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MX2015001990A - Composiciones de liberacion prolongada de un nitrato de aminoalquilo. - Google Patents

Composiciones de liberacion prolongada de un nitrato de aminoalquilo.

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MX2015001990A
MX2015001990A MX2015001990A MX2015001990A MX2015001990A MX 2015001990 A MX2015001990 A MX 2015001990A MX 2015001990 A MX2015001990 A MX 2015001990A MX 2015001990 A MX2015001990 A MX 2015001990A MX 2015001990 A MX2015001990 A MX 2015001990A
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MX
Mexico
Prior art keywords
nitrate
release composition
composition according
prolonged release
release
Prior art date
Application number
MX2015001990A
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English (en)
Inventor
Dirk Sartor
Pierre Vankan
Hubert Stückler
Armin Scherhag
Original Assignee
Cardiolynx Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cardiolynx Ag filed Critical Cardiolynx Ag
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular, nitrato de 2-aminoetilo, y a combinaciones de dosis fijas con sustancias farmacéuticamente activas adicionales. El nitrato de 2-aminoetil no provoca tolerancia a los nitratos, pero tiene una vida media muy corta en los sistemas fisiológicos.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACION PROLONGADA DE UN NITRATO DE AMINOALQUILO Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a las combinaciones de dosis fijas con sustancias farmacéuticamente activas adicionales, y a los métodos de tratamiento de enfermedades que utilizan estas composiciones.
Antecedentes de la invención Los nitratos tienen un largo historial de uso farmacéutico, causando vasodilatación y de ese modo, aumentando y mejorando el flujo sanguíneo. Las principales indicaciones de nitratos se realizan en caso de enfermedad coronaria del corazón, angina de pecho (dolor de pecho), hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva. Existen varios compuestos farmacéuticos que se comercializan y utilizan en estas indicaciones. Ejemplos de ellos son nitroglicerol, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida.
Todos los nitratos comercializados actualmente muestran una desventaja distintiva. Mientras que inicialmente la dosis propuesta provoca eficientemente una vasodilatación, después de un cierto tiempo el paciente desarrollará tolerancia (tolerancia a los nitratos), y la dosis tendrá que ser aumentada continuamente. A ciertos niveles de incremento, se mostrarán efectos secundarios tóxicos, evitando usos seguros posteriores del fármaco.
Hasta ahora, solo se conoce un nitrato que no provoca tolerancia, AEN (nitrato de 2-aminoetil). El producto farmacéutico correspondiente, Nilatil®, fue comercializado por Pharmacia AB, pero más tarde fue nuevamente retirado del mercado. Mientras AEN muestra un excelente perfil farmacológico, particularmente no muestra desarrollo de tolerancia a los nitratos, la vida media corta de aproximadamente 2 horas requiere de una dosificación frecuente y ocasiona relaciones de pico a mínimo altas, que no son deseables ya que ponen en peligro el cumplimiento apropiado del paciente.
AEN estaba protegido bajo SE 168308, su uso bajo US 3,065,136.
Las formulaciones farmacéuticas útiles para la liberación sostenida de fármacos se convirtieron en una parte importante de la medicación en términos de la mejora del efecto del tratamiento, la reducción de los efectos secundarios y la conveniencia de los pacientes. La liberación prolongada de un fármaco activo ofrece muchas ventajas terapéuticas, de las cuales, la más importante es que los niveles del fármaco en sangre se mantienen por un tiempo largo con fluctuaciones minimas. El problema con cada dosis de un fármaco de liberación inmediata estándar es que la concentración del fármaco disponible en el cuerpo inmediatamente llega al máximo y posteriormente disminuye rápidamente. Cuando la concentración del fármaco alcanza niveles muy altos, contribuye a efectos secundarios adversos; mientras que cuando se mantiene en niveles inferiores no proporciona ningún beneficio terapéutico. Por lo tanto, es deseable liberar fármacos a una velocidad constante, manteniendo de ese modo la concentración del fármaco dentro del intervalo terapéutico y eliminando la necesidad de dosis frecuentes. Otras ventajas de los dispositivos de liberación prolongada incluyen: entrega en el sitio requerido, riesgo reducido de sobredosis con efectos secundarios y ventaja económica en virtud de una dosis más eficaz.
Existen varias designaciones que se encuentran en la literatura para describir formulaciones que no liberan la sustancia farmacéutica activa inmediatamente después de la administración oral. El término utilizado en un documento por el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (Guía para la Industria, Formas de Dosificación Oral de Liberación Prolongada: Desarrollo, Evaluación y Aplicación de correlaciones in vitro / in vivo; Administración de Alimentos y Medicamentos, Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER), septiembre de 1997) es "forma de dosificación de liberación prolongada". Otras designaciones son "formulación de liberación sostenida", " formulación de liberación controlada" o "formulación de acción prolongada".
Preparaciones de liberación modificada pueden ser administradas vía oral en formas de dosificación individuales o de unidades múltiples. Las formulaciones de una unidad contienen el ingrediente activo dentro de la única tabletas o cápsula, mientras que las formas de dosificación de unidades múltiples comprenden un número de partículas discretas que están combinadas en una sola unidad de dosificación, con el fin de formar un sistema de unidades múltiples. Los multipartículas no solo se pueden presentar como formulaciones de cápsulas, sino también como tabletas.
En los dispositivos de matriz, el agente activo aparece como una dispersión dentro de la matriz polimérica y se forma típicamente por compresión simple o por granulación húmeda, seguida por la compresión de una mezcla de polímero/ fármaco. Las formulaciones de matriz son probablemente los dispositivos más comunes que se utilizan para controlar la liberación de fármacos.
Entre las diversas teenologías utilizadas para controlar la entrega sistémica de fármacos, la administración osmótica de fármacos es una de las más interesantes y ampliamente aplicable. La administración osmótica de fármacos utiliza la presión osmótica de los fármacos u otros solutos para la entrega controlada de fármacos. Los sistemas de administración osmótica de fármacos ofrecen distintas ventajas que han contribuido a la popularidad de estos sistemas (Verma RK et al., Drug Dev Ind Pharm 2000; 26: 695-708). Los sistemas más conocidos son aquellos desarrollados originalmente por ALZA Corp. bajo el nombre comercial OROS®. Específicamente, los sistemas ODDS eran también utilizados para nitratos, por ejemplo, para el mononitrato de isosorbida (Verma RK et al., Intl J of Pharmaceutics 2003; 263: 9-24).
Los sistemas de retención gástrica prolongada han sido estudiados para mejorar el comportamiento in vivo de las formas de dosificación de liberación prolongada. El concepto básico es que, al estar expuestos a un ambiente más o menos constante en el estómago, la liberación in vivo de las formas de dosificación será más controlable. Estas formas están basadas en una serie de conceptos totalmente diferentes, revisado recientemente por Streubel A et al., Expert Opin Drug Deliv 2006; 3: 217-233.
La piel es el órgano más grande del cuerpo y forma una barrera protectora de la entrada de moléculas extrañas. Es especialmente impermeable para los compuestos solubles en agua, incluso en pequeñas cantidades. Sin embargo, los fármacos moderadamente lipofilicos han entregado a través de la piel durante varios años. Desde principios de 1970, ha habido un esfuerzo importante para desarrollar formulaciones transdérmicas comercialmente viables. Se han desarrollado formulaciones de parche transdérmico de nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, clonidina, fentanil, piroxicam, ketoprofeno, nicotina, escopolamina, estradiol, noretisterona, levonorgestrel y testosterona y se han comercializado en los mercados cardiovascular, de manejo del dolor, para dejar de fumar, terapia de reemplazo hormonal y enfermedad de mareo por movimiento.
