TW200529884A - Composition and method for enhancing bioavailability - Google Patents

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200529884 九、發明說明： 【相關申請案之交互參照】 本案主張應年η月19时請之 60/523,421號及2004年li月9曰申請之美;^ = f ίο/."，…號之優先權，其係合併於本案以供參考y 明木弟 【發明所屬之技術領域】 發明範圍 性之==_峨觸_蝴敵生物可利用 【先前技術】 發明背景 增加具低水溶解度的有益藥劑的溶解作用及生物可利 =藝中引起很大興趣。此等化合物包含所有可由美國食品及 =了理局(FDA)(其已發布一套概述生物製藥分類系統(指 知類為第2類者。BCS係為—_水性溶解度及腸滲透 $供分類藥物用的科學架構。當合併藥物的溶解作用時，B:s :慮，二種支配藥物吸收(自JR jg體組件}之速率和程度的主要因 笛/合解^、賴纽腸料率。根據BCS，藥物經分類如下： 類.而溶解度—高渗透率、第2類：低溶解度—高渗透率、 =類：高溶解度—低滲透率及第4類：低溶解度—低渗透率。 的5子於腸胃運巾之溶解制/增溶制以及内腔傳遞係為吸 弟2類有益藥劑之限制步驟，因此，提高溶解速率係為重要目 二由於與聚集、沉澱及製備組件困難性有關之問題，故第2類 有盈藥劑係為施藥之持續挑戰。 、 在過去’如美國專利第6,419,952、6,342，及6，174,547號 易不，採用提高第2類有益藥劑的溶解度之調配物，係包含容 200529884 胃膜吸收且進入血液中之自乳化調 。每一份上述文件之揭露書係完整 許有益藥劑更易透過患者的腸 配物(SEF)，已獲致極佳的結果 地合併於本案以供參考。 然而 2 搞女―Γ直有必要發展出增加具低水溶解度的化合物(例如第 成i及ϊίϊϊί物可细性之難方法。此批發現可使用組 穎組件。'&展出用以增加第2類有益藥劑的生物可利用性之新 【發明内容】 考务明寺既 w if揭示賴傳送具低水溶解度的有劑之組件。此等电 混性顆粒載體’其係與含有有益細及水溶性聚合物之 本案亦揭示-難備_傳送具低水鱗度財益藥劑之組 件？方法’财法包含提供纽性齡紐，提供対溶劑、有 盈樂劑及水溶性聚合物之溶液，以及將溶液施於載體。 、同樣地，本案揭示傳送具低水溶解度的有益藥劑予患者 法。此等方法包含提供多孔性顆粒載體，提供含有溶劑二 生聚合物之溶液’將溶液施於載體’以及將裝载的^ 發明詳述 本案關於用以增加具低水溶解度的有益藥劑之生物可 之組成物及方法。如圖1所示，將有益藥劑(於本具體例中 广 物)與聚合物混合，以形成藥物/聚合物複合物12。多孔性载、， 與藥物/聚合物複合物12接觸，而產生一組件16。必要時，此^ 組件可容易地合併於習知的有益藥劑傳送平台(未顯示）中。當=組 200529884 件16置於水性媒介物中時，例如當施藥於患者時，藥物/聚合物複 合物12自載體14分離。同樣地，藥物/聚合物複合物12本身分離 為其成为樂物12a及聚合物12b部分，藉以使藥物可用於吸收。 +於一具體例中，本發明包含一種用以傳送具低水溶解度的有 ϋ樂劑之組件，其包含一種與含有有益藥劑與水溶性聚合物之混 合物接觸之多孔性顆粒載體。 有效的多孔性顆粒之特徵在於高壓縮性或拉伸強度、高孔隙 率及低易碎性。多孔性顆粒載體係選自偏石夕酸紹錤、無水構酸氳 名弓、微晶纖維素、父聯綾甲基纖維素納、大豆皮纖維及附聚二氧 化石夕。 偏矽酸銘鎂(AUCVMgO· 1.7Si(VxH20)係以商標名]sfEUSILIN 售自曰本 Fuji Chemical Industry Co” Ltd·。可以通式

Al2〇3 MgO xSi〇2 nH2〇表示偏石夕酸銘鎂，其中χ係在約1.5至約 2之範圍内，且η滿足關係式0$η$10。 無水磷酸氫鈣(CaHP〇4)係以商標名FunCALIN售自曰本Fuji Chemical Industry Co” Ltd·。特別適合的多孔性顆粒之例示為美國 專利第5,486,365號中所揭示之填酸氫舞，其係完整地合併於本案 以供參考。如此中所述，磷酸氫鈣係透過一種生成鱗狀磷酸氫鈣(可 以式CaHP〇4 mH2〇表示，其中m滿足關係式0^m$2.0)之方法 製得。 微晶纖維素係以商標名AVICEL售自美國FMC BioPolymer， Philadelphia,PA，並且以商標名 ELCEMA 售自德國 DegussaAG。 交聯羧曱基纖維素鈉係以商標名AC-DI-SOL售自美國FMC BioPolymer, Philadelphia, PA 〇 大豆皮纖維係以商標名FL-1 SOY FIBER售自美國Fibred Group，Cumberland，Maryland 〇 附聚二氧化矽係以商標名CAB-O-SIL售自美國Cabot 200529884 並且以商標名aerosil售自德國

