua, acetona, etanol, metanol, sulfóxido de dimetilo ("DMSO"), cloruro de metileno y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es etanol y agua. En otra modalidad, el solvente es etanol y DMSO. En aún otra modalidad, el solvente es DMSO. Las partículas porosas que son útiles, están caracterizadas por una alta compresibilidad o resistencia a la tracción, alta porosidad y baja friabilidad. El portador de partícula porosa se selecciona de aluminometasilicato de magnesio, fosfato de calcio dibásico anhidro, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, fibra de cáscara de soya y dióxido de silicio aglomerado.

El aluminometasillcato de magnesio (Al203.Mg0.1.7Si02.xH20), está disponible de Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japón, bajo el nombre comercial NEUSILIN. El aluminometasilicato de magnesib puede representarse por la fórmula general AI203.Mg0.xSi02 nH20, en donde x está en un intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2, y n satisface la relación 0<n<10. El fosfato de calcio dibásico anhidro (CaHPO4), está disponible de Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japón, bajo el nombre comercial FUJICALIN. Una partícula porosa particularmente adecuada se ejemplifica por la forma particular del fosfato ácido de calcio descrito en la Patente de E.U.A. No. 5,486,365, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Como se describe en la presente, fosfato ácido de calcio se prepara mediante un procedimiento que proporciona fosfato ácido de calcio similar a la incrustación que puede representarse por la fórmula CaHP04 mH20, en donde m satisface la expresión 0<m<2.0. La celulosa microcristalina está disponible bajo el nombre comercial AVICEL de FMC BioPolymer, Filadelfia, PA, EUA, y bajo el nombre comercial ELCEMA de Degussa AG, Alemania. La carboximetil celulosa sódica reticulada está disponible bajo el nombre comercial AC-DI-SOL de FMC BioPolymer, Filadelfia, PA, EUA. La fibra de cáscara de soya está disponible bajo el nombre comercial FL-1 SOY FIBER de Fibred Group, Cumberland, Maryland, EUA.