La administración transdérmica de fármacos evita el metabolismo de primer paso asociado con la administración oral de fármacos, por lo tanto, la distribución de ciertos compuestos desde la piel pueden requerir de cantidades significativamente más pequeñas de los fármacos que la correspondiente dosificación oral, reduciendo potencialmente los efectos secundarios relacionados con la dosificación.
Tradicionalmente, los fármacos de baja dosis con primer problema de metabolismo de primer paso después de la administración oral han sido los candidatos ideales para la administración transdérmica. El aumento de las tasas de penetración de fármacos por la piel, por lo tanto, es un reto que debe ser superado para alcanzar las velocidades objetivo de flujo para la eficacia terapéutica. La investigación en las últimas dos décadas ha identificado cientos de nuevas teenologías para la superar las propiedades de la barrera de la piel. Casi todas estas tecnologías rompen la barrera impermeable superior, la capa córnea, usando productos químicos, sonido, luz, calor, microagujas y corriente eléctrica.
Sumario de la invención La presente invención se refiere a composiciones de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular de nitrato de 2-aminoetilo, y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención se refiere además a una combinación de dosis fija de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular, de nitrato de 2-aminoetilo, y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con sustancias farmacéuticamente activas adicionales.
La invención se refiere además a un método de tratamiento de enfermedades, utilizando una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, solo o en combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas.
Breve descripción de las figuras Figura 1: Perfiles de disolución de cinco formulaciones diferentes de AEN tosilato (Ph. Eur.; paleta, pH 6.8, 37 °C) basado en recubrimiento de etilcelulosa. Eje horizontal: tiempo en horas. Eje vertical: % de AEN tosilato disuelto de la formulación 1, 2, 3, 4 y 5, respectivamente. Las formulaciones se describen en la parte experimental.
Figura 2: Perfiles de disolución de dos formulaciones de AEN tosilato (Ph. Eur.; paleta, pH 6.8, 37 °C.) con una doble capa de etilcelulosa y Kollicoat SR. Eje horizontal: tiempo en horas. Eje vertical: % de AEN tosilato disuelto de formulación 6 y 7, respectivamente. Las formulaciones se describen en la parte experimental.
Figura 3: Concentración plasmática de AEN tosilato en perros beagle dosificados con la formulación 6 aplicada a 100 mg/kg. Eje horizontal: tiempo en horas. Eje vertical: representación logarítmica de la concentración plasmática en ng/mL. Datos de 3 perros diferentes (perro 1, perro 2 y perro 3).
Figura 4: CCoonncceennttrraacciióónn plasmática de AEN tosilato en perro beagle, dosificado con la formulación 7 aplicada como 10 mg/ animal. Eje horizontal: tiempo en horas. Eje vertical: representación logarítmica de la concentración plasmática en ng/mL.
Figura 5: Actividad farmacológica de AEN tosilato, valsartán y combinación de AEN tosilato/ valsartán sobre la presión arterial en ratas SHR tratadas con L-NAME. Columna 1: AEN tosilato (0.5 mg/kg/h), columna 2: valsartán (dosis única de 5 mg/kg), columna 3: AEN tosilato (0.5 mg/kg/h) más valsartán (dosis única diaria de 5 mg/kg). Barras con trama: reducción de la presión arterial contra control después de 1 semana, barras sólidas negros después de 2 semanas. Eje vertical: reducción de la presión arterial en mm Hg Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a composiciones de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 en forma de la base libre o de una sal farmacéuticamente aceptable.
El alquilo-C2-C6 es un grupo alquilo de que consta de 2 a 6 átomos de carbono, en particular, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede ser lineal, como en n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo, o ramificado como por ejemplo en iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, iso-pentilo, l-o 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropil, terc-pentilo, y los correspondientes grupos ramificados hexilo, por ejemplo, iso-hexilo y 1,2 y 3-metil-pentilo.
Un nitrato de alquilo C2-C6 a veces es llamado nitrato de C2-C6-alcanol, lo que indica más claramente que un nitrato es un éster de ácido nítrico con el alcanol correspondiente, o también un nitro-oxialcano. En el contexto de la presente invención se entiende que en un nitrato de alquilo de la función de nitrato está unida covalentemente al residuo alquilo por un átomo de oxígeno.
En el nitrato de aminoalquilo C2-C6, el grupo amino y/o la función de nitrato puede estar en una posición primaria, secundaria o terciaria, si es posible en absoluto. Preferiblemente, el grupo amino no está unido al mismo átomo de carbono que la función de nitrato. Más preferiblemente, tanto el grupo amino como la función de nitrato se encuentran en una posición primaria, por ejemplo como en nitrato de 2-aminoetil, nitrato de 3 amino-propilo, nitrato de 4-aminobutilo, nitrato de 5-aminopentil, nitrato de 6-aminohexilo, nitrato de 3-amino-2-metilpropil y nitrato de 3-amino-2,2-dimetilpropil. Sin embargo, también se consideran otros patrones de sustitución, por ejemplo como en nitrato de 2-amino-1-metiletil, nitrato de 3-amino-1-metilpropilo, nitrato de 2-amino-l,1-dimetiletilo, nitrato de 2-aminopropilo, nitrato de 2-aminobutilo y nitrato de 2-amino-3-metilbutilo.
Los nitratos de aminoalquilo preferidos son nitrato de 4-aminobutilo, nitrato de 3-aminopropilo, nitrato de 2 amino-l-metiletilo y nitrato de 2-aminoetilo; en particular nitrato de 4-aminobutilo y nitrato de 2-aminoetilo. El más preferido es el nitrato de 2-aminoetil (AEN), también conocido bajo el nombre itramine.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los nitratos de alquilo-C2-C6 son sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables, las preferidas son acetato, benzoato, besilato (bencenosulfonato), bromuro, cloruro, canforsulfonato, clorteofilinato, citrato, etenedisulfonato, fumarato, gluconato, glutamato, hipurato, 2-hidroxietanosulfonato, 2-hidroxi-2-fenilacetato, yoduro, lactato, laurilsulfato, malato, maleato, mesilato (metano-sulfonato), metilsulfato, napsilato (2-naftalenosulfonato), nitrato, octadecanoato, oxalato, pamoato, fosfato, poligalacturonato, succinato, sulfato, tartrato y tosilato (p-toluenosulfonato).
Las sales farmacéuticamente aceptables más preferidas son sulfato, fosfato, acetato y tosilato, en particular tosilato.
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, permitiendo una administración diaria o dos veces al día del medicamento.
El término "liberación prolongada", como se usa en el presente documento, en relación con la composición de acuerdo con la invención o un recubrimiento o material de recubrimiento o usado en cualquier otro contexto significa liberación que no es de liberación inmediata, sino liberación durante un periodo de tiempo predefinido, periodo de tiempo mayor de hasta 24 horas, tales como 4-24 horas, por ejemplo 6-24 horas, preferiblemente 12-24 horas. Las características de liberación y el tiempo de liberación se miden de acuerdo con los métodos estándar, por ejemplo, aquellos de la Ph. Eur., en solución acuosa con una paleta a pH 6.8 y 37 °C.