Corporation, Boston, MA DegussaAG 〇 多孔性顆粒载體較佳為偏矽酸鋁鎂或無水磷酸氫鈣，且多孔 性顆粒載體更佳為偏矽酸鋁鎂。 多孔性顆粒_較絲讀件重量之約2〇%至約99%範圍内 存在。多孔性麵_紐細組件«之約概至約99%範圍 内存在。於-具體例巾，纽㈣粒麵細組件重量之約概 至約曰60%細畴在。於另—具體财，多孔_粒載體係以組 件重畺之約50%至約99%範圍内存在。於又一具體例中，多孔性 顆粒載體係以組件重量之約60%至約80%範圍内存在。 用於本發明之有益藥劑包含所有已知對於人類或動物具有效 果ί化ΐ物(亦具低水溶解度)。此等化合物包含所有可於美國食品 及樂物管理局(FDA)提出之生物製藥分類系統(BCS)下歸類為第2 類者。決定樂物歸屬於何種BCS類別係為例行試驗之内容，為熟 習本技藝之人士所熟知。 … 可經由本發明之渗透系統傳送之例示有益藥劑包含乙二石黃酸 丙氣拉嗪(prochlorperazine edisylate)、硫酸亞鐵、胺基己酸、氯化 鉀、美加明(mecamylamine)鹽酸鹽、普魯卡因醯胺(procainami⑽ 鹽酸鹽、硫酸安非他命、+非他命(benzphetamine)鹽酸鹽、硫酸異 普特諾(isoprotemol sulfate)、甲基安非他命(methamphetamine)鹽酸 鹽、芬美曲嗪(phenmetrazine)鹽酸鹽、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、氯化乙醯甲膽驗(metacholine chloride)、毛果芸香葉驗 (pilocarpine)鹽酸鹽、硫酸阿托品(atropine sulfate)、溴化曱基東莨 菪鹼(methascopolamine bromide)、碘化異丙醯胺、氯化曲地銨 (tridihexethyl chloride)、芬法敏(phenformin)鹽酸鹽、甲基芬尼定 (methylphenidate)鹽酸鹽、烯丙氧心安(oxprenolol)鹽酸鹽、酒石酸 美多心安(111故(^1*〇1〇11311^6)、西咪替丁((^11^丨出1^)鹽酸鹽、地芬 200529884 尼多（diphenidol)、敏克靜(meclizine)鹽酸鹽、馬來酸普魯氯 口秦(prochlorperazine maleate)、苯氧基午胺、三乙基培拉 嗪(thiethylperazine)、馬來酸鹽、曱氧苯二酮(anisindone)、二苯二 酉同、丁四硝醋卜171;111117116瓜11丨加16)、毛地黃((^〇^11)、異氟洛非特 (isofiirophate)、利血平(reserpine)、乙酰唆醯胺(acetazolamide)、甲 口坐驢胺(methazolamide)、辛鉱嗔。秦(bendroflumethiazide)、氯石黃丙 脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋酸氯地孕酮 (chlormadinone acetate)、非那二醇(phenaglycodol)、別嘌呤醇 (allopurinol)、阿斯匹靈鋁、曱胺蝶呤(methotrexate)、乙醯基石黃胺 異 口号峻（acetyl sidfisoxazole)、紅黴素（erythromycin)、助孕素 (progestins)、雌性生長激素(estrogenic progrestational)、類固醇 (corticosteroids)、氫化可體松(hydrocortisone)、醋酸氬化皮質酮 (hydrocorticosterone acetate)、醋酸可體松(cortisone acetate)、曲安 西龍(triamcinolone)、曱基睪固酮(methyltesterorone)、17β-雌二醇、 乙炔雌二醇(ethiny estradiol)、乙炔雌二醇3-甲基醚、潑尼松龍 (prednisolone)、醋酸17-羥基黃體激素、19-正黃體激素、炔諾孕歐 辛酮(norgestrel orethindone)、諾歐辛酮(norethiderone)、黃體激素、 炔諾孕酮(norgestrone)、異炔諾酮(norethynodrel)、阿斯匹靈、引朵 美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒 林酸(sulindac)、雙氣芬酸(diclofenac)、引朵洛芬(indoprofen)、石肖 基甘油、心得安(propranolol)、美多心安(metroprolol)、丙戊酸納 (sodium valproate)、丙戊酸(valproic acid)、紫杉類(例如派克利紫杉 (paclitaxel))、喜樹鹼(camptothecins)(例如9_胺喜樹鹼）、烯丙氧心 安(oxprenolol)、第莫洛(timolol)、阿替洛爾(aten〇l〇l)、烯丙心安 (alprenolol)、西咪替丁(cimetidine)、可樂定(donidine)、米帕明 (imipramine)、左多巴(levodopa)、氯普馬(chloropropmazine)、雷斯 寶琳(resperine)、曱基多巴(methyldopa)、二經基苯基丙胺酸、a_甲 200529884 基多巴鹽酉文鹽之二甲基乙基乳基乙基醋、茶驗(theophylline)、葡 糖酸#5乳酸亞鐵、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、頭孢胺 卞(cephalexin)、鹵皮利多(haloperiodol)、佐美酸(zomepirac)、長春 胺(vincamine)、二氮平(diazepam)、苯氧基苄胺、硝苯地平 (nifedipine)、恬爾心(diltiazen)、維拉帕米(verapamii)、賴諾普利 (lisinopril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、佛西莫普利 (fosimopril)、苯那普利(benazepril)、利苯那普利(Hbenzapril)、西拉 普利(cilazapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、培η朵普利(perindopril)、 佐芬普利（zofenopril)、依拉普利（enalaprii)、因達拉普利 (indalapirl)、瓜馬普利（qumapril)、醋酸甲地孕 g同（megestrol acetate)、西普福洛森(ciprofloxan)、伊曲康唾(itraconazole)、洛伐 斯塔、/丁（lovastatin)、欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉唾 (omeprazole)、苯妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、 環孢靈素、利托那維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二 酵(carvendiol)、克拉摄素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、 依託泊苷(etoposide)、布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸 甲地孕酮（megestrol acetate)、托吡酯（topiramate)、萘普生 (naproxen)、氣比洛分(flurbiprofen)、嗣洛芬(ketoprofen)、地昔帕 明(desipramine)、雙氯芬酸(diclofenac)、伊曲康唾(itraconazole)、 °比羅昔康(piroxicam)、卡巴利平(carbamzepine)、苯妥英(phenytoin) 及維拉帕米(verapamil)、硫酸印地那韋(indinavir sulfate)、拉米夫 ϋ疋(lamivudine)、史塔夫。定(stavudine)、甲石黃酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、拉米夫σ定(lamivudine)與齊多夫定(zidovudine)之組合、 甲石黃酸沙u奎那韋(saquinavir mesylate)、利托那維(ritonavir)、齊多夫 疋(zidovudine)、去經肌苷(didanosine)、奈韋拉平(nevirapine)、更 昔洛早（ganciclovir)、扎西他濱(zalcitabine)、弗洛希丁(fluoexetine) 鹽酸鹽、希特靈(sertraline)鹽酸鹽、帕洛希丁(paroxetine)鹽酸鹽、 200529884 安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、納發諾頓(nefazodone)鹽酸鹽、米塔 平(mirtazpine)、歐蕾思(auroix)、米安色林(mianserin)鹽酸鹽、扎納 米韋(zanamivir)、奥氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、反丁 浠二酸0奎硫平(9116加9丨116^11111〇^6)、丁螺環酮(131180^〇116)鹽酸鹽、 普唾侖(alprazolam)、蘿拉西泮(lorazepam)、力歐坦(leotan)、氯拉 酸二鉀（clorazepate dipotassium)、氯氮平（clozapine)、舒必利 (sulpiride)、胺石黃必利(amisulpride)、唆甲酯(methylphenidate)鹽酸 鹽及匹莫林(pemoline)。 具低水溶解度(例如小於50微克/毫升)之有益藥劑對本發明而 言是有效的。有益藥劑包含醋酸曱地孕酮(megestrol acetate)、西普 鲁 福洛森（ciprofloxan)、伊曲康唾（itraconazole)、洛伐斯塔>、丁 (lovastatin)、欣伐斯塔汀(simvastatin)、奥美拉唑(omeprazole)、苯 妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、環孢靈素、利托那 維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二醇(carvendiol)、克 拉黴素（clarithromycin)、雙氯芬酸（diclofenac)、依託泊 苷(etoposide)、布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸曱地孕 酉同(megestrol acetate)、托口比酯(topiramate)、萘普生(naproxen)、氟 比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕明(desipramine)、 雙氣芬酸（diclofenac)、伊曲康唾（itraconazole)、u比羅昔康 · (piroxicam)、卡巴利平(carbamzepine)、苯妥英(phenytoin)、維拉帕 米（verapamil)、硫酸印地那韋（indinavir sulfate)、拉米夫口定 (lamivudine)、史塔夫啶(stavudine)、曱磺酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、拉米夫唆(lamivudine)與齊多夫定(zidovudine)之組合、 曱石黃酸沙4那韋(saquinavir mesylate)、利托那維(ritonavir)、齊多夫 疋(zidovudine)、去經肌苷(didanosine)、奈韋拉平(nevirapine)、更 昔洛韋(ganciclovir)、礼西他濱(zalcitabine)、弗洛希丁(fluoexetine) 鹽酸鹽、希特靈(sertraline)鹽酸鹽、帕洛希丁(paroxetine)鹽酸鹽、 11 200529884 安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、納發諾頓(nefaz〇done)鹽酸鹽、米塔 平(mirtazpine)、歐蕾思(auroix)、米安色林(mianserin)鹽酸鹽、扎納 米韋(zanamivir)、奥氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、反丁 烯二酸η奎硫平(quetiapine fUmurate)、丁螺環酮(buspirone)鹽酸鹽、 普唑侖(alprazolam)、蘿拉西泮(l〇razepam)、力歐坦(ie〇tan)、氯拉 酸二鉀（clorazepate dipotassium)、氯氮平（clozapine)、舒必利 (sulpiride)、胺石黃必利(amisulpride)、口底曱醋(methylphenidate)鹽酸 鹽及匹莫林(pemoline)。 有盈樂劑較佳包含醋酸曱地孕酮(megestrol acetate)、西普福洛 森(ciprofloxan)、伊曲康峻(itraconazole)、洛伐斯塔汀(lovastatin)、 _ 欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉吐（omeprazole)、苯妥英 (phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、環孢靈素、利托那維 (ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二醇(carvendiol)、克拉 黴素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託泊苷(etoposide)、 布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate) ~ 托口比 g旨(topiramate) ~ 萘普生(naproxen)、說比洛芬 (flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕明(desipramine)、雙氯 分酸(diclofenac)、伊曲康嗤(itraconazole)、σ比羅昔康(piroxicam)、 _ 卡巴利平（carbamzepine)、苯妥英（phenytoin)及維拉帕米 響 (verapamil)。此等化合物更佳包含醋酸甲地孕酮(meges^〇i acetate)、西普福洛森(ciprofloxan)、伊曲康唾(itraconaz〇ie)、洛伐 斯塔、/丁（lovastatin)、欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉口坐 (omeprazole)、苯妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、 環孢靈素、利托那維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二 Sl(carvendiol) - ^^^^(clarithromycin) > ^a^S^(diclofenac) > 依託泊甘(etoposide)及布得任奈得(budesnonide)。 有益藥劑較佳係以組件重量之約1%至約60%範圍内存在，並 12 200529884 且有益藥劑更佳係以組件重量之約40%至約6〇%範圍内存在。 不文上述限制，有盈藥劑較佳係以約〇丨毫克至約5⑻毫克範 圍内存在，並且有益藥劑更佳係以約2〇毫克至约25〇毫克範圍内 存在。 亦&併技藝中已知之其他有益藥劑，如揭示於外狀廳⑽^以 &腳ce ’ 第 14th 版，1979，Mack Publishing Co” Easton Pa·發行；

The Beneficial agent. The Nurse, The Patient Including Current Beneficial agent Handbook, 1976 ^ Saunder Company, Philadelphia, Pa·發行；舱出〇?/ C/zem加〇；，第3版，第1及2冊，Burger著， Wiley-Interscience，New York 發行；以及 p細·c細》乃— 及吩’ 弟 55 版 ’ 1998，Medical Economics Co· New Jersey 發 行。應瞭解有益藥劑可依許多方式呈現，例如未改變的分子、分 子絡合物、藥物上可接受的鹽類(例如氯化氳、漠化氳、硫酸鹽、 月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、構酸鹽、靖酸鹽、亞确酸鹽、领酸鹽、醋 酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽及類似物）。就酸 性有益藥劑而言，可使用金屬、胺或有機陽離子的鹽類，例如四 級銨。可使用有益藥劑的衍生物，例如驗、酯、醚及醯胺。 聚合物係為購自瑞典Berol Nobel之乙基(羥乙基)纖維素、以 商標名METHOCEL購自美國The Dow Chemical Company之經丙 基纖維素、經疏水性基團改質之羥乙基纖維素(例如購自美國The