El dióxido de silicio aglomerado está disponible bajo el nombre comercial CAB-O-SIL de Cabot Corporation, Boston, A, EUA, y está disponible bajo el nombre comercial AEROSIL de Degussa AG, Alemania. De manera preferida, el portador de partícula porosa es aluminometasilicato de magnesio o fosfato de calcio dibásico anhidro, y de manera más preferida, el portador de partícula porosa es aluminometasilicato de magnesio. De manera preferida, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. De manera más preferida, ef portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. En una modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto. En otra modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso del conjunto. En aún otra modalidad, el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso del conjunto. Los agentes benéficos utilizados en la presente invención, incluyen todos aquellos compuestos conocidos que tienen un efecto en humanos o animales, que también tienen una baja solubilidad en agua. Tales compuestos incluyen todos aquéllos que pueden clasificarse como de la Clase 2 bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) expuesto por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA). La determinación de a que Clase del BCS pertenece una fármaco es cuestión de experimentación de rutina, como se conoce por aquellos con experiencia en la técnica. Los agentes benéficos ejemplares que pueden suministrarse mediante el sistema osmótico de esta invención incluyen edisilato de proclorperacina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato de isoproternol, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de fenmetracina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de fenidato de metilo, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol, clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de medicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamína, tietilperacina, maleato, anisindona, teranitrato de difenadion eritritilo, digoxina, ¡sofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina con aluminio, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, progestinas, estrogénico progrestacional, corticosteroides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metiltesterona, 17 ß-estradiol, etínil estradiol, éter 3-metílico de etinil estradiol, prednisolona, acetato de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel oretindona, noreíinderona, progesterona, norgestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindaco, diclofenaco, indoprofeno, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, vaiproato sódico, ácido valproico, taxanos tales como paclitaxel, camptotecinas tales como 9- aminocamptotecina, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropmacina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, éster pivaloiloxietílico del clorhidrato de a-metildopa, teofilina, gluconato de calcio, lactato ferroso, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, haloperiodol, zomepirac, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, nifedipina, diltiazen, verapamilo, lisinoprilo, captoprilo, ramiprilo, fosimoprilo, benazeprilo, libenzaprilo, cilazaprilo, cilazaprilat, perindoprilo, zofenoprilo, enalaprilo, indalaprilo, cumaprilo, acetato de megestrol, ciprofloxano, ¡troconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, ¡traconazoi, piroxicam, carbamacepina, fenitoína y verapamilo, sulfato de indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de fenidato de metilo y pemolina. Los agentes benéficos que tienen baja solubilidad en agua, por ejemplo, menos que 50 microgramos/ml, son útiles con la presente invención. Los agentes benéficos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína, verapamilo, sulfato de ¡ndinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de fenidato de metilo y pemolina. De manera preferida, los agentes benéficos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína y verapamilo. De manera más preferida, tales compuestos incluyen acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido y budesnonida. De manera preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% en peso del conjunto, y de manera más preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto. Sin restricción por lo anterior, el agente benéfico está, de manera preferida, presente en un intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferida, el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg. Otros agentes benéficos conocidos en la técnica se incorporan también, como se describe en Pharmaceutical Sciences, 14a Ed., 1979, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficia! Agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial Agent Handbook, 1976, Saunder Company, Filadelfia, Pa.; Medical Chemistry, 3a Ed., Vol. 1 y 2, Wiley-lnterscience, Nueva York; y, Physician's Desk Reference, 55a Ed., 1998, Medical Economics Co., Nueva Jersey. Se entenderá que el agente benéfico puede estar en varias formas tales como moléculas no cargadas, complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, salicilato y lo similar. Para los agentes ácidos benéficos, pueden utilizarse sales de metales, aminas o cationes orgánicos, por ejemplo, amonio cuaternario. Pueden utilizarse derivados de los agentes benéficos, tales como bases, ésteres, éteres y amidas. El polímero es etil(hidroxietil)celulosa, disponible de Berol Nobel, Suecia, hidroxipropil metilcelulosa disponible de The Dow Chemical Company, EUA, bajo el nombre comercial METHOCEL, hidroxietil celulosa modificada con grupos hidrofóbicos, tales como CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100, disponible de The Dow Chemical Company, EUA, copolímeros aniónicos basados en ácido metacrílico y metacrilato de metilo, por ejemplo, que tienen una relación de grupos carboxilo libres a grupos carboxilo esterificados con metilo de 1 : > 3 (es decir, de aproximadamente 1 :1 o aproximadamente 1 :2), con un peso molecular promedio de 135000, disponible bajo el nombre comercial EUDRAGIT, de Degussa AG, Alemania (subsidiaria de Rohm), o cualquier polímero entérico. Los polímeros preferidos incluyen más hidroxipropil metilcelulosa hidrofóbica, tal como los disponibles bajo los nombres comerciales METHOCEL E, METHOCEL J y METHOCEL HB, todos de The Dow Chemical Company, EUA, y copolímeros de ácido metacrílico, tales como los disponibles bajo el nombre comercial EUDRAGIT L y EUDRAGIT S, ambos de Degussa AG, Alemania. El polímero más preferido es la hidroxipropil metilcelulosa. De manera preferida, el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso del conjunto, y de manera más preferida, el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del conjunto. La presente invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 El aluminometasilicato de magnesio se carga mediante un procedimiento iterativo de rociado/secado en un granulador de lecho fluido utilizando una solución 50/50% en peso de itraconazol e hidroxipropil metilcelulosa ("HPMC") disponible bajo el nombre comercial METHOCEL E5 en DMSO con 6% de sólidos. La solución se roció rápidamente en las partículas porosas fluidizadas (aluminometasilicato de magnesio), de manera conservadora, cargando únicamente 75% de la capacidad de absorción de los poros. A continuación el rociado se detiene mientras el calentamiento y la fluidización continúan, permitiendo que el solvente se evapore dejando el fármaco/sólidos del polímero atrás, atrapados dentro de los poros. El procedimiento se repite, disminuyendo la cantidad de solución aplicada a cada ciclo, proporcional a la cantidad del porcentaje restante de poros sin llenar. Los poros estarán llenos al 75% con fármaco/sólidos del polímero después de 10 iteraciones. Suponiendo una porosidad del 50%, la composición final del conjunto es portador/fármaco/polímero en una relación de aproximadamente 72:14:14 en porcentaje. Este conjunto se granula a continuación con croscarmelosa sódica ACDISOL y se combina en seco con estearato de magnesio. La composición final es portador/fármaco/polímero/excipiente/lubricante en una relación de aproximadamente 60.9:11.8:11.8:15:0.5 en porcentaje. Un gramo de esta composición final se comprime en una forma de dosificación de liberación inmediata que comprende 118 mg de itraconazol.