Las características de liberación prolongada para la liberación de nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden variarse modificando la composición de cada componente de la formulación, incluyendo la modificación de alguno de los excipientes y recubrimientos o también las capas de los parches transdérmicos que pueden estar presentes. En particular, la liberación del ingrediente activo puede ser controlada cambiando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación prolongada, si tal recubrimiento está presente. Si más de un componente de liberación prolongada está presente, el recubrimiento o la matriz anterior para cada uno de estos componentes pueden ser iguales o diferentes. Del mismo modo, cuando la liberación prolongada está regida por un material de matriz de liberación prolongada, la liberación del ingrediente activo puede ser controlada por la elección y la cantidad del material de la matriz de liberación prolongada utilizado. Sin embargo, el uso de resinas de intercambio iónico como el material de matriz de liberación prolongada está excluido de la presente invención.
Cuando el componente de liberación prolongada comprende un material de matriz de liberación modificada, se podrá utilizar cualquier material de matriz de liberación prolongada adecuado o combinación adecuada de materiales de matriz de liberación prolongada, excepto resinas de intercambio iónico. Tales materiales son conocidos por los téenicos de la materia. El término "material de matriz de liberación prolongada", como se usa en este documento, incluye polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos, que sean capaces de modificar la liberación de un ingrediente activo dispersado en el mismo in vi tro e in vivo.
En una modalidad preferida, la composición de liberación prolongada de acuerdo con la presente invención proporcionará más o menos niveles plasmáticos constantes de nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por más de 6 horas, 12 horas, más preferiblemente por más de 24 horas. En el caso de un producto de combinación de dosis fija, tal perfil de plasma producido a partir de la administración de una sola unidad de dosificación es especialmente ventajoso sin la necesidad de la administración de dos unidades de dosificación.
Uno de los objetos de esta invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada.
Para las formas de dosificación oral se puede utilizar cualquier material de recubrimiento que modifique la liberación del ingrediente activo de la manera deseada. En particular, los materiales de recubrimiento adecuados para uso en la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a, materiales de recubrimiento polimérico, tales como ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de ppoolliivviinniilloo,, copolímeros de metacrilato de amonio tales como los vendidos bajo la marca comercial Eudragit® RS y RL, copolimeros de ácido poliacrilico y poliacrilato y metacrilato tales como los vendidos bajo la marca comercial Eudragit® S y L, acetato de polivinilo acetaldietilamino, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, goma laca; hidrogeles y materiales formadores de gel, tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, almidón carboximetil de sodio, alcohol polivinílico, hidroxietil celulosa, metil celulosa, gelatina, almidón y polímeros reticulados con base de celulosa en los que el grado de reticulación es bajo con el fin de facilitar la adsorción de agua y la expansión de la matriz polimérica, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinil pirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacrilmetacrilato (Eudragit® RS-PM), pululano, colágeno, caseína, agar, goma árabiga y carboximetilcelulosa de sodio.
En una modalidad particular de la invención, se utiliza material de matriz no iónica.
Como apreciará el téenico experta en la materia, los excipientes tales como plastificantes, lubricantes, disolventes y similares pueden ser añadidos al recubrimiento. Los plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, monoglicéridos acetilados, glicolato de butilo ftalilo butilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etil ftalilo etilo, glicerol, propilenglicol, triacetina, citrato, tripropionina, diacetina, ftalato de dibutilo, monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polivalentes, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de di-isononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, ftalato epoxidizado, trimelitato de tri-isooctilo, ftalato de dietilhexilo, di-n-tridecilftalato, ftalato de di-isooctilo, ftalato de di-isodecilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, tri-2-etilhexilo trimelitato, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di 2-etilhexilo, azelato de di-2-ethilhexilo y sebacato de dibutilo.
Para las formas de dosificación oral, la liberación prolongada del ingrediente activo de la manera deseada se puede obtener mediante la incorporación del fármaco en una matriz. En los dispositivos de matriz, el agente activo aparece como una dispersión dentro de la matriz polimérica y se forma típicamente por compresión simple de una mezcla de polímero/ fármaco, a través de su disolución en un disolvente común o granulación por fusión.
Las formulaciones de matriz son particularmente preferidas para controlar la liberación del ingrediente activo de la presente invención, ya que son relativamente fáciles de fabricar en comparación con otros dispositivos.
Entre las muchas formas de dosificación oral que se pueden utilizar para la liberación prolongada de fármacos se prefiere la matriz de tabletas, tal como se obtiene por la compresión directa de una mezcla de polímeros. Los materiales de la matriz que se consideran son polímeros naturales biocompatibles, por ejemplo, HPMC, HEMC, EHEC, HMHEC, CMHEC, metilcelulosa, goma guar, pectina, agar, algina, goma gelana, goma de xantano, goma arábiga, almidón y almidones modificados, carrageninas, almidón de amilosa y similares. Las resinas de intercambio iónico están excluidas del alcance de la invención.
Los polímeros hidrofílicos hinchables en particular considerados como materiales de matriz son poli-(metacrilato de hidroalcanol) (MW 5 kD a 5000 kD), polivinilpirrolidona (MW 10 kD a 360 kD), hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol de polivinilo que tiene un acetato residual bajo, una mezcla hinchable de agar y carboximetil celulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (MW 30 kD a 300 kD), poli-sacáridos tales como agar, acacia, goma karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Polyox® (MW 100 kD a 5000 kD), polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico reticulado y poli N-vinil-2-pirrolidona y glucolato sódico de almidón (por ejemplo Explotad®; Edward Mandell Co. Ltd.).
Otros polímeros hidrofílicos particulares considerados son polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o de calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitro celulosa, carboximetil celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo Polyox®, Union Carbide), metiletil celulosa, hidroxil-etilcelulosa de etilo, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululan, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo Eudragit®), otros derivados de ácido acrílico, ésteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonio, sodio, alginatos de potasio y/o de calcio, alginato de propilenglicol, agar y gomas tales como arábiga, goma karaya, de algarroba, goma de tragacanto, carragenano, guar, xantano, escleroglucano y mezclas y combinaciones de los mismos.
Los materiales de matriz de liberación modificada preferidos adecuados para la práctica de la presente invención son celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, acetato de butirato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, polialquilmetacrilatos, acetato de polivinilo, y mezcla de los mismos.
Otro objeto es proporcionar una composición de multipartículas de liberación prolongada.
El término "partícula", como se usa aquí, se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de partículas discretas, pelets, perlas, gránulos o tabletas pequeñas ( "mini-tabletas"), independientemente de su forma o morfología.
El término "multipartículas" como se usa aquí significa una pluralidad de partículas, gránulos, pelets, perlas, gránulos, pequeñas tabletas o mezcla de los mismos discretas o agregados, independientemente de su forma o morfología. El término "multipartícula" incluye cada subunidad de un tamaño menor que 5 m , por ejemplo, pelets, gránulos, semillas de azúcar (azúcar de pastelería non-pareil), minitabletas, polvos y cristales, con fármacos que se están atrapados en o en capas alrededor de los núcleos.
Aunque es similar, los perfiles de liberación in vitro de fármaco se pueden obtener con las formas de dosificación de una sola unidad y de formas de dosificación de unidades múltiples, las últimas ofrecen varias ventajas sobre los sistemas de una sola unidad, tales como tabletas que no se desintegran o cápsulas que no se desintegran, y representan una modalidad preferida de la invención.