Dow Chemical Company 之 CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100)、以甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯為基底之陰離子共聚物(例 如具游離的羧基團對甲基酯化的羧基基團之比例為1 :>3(即約1 : 1或1 : 2)，具平均分子量135000，以商標名EUDRAGIT購自德 國Degussa AG(R6hm子公司))或任一種腸内聚合物。 較佳的聚合物包含更具疏水性的羥丙基甲基纖維素(例如以商 標名 METHOCEL E、METHOCEL J 及 METHOCEL HB 全部購自 13 200529884 美國The Dow Chemical Company者)及甲基丙烯酸共聚物(例如以 商標名EUDRAGIT L及EUDRAGIT S二者皆購自德國Degussa AG者）。最佳的聚合物為羥丙基甲基纖維素。 水溶性聚合物較佳係以組件重量之約1%至約50%範圍内存 在。水溶性聚合物更佳係以組件重量之約1〇〇/。至約30%範圍内存 在。 根據本發明之另一具體例，係揭示一種製備用以傳送具低水 溶解度的有益藥劑之組件的方法，該方法包含提供多孔性顆粒載 體；提供含有溶劑、有益藥劑及水溶性聚合物之溶液；以及將溶 液施於載體。 可透過任一種習知手段(包含喷佈），藉使載體與溶液接觸來施 用溶液。 溶劑係為水、丙酮、乙醇、曱醇、二甲基亞艰(“DMSO”）、二 氯甲烷及其混合物。於一具體例中，溶劑為乙醇及水。於另一具 體例中，溶劑為乙醇及DMSO。於又一具體例中，溶劑為DMS0。 有效的多孔性顆粒之特徵在於高壓縮性或拉伸強度、高孔隙 率及低易碎性。多孔性顆粒載體係選自偏矽酸鋁鎂、無水磷酸氫 鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、大豆皮纖維及附聚二氧 化石夕。

偏矽酸鋁鎂(AUCVMgO· 1 JSiCVxH^O)係以商標名NEUSILIN 售自曰本 Fuji Chemical Industry Co·，Ltd·。可以通式 AUCVMgCyxSiCVni^O表示偏矽酸鋁鎂，其中χ係在約15至約 2之範圍内，且η滿足關係式1〇。 無水磷酸氳鈣(CaHP〇4)係以商標名fujicaun售自日本Fuji Chemical Industry Co·，Ltd·。特別適合的多孔性顆粒之例示為美國 專利第5,486,365號中所揭示之填酸氫_，其係完整地合併於本案 以供參考。如此中所述，磷酸氫鈣係透過一種生成鱗狀磷酸氫妈(可 200529884 以式CaHP〇4 mH2〇表示’其中m滿足關係式0$m^2.0)之方法 製得。 微晶纖維素係以商標名AVICEL售自美國FMC Bi〇p〇lymer， Philadelphia, PA ’ 並且以商標名 ELCEMA 售自德國 DegussaAG。