EJEMPLO 2 El aluminometasilicato de magnesio se carga medíante un procedimiento iterativo de rociado/secado en un granulador de lecho fluido utilizando una solución 50/50% en peso de itraconazol y HPMC METHOCEL E5 en D SO con 6% de sólidos. La solución se roció rápidamente en las partículas porosas fluídizadas, de manera conservadora, cargando únicamente 75% de la capacidad de absorción de los poros. A continuación el rociado se detiene mientras el calentamiento y la fluidización continúan, permitiendo que el solvente se evapore dejando el fármaco/sólidos del polímero atrás, atrapados dentro de los poros. El procedimiento se repite, disminuyendo la cantidad de solución aplicada a cada ciclo, proporcional a la cantidad del porcentaje restante de poros sin llenar. Los poros estarán llenos al 75% con fármaco/sólidos del polímero después de 10 iteraciones. Suponiendo una porosidad del 50%, la composición final del conjunto es portador/fármaco/polímero en una relación de aproximadamente 72:14:14 en porcentaje. Este conjunto se granula a continuación con croscarmelosa sódica ACDISOL y se combina en seco con CARCOMER 71 G y CARCOMER 934 disponible de Carbomer, Inc., MA; EUA, y se combina en seco con estearato de magnesio. La composición final es portador/fármaco/polímero/CARBOMER 71 G/CARBOMER 934/excipiente/lubricante en una relación de aproximadamente 55.4:10.8:10.8:5.0:2.5:15.0:0.5. Los gránulos se comprimen en una tableta de matriz de liberación controlada. Variando las relaciones de CARBOMER 71 G/CARBOMER 934 (de 7.5/0 a 0/7.5, en peso), pueden alcanzarse varias duraciones de la liberación (de 2 horas a 20 horas).

EJEMPLO 3 El aluminometasilicato de magnesio se carga mediante un procedimiento iterativo de rociado/secado en un granulador de lecho fluido utilizando una solución 75/25% en peso de ¡traconazol y HPMC marca METHOCEL E5 en D SO con 6% de sólidos. La solución se roció rápidamente en las partículas porosas fluidizadas (aluminometasilícato de magnesio), de manera conservadora, cargando únicamente 75% de la capacidad de absorción de los poros. A continuación el rociado se detiene mientras el calentamiento y la fluidización continúan, permitiendo que el solvente se evapore dejando el fármaco/sólidos del polímero atrás, atrapados dentro de los poros. El procedimiento se repite, disminuyendo la cantidad de solución aplicada a cada ciclo, proporcional a la cantidad del porcentaje restante de poros sin llenar. Los poros estarán llenos al 75% con fármaco/sólidos del polímero después de 10 iteraciones. Suponiendo una porosidad del 50%, la composición final del conjunto es portador/fármaco/polímero en una relación de aproximadamente 72:21 :7 en porcentaje en peso. Este conjunto se granula a continuación con croscarmelosa sódica ACDISOL y se combina en seco con estearato de magnesio. La composición final es portador/fármaco/polímero/excipiente/lubricante en una relación de aproximadamente 60.9:17.7:5.9:15:0.5 en porcentaje en peso. Un gramo de esta composición final se comprime en una forma de dosificación de liberación inmediata que comprende 177 mg de ítraconazol.

EJEMPLO 4 El aluminometasllicato de magnesio se carga mediante un procedimiento iterativo de rociado/secado en un granulador de lecho fluido utilizando una solución 95/5% en peso de itraconazol y HPMC METHOCEL E5 en D SO con 6% de sólidos. La solución se roció rápidamente en las partículas porosas fluidizadas (aluminometasilicato de magnesio), de manera conservadora, cargando únicamente 75% de la capacidad de absorción de los poros. A continuación el rociado se detiene mientras el calentamiento y la fluidización continúan, permitiendo que el solvente se evapore dejando el fármaco/sólidos del polímero atrás, atrapados dentro de los poros. El procedimiento se repite, disminuyendo la cantidad de solución aplicada a cada ciclo, proporcional a la cantidad del porcentaje restante de poros sin llenar. Los poros estarán llenos al 75% con fármaco/sólidos del polímero después de 10 iteraciones. Suponiendo una porosidad del 50%, la composición final del conjunto es portador/fármaco/polímero en una relación de aproximadamente 72:26.6:1.4 en porcentaje en peso. Este conjunto se granula a continuación con croscarmelosa sódica ACDISOL y se combina en seco con estearato de magnesio. La composición final es portador/fármaco/polímero/excipiente/lubricante en una relación de aproximadamente 60.9:22.4:1.2:15:0.5 en porcentaje en peso. Un gramo de esta composición final se comprime en una forma de dosificación de liberación inmediata que comprende 224 mg de itraconazol.