Las multipartículas de acuerdo con la invención se introducen en las cápsulas o se comprimen en las tabletas. Las tabletas permiten insertar un marcador de ruptura, haciendo posible subdividir la dosis, y manteniendo aún las características de liberación prolongada de la formulación de multipartículas. Las multipartículas proporcionan muchas ventajas sobre los sistemas de una sola unidad debido a su tamaño pequeño. Son menos dependientes del vaciado gástrico, lo que resulta en una menor variabilidad ínter- e intra- sujeto en el tiempo de tránsito gastrointestinal. También se distribuyen mejor y es menos probable que causen problemas locales. Otras ventajas incluyen el ajuste de la fuerza de una unidad de dosificación al cambiar el número de multipartículas en la unidad, la administración de fármacos incompatibles en una sola unidad de dosificación mediante su separación en diferentes multipartículas, y la combinación de multipartículas con diferentes tasas de liberación del fármaco para obtener el perfil de liberación global deseado. En sistemas de unidades múltiples, la dosis total del fármaco se divide sobre las multipartículas que componen ese sistema. La falla de unas pocas unidades no puede ser tan consecuente como la falla de un sistema de una sola unidad, donde una falla puede conducir a la vaciar la dosis del fármaco.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una tableta, tableta con película de recubrimiento o formulación de cápsula dura de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de una sola unidad de liberación prolongada. El término "cápsulas duras" incluye cualquier tipo de cápsula dura hecha de gelatina o de un material diferente, por ejemplo, hipromelosa y goma gelana (Vcaps™) o pululano y carragenina (NPcaps™).
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral osmóticamente controlada de nitrato de aminoalquilo de C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La administración de fármaco por un sistema de administración de fármaco osmótico no está influenciada por diferentes factores fisiológicos dentro del intestino. Los sistemas de administración osmóticos de fármacos (ODDS), además de mantener la concentración plasmática dentro del intervalo terapéutico, también evitan un aumento repentino en la concentración plasmática que podría producir efectos secundarios y una fuerte disminución en las concentraciones plasmáticas que podría reducir la eficacia del fármaco. Se consideran bombas osmóticas de núcleo de una sola capa que utilizan tabletas convencionales como núcleo. La bomba osmótica elemental (EOP) y la porosidad controlada (OP) son dos diferentes modalidades de esta teenología. También se prefieren las formas de dosificación basados en el llamado "sistema de jale-empuje o push-pull" que utiliza un núcleo de dos capas (bombas osmóticas de núcleo multicapa).
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un sistema de administración transdérmica de fármacos de un de nitrato de aminoalquilo de C2-C 5 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que además comprende otro ingrediente activo en una combinación de dosis fija, como se describe a continuación, la liberación continua de los fármacos activos durante una ventana de tiempo de aproximadamente 24 horas o más, por ejemplo, hasta 7 días.
La tasa de permeación de la piel de nitratos de aminoalquilo C2-C6 está influenciada positivamente por potenciadores químicos, por ejemplo, codisolventes tales como etanol, isopropanol, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, pirrolidonas, dimetilsulfóxido, laurocapram (l-dodecilazepan-2-ona) y los similares a tensoactivos, ásteres de ácidos grasos tales como monolaurato de polietilenglicol y terpenos tales como mentol. Los potenciadores de la penetración dérmica preferidos son laurocaprama y derivados de laurocaprama, y ácido oleico y sus ásteres, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ásteres de vinilo y glicerilo, acetato de dodecil (N, N dimetilamino) y propionato de de dodecil (N, N-dimetilamino) y 2-n-nonil-1-3-dioxolano. Los potenciadores de penetración dérmica más preferidos son el ácido oleico y sus ásteres, acetato de dodecil (N, N-dimetilamino) y propionato, y 2-n-nonil-l-3-dioxolano. Los potenciadores de la penetración facilitar la administración de fármacos a través de la piel, mediante la alteración temporal de la capa de barrera superior de la piel.
Se considera una variedad de teenologías transdérmicas, incluyendo parches de reservorios, parches de matriz, dispositivos de poración y dispositivos iontoforáticos. Se prefieren los parches fármacos en adhesivos y los parches de reservorio. Los parches fármacos en adhesivos combinan el adhesivo con el fármaco en una sola capa por lo que su manufactura es menos costosa. Tales parches se pueden usar durante varios dias, por ejemplo, hasta por 7 dias, son de peso ligero y delgados, y pueden ser bastante pequeños y translúcidos.
Las teenologías de poración y la administración iontoforética no son relevantes para la administración de liberación prolongada de nitratos de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pero son de interés para la terapia de combinación de dosis fija con otros fármacos que muestran una muy baja permeación a través de la piel humana.
Los sistemas de fármaco en adhesivo incorporan nitratos de aminoalquilo C2-C6 en un vehículo tal como una matriz polimérica y/o un adhesivo sensible a la presión, tal como un adhesivo de silicona, goma de silicona, adhesivo acrílico, polietileno, poliisobutileno, cloruro de polivinilo, nylon, o una formulación similar. El adhesivo sensible a la presión debe adherirse eficazmente a la piel y permitir la migración del medicamento desde el vehículo a través de la piel y dentro del torrente sanguíneo del paciente. El nitrato de aminoalquilo C2-C6 se incorpora directamente en el adhesivo en una sola capa, o alternativamente, se disuelve en la matriz polimérica hasta que alcanza su concentración de saturación. Cualquier fármaco adicional permanece disperso dentro de la matriz.
Cuando el fármaco migra a través de la piel y de ese modo se elimina de la superficie de la matriz, más del fármaco se difunde fuera del interior en respuesta a la disminución de la concentración en la superficie. La velocidad de liberación, por tanto, no es constante en el tiempo, sino que en su lugar disminuye gradualmente conforme decrece la concentración del fármaco.
Los parches de reservorio contienen un depósito o una bolsa que contiene los nitratos de aminoalquilo C2-C6, encapsulados en un gel. Un sello protector cubre el contenido del parche. Una película permeable permite que los nitratos fluyan a través a una velocidad controlada.
Con el fin de modificar la velocidad de administración desde el dispositivo transdérmico, se considera una matriz polimérica simple especifica o una combinación de polímeros solubles (miscibles). Los polímeros que se consideran son los enumerados anteriormente para formas farmacéuticas orales.
Los parches de fármaco en adhesivo son fabricados por la siguiente secuencia: cantidades apropiadas de adhesivos se disuelven en un disolvente en un recipiente. Se añade el nitrato de alquilo amino C2-C6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se disuelve/ dispersa en una mezcla de polímeros, y se añaden codisolventes y potenciadores opcionales. La solución se recubre sobre un recubrimiento protector de liberación con un espesor especificado controlado. A continuación, el producto recubierto se pasa a través de un horno para eliminar los disolventes volátiles. El producto secado sobre el recubrimiento de liberación se combina con el material de soporte y se enrolla en rollos para su almacenamiento. Ahora el rollo de película se corta del tamaño deseado y se empaqueta.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una combinación de dosis fija de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo y de sustancias farmacéuticamente activas adicionales, por lo cual el nitrato de aminoalquilo C2-C6y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se proporcionan en una forma de liberación prolongada, y las sustancias farmacéuticas adicionales serán preferentemente de forma de liberación inmediata.