交聯羧甲基纖維素鈉係以商標名AC-DI-S〇L售自美國FMC

BioPolymer，Philadelphia，PA。 大豆皮纖維係以商標名FL-1 SOY FIBER售自美國Fibred Group，Cumberland，Maryland。 附聚二氧化矽係以商標名CAB_〇_SIL售自美國Cabot Corporation，Boston，ΜΑ，並且以商標名AER〇SIL售自德國籲 DegussaAG 〇 夕孔性顆粒載體較佳為偏石夕酸銘鎮或無水填酸氫舞，且多孔 性顆粒載體更佳為偏矽酸鋁鎂。 多孔性顆粒載體較佳係以組件重量之約2〇%至約99¾範圍内 存在。多孔性顆粒載體更佳係以組件重量之約至約99%範圍 内存在。於一具體例中，多孔性顆粒載體係以組件重量之約4〇% 至約60%範圍内存在。於另一具體例中，多孔性顆粒載體係以組 件重量之約50%至約99%範圍内存在。於又一具體例中，多孔性 顆粒載體係以組件重量之約60%至約80%範圍内存在。 馨 用於本發明之有益藥劑包含所有已知對於人類或動物具有效 果之化合物(亦具低水溶解度)。此等化合物包含所有可於美國食品 及藥物管理局(FDA)提出之生物製藥分類系統(Bcs)下歸類為第2 類者。決定藥物歸屬於何種BCS類別係為例行試驗之内容，為熟 習本技藝之人士所熟知。 可經由本發明之渗透糸統傳送之例不有益藥劑包含乙二石黃酸 丙氯拉嗉(prochlorperazine edisylate)、硫酸亞鐵、胺基己酸、氯化 鉀、美加明(mecamylamine)鹽酸鹽、普魯卡因醯胺(pr〇cainamide) 15 200529884 鹽酸鹽、琉酸安非他命、辛非他命(benzphetamine)鹽酸鹽、硫酸異 普特諾(isoprotemol sulfate)、甲基安非他命(methamphetamine)鹽酸 鹽、芬美曲嗪(phenmetrazine)鹽酸鹽、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、氯化乙酿曱膽驗(metach〇line chloride)、毛果芸香葉驗 (pilocarpine)鹽酸鹽、硫酸阿托品(atropine suifate)、溴化甲基東莨 菪鹼(methascopolamine bromide)、碘化異丙醯胺、氯化曲地銨 (tridihexethyl chloride)、芬法敏(phenformin)鹽酸鹽、甲基芬尼定 (methylphenidate)鹽酸鹽、烯丙氧心安(〇xpren〇i〇i)鹽酸鹽、酒石酸 美多心安(11^厅(少1*〇1〇1〖311^6)、西咪替丁((^11^丨出1^)鹽酸鹽、地芬 尼多（diphenidol)、敏克靜(meclizine)鹽酸鹽、馬來酸普魯氯 嗪(prochlorperazine maleate)、苯氧基苄胺、三乙基培拉 嗉(thiethylperazine)、馬來酸鹽、曱氧苯二酮(anisind〇ne)、二苯二 酮、丁四硝醋卜17&1%^6瓜1^瓜丨6)、毛地黃((％(^11)、異氟洛非特 (isofUrophate)、利血平(reserpine)、乙酰唑醯胺(acetazolamide)、曱 °坐醯胺(methazolamide)、+ 氟口塞略(bendroflumethiazide)、氯石黃丙 脲(chlorpropamide)、妥拉績脲(tolazamide)、醋酸氯地孕酮 (chlormadinone acetate)、非那二醇(phenaglycodol)、別嘌呤醇 (allopurinol)、阿斯匹靈鋁、曱胺蝶呤(methotrexate)、乙醯基磺胺 異 口号唑（acetyl sulfisoxazole)、紅黴素（erythromycin)、助孕素 (progestins)、雌性生長激素(estrogenic progrestational)、類固醇 (corticosteroids)、氳化可體松(hydrocortisone)、醋酸氳化皮質酮 (hydrocorticosterone acetate)、醋酸可體松(cortisone acetate)、曲安 西龍(triamcinolone)、曱基睪固酮(methyltesterorone)、17β-雌二醇、 乙炔雌二醇(ethiny estradiol)、乙炔雌二醇3-曱基喊、潑尼松龍 (prednisolone)、醋酸17-羥基黃體激素、19-正黃體激素、炔諾孕歐 辛酮(norgestrel orethindone)、諾歐辛酮(norethiderone)、黃體激素、 快諾孕酮(norgestrone)、異炔諾酮(norethynodrel)、阿斯匹靈、引朵 16 200529884 美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒 林酸(sulindac)、雙氯芬酸(diclofenac)、引朵洛芬(indoprofen)、石宵 基甘油、心得安(propranolol)、美多心安(metroprolol)、丙戊酸納 (sodium valproate)、丙戊酸(valproic acid)、紫杉類(例如派克利紫杉 (paclitaxelX)、喜樹驗(camptothecins)(例如9-胺喜樹驗）、烯丙氧心 安(oxprenolol)、第莫洛(timolol)、阿替洛爾（atenolol)、烯丙心安 (alprenolol)、西咪替丁(dmetidine)、可樂定(clonidine)、米帕明 (imipramine)、左多巴(levodopa)、氯普馬(chloropropmazine)、雷斯 寶琳(resperine)、甲基多巴(methyldopa)、二羥基苯基丙胺酸、a_曱 基多巴鹽酸鹽之三曱基乙酿基氧基乙基醋、茶驗(theophylline)、葡 _ 糖酸約乳酸亞鐵、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、頭孢胺 苄(cephalexin)、鹵皮利多(haloperiodol)、佐美酸(zomepirac)、長春 胺(vincamine)、二氮平(diazepam)、苯氧基苄胺、硝苯地平 (nifedipine)、恬爾心(diltiazen)、維拉帕米(verapamil)、賴諾普利 (lisinopril)、卡托普利(capt〇pril)、雷米普利(ramipril)、佛西莫普利 (fosimopril)、苯那普利(benazepril)、利苯那普利(Hbenzapril)、西拉 普利(cilazapril)、西拉普利拉(dlazaprilat)、培哚普利(perindoprii)、 佐芬普利（zofenopril)、依拉普利（enalapril)、因達拉普利 (indalapirl)、瓜馬普利（qUmapril)、醋酸曱地孕酮（megeStr〇l acetate)、西普福洛森(ciprofloxan)、伊曲康吐(itraconazole)、洛伐 斯塔 >丁（lovastatin)、欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉口坐 (omeprazole)、苯妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、 環孢靈素、利托那維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二 醇(carvendiol)、克拉黴素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、 依託泊苷(etoposide)、布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸 曱地孕酮（megestrol acetate)、托呻b g旨（topiramate)、萘普生 (naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕 17 200529884 明(desipramine)、雙氯芬酸(diclofenac)、伊曲康唑(itraconazole)、 吡羅昔康(piroxicam)、卡巴利平(carbamzepine)、苯妥英(phenytoin) 及維拉帕米(verapamil)、硫酸印地那韋(indinavir sulfate)、拉米夫 啶(lamivudine)、史塔夫啶(stavudine)、曱磺酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、拉米夫咬(lamivudine)與齊多夫定(zidovudine)之組合、 甲磺酸沙喳那韋(saquinavir mesylate)、利托那維(ritonavir)、齊多夫 定(zidovudine)、去經肌苷(didanosine)、奈韋拉平(nevirapine)、更 昔洛韋(ganciclovir)、札西他濱(zalcitabine)、弗洛希丁(fluoexetine) 鹽酸鹽、希特靈(sertraline)鹽酸鹽、帕洛希丁(paroxetine)鹽酸鹽、 安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、納發諾頓(nefaz〇d〇ne)鹽酸鹽、米塔 _ 平(mirtazpine)、歐蕾思(auroix)、米安色林(mianserin)鹽酸鹽、扎納 米韋(zanamivir)、奥氮平(〇lanzapine)、理思必妥(riSperid〇ne)、反丁 烯二酸喳硫平化此^叩丨此:^^瓜皿⑹〜丁螺環酮作仍碑如匀鹽酸鹽、 普吐俞(alprazolam)、蘿拉西泮(l〇razepam)、力歐坦(leotan)、氯拉 酸二鉀（d〇razepate dipotassium)、氯氮平（clozapine)、舒必利 (sulpiride)、胺石黃必利(amisulpride)、σ底曱醋(methylphenidate)鹽酸 鹽及匹莫林(pemoline)。 具低水溶解度(例如小於50微克/毫升)之有益藥劑對本發明而 &是有效的。有盈藥劑包含醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、西普 福洛森（ciprofloxan)、伊曲康唾（itraconazole)、洛伐斯塔、;丁 (lovastatin)、欣伐斯塔、;丁(simvastatin)、奥美拉唾(omeprazole)、苯 妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、環孢靈素、利托那 維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二醇(carvendiol)、克 拉黴素（clarithromycin)、雙氣芬酸（diclofenac)、依託泊 奋(etoposide)、布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸甲地孕 酮(megestrol acetate)、托吼醋(topiramate)、萘普生(naproxen)、氟 比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕明(desipramine)、 18 200529884 雙氯芬酸（diclofenac)、伊曲康嗤（itraconazole)、吼羅昔康 (piroxicam)、卡巴利平(carbamzepine)、苯妥英(phenytoin)、維拉帕 米（verapamil)、硫酸印地那韋（indinavir sulfate)、拉米夫口定 (lamivudine)、史塔夫啶(stavudine)、甲磺酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、拉米夫啶(lamivudine)與齊多夫定(zidovudine)之組合、 甲磺酸沙π奎那韋(saquinavir mesylate)、利托那維(ritonavir)、齊多夫 定(zidovudine)、去經肌苷(didanosine)、奈韋拉平(nevirapine)、更 昔洛早(ganciclovir)、扎西他濱(zalcitabine)、弗洛希丁(fluoexetine) 鹽酸鹽、希特靈(sertraline)鹽酸鹽、帕洛希丁(paroxetine)鹽酸鹽、 安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、納發諾頓(nefazodone)鹽酸鹽、米塔鲁 平(mirtazpine)、歐蕾思(auroix)、米安色林(mianserin)鹽酸鹽、扎納 米韋(zanamivir)、奥氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、反丁 晞二酸4硫平(911也叩丨1^如11111^於）、丁螺環酿](]31130丨1*〇116)鹽酸鹽、 普唑侖(alprazolam)、蘿拉西泮(lorazepam)、力歐坦(leotan)、氯拉 酸二鉀（clorazepate dipotassium)、氯氮平（clozapine)、舒必利 (sulpiride)、胺石黃必利(amisulpride)、嗓甲酯(methylphenidate)鹽酸 鹽及匹莫林(pemoline)。 有益藥劑較佳包含醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、西普福洛 森(ciprofloxan)、伊曲康唑(itraconazole)、洛伐斯塔汀(lovastatin)、 ® 欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉峻（omeprazole)、苯妥英 (phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、環孢靈素、利托那維 (ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二醇(carvendiol)、克拉 黴素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託泊苷(etoposide)、 布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸曱地孕酮(megestrol acetate)、托吼酯（topiramate)、萘普生（naproxen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕明(desipramine)、雙氯 芬酸(diclofenac)、伊曲康唆(itraconazole)、吼羅昔康(piroxicam)、 19 200529884 卡巴利平（carbamzepine)、苯妥英（phenytoin)及維拉帕米 (verapamil)。此等化合物更佳包含醋酸甲地孕酮(megestrol acetate) ' 西普福洛森(ciprofloxan)、伊曲康峻(itraconazole)、洛伐 斯塔 >丁（lovastatin)、欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉口坐 (omeprazole)、苯妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、 %抱靈素、利托那維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二 醇(carvendiol)、克拉黴素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、 依託泊苷(etoposide)及布得任奈得(budesnonide)。 有益藥劑較佳係以組件重量之約1〇/〇至約60%範圍内存在，並 且有益藥劑更佳係以組件重量之約40%至約60%範圍内存在。 不受上述限制，有益藥劑較佳係以約〇·1毫克至約5〇〇毫克範 圍内存在，並且有益藥劑更佳係以約2〇毫克至約250毫克範圍内 存在。 亦合併技藝中已知之其他有盈樂劑，如揭示於

Sciewce，第 14th 版，1979，Mack Publishing Co·，Easton Pa·發行； The Beneficial agent, The Nurse, The Patient, Including Current

Beneficial agent Handbook^ 1976 ^ Saunder Company, Philadelphia, Pa·發行 ’ Meflf/ca/ ’ 第 3版，第 1 及2 冊，Burger 著，

Wiley-Interscience，New York 發行；以及 ’ 弟 55 版 ’ 1998，Medical Economics Co· New Jersey 發 行。應暸解有益藥劑可依許多方式呈現，例如未改變的分子、分 子絡合物、藥物上可接受的鹽類(例如氯化氫、溴化氫、硫酸鹽、 月桂酸鹽、棕搁酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硼酸鹽、醋 酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽及類似物）。就酸 性有益藥劑而言，可使用金屬、胺或有機陽離子的鹽類，例如四 級銨。可使用有益藥劑的衍生物，例如鹼、酯、醚及醯胺。 聚合物係為購自瑞典Berol Nobel之乙基(羥乙基)纖維素、以 20 200529884 商標名METHOCEL購自美國The Dow Chemical Company之經丙 基纖維素、經疏水性基團改質之羥乙基纖維素(例如購自美國The