EJEMPLO 5 El aluminometasilicato de magnesio se carga mediante un procedimiento iterativo de rociado/secado en un granulador de lecho fluido utilizando una solución 50/50% en peso de fenitoína y HPMC METHOCEL E5 en DMSO con 6% de sólidos. La solución se roció rápidamente en las partículas porosas fluidizadas (aluminometasilicato de magnesio), de manera conservadora, cargando únicamente 75% de la capacidad de absorción de los poros. A continuación el rociado se detiene mientras el calentamiento y la fluidización continúan, permitiendo que el solvente se evapore dejando el fármaco/sólidos del polímero atrás, atrapados dentro de los poros. El procedimiento se repite, disminuyendo la cantidad de solución aplicada a cada ciclo, proporcional a la cantidad del porcentaje restante de poros sin llenar. Los poros estarán llenos al 75% con fármaco/sólidos del polímero después de 10 iteraciones. Suponiendo una porosidad del 50%, la composición final del conjunto es portador/fármaco/polímero en una relación de aproximadamente 72:14:14 en porcentaje. Este conjunto se granula a continuación con croscarmelosa sódica ACDISOL y se combina en seco con estearato de magnesio. La composición final es portador/fármaco/polímero/excipiente/lubricante en una relación de aproximadamente 60.9:11.8:11.8:15:0.5 en porcentaje. Un gramo de esta composición final se comprime en una forma de dosificación de liberación inmediata que comprende 118 mg de fenitoína.

EJEMPLO 6 El aluminometasilicato de magnesio se carga mediante un procedimiento iterativo de rociado/secado en un granulador de lecho fluido utilizando una solución 50/50% en peso de itraconazol y copolímero de ácido metacrílico disponible bajo el nombre comercial EUDRAGIT L100-55 en DMSO con 6% de sólidos. La solución se roció rápidamente en las partículas porosas fluidizadas (aluminometasilicato de magnesio), de manera conservadora, cargando únicamente 75% de la capacidad de absorción de los poros. A continuación el rociado se detiene mientras el calentamiento y la fluidización continúan, permitiendo que el solvente se evapore dejando el fármaco/sólidos del polímero atrás, atrapados dentro de los poros. El procedimiento se repite, disminuyendo la cantidad de solución aplicada a cada ciclo, proporcional a la cantidad del porcentaje restante de poros sin llenar. Los poros estarán llenos al 75% con fármaco/sólidos del polímero después de 10 iteraciones. Suponiendo una porosidad del 50%, la composición final del conjunto es portador/fármaco/polímero en una relación de aproximadamente 72:14:14 en porcentaje. Este conjunto se granula a continuación con croscarmelosa sódica ACDISOL y se combina en seco con estearato de magnesio. La composición final es portador/fármaco/polímero/excipiente/lubricante en una relación de aproximadamente 60.9: 1.8:11.8:15:0.5 en porcentaje. Un gramo de esta composición final se comprime en una forma de dosificación de liberación inmediata que comprende 118 mg de itraconazol.