Cualquier compuesto farmacéuticamente activo para el cual una terapia de combinación con nitrato de aminoalquilo C6-C2 sea útil, puede combinarse en una combinación de dosis fija de acuerdo con la invención. Los compuestos que entran en esta categoría son: Sartanes (bloqueadores de los receptores de la angiotensina, ARB), inhibidores de la enzima angiotensina (IECA), antagonistas de renina y otras clases de fármacos antihipertensivos (por eejjeemmpplloo,, bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio (BCC) para el tratamiento de la hipertensión arterial; Antagonistas de la endotelina como bosentan, mazisentan y otros para el tratamiento de la hipertensión pulmonar; Estatinas y otros fármacos indicados para el tratamiento de las dislipidemias, especialmente medicamentos para reducir el colesterol LDL; Biguanidas, tales como metformina, tiazolidinedionas (glitazonas) como pioglitazona o aleglitazar, sulfonureas tales como glibenclamida o glimepirida, antagonistas de SGLT2 como dapagliflozina, canaglifozina, ipragliflozina, tofogliflozina y empagliflozina, inhibidores de peptidasa dipeptidil-(DPP)-4 como la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina, y cualquier otro fármaco oral indicado para el tratamiento y la prevención de la diabetes y/o complicaciones diabéticas; Antitrombóticos, antiplaquetarios, anticoagulantes y otros fármacos indicados para el tratamiento o la prevención de la trombosis u otras coagulopatias; Fármacos antianginosos como los bloqueadores beta, antagonistas del canal del calcio (BCC), ranolazina, ivabradina y otros para el tratamiento de angina de pecho estable crónica; Vasodilatadores como hidralazina, cilostazol y otros inhibidores de la fosfodiesterasa III (PDE III) indicados para el tratamiento de la enfermedad de arteria periférica o hipertensión o insuficiencia cardiaca aguda o crónica (CHF) o enfermedades vasculares; y Antagonistas de la aldosterona, tales como inhibidores espironolactona, eplerenona y aldosterona sintasa (ASI) indicados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) o enfermedades renales crónicas o hipertensión pulmonar.
Debe entenderse que esta lista se hace solo con el propósito de describir o proporcionar diversos compuestos farmacéuticamente activos que se pueden usar en combinación con el nitrato de aminoalquilo C2-C6 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La lista no pretende limitar el alcance de la presente invención. Todos los compuestos farmacéuticamente activos que es clínicamente razonable utilizarlos en una terapia de combinación están, por tanto, dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos farmacéuticamente activos preferidos para una combinación de dosis fija con nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo son valsartán, azilsartán, mazisentan, cilostazol, pioglitazona, sitagliptina y linagliptina, en particular, valsartán, cilostazol y pioglitazona.
El nitrato de aminoalquilo C2-C6 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, calculado como base libre, están presentes preferiblemente en una composición en una cantidad de 0.01 a 100 mg, preferiblemente en la cantidad de 0.1 a 50 mg.
En el caso de productos de combinación de dosis fija, la relación de nitrato de aminoalquilo C2-Cg y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo con la segunda sustancia de farmacéuticamente activa puede variar en un intervalo amplio. Además, para una combinación cualitativa dada de nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo y la segunda sustancia farmacéutica, se pueden seleccionar diferentes relaciones para ajustarse a las necesidades individuales del paciente.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una combinación de dosis fija, por lo que múltiples unidades de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo y múltiples unidades de la sustancia farmacéutica adicional se mezclan y se introducen en cápsulas duras. En este caso, el fármaco adicional puede estar presente en forma de un granulado convencional conocido por téenico experto en la materia.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una combinación de dosis fija, por lo que múltiples unidades de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un polvo o granulado que contiene la sustancia farmacéutica adicional se mezclan y se comprimen en tabletas. Estas tabletas pueden ser adicionalmente recubiertas con película para proporcionar ventajas conocidas por el técnico experto en la materia, por ejemplo para proteger de un sabor desagradable o para proporcionar un color distintivo.
Todavía un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una combinación de dosis fija, por lo que una formulación de una sola unidad de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con características de liberación prolongada es prensado-recubierto con un polvo o granulado que contiene la sustancia farmacéutica adicional. La tableta resultante puede volver a ser recubierto con película.
Todavía un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un sistema de administración transdérmico del fármaco de combinación de dosis fija de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales y farmacéuticamente aceptables del mismo, y de compuestos farmacológicamente activos adicionales, liberando ambos fármacos activos continuamente durante un tiempo ventana de aproximadamente 12-24 horas o más.
Todavía un objeto adicional de la invención es proporcionar una combinación de dosis fija, por lo que el nitrato de aminoalquilo C2-C6 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se proporcionan en una forma de dosificación y la sustancia farmacéutica adicional en otra forma de dosificación, y ambas formas de dosificación se proporcionan en un kit con instrucciones para utilizar ambas formas de dosificación juntas. En particular, el nitrato de aminoalquilo C2-C6 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden estar en una forma de dosificación como se describió anteriormente, y la sustancia farmacéutica adicional en una forma de dosificación estándar particularmente adaptada a dicha sustancia farmacéutica adicional. Tanto el nitrato de aminoalquilo C2-C6 como la sustancia farmacéutica adicional pueden ser proporcionados en formulaciones orales adecuadas, o el nitrato de aminoalquilo C2-C6 en un sistema de administración transdérmica de fármacos y la sustancia farmacéutica adicional en una formulación oral adecuada.
La invención se refiere además a un método de tratamiento de enfermedades utilizando una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, solo o en combinación con otras sustancias farmacéuticas activas. Los nitratos de aminoalquilo C2-C6 preferidos son los indicados anteriormente, en particular el nitrato de 2-aminoetilo (AEN), también conocido bajo el nombre itramine.
En particular, la invención se refiere a un método de tratamiento de la hipertensión arterial, la enfermedad de Raynaud, enfermedad de Meniére, o argininosuccinico aciduria (ASA), en particular argininosuccinico aciduria, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular de nitrato de 2-aminoetilo.
Además, la invención se refiere a un métodos de tratamiento de las enfermedades particulares utilizando una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 en combinación con otras sustancias farmacéuticas activas conocidas para el tratamiento de tal enfermedad, aumentando asi la eficiencia del tratamiento y permitiendo reducir la dosis de otras sustancias farmacéuticas activas cuando se aplica en combinación con el nitrato de aminoalquilo C2-C6.
En una modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento de la hipertensión arterial, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de alquilo amino-C2-C6, en particular de nitrato de 2-aminoetilo, en combinación con un sartan, inhibidor de la enzima angiotensina, antagonista de la renina u otro V fármaco antihipertensivo.
En otra modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento de la hipertensión pulmonar, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular, de nitrato de 2-aminoetilo, en combinación con un antagonista de la endotelina.
En otra modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento de la dislipidemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular de nitrato de 2-aminoetilo, en combinación con una estatina u otro fármaco para reducir el colesterol LDL.
En otra modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento de la diabetes o complicaciones diabéticas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular, de nitrato de 2-aminoetilo, en combinación con una biguanida, tiazolidindiona, sulfonurea, antagonista de SGLT2, o el inhibidor dipeptidil peptidasa-4.
En otra modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de la trombosis u otras coagulopatias, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular, de nitrato de 2-aminoetilo, en combinación con un fármaco antitrombótico, antiplaquetario o anticoagulante.
En otra modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento de la angina de pecho estable crónica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6, en particular de nitrato de 2-aminoetilo, en combinación con una bloqueador beta, antagonista de los canales de calcio, ranolazina o ivabradina.
En otra modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento de la enfermedad arterial periférica, hipertensión, insuficiencia cardiaca aguda o crónica o enfermedad vascular que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo 02-06, en particular de nitrato de 2-aminoetilo, en combinación con una hidralazina, cilostazol o inhibidor de la fosfodiesterasa III.
En otra modalidad la invención se refiere a un método de tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad renal crónica o hipertensión pulmonar, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-Ce, en particular de nitrato de 2-aminoetil, en combinación con un inhibidor de la espironolactona, eplerenona o aldosterona sintasa.
La dosis preferida de nitrato de 2-aminoetilo, aplicada en una composición de liberación extendida como monoterapia o en terapia de combinación con otros ingredientes activos, es de 6 a 50 mg al día para un paciente humano de alrededor de 70 kg, preferiblemente de 10-25 mg al día.