Dow Chemical Company 之 CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100)、以曱基丙烯酸及曱基丙烯酸曱酯為基底之陰離子共聚物(例 如具游離的羧基團對曱基酯化的羧基基團之比例為i ·· >3(即約 1或1 : 2)，具平均分子量135000，以商標名EUDRAGIT購自德 國DegussaAG(R0hm子公司))或任一種腸内聚合物。 車父么的♦合物包含更具疏水性的控丙基甲基纖維素(例如以商 標名 METHOCEL E、METHOCEL J 及 METHOCEL HB 全部購自 美國The Dow Chemical Company者)及甲基丙烯酸共聚物(例如以 _ 商才禾名EUDRAGIT L及EUDRAGIT S二者皆講自德國Degussa AG者）。最佳的聚合物為羥丙基甲基纖維素。 水溶性聚合物較佳係以組件重量之約1%至約50%範圍内存 在。水溶性聚合物更佳係以組件重量之約1〇%至約30%範圍内存 在0 根據本發明之又一具體例，係揭示一種傳送具低水溶解度的 有益藥劑予患者之方法。此等方法包含提供多孔性顆粒載體；提 供含有溶劑、有益藥劑及水溶性聚合物之溶液；將溶液施於載體； 以及將裝載的載體施藥予患者。 可透過任一種習知手段(包含喷佈），藉使載體與溶液接觸來施 用溶液。 可藉任一種習知手段(包含透過傳送系統)施藥。就有益藥劑傳 送系統而言’採用ALZA’sOROS™系統已獲致極佳的結果，該系 統係使用滲透技術以容許有益藥劑更容易通過患者的腸胃道吸收 及進入血液中。如美國專利第5,770,227號所揭示，一有益藥劑層 及一滲透引擎層係封入被速率控制的半透膜包圍之硬質膠囊中， 其揭露書係完整地合併於本案以供參考。概括來說，由惰性物質 21 200529884 所組成之障壁層使有益藥劑層與滲透引擎分離，因而防止有益藥 劑與滲透引擎反應。傳送孔口(係於相對於滲透引擎之末端處之薄 膜中雷射鑽孔)提供有益藥劑之出口。較佳的傳送系統包含alza，s OROSf PUSH-STICK™有益藥劑傳送系統(係設計來傳送需要高 裝載塁之不〉谷性樂物，具有最佳延遲、圖案化或脈動式釋放分布 曲線)、jLZA’s OROSTMPUSH_PULLTM有益藥劑傳送系統(係設計 來傳送範圍為從低至高水溶解度之藥物)以及基質藥片有益藥劑傳 送系統。 一般而言，可藉已知的方法，以每公斤體重在約〇〇〇1至約 1 ·〇耄莫耳之劑量範圍内（以及劑量範圍和此中特殊劑量之所有組鲁 合及-人組合）’將有盈樂劑施藥於患者。視諸如年齡、重量及欲治 療的問題等因素以及所用之特殊有益藥劑而定，欲施用之有效劑 量及特殊的施藥方式將改變(熟習本技藝之人士當可明白）。一般而 吕，劑1係以較低含量施用，並且增加，直到達到所欲的診斷效 果為止。 溶劑係為水、丙酮、乙醇、甲醇、二甲基亞石風(“Dmso，，）、二 氯甲烷及其混合物。於一具體例中，溶劑為乙醇及水。於另一具 體例中，溶劑為乙醇及DMSO。於又一具體例中，溶劑為DMS〇 有效的多孔性顆粒之特徵在於高壓縮性或拉伸強度、高孔隙 率及低易碎性。多孔性顆粒載體係選自偏矽酸鋁鎂、無水磷酸氫 鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、大豆皮纖維及附聚二氧 化石夕。

偏石夕酸銘鎂(AbCVMgO· 1.7Si(VxH2〇)係以商標名NEUSILIN 售自曰本 Fuji Chemical Industry Co·，Ltd·。可以通式

Al2〇3 MgO xSi〇2 nH2〇表示偏矽酸鋁鎂，其中χ係在約J 5至約 2之範圍内，且n滿足關係式〇^η$1〇。 無水磷酸氫鈣(CaHP〇4)係以商標名FUJICALIN售自日本呵] 22 200529884

Chemical Industry Co” Ltd·。特別適合的多孔性顆粒之例示為美國 專利第5,486,365號中所揭示之麟酸氳鈣，其係完整地合併於本案 以供參考。如此中所述，磷酸氫鈣係透過一種生成鱗狀磷酸氳鈣(可 以式CaHP〇4 mH2〇表示，其中m滿足關係式〇^„^2.〇)之方法 製得。 被晶纖維素係以商標名AVICEL售自美國FMC BioPolymer， Philadelphia，PA，並且以商標名 ELC：EMA 售自德國 DegussaAG。 交聯羧曱基纖維素鈉係以商標名AC-DI-SOL售自美國FMC BioPolymer，Philadelphia，PA。 大豆皮纖維係以商標名FL-1 SOY FIBER售自美國Fibred · Group，Cumberland，Maryland。 附聚二氧化矽係以商標名CAB-O-SIL售自美國Cabot Corporation，Boston，ΜΑ，並且以商標名AER〇SIL售自德國 DegussaAG 〇 夕孔性顆粒載體較佳為偏梦酸銘鎂或無水石粦酸氫妈，且多孔 性顆粒載體更佳為偏矽酸鋁鎂。 多孔性顆粒載體較佳係以組件重量之約2〇〇/0至約99%範圍内 存在。多孔性顆粒載體更佳係以組件重量之約4〇%至約99%範圍 内存在。於一具體例中，多孔性顆粒載體係以組件重量之約4〇% · 至約60°/〇範圍内存在。於另一具體例中，多孔性顆粒載體係以組 件重量之約50%至約99%範圍内存在。於又一具體例中，多孔性 顆粒載體係以組件重量之約60%至約80%範圍内存在。 用於本發明之有益藥劑包含所有已知對於人類或動物具有效 果之化合物(亦具低水溶解度)。此等化合物包含所有可於美國食品 及藥物管理局(FDA)提出之生物製藥分類系統(BCS)下歸類為第2 類者。決疋樂物細屬於何種BCS類別係為例行試驗之内容，為熟 習本技藝之人士所熟知。 23 200529884 可經由本發明之滲透系統傳送之例示有益藥劑包含乙二石黃酸 丙氯拉嗉(prochlorperazine edisylate)、硫酸亞鐵、胺基己酸、氯化 鉀、美加明(mecamylamine)鹽酸鹽、普魯卡因醯胺(procainamide) 鹽酸鹽、硫酸安非他命、辛非他命(benzphetamine)鹽酸鹽、硫酸異 普特諾(isoprotemol sulfate)、曱基安非他命(methamphetamine)鹽酸 鹽、芬美曲嗪(phenmetrazine)鹽酸鹽、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、氯化乙酿甲膽驗(metacholine chloride)、毛果芸香葉驗 (pilocarpine)鹽酸鹽、硫酸阿托品(atr〇pine sulfate)、溴化甲基東羡 菪鹼(methascopolamine bromide)、碘化異丙醯胺、氯化曲地銨 (tridihexethyl chloride)、芬法敏(phenformin)鹽酸鹽、甲基芬尼定鲁 (methylphenidate)鹽酸鹽、烯丙氧心安(〇xpren〇i〇i)鹽酸鹽、酒石酸 美多心安(!!1改(^1*〇1〇1(&11瓜〖6)、西咪替丁((^111邰出1^)鹽酸鹽、地芬 尼多（diphenidol)、敏克靜(meclizine)鹽酸鹽、馬來酸普魯氯 嗉(prochlorperazine maleate)、苯氧基苄胺、三乙基培拉 嗪(thiethylperazine)、馬來酸鹽、甲氧苯二酮(anisind〇ne)、二苯二 酮、丁四硝酯卜17也1%1丨6瓜11丨加〖6)、毛地黃((％(^11)、異氟洛非特 (isofUrophate)、利血平(reserpine)、乙酰唑醯胺(acetazolamide)、甲 唑醯胺(methazolamide)、苄氟噻嗉(bendroflumethiazide)、氯磺丙 _ 脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋酸氣地孕酮 (chlormadinone acetate)、非那二醇(phenaglycodol)、別嗓吟醇 (allopurinol)、阿斯匹靈铭、曱胺蝶呤(methotrexate)、乙醯基磺胺 異崎唾（acetyl sulfisoxazole)、紅黴素（erythromycin)、助孕素 (progestins)、雌性生長激素(estrogenic progrestational)、類固醇 (corticosteroids)、氳化可體松(hydrocortisone)、醋酸氫化皮質酮 (hydrocorticosterone acetate)、醋酸可體松(cortisone acetate)、曲安 西龍(triamcinolone)、甲基睪固 _(methyltesterorone)、17β-雌二醇、 乙炔雌二醇(ethiny estradiol)、乙炔雌二醇3-曱基醚、潑尼松龍 24 200529884 (prednisolone)、醋酸17-羥基黃體激素、19-正黃體激素、炔諾孕歐 辛酮(norgestrel orethindone)、諾歐辛酮(norethiderone)、黃體激素、 炔諾孕酮(norgestrone)、異炔諾酮(norethynodrel)、阿斯匹靈、引朵 美辛(indomethacin)、奈普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒 林酸(sulindac)、雙氯芬酸(diclofenac)、引朵洛芬(ind〇profen)、硝 基甘油、心得安(propranolol)、美多心安(metropr〇i〇i)、丙戊酸鈉 (sodium valproate)、丙戊酸(valproic acid)、紫杉類(例如派克利紫杉 (paclitaxel；))、喜樹驗(camptothecins)(例如9-胺喜樹驗）、烯丙氧心 安(oxprenolol)、第莫洛(timolol)、阿替洛爾（aten〇l〇l)、烯丙心安 (alprenolol)、西咪替丁(cimetidine)、可樂定(donidine)、米帕明鲁 (imipramine)、左多巴(levodopa)、氯普馬(chloropropmazine)、雷斯 寳琳(resperine)、曱基多巴(methyldopa)、二羥基苯基丙胺酸、a-甲 基多巴鹽酸鹽之二曱基乙酸基氧基乙基醋、茶驗(theophylline)、葡 糖酸妈乳酸亞鐵、洛分(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、頭抱胺 卞(cephalexin)、鹵皮利多(haloperiodol)、佐美酸(zomepirac)、長春 