EJEMPLO 7 El aluminometasilicato de magnesio se carga mediante un procedimiento iterativo de rociado/secado en un granulador de lecho fluido utilizando una solución 50/50% en peso de fenitoína y HPMC METHOCEL E5 en DMSO con 6% de sólidos. La solución se roció rápidamente en las partículas porosas fluidizadas (aluminometasilicato de magnesio), de manera conservadora, cargando únicamente 75% de la capacidad de absorción de los poros. A continuación el rociado se detiene mientras el calentamiento y la fluidización continúan, permitiendo que el solvente se evapore dejando el fármaco/sólidos del polímero atrás, atrapados dentro de los poros. El procedimiento se repite, disminuyendo la cantidad de solución aplicada a cada ciclo, proporcional a la cantidad del porcentaje restante de poros sin llenar. Los poros estarán llenos al 75% con fármaco/sólidos del polímero después de 10 iteraciones. Suponiendo una porosidad del 50%, la composición final del conjunto es portador/fármaco/polímero en una relación de aproximadamente 72:14:14 en porcentaje. Este conjunto se granula a continuación con croscarmelosa sódica ACDISOL y se combina en seco con estearato de magnesio. La composición final es portador/fármaco/polímero/excipiente/lubricante en una relación de aproximadamente 60.9:11.8:11.8:15:0.5 en porcentaje, formando gránulos porosos del conjunto de capa del fármaco. Para utilizar el conjunto con el SISTEMA OROS PUSH-STICK™, una composición que forma una copa osmótica que comprende, en por ciento en peso, 58.75% de carboximetil celulosa (7H4F), cloruro de sodio al 30.0%, hidroxipropil metilcelulosa (METHOCEL E5) al 5.0%, óxido férrico rojo al 1.0%, se pasa cada uno a través de un tamiz de acero inoxidable de 40 mallas y a continuación se combina en un granulador de lecho fluido GALTT y se rocía con una solución de hidroxipropil celulosa al 5.0% (EF) en agua purificada hasta que se forman gránulos homogéneos. Estos gránulos se pasan a través de un tamiz de acero inoxidable de 8 mallas y se mezclan con estearato del magnesio al 0.25% para formar una granulación osmótica. 500 mg de los gránulos del conjunto fármaco-capa de lo anterior y 250 mg de la granulación osmótica de lo anterior, se comprimieron en tabletas con bicapa redonda-redonda. La compresión de estas tabletas se lleva a cabo en una prensa CARVER o en una prensa D3B MANESTY, utilizando un punzón redondo de 0.67 cm (17/64"). A continuación, las tabletas se recubrieron con 18 mg de una composición de subrecubrimiento que comprende, en por ciento en peso, NATROSOL al 95% y polietilen glicol al 5%, que tiene un peso molecular de 3,350. A continuación, las tabletas sobrecubiertas se recubrieron nuevamente con una composición que forma una pared semipermeable que comprende acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.8% y copolímero PLURONIC F68. La composición que forma la pared se disuelve en acetona para formar una solución con 4% de sólidos. La composición que forma la pared se rocía en las tabletas en un aparato para recubrir FREUD HI-COATER. El peso de la membrana por tableta y la relación en peso de acetato de celulosa a copolímero PLURONIC F68 puede variarse para obtener la duración de liberación objetivo. Finalmente, se corta mecánicamente un orificio de salida (0.39 cm (155 mil)) en el lado de la capa del fármaco del sistema. El solvente residual se elimina secando el sistema a 30°C y a humedad ambiental durante la noche. El sistema contiene 59 mg del fármaco. Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento, se incorporan en la presente como referencia, en su totalidad. Cada intervalo expuesto incluye todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos, así como los números específicos contenidos en los mismos. Varias modificaciones de la invención, además de aquéllas descritas en la presente, serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica, a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones también pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Un conjunto para suministrar un agente benéfico con baja solubilidad en agua, que comprende: un portador de partícula porosa en contacto con una mezcla que comprende el agente benéfico y un polímero soluble en agua.

2. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el portador de partícula porosa se selecciona de al menos uno del grupo que consiste de aluminometasilicato de magnesio, fosfato de calcio dibásico anhidro, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio reticulada, fibra de cáscara de soya, y dióxido de silicio aglomerado.

3. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el portador de partícula porosa es aluminometasilicato de magnesio o fosfato de calcio dibásico anhidro.

4. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador de partícula porosa es aluminometasilicato de magnesio.

5. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 99% en peso del conjunto.

6. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% en peso del conjunto.

7. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto.

8. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso del conjunto.

9. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador de partícula porosa está presente en el intervalo de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso del conjunto.

10. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de al menos uno de acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido, budesnonida, progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, desipramina, diclofenaco, itraconazol, piroxicam, carbamacepina, fenitoína, verapamilo, sulfato de indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de fenidato de metilo y pemolina.

11. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de acetato de megestrol, ciprofloxano, itroconazol, lovastatina, simvastatina, omeprazol, fenitoína, ciprofloxacina, ciclosporina, ritonavir, carbamacepina, carvendilol, claritromicina, diclofenaco, etopósido y budesnonida.

12. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% en peso del conjunto.

13. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso del conjunto.

14. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.

15. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico está presente en el intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg.

16. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero soluble en agua se selecciona de al menos uno de etil(hidroxietil)celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa modificada con grupos hidrofóbicos, y copolímeros de ácido metacrílico.

17. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero soluble en agua se selecciona de hidroxipropil metilcelulosa y copolímeros de ácido metacrílico.

18. - El conjunto des conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero soluble en agua es hidroxipropil metilcelulosa.

19. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso del conjunto.

20. - El conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero soluble en agua está presente en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del conjunto.

21. - Un método para preparar el conjunto de conformidad con la reivindicación 1 , el método estando caracterizado porque comprende: proporcionar el portador de partícula porosa; proporcionar una solución que comprende un solvente, el agente benéfico, y el polímero soluble en agua; y aplicar la solución al portador.

22. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente se selecciona de al menos uno de agua, acetona, etanol, metanol, DMSO y cloruro de metileno.

23. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente es etanol y agua.

24. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente es etanol y D SO.

25. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente es DMSO.

26. - El uso de un portador de partícula porosa en contacto con una mezcla que comprende un agente benéfico y un polímero soluble en agua, para preparar un conjunto para suministrar un agente benéfico con baja solubilidad en agua a un paciente.