Ejemplos Ejemplo 1: Multipartículas a base de esferas de azúcar preparadas por la téenica de estratificación Ejemplo la: Nitrato de 2-aminoetil (AEN) tosilato Ejemplo Ib: Nitrato de 4-aminobutil tosilato *) Incluye polímero formador de película, plastificante y estabilizador.
El AEN tosilato o el nitrato de 4-aminobutil tosilato, respectivamente, se suspende en una solución acuosa de polivinilpirrolidona K-30 (aproximadamente 15% de sólidos). Las esferas de azúcar de tamaño adecuado se colocan en capas con la suspensión de AEN tosilato polivinilpirrolidona o la suspensión de nitrato de 4-aminobutil tosilato - polivinilpirrolidona, respectivamente, en un equipo de lecho fluidizado, y las esferas estratificadas se secan completamente. Se aplica una capa de sellado Opadry® en un equipo de lecho fluidizado, seguida de una capa de liberación prolongada de etilcelulosa (en forma de una dispersión Surelease®). A continuación se aplica una capa superior final de Opadry®. Las multipartículas con recubrimiento se curan a 60 °C durante 12 horas para asegurar la coalescencia de las partículas poliméricas para formar una membrana lisa en multipartículas de liberación prolongada. Una cantidad de aproximadamente 210 mg de las perlas finales es llenada en cápsulas duras de tamaño "2".
Ejemplo 2: Multipartículas de AEN a base de pelets de celulosa microcristalina preparadas por la téenica de estratificación El AEN tosilato se suspende en una solución acuosa etanólica de hipromelosa y polietilenglicol (aproximadamente 20% de sólidos). Se colocan esferas de celulosa icrocristalina de tamaño adecuado en capas con la suspensión de AEN tosilato - hipromelosa - polietilenglicol en un equipo de lecho fluidizado, y las esferas estratificadas se secan completamente. Se aplica una capa de sellado de hidroxipropilcelulosa, plastificado con sebacato de dibutilo, en un equipo de lecho fluidizado, seguida por una capa de liberación prolongada de EUDRAGIT RL/RS 30D, plastificada con citrato de trietilo y que contiene talco como agente antiadherente. A continuación se aplica una capa superior final de Opadry®. Las multipartículas recubiertas se curan a 60 °C durante 12 horas, para permitir la coalescencia de las partículas de polímero para formar una membrana lisa sobre perlas de liberación prolongada. Una cantidad de 251.5 mg de las perlas finales se introduce en las cápsulas duras de tamaño "1".
Ejemplo 3: Multipartículas de AEN a base de pelets preparadas por la téenica de extrusión-esferonización Se mezclan el AEN tosilato, AVICEL RC-591 y el polvo de lactosa y se amasan con agua purificada. La masa húmeda se extruye a través de 0.65 mm. Las cepas resultantes se rompen y se esferonizan en un esferonizador adecuado. Las esferas húmedas se secan a fondo en un secador de lecho fluidizado. Se aplica una capa de sellado de hidroxipropilcelulosa, plastificado con triacetina, en un equipo de lecho fluidizado. Esto es seguido por una capa de liberación prolongada de EUDRAGIT® NE 30 D, hipromelosa, plastificado con polisorbato 80, y que contiene el talco como agente antiadherente. Finalmente se aplica una capa superior de Opadry®. Las multipartículas recubiertas se curan a 40 °C durante 24 horas, para permitir la coalescencia de las partículas de polímero para formar una membrana lisa sobre perlas de liberación prolongada. Una cantidad de 169.76 mg de las perlas finales se mezcla brevemente con 0.24 mg de estearato de magnesio, y la mezcla es llenada a 170.0 mg en cápsulas duras de tamaño "2".
Ejemplo 4: Multipartículas de AEN en base de minitabletas Una primera opción es preparar las tabletas por un proceso de granulación húmeda. El AEN tosilato, la lactosa hidratada, el almidón de maíz y la polivinilpirrolidona K-30 se mezclan. La mezcla se granula con humedad con agua purificada, se seca y calibra. Los gránulos secos se mezclan con talco y estearato de magnesio y se comprimen para doblar el radio, núcleos biconvexos de 10 mg, con un diámetro de 2.0 mm.
Como alternativa las tabletas se preparan mediante un proceso de compresión directa. El AEN tosilato y la lactosa se mezclan intimamente. Parte de la mezcla se pre-mezcla brevemente con AEROSIL, ácido esteárico y estearato de magnesio. Las dos mezclas se mezclan brevemente y se comprimen a tabletas como se mencionó anteriormente.
P ara evitar cualquier interacción con la sustancia farmacéutica, los núcleos se recubren con una capa de sellado de Opadry, en un recipiente ventilado lateralmente. El recubrimiento de liberación prolongada de Surelease se mezcla con agua purificada y con Opadry II Clear como formador de poros. La solución/ suspensión de recubrimiento se aplica de nuevo en un recipiente ventilado lateralmente. Las tabletas finales se curan durante 24 horas a 40 °C para permitir la coalescencia de las partículas de látex. Doce mini-tabletas recubiertas se introducen en una cápsula dura para proporcionar el producto final.
Ejemplo 5:.Combinación de dosis fija de AEN como multipartículas con valsartán, llenada en cápsulas duras El valsartán se puede utilizar en un intervalo de dosis de 80 mg a 320 mg al día, administrados una vez al día. Las multipartículas AEN de una dosis de 6 mg se muestran en el Ejemplo 3. Las multipartículas de Valsartán se preparan como de liberación inmediata, pelets muy concentradas por extrusión/ esferonización como sigue. s Se mezclan el valsartán, AVICEL PH-101, lactosa en polvo y la polivinilpirrolidona y se amasan con agua purificada. La masa húmeda se extruye a través de 0.65 mm. Las cepas resultantes se rompen y se esferonizan en un esferonizador adecuado. Las esferas húmedas se secan a fondo en un secador de lecho fluídizado. Se aplica una capa de sellado de hidroxipropilcelulosa, plastlficada con polietilenglicol, en un equipo de lecho fluídizado. Una cantidad de 169.76 mg de pelets de AEN del Ejemplo 3, 123.0 g de pelets de valsartán y 0.24 mg de estearato de magnesio se mezclan brevemente, y la mezcla se llena a 170.0 mg en cápsulas duras de tamaño "0".
Ejemplo 6: Combinación de dosis fija de AEN como multipartículas a base de pelets de celulosa microcristalina,_ con_ cilostazol,_ comprimidas_ para estratificar las tabletas La dosis recomendada de cilostazol es 100 mg BID. Una dosis de 50 mg BID debe ser considerada durante la administración conjunta de ciertos inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19. La formulación de liberación prolongada de AEN utilizada para el producto de combinación de dosis fija se describe en el Ejemplo 3. Una dosis de 5.0 mg de AEN corresponde a 42.44 mg de pelets, de acuerdo con el Ejemplo 3.
El cilostazol, la lactosa modificada secada por pulverización, el AVICEL PH-101 y la crospovidona se mezclan intimamente. Parte de esta mezcla se pre-mezcla brevemente con talco y estearato de magnesio. La parte residual se combina con pelets de DEN tosilato, de acuerdo con el ejemplo 3. La premezcla con talco y estearato de magnesio y la mezcla residual con los pelets se combinan brevemente. La mezcla final se comprime en un equipo de formación de tabletas, usando unas estaciones de precompresión para tabletas cilindricas, biconvexas.
Ejemplo 7: AEN tableta matriz de una sola unidad a base de polímeros hidrofilicos El ejemplo siguiente utiliza una teenología de forma análoga a US 5,135,757 (TimeRx®, Penwest).