胺(vincamine)、二氮平(diazepam)、苯氧基苄胺、硝苯地平 (nifedipine)、恬爾心(diltiazen)、維拉帕米(verapamil)、賴諾普利 (lisinopril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、佛西莫普利 (fosimopril)、苯那普利(benazepril)、利苯那普利(libenzapril)、西拉 普利(cilazapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、培u朵普利(perindopril)、 佐芬普利（zofenopril)、依拉普利（enalapril)、因達拉普利 (indalapirl)、瓜馬普利（qUmapril)、醋酸曱地孕酮（megestrol acetate)、西普福洛森(ciprofloxan)、伊曲康口坐(itraconazole)、洛伐 斯塔汀（lovastatin)、欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉口坐 (omeprazole)、苯妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、 環孢靈素、利托那維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二 醇(carvendiol)、克拉黴素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、 25 200529884 依託泊苷(etoposide)、布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸 曱地孕酮（megestrol acetate)、托吡酯（topiramate)、萘普生 (naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕 明(desipramine)、雙氯芬酸(diclofenac)、伊曲康唑(itraconazole)、 吡羅昔康(piroxicam)、卡巴利平(carbamzepine)、苯妥英(phenytoin) 及維拉帕米(verapamil)、硫酸印地那韋(indinavir sulfate)、拉米夫 啶(lamivudine)、史塔夫啶(stavudine)、甲磺酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、拉米夫咬(lamivudine)與齊多夫定(zidovudine)之組合、 甲石黃酸沙喳那韋(saquinavir mesylate)、利托那維(ritonavir)、齊多夫 定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、奈韋拉平(nevirapine)、更 鲁 昔洛羊(ganciclovir)、扎西他濱(zalcitabine)、弗洛希丁(fluoexetine) 鹽酸鹽、希特靈(sertraline)鹽酸鹽、帕洛希丁(paroxetine)鹽酸鹽、 安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、納發諾頓(nefazodone)鹽酸鹽、米塔 平(mirtazpine)、歐蕾思(auroix)、米安色林(mianserin)鹽酸鹽、扎納 米韋(zanamivir)、奥氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、反丁 烯二酸喳硫平以11也叩丨116^1皿1加6)、丁螺環酮(1)11叩^〇116)鹽酸鹽、 普峻侖(alprazolam)、蘿拉西泮(lorazepam)、力歐坦(leotan)、氯拉 酸二钾(clorazepate dipotassium)、氯氮平（clozapine)、舒必利 (sulpiride)、胺石黃必利(amisulpride)、口底甲醋(methylphenidate)鹽酸 孀 鹽及匹莫林(pemoline)。 具低水溶解度(例如小於50微克/毫升)之有益藥劑對本發明而 言是有效的。有益藥劑包含醋酸曱地孕酮(megestrol acetate)、西普 福洛森(ciprofloxan)、伊曲康嗤（itraconazole)、洛伐斯塔、;丁 (lovastatin)、欣伐斯塔〉、丁(simvastatin)、奥美拉峻(omeprazole)、苯 妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(dprofloxacin)、環孢靈素、利托那 維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二醇(carvendiol)、克 拉黴素（clarithromycin)、雙氯芬酸（diclofenac)、依託泊 26 200529884 奋(etoposide)、布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸曱地孕 酮(megestrol acetate)、把吼酯(topiramate)、萘普生(naproxen)、氟 比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕明(desipramine)、 雙氯芬酸（diclofenac)、伊曲康峻（itraconazole)、吼羅昔康 (piroxicam)、卡巴利平(carbamzepine)、苯妥英(phenytoin)、維拉帕 米（verapamil)、硫酸印地那韋（indinavir sulfate)、拉米夫咬 (lamivudine)、史塔夫啶(stavudine)、甲磺酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、拉米夫啶(lamivudine)與齊多夫定(zidovudine)之組合、 甲石黃酸沙σ奎那韋(saquinavir mesylate)、利托那維(ritonavir)、齊多夫 定(zidovudine)、去經肌苷(didanosine)、奈韋拉平(nevirapine)、更 鲁 昔洛韋(ganciclovir)、扎西他濱(zalcitabine)、弗洛希丁(fluoexetine) 鹽酸鹽、希特靈(sertraline)鹽酸鹽、帕洛希丁(paroxetine)鹽酸鹽、 安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、納發諾頓(nefazodone)鹽酸鹽、米塔 平(mirtazpine)、歐蕾思(auroix)、米安色林(mianserin)鹽酸鹽、扎納 米韋(zanamivir)、奥氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、反丁 烯二酸喳硫平&1^丨&0丨1^61111见^6)、丁螺環酮(1)1130^〇1^)鹽酸鹽、 普峻俞(alprazolam)、蘿拉西泮(lorazepam)、力歐坦(leotan)、氯拉 酸二鉀（clorazepate dipotassium)、氯氮平（clozapine)、舒必利 (sulpiride)、胺石黃必利(amisulpride)、唆曱酯(methylphenidate)鹽酸 ® 鹽及匹莫林(pemoline)。 有益藥劑較佳包含醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、西普福洛 森(ciprofloxan)、伊曲康唆(itraconazole)、洛伐斯塔汀(l〇Vastatin)、 欣伐斯塔汀（simvastatin)、奥美拉峻（omeprazole)、苯妥英 (phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、環孢靈素、利托那維 (ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二醇(carvendiol)、克拉 黴素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託泊苷(et〇p〇side)、 布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸甲地孕酮(megestrol 27 200529884 acetate)、托 口比酯（topiramate)、萘普生（naproxerO、氟比洛芬 (flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕明(desipramine)、雙氯 分酸(diclofenac)、伊曲康嗤(itraconazole)、吼羅昔康(piroxicam)、 卡巴利平（carbamzepine)、苯妥英（phenytoin)及維拉帕米 (verapamil)。此專化合物更佳包含醋酸曱地孕酮（megestr〇i acetate)、西普福洛森(ciprofi〇xan)、伊曲康峻(itrac〇naz〇ie)、洛伐 斯塔 >丁（lovastatin)、欣伐斯塔、;丁（simvastatin)、奥美拉口坐 (omeprazole)、本妥英(phenytoin)、西普福洛沙欣(ciprofloxacin)、 玉衣抱莖素、利托那維(ritonavir)、卡巴利平(carbamzepine)、卡文二 醇(carvendiol)、克拉黴素(clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、籲 依先泊％(etoposide)及布得任奈得(budesnonide)。 有益藥劑較佳係以組件重量之約P/。至約6〇%範圍内存在，並 且有益藥劑更佳係以組件重量之約40%至約60%範圍内存在。 不受上述限制，有益藥劑較佳係以約01毫克至約5〇〇毫克範 圍内存在’並且有益藥劑更佳係以約2〇毫克至約250毫克範圍内 存在。 亦合併技藝中已知之其他有益藥劑，如揭示於 ，第 14th 版，1979，Mack Publishing Co·，Easton Pa·發行；