Goma de xantano, goma de algarroba y la lactosa se mezclan íntimamente dentro de un mezclador de esfuerzo cortante. Se añade agua purificada y la masa se amasa hasta que se produce un fuerte aumento en el consumo de energía. A partir de entonces se calibra la masa, se seca en un secador de lecho fluidizado y se pasa a través de un tamiz de 20 mallas. Los gránulos secos se mezclan íntimamente con AEN tosilato en un mezclador de cono en V. Una pequeña parte de la mezcla se combina brevemente con talco y estearato de magnesio. A continuación esta premezcla y la masa residual se mezclan brevemente para proporcionar la masa lista para ser comprimida. La masa se comprime hasta formar tabletas oblongas, biconvexas, con marcador de ruptura, que pueden estar recubiertas con película por cualquier recubrimiento de película enmascarador de sabor apropiado.
Ejemplo 8: Sistema de administración oral controlado osmóticamente que comprende AEN ( "Jalar-E pujar" o "Push-Pull") Capa de fármaco Se mezclan AEN tosilato, óxido de polietileno y cloruro de sodio AEN y se granulan con una solución acuosa de povidona, en un equipo de lecho fluidizado. La masa granulada secada se pasó a través de una pantalla. Parte de la masa fue premezclada brevemente con hidroxitolueno butilado y estearato de magnesio, y después las dos partes se mezclaron.
Capa de empuje Cloruro de sodio y óxido de hierro se mezclan y se pasan a través de una pantalla. Esta mezcla y óxido de polietileno se granulan con una solución acuosa de hipromelosa en un equipo de lecho fluidizado. Después del secado, los gránulos son calibrados a través de una pantalla apropiada. Parte de los gránulos, hidroxitolueno butilado y estearato de magnesio se mezclaron previamente por un tiempo corto y, posteriormente, se combinaron con la masa residual.
Capa de tableta En una prensa de formación de tabletas de capa, la capa de fármaco se comprime a una fuerza de compresión baja hasta una primera capa. Después de alimentar la capa de empuje, las tabletas se comprimen a una fuerza de compresión estándar, hasta núcleos biconvexos cilindricas con un radio de curvatura doble.
Membrana semipermeable En un recipiente con ventilación lateral con las precauciones apropiadas a prueba de explosión, una solución de acetato de celulosa y macrogol en acetona/ agua se dispersada sobre los núcleos. Los núcleos recubiertos se secan completamente en el equipo.
Perforación por láser Los núcleos recubiertos se alimentan a un equipo de láser de perforación y se orientan para permitir que la capa de fármaco sea colocada constantemente en la misma dirección. Por un pulso de láser de fuerza apropiada, un conducto de salida se perfora a través de la capa de membrana semipermeable para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema. Se continua con un proceso de secado final para eliminar cualquier disolvente residual del proceso de recubrimiento.
Ejemplo 9: Combinación de dosis fija de AEN con valsartán, como tableta de compresión recubierto Una sola unidad de matriz hidrofilica de tableta AEN es la compresión recubierta con valsartán de liberación inmediata.
Valsartán, lactosa, almidón de maíz y povidona K-90 se premezclan en un mezclador de esfuerzo cortante y después se amasan con agua purificada. La masa húmeda se pasa a través de un tamiz giratorio con cuchillos y se seca en un lecho fluidizado. Los gránulos secos se calibran para romper los aglomerados más grandes. Se premezclan brevemente almidón de maíz, glicolato sódico de almidón (tipo A) y estearato de magnesio. Las dos partes se combinan y se mezclan brevemente, para proporcionar la masa final para la formación de tabletas. En una prensa de tabletas equipada con tres estaciones de llenado, en la estación de "1" una primera parte de la mezcla de Valsartán se dosifica y precomprime a baja presión hasta una capa suave. En la estación "2", la matriz hidrofilica de tableta de AEN tosilato se alimenta sobre la capa preparada en la estación de "1". Por último, en la estación de "3" se dosifica la cantidad residual de la mezcla de valsartán y la tableta final, biconvexo, cilindrico, recubierto con presión se comprime a la presión normal de formación de tabletas.
Ejemplo 10: Parche transdérmico tipo reservorio para AEN Reservorio de gel : Un gel de reservorio que comprende 26% en peso de AEN, 2% en peso de celulosa de hidroxipropilo y 95% en peso de alcohol USP [etanol al 96% EP] se prepara disolviendo el AEN en alcohol y añadiendo hidroxipropil celulosa con mezclado. La carga del gel de AEN es de 21 mg/cm2.
Composición del adhesivo : Una composición del adhesivo se realiza mediante la mezcla de poliisobutileno (PIB) de alto peso molecular (MW 1200 kD), poliisobutileno de bajo peso molecular (MW 35 kD) y aceite mineral ligero en una relación en peso de 1: 1.25: 2. Una capa de 50 mm de espesor del adhesivo PIB se enyesa sobre una película de 75 mm de espesor de recubrimiento de liberación de tereftalato de polietileno siliconizado. El lado adhesivo del subconjunto resultante de dos capas se lamina hasta una película de 50 mm de etileno-acetato de vinilo (EVA) (9% de VA).
Sistema de entrega final : La mezcla de AEN-etanol gelificada se coloca sobre la membrana de EVA. Una membrana de refuerzo compuesta de tereftalato de polietileno aluminizado con un recubrimiento termosellable EVA se coloca sobre los geles y se sella térmicamente con el copolímero de EVA usando una máquina rotativa de sellado térmico. Los sistemas terminados se troquelan del laminado, usando un punzón circular y se colocan en bolsas selladas para evitar las pérdidas de componentes volátiles.
Ejemplo 11: Parche transdérmico de tipo matriz de AEN Preparación del adhesivo seco: El adhesivo seco se prepara mediante el recubrimiento de una solución de un copolímero adhesivo específico con un espesor de 500 mki sobre un recubrimiento de liberación. El recubrimiento de liberación recubierto se seca en un horno para eliminar el disolvente y reducir la cantidad de monómeros residuales. Al adhesivo secado se le retira el recubrimiento de liberación y se almacena en un recipiente.
Preparación del soporte de polipropileno : Una red no tejida de polipropileno unido por hilado (disponible como LUTRASIL® LS-4460) se trata en un procedimiento de múltiples pasos para producir una capa de refuerzo.
Preparación de un dispositivo de administración transdermica de AEN tosilato : Se combina una solución de copolimero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (Kollidon VA 64) en isopropanol y adhesivo (copolimero seco 90/10 de acrilato de isooctilo/ ácido acrilico) en una mezcla de acetato de etilo e isopropanol, para proporcionar una formulación de recubrimiento homogénea. La formulación se recubre a través de un husillo de extrusión sobre un recubrimiento antiadherente (3M Scotchpak™ 1022 Recubrimiento de liberación). El recubrimiento de liberación se seca en horno. El soporte de polipropileno preparado anteriormente se lamina en el recubrimiento revestido. El laminado se cortó con el husillo en parches.
Ejemplo 12: Formulaciones en pelets de nitrato de 2-aminoetil (AEN) tosilato para la liberación sostenida a base de recubrimiento de etilcelulosa orgánica El AEN tosilato se disuelve en agua purificada que contiene Povidona K25 (aproximadamente 25.9% de sólidos) disuelta. Los pelets de almidón de azúcar de tamaño adecuado se colocan en capas con la solución de AEN tosilato en un equipo de lecho fluidizado y los pelets estratificados se secan en el lecho fluidizado a una temperatura de aproximadamente 46 °C. En un segundo paso, una solución orgánica de etilcelulosa (tipo N10 en isopropanol, proveedor: Shin-Etsu) que contiene talco como agente antiadherente y citrato de trietilo como plastificante, se dispersa sobre los pelets de API en el sistema de lecho fluidizado. Finalmente, los pelets recubiertos se secan en el sistema de lecho fluidizado a 36 °C, durante aproximadamente 5 min.
Los resultados de los estudios de disolución (Ph.
Eur.; paleta, pH 6.8, 37 °C) se muestran en la Figura 1.
Ejemplo 13: Multipartículas de AEN a base de pelets de azúcar de almidón preparados por la teenica de estratificación con etilcelulosa acuosa y una capa doble de etilcelulosa acuosa y Kollicoat SR No. de formulación 6: el AEN tosilato se disuelve en agua purificada que contiene povidona (aproximadamente 25.5% de sólidos.) disuelta. Los pelets de almidón de azúcar de tamaño adecuado se colocan en capas con la solución de AEN tosilato en un equipo de lecho fluidizado, y los pelets estratificados se secan en el lecho fluidizado a una temperatura de aproximadamente 46 °C. En una segunda etapa una dispersión acuosa de etilcelulosa (proveedor: FMC BioPolymer) que contiene citrato de trietilo como plastificante se dispersa sobre los pelets de API en el sistema de lecho fluidizado. Finalmente, los peletes recubiertos se secan en el sistema de lecho fluidizado a 34 °C, durante aproximadamente 15 min.
No. de formulación 7: el AEN tosilato se disuelve en agua purificada (aproximadamente 25.5% de sólidos.). Los pelets de almidón de azúcar de tamaño adecuado se colocan en capas con la solución de AEN tosilato en un equipo de lecho fluidizado, y los pelets estratificados se secan en el lecho fluidizado a una temperatura de aproximadamente 46 °C. Como recubrimiento retardado una dispersión acuosa de etilcelulosa (proveedor: FMC BioPolymer) que contiene citrato de trietilo como plastificante se dispersa sobre los pelets de API en el sistema de lecho fluidizado. En una segunda etapa una dispersión acuosa de Kollicoat SR (proveedor: BASF) se coloca sobre los pelets. Finalmente, los pelets recubiertos se secan en el sistema de lecho fluidizado a 34 °C, durante aproximadamente 15 min.
Los resultados de los estudios de disolución (Ph. Eur.; paleta, pH 6.8, 37 °C) se muestran en la Figura 2.
Cuando los pelets de de almidón de azúcar con AEN tosilato estratificado están recubiertos con una capa de etilcelulosa acuosa, la liberación es, bastante independiente de la carga de los pelets con API, limitada a no más de aproximadamente 3 horas para una liberación completa bajo las condiciones estándar publicadas de la prueba de liberación. Sin embargo, los datos in vivo obtenidos en perros (ver la Figura 3) mostraron claramente que con esta formulación (formulación 6), de forma sorprendente e inesperada, ya se puede lograr un efecto de liberación sostenida de aproximadamente 24 h. No obstante, el efecto de liberación sostenida de la formulación 6 cae a cantidades menores de AEN tosilato en el plasma después de 12 horas.
Con el fin de evaluar más a fondo estos sistemas de liberación sostenida que contienen AEN tosilato, también se evaluó el recubrimiento final usando soluciones orgánicas de etilcelulosa (formulación 7). Estos sistemas tienen la ventaja de que la capa de recubrimiento es más suave y más compacta en comparación con los sistemas acuosos que normalmente conducen a un efecto de liberación sostenida mejorado. Sin embargo, sorprendentemente, la cantidad de AEN tosilato en los pelets en estos sistemas (Figura 1) tenia un efecto importante sobre los perfiles de disolución, pero todas las formulaciones mostraron un efecto de liberación sostenida mejorada como se esperaba. Los perfiles de disolución fueron detenidos después de 24 horas, aunque deberían mostrar liberación de 36 horas o más.
Mediante el uso de este sistema de recubrimiento orgánico, la disolución se puede desplazar a tiempos de liberación más largos que dan la posibilidad de activar los perfiles de liberación in vivo para formulaciones de liberación de larga duración adecuados que dependen de la carga de AEN tosilato y de la cantidad de etilcelulosa.
Ejemplo 14: Efectos del AEN tosilato, valsartán y de las combinaciones de AEN tosilato/ valsartán en un modelo de rata para la actividad farmacológica utilizando la presión arterial como un marcador para la actividad Las ratas SHR fueron tratadas con L-NAME para aumentar la presión arterial. Tras el tratamiento con L-NAME las ratas se trataron continuamente durante dos semanas ya sea con AEN tosilato (1), con una dosis de infusión continua (utilizando una bomba osmótica) de 0.5 mg/kg/h (columna 1 en la Fig.5), valsartán en 5 mg/kg, dosis única diaria (columna 2 en la Fig.5) o AEN tosilato más valsartán (dosis combinadas, grupo 3 en la Fig.5). Los efectos sobre la presión arterial se midieron después de 1 semana y después de 2 semanas de tratamiento.
Como se esperaba el valsartán disminuyó la presión arterial en los animales de prueba (columna 2 en la Figura 5). Sorprendentemente el AEN tosilato mostró actividad farmacológica continua sin presentar signos de inducción de NO tolerancia (columna 1 en la Fig.5). La combinación de los dos tratamientos condujo a un efecto aditivo de la actividad farmacológica, de nuevo sin inducción de la NO tolerancia.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de liberación prolongada de un nitrato de aminoalquilo C2-C6 y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la liberación es de más de 4-24 horas.
2. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, en donde el nitrato de aminoalquilo C2-C6 es seleccionado de nitrato de 4-aminobutilo, nitrato de 3-aminopropilo, nitrato de 2-amino-1-metiletilo y nitrato de 2-aminoetilo.
3. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, en donde el nitrato de aminoalquilo C2-C6 es el nitrato de 2-aminoetilo.
4. Una composición de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es el tosilato.
5. Una composición de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además otro compuesto farmacéuticamente activo en una combinación de dosis fija.
6. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 5, en donde el otro compuesto farmacéuticamente activo es seleccionado del grupo de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina, inhibidores de la enzima angiotensina, antagonistas de renina, bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de la endotelina, estatinas, biguanidas, glitazonas, sulfonureas, antagonistas de SGLT2, inhibidores de DPP-4, antitrombóticos, antiplaquetarios, anticoagulantes, fármacos antianginosos, vasodilatadores y antagonistas de la aldosterona.
7. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 5, en donde el otro compuesto farmacéuticamente activo es seleccionado de valsartán, azilsartán, mazisentan, cilostazol, pioglitazona, sitagliptina y linagliptina.
8. Una composición de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como una forma de dosificación oral, en donde el ingrediente o ingredientes activos están embebidos en una matriz polimérica no iónico y opcionalmente recubiertos.
9. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 8 en la forma de multipartículas.
10. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 8, en forma de multipartículas que se introducen en cápsulas duras.
11. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 8, en forma de multipartículas comprimidas en una tableta.
12. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 8, en forma de un sistema de administración osmótico de fármacos.
13. Una composición de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, como un parche transdérmico.
14. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 13, en forma de un parche de fármaco en adhesivo.
15. Una composición de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 13 en forma de un parche de reservorio.
16. Un método de tratamiento de la hipertensión arterial, la enfermedad de Raynaud, enfermedad de Meniére, o argininosuccinico aciduria (ASA), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación prolongada de nitrato de 2-aminoetilo.
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