The Beneficial agent, The Nurse, The Patient, Including Current _ Beneficial agent Handbook^ 1976 j Saunder Company^ Philadelphia,

Pa·發行；Me&a/ CA簡;^，第3版，第1及2冊，Burger著， Wiley-Interscience，New York 發行；以及 》仏从 及攻卿ce，弟 55 版，1998，Medical Economics Co· New Jersey 發 行。應瞭解有益藥劑可依許多方式呈現，例如未改變的分子、分 子絡合物、藥物上可接受的鹽類(例如氣化氫、溴化氳、硫酸鹽、 月桂酸鹽、棕櫊酸鹽、麟酸鹽、麟酸鹽、亞麟酸鹽、硼酸鹽、醋 酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽及類似物）。就酸 28 200529884 性有益藥劑而言，可使用金屬、胺或有機陽離子的鹽類，例如四 級叙。可使用有盃樂劑的衍生物，例如驗、酯、喊及醯胺。 聚合物係為購自瑞典Berol Nobel之乙基(羥乙基)纖維素、以 商標名METHOCEL講自美國The Dow Chemical Company之經丙 基纖維素、經疏水性基團改質之羥乙基纖維素(例如購自美國The

Dow Chemical Company 之 CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100)、以甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯為基底之陰離子共聚物(例 如具游離的羧基團對甲基酯化的羧基基團之比例為丨：>3(即約i: 1或1 : 2)，具平均分子量Π5000，以商標名EUDRAGIT購自德 國DegUSSaAG(R0hm子公司))或任一種腸内聚合物。 "· 較佳的聚合物包含更具疏水性的羥丙基甲基纖維素(例如以商 標名 METHOCEL E、METHOCEL J 及 METHOCEL HB 全部購自 美國The Dow Chemical Company者)及曱基丙稀酸共聚物⑽如以 商標名EUDRAGIT L及EUDRAGIT S二者皆購自德國DegUssa AG者）。最佳的聚合物為羥丙基甲基纖維素。 水、/谷性聚合物較佳係以組件重量之約1%至約範圍内存 在。水溶性聚合物更佳係以組件重量之約10%至約30%範圍内存 在。 茲以以下實施例進一步說明本發明。 鲁 【實施方式】 實施例 實施例1 於流體化床造粒器中，使用具6〇/。固形物之伊曲康唑 (itraconazol)與羥丙基甲基纖維素（“HpMC”)（以商標名 METHOCELE5賭得)於DMSO中之50/50重量％溶液，藉反覆的 噴佈/乾燥法裝載偏矽酸鋁鎂。將溶液快速地喷佈於流體化的多孔 29 200529884 ，顆，(偏魏銘鎂)上，保守地僅裝載75%之孔隙吸收容量。接 者’停止辆，同時加熱且持續频化，俾使溶賴發，而將筚 物=，物_物保留包陷於孔_部。重觀程序，減少溶液施 用每一循環係與未填充孔隙剩餘的百分率量呈比例）。於10次 重複之後，孔隙將有75%填充藥物/聚合物固形物。假設為5〇%孔 隙率，則組件的最終組成物係為依比例為72 : 14 : 14 體/藥物/聚合物。 刀千^ 接者以ACDISOL父聯甲基纖維素納(cr〇scarmeii〇se)使此組件 造粒.，並且乾職合硬脂酸鎂。最終組成物係為依比例約6〇9 : 11’8 H.8 . 15 . 0.5百分率之載體/藥物/聚合物/賦形劑/潤滑劑。籲 將1克此種祕組祕難為含有118毫克伊崎雜__丨） 之立即釋放劑型。 實施例2 於流體化床造粒器中，使用具6%固形物之伊曲康唑 (itmcormzol)與 METHOCEL Ε5 HPMC 於 DMSO 中之 50/50 重量％ 溶液，藉反覆的喷佈/乾燥法裝載偏石夕酸賴。將溶液快速地喷佈 於流體化的多孔性顆粒(偏矽酸鋁鎂)上，保守地僅裝載乃％之孔隙 吸收容量。接著’停止喷佈，同時加熱且持續流體化，俾使溶劑# 蒸發，而將藥物/聚合物固形物保留包陷於孔隙内部。重複此程序， 減少溶液施用量(每一循環係與未填充孔隙剩餘的百分率量呈比 例）。於10次重複之後，孔隙將有75%填充藥物/聚合物固形物。 假設為50%孔隙率，則組件的最終組成物係為依比例為72 : 14 : 14百分率之載體/藥物/聚合物。 接著以ACDISOL交聯甲基纖維素鈉（cr〇scannell〇se)及 CARBOMER 71G 和 CARBOMer 934(購自美國 Carb〇mer 恤， MA)之摻合物使此組件造粒，並且乾燥摻合硬脂酸鎂。最終組成 30 200529884 物係為依比例約55.4 ·· 10·8 ·· 10·8 ·· 5·0 ·· 2·5 ·· 15 ·· 0·5百分率之載 體/藥物/聚合物/CARB〇MER 71G/CARB〇MER 934/賦形劑/潤滑 劑。將1克此種最終組成物壓製為受控的釋放基質藥片。藉改變 carb〇MER71g/CARBOMER934的比例(以重量計為自7^/〇至 0/7.5)，可獲致不同的釋放持續時間（自2小時至2〇小時）。 實施例3 於流體化床造粒器中，使用具6%固形物之伊曲康唑 (，〇臟〇1)與 METHOCEL E5 牌 HPMC 於 DMSO 中之 75/25 重 量％溶液，藉反覆的喷佈/乾燥法裝載偏石夕酸賴。將溶液快速地籲 喷佈於流體化的多孔性顆粒(偏矽酸鋁鎂)上，保守地僅裝載乃％之 =隙吸收容量。接著，停止喷佈，同時加熱且持續流體化，俾使 溶劑蒸發，而將藥物/聚合物固形物保留包陷於孔隙内部。重複此 私序，減少溶液施用量(每一循環係與未填充孔隙剩餘的百分率量 呈比例）。於10次重複之後，孔隙將有75%填充藥物/聚合物固形 物。假設為50%孔隙率，則組件的最終組成物係為依比例為72 : 21 : 7重量百分率之載體/藥物/聚合物。 、“接著以ACDIS〇L父聯甲基纖維素納(croscarmeii〇se)使此組件 k粒’並且乾燥摻合硬脂酸鎂。最終組成物係為依比例約6〇·9 ·· # 17·7 : 5·9 : 15 : 0·5重量百分率之載體/藥物/聚合物/賦形劑/潤滑劑。 將1克此種最終組成物壓製為含有177毫克伊曲康唑(itrac〇naz〇1) 之立即釋放劑型。 實施例4 於流體化床造粒器中，使用具6%固形物之伊曲康唑 (=^0咖〇1)與 METH〇CEL E5 HpMC 於 dms〇 中之 重量％ 溶液，藉反覆的噴佈/乾燥法裝載偏矽酸鋁鎂。將溶液快速地喷佈 31 200529884 於流=的多孔性顆粒(偏魏賴)上，保守地僅裝載⑽之孔隙 吸收容量。j妾著’停止喷佈，同時加熱且持續流體化，俾使溶劑 蒸舍’而將樂物/聚合物固形物保留包陷於孔隙内部。重複此程序， 減少溶液施用量(每-循環係與未填充孔隙剩餘的百分率量呈比 例）。於ίο次重複之後，孔隙將有75%填充藥物/聚合物固形物。 假设為50%孔隙率，則組件的最終組成物係為依比例為72 :遍： 1.4重量百分率之載體/藥物/聚合物。 接著以ACDISOL交聯甲基纖維素鈉(cr〇scannell〇se)使此組件 造粒，並且乾無摻合硬脂酸鎂。最終組成物係為依比例約6〇9 : 22.4:1.2 : 15 : G.5重量百分率之載體聰娜合物/賦賴/潤滑劑。 將1克此種最終組成物壓製為含有224毫克伊曲康嗤(itrac〇naz〇1) 之立即釋放劑型。 實施例5 於流體化床造粒器中，使用具6%固形物之苯妥英(phenyt〇in) 與METHOCELE5 HPMC於DMSO中之50/50重量％溶液，藉反 覆的喷佈/乾燥法裝載偏矽酸鋁鎂。將溶液快速地喷佈於流體化的 多孔性顆粒(偏矽酸鋁鎂)上，保守地僅裝載75%之孔隙吸收容量。 ，著，停止喷佈，同時加熱且持續流體化，俾使溶劑蒸發，而將 藥物/聚合物固形物保留包陷於孔隙内部。重複此程序，減少溶液 施用量(每一循環係與未填充孔隙剩餘的百分率量呈比例）。於1〇 次重複之後’孔隙將有75%填充藥物/聚合物固形物。假設為50% 孔隙率，則組件的最終組成物係為依比例為72 : 14 ·· 14百分率之 載體/藥物/聚合物。 接著以ACDISOL交聯曱基纖維素納(croscarmeii〇se)使此組件 造粒，並且乾燥摻合硬脂酸鎂。最終組成物係為依比例約60·9 : Π·8 : 11.8 : 15 : 0.5百分率之載體/藥物/聚合物/賦形劑/潤滑劑。 32 200529884 將1克此種最終組成物壓製為含有118毫克苯妥英(phenyt〇in)之立 即釋放劑型。 實施例6 於流體化床造粒器中，使用具6%固形物之伊曲康唾 (itraconazol)與甲基丙烯酸共聚物(以商標名EUDRAGIT L1()()_55) 於DMSO中之50/50重量％溶液，藉反覆的喷佈/乾燥法裝載偏矽 酸鋁鎂。將溶液快速地喷佈於流體化的多孔性顆粒(偏矽酸鋁鎂） 上，保守地僅裝載75%之孔隙吸收容量。接著，停止喷佈，同時 加熱且持續流體化，俾使溶劑蒸發，而將藥物/聚合物固形物保留書 包陷於孔隙内部。重複此程序，減少溶液施用量(每一循環係與未 填充孔隙剩餘的百分率量呈比例）。於1〇次重複之後，孔隙將有 75%填充藥物/聚合物固形物。假設為5〇%孔隙率，則組件的最終 組成物係為依比例為72 : 14 : 14百分率之載體/藥物/聚合物。 接者以ACDISOL交聯甲基纖維素納(croscarmellose)使此組件 造粒’並且乾燥摻合硬脂酸鎂。最終組成物係為依比例約6〇.9 : 11·8 · 11·8 : 15 : 〇·5百分率之載體/藥物/聚合物/賦形劑/潤滑劑。 將1克此種最終組成物壓製為含有118毫克伊曲康唑(itrac〇naz〇1) 之立即釋放劑型。 實施例7 於流體化床造粒器中，使用具6%固形物之苯妥英(phenytoin) 與METHOCELE5 HPMC於DMSO中之50/50重量％溶液，藉反 覆的喷佈/乾燥法裝載偏石夕酸銘鎮。將溶液快速地喷佈於流體化的 多^性$粒(偏石夕酸銘鎂)上，保守地僅裝載75%之孔隙吸收容量。 —者停止喷饰同時加熱且持續流體化，俾使溶劑蒸發，而將 藥物/來合物固形物保留包陷於孔隙内部。重複此程序，減少溶液 33 200529884 施用量(每-循環係與未填充孔隙剩餘的百分率量呈比例）。於ι〇 次重複之後，孔隙财75%填充祕/聚合物_物。假設為5〇% 孔隙率，則組件的最終組成物係為依比例為72 :14 :14百分 載體/藥物/聚合物。 接著以ACDISOL父聯甲基纖維素納扣⑽咖沾⑽)使此组件 造粒，並且麵摻合硬脂_。最終域_為依比_ 6〇 9 : 11.8 : 11.8 : 15 : 0.5百分率之載體/藥物/聚合物/賦形劑/潤滑劑， 俾形成多孔性藥物-層組件顆粒。 —為了使用具OROS PUSH_STICK SYSTEM™之組件，有益 藥劑傳送系統將一種滲透層形成組成物（係包含以重量計為 58.75%羧甲基纖維素鈉(7H4F)、3〇 〇%氯化鈉、5 〇%羥丙基甲基纖 維素(METHOCEL E5)、1%紅氧化鐵)每一通過4〇網目不鎊鋼篩 網，並且接著於GALTT流體化床造粒器中摻合，且以5 〇%羥丙 f纖維素(EF)溶液(於純水中)喷佈，直到均勻顆粒形成為止。使此 等顆粒通過8網目不銹鋼篩網，並且與〇·25%硬脂酸鎂混合，以形 成滲透性顆粒狀物。 將500耄克以上之多孔性藥物_層組件顆粒與毫克以上之 滲透性顆粒狀物壓製為雙層圓邊藥片。此等藥片之壓製，係以 CARVER㈣滅D3B maNESTY難機，朗17/64，，圓形衝頭 進行。接著，以18毫克底部塗覆組成物(係包含以重量計為95% 之NATROSOL及5%具分子量3,350之聚乙二醇）。接著，再度以 半透性壁形成組成物（包含具乙醯基39·8%之纖維素醋酸酯及 PLURONICF68共聚物)塗覆底部塗覆的藥片。將壁形成組成物溶 解於丙酮中，以製造4%固形物溶液。於FREUD ffl_c〇ATER塗 覆裝置中，將壁形成組成物噴佈於藥片上。可改變每一藥片的薄 膜重量以及纖維素醋酸酯對P£UR〇NICF68共聚物之重量比例， 俾製得目標釋放持續時間。最後，於系統的雙層側上機械地切割 i 34 200529884 一孔口（155密耳）。透過於3(TC及環境濕度下過夜乾燥系統，以去 除殘餘溶劑。系統含有59毫克藥物。 於本文件申所引用或描述之每一專利、專利申請案及公開案 的揭露書係完整地合併於本案以供參考。 ” 夕牲ir列舉的範圍包含所有範圍組合及次組合，以及含於此中 之特殊數字。 除此中所揭示者外，熟習本 發明之許多濶飾。此尊、、間 有自乂上忒月田了月白本 内。 、’ $亦§視為在如附申請專利範圍之範圍

35 200529884 【圖式簡單說明】 圖1為根據本發明一具體例之藥物傳送示意圖。 【元件代表符號簡單說明】 12藥物/聚合物複合物 12a成分藥物 12b聚合物 14多孔性載體 16組件 •

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Claims (1)

1. 200529884 十、申請專利範圍： 1·一種用以傳送具低水溶解度的有益藥劑之組件，其包含： 夕孔性顆粒載體，係與含有該有益藥劑和水溶性入 之混合物接觸。 物 2·如申請專利範圍第！項之組件，其中該多孔性顆粒載體係選自 由偏矽酸鋁鎂、無水磷酸氳鈣、微晶纖維素、交聯羧曱基纖維 素鈉、大豆皮纖維及附聚二氧化矽所組成之群之至少一二、’。、、、 3·如申明專利範圍第1項之組件，其中該多孔性顆粒載體係 石夕酸铭鎂或無水鱗酸氮辦。 w

   4.如申請專利範圍第丨項之組件，其中該多孔性顆粒載 矽酸鋁鎂。 爾 5. 如申請專利範圍第丨項之組件，其中該多孔性顆粒載體係以該 組件重量之約2〇〇/0至約99%範圍内存在。 w 6. 如申請專利範圍第1項之組件，其中該多孔性顆粒載體係以該 組件重量之約40%至約99%範圍内存在。 μ 7·如申請專利範圍第1項之組件，其中該多孔性顆粒載體係以該 組件重量之約40〇/〇至約60%範圍内存在。 w

   8·如申請專利範圍第1項之組件，其中該多孔性顆粒載體係以該 組件重量之約50%至約99〇/〇範圍内存在。 〜 9·如申請專利範圍第丨項之組件，其中該多孔性顆粒載體係以該 組件重量之約60%至約80%範圍内存在。 z 10·如申請專利範圍第1項之組件，其中該有益藥劑係選自醋酸甲 地孕酮(megestrol acetate)、西普福洛森(ciprofloxan)、伊曲康唉 (itraconazole)、洛伐斯塔汀（lovastatin)、欣伐斯塔汀 (simvastatin)、奥美拉唑(omepraz〇ie)、苯妥英(phenyt〇in)、西普 福洛沙欣(ciprofloxacin)、環孢靈素、利托那維(ritonavir)、卡巴 利平（carbamzepine)、卡文二醇（carvendi〇l)、克拉黴素 37 200529884 (clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託泊苷(et0p0Side)、 布得任奈得(budesnonide)、黃體激素、醋酸甲地孕酮(megestr〇i acetate)、托吡酯(topimmate)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、地昔帕明(desipramine)、雙 氯芬酸（diclofenac)、伊曲康唾（itraconazole)、卩比羅昔康 (piroxicam)、卡巴利平(carbamzepine)、苯妥英(phenytoin)、維 拉帕米(verapamil)、硫酸印地那韋(indinavir sulfate)、拉米夫咬 (lamivudine)、史塔夫啶(stavudine)、曱磺酸奈非那韋(neifmavir mesylate)、拉米夫咬(lamivudine)與背多夫定(zidovudine)之組 合、甲石黃酸沙喳那韋(saquinavirmesylate)、利托那維(ritonavir)、 齊多夫定（zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、奈韋拉平 (nevirapine)、更昔洛韋(ganciclovir)、扎西他濱(zalcitabine)、弗 洛希丁(fluoexetine)鹽酸鹽、希特靈(sertraline)鹽酸鹽、帕洛希 丁(paroxetine)鹽酸鹽、安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、納發諾頓 (nefazodone)鹽酸鹽、米塔平(mirtazpine)、歐蕾思(auroix)、米 安色林(mianserin)鹽酸鹽、扎納米韋(zanamivir)、奥氮平 (olanzapine)、理思必妥（risperidone)、反丁 烯二酸 4 硫平 (quetiapine fUmurate)、丁螺環酮(buspirone)鹽酸鹽、普唑命 (alprazolam)、蘿拉西泮(lorazepam)、力歐坦(leotan)、氣拉酸二 鉀（clorazepate dipotassium)、氯氮平（clozapine)、舒必利 (sulpiride)、胺石黃必利(amisulpride)、哌甲酯(methylphenidate)鹽 酸鹽及匹莫林(pemoline)中之至少一種。 11·如申請專利範圍第1項之組件，其中該有益藥劑係選自醋酸甲 地孕酮(megestrol acetate)、西普福洛森(ciprofloxan)、伊曲康唑 (itraconazole)、洛伐斯塔汀（lovastatin)、欣伐斯塔汀 (simvastatin)、奥美拉唑(omeprazole)、苯妥英(phenytoin)、西普 福洛沙欣(ciprofloxacin)、環孢靈素、利托那維(ritonavir)、卡巴 38 200529884 利平（carbamzepine)、卡文二醇㈣rvendiol)、克拉黴素 (clarithromycin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託泊苷(et〇p〇side)及 布得任奈得(budesnonide)。 12·如申請專利範圍第1項之組件，其中該有益藥劑係以該組件重 量之約1%至約60%範圍内存在。 13·如申請專利範圍第丨項之組件，其中該有益藥劑係以該組件重 量之約40%至約60%範圍内存在。 H·如申明專利範圍第1項之組件，其中該有益藥劑係以約〇·ι毫 克至約500毫克範圍内存在。

   15·如申請專利範圍第1項之組件，其中該有益藥劑係以約2〇毫克 至約250毫克範圍内存在。 I6·如申請專利範圍帛i項之組件，其中該水溶性聚合物係選自乙 基(羥乙基)纖維素、羥丙基甲基纖維素、經疏水性基團改質之 羥乙基纖維素及甲基丙烯酸共聚物中之至少一種。 、 17·如申凊專利範圍第1項之組件，其中該水溶性聚合物係選自羥 丙基甲基纖維素及曱基丙烯酸共聚物。 18·=申明專利範圍第1項之組件，其中該水溶性聚合物係為經丙 基甲基纖維素。

   專利範圍第1項之組件，其中該水溶性聚合物係以該組 仵重I之約1%至約50%範圍内存在。 20·=ι專利乾圍第1項之組件，其中該水溶性聚合物係以該組 件重I之約10%至約30%範圍内存在。 21·一種製備如申請專利範圍第i項之崎的方法，立包含： 提供多孔性顆粒載體； 39 200529884 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中該溶劑係選自水、丙酮、 乙醇、曱醇、DMSO及二氯甲烷中之至少一種。 23. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該溶劑係為乙醇及水。 24. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該溶劑係為乙醇及 DMSO 〇 25. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該溶劑係為DMSO。 26. —種傳送具低水溶解度的有益藥劑予患者之方法，其包含： 將申請專利範圍第1項之組件施藥予患者。