MXPA06005659A - Proceso para preparacion de acido micofenolico y derivados de ester del mismo. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan procesos para la preparacion del acido micofenolico.

Description

•ni PROCESO VARA PREPARACIÓN DE ACIDO MICOFENOLICO Y DERIVADOS DE ÉSTER DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el aislamiento de ácido micofenólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10 El ácido micofenólico tiene el nombre químico ácido 6- [4-hidroxi- 7-metil-3-oxo-5-ftalanil] -4-metil-hex-4-enoico, ácido 6- [1,3- dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-isobenzofuran-5-il] -4- metil-hex-4-enoico, la fórmula molecular' de C?7H20O6, el peso 15 molecular de 320.35, el Número de Registro de CAS 24280-93-1 y una estructura de: El ácido micofenólico (MPA) , aislado por Gosio en 1893, es el primer antibiótico bien caracterizado (Bentley 2001) . Se pro'duce mediante varias especies de Penicillium, que incluyen P. brevi-compactum, P. scabrum, P. nagem, P. roquefort, P.patris-mei y P. viridicatum (Chutterbuck et al, 1932, Jens y Filtenborg, 1983).

MPA, además de su actividad de antibiótico (Abraham 1945) , también tiene propiedades antifúngica (Gilliver 1946), antiviral (Ando et al 1968) y antitumor (Noto et al 1969) y se ha utilizado clinicamente en el tratamiento de soriasis (Johnson 1972) . Más recientemente, se lo ha reconocido como un inmunosupresor potente (Bentley 2000) .

Al menos un motivo para las propiedades farmacológicas de MPA es que en varios sistemas biológicos interfiere con la biosintesis de guanina al nivel de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPD) . En consecuencia, MPA tiene un efecto inhibidor pronunciado sobre la síntesis del ácido nucleico (Franklin y Cook 1969) . La inhibición de IMPD también es la base de su efecto inmunosupresor especifico de los linfocitos de MPA. Dado que los linfocitos dependen principalmente de la biosintesis de guanina de novo, la reducción de esta via deriva en la supresión de la proliferación de los linfocitos T y B.

Se retiró a MPA debido a la elevada incidencia de efectos colaterales (principalmente infecciones tales como herpes zoster y efectos colaterales gastrointestinales tales como malestar estomacal) . El derivado de éster de 2-morfolinoetilo, micofenolato mofetil (CellCept®) no tiene estos inconvenientes, y tiene mejor biodisponibilidad que el ácido micofenólico. El micofenolato mofetil se aprobó recientemente (en Estados Unidos en 1995 y en Europa en 1996) para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben transplantes renales alogénicos (Shaw y Nowak 1995, Sollinger 1995) . Después de la administración oral la forma de éster se hidroliza rápidamente hacia el ácido libre. MPA luego se convierte principalmente en un metabolito de glucuronida inactivo, que se elimina con la excreción urinaria (Bentley 2001, Wiwattanawongsa et al 2001) .

MPA se aisla de un caldo de fermentación en WO 01/21607, WO 01/64931 y GB 1.158.3187. El aislamiento de MPA de un caldo de fermentación sin embargo es ineficiente. El MPA aislado mediante proceso convencionales tiene un elevado nivel de impurezas.

La invención proporciona un proceso eficiente para el aislamiento del ácido micofenólico.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al ácido micofenólico y a esteres del mismo .

Una realización de la invención se refiere a procesos para aislar el ácido micofenólico que comprende proporcionar una mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico; mezclar la mezcla con un primer solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa y una primera fase inmiscible con agua; separar la fase acuosa; mezclar la fase acuosa con un segundo solvente inmiscible con agua a un pH inferior a 7 para formar una fase acuosa y una segunda fase inmiscible con agua; separar la segunda fase inmiscible con agua; concentrar la segunda fase inmiscible con agua; y cristalizar el ácido micofenólico.

Preferentemente, la mezcla alcalina concentrada que contiene el ácido micofenólico se preparar mediante un proceso que comprende los pasos de basificar un caldo de fermentación que contiene ácido micofenólico y remover los micelios para obtener una mezcla básica; acidificar la mezcla básica para obtener una mezcla acida; y filtrar y basificar la mezcla acida para obtener la mezcla alcalina concentrada.

La mezcla alcalina concentrada que contiene el ácido micofenólico puede también prepararse mediante extracción de caldo completo.

Preferentemente, la mezcla alcalina concentrada y el primer solvente inmiscible con agua se mezclan a un pH de 8 a 11. el pH preferentemente se ajusta con hidróxido de amonio o hidróxido de sodio.

Preferentemente, el primer o el segundo solvente inmiscible con agua es por lo menos un éster de C4 a C7 o una cetona de C a C7. Más preferentemente, el primer o el segundo solvente inmiscible con agua es por lo menos uno de acetato de etilo, acetato de isobutilo, o acetato de n-butilo. El acetato de etilo es el más preferido.

La fase acuosa formada después de mezclar la mezcla alcalina concentrada con la primera fase inmiscible con agua preferentemente se extrae también por lo menos una vez para mezclar con el segundo solvente inmiscible con agua.

Preferentemente, la fase acuosa y el segundo solvente inmiscible con agua se mezclan a un pH de 5 a 6,5. El pH preferentemente se ajusta con por lo menos uno de ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácido clorhídrico.

La fase acuosa formada después de mezclar con el segundo solvente inmiscible con agua preferentemente se extrae por lo menos una vez , La fase inmiscible con agua resultante de la extracción preferentemente se concentra mediante destilación antes de la cristalización, más preferentemente mediante filtración, y más preferentemente mediante filtración con una membrana. Una membrana de filtración es la membrana de filtración plástica.

La cristalización del ácido micofenólico preferentemente se realiza enfriando el concentrado.

En una realización preferida, el ácido micofenólico aislado mediante los procesos de la invención tiene una pureza de por lo menos el 99,5% medido mediante porcentaje de área de HPLC.

La invención también comprende procesos para preparar una mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico que comprende basificar un caldo de fermentación que contiene ácido micofenólico y remover micelios para obtener una mezcla básica; acidificar la mezcla básica para obtener una mezcla acida; y filtrar la mezcla acida a un pH alcalino para obtener la mezcla alcalina concentrada.

La filtración preferentemente se realiza utilizando la filtración con una membrana. La membrana de filtración preferida es una membrana de cerámica o una membrana de microfiltración de plástico.

Preferentemente, los micelios se remueven mediante filtración. Los métodos preferidos para remover micelios incluyen membrana de microfiltración, filtro de vacio, filtro de cinta, filtro de prensa, filtro de tuercas, centrifuga o centrifuga de tazón sólida.

La invención también comprende procesos para preparar el éster del ácido micofenólico que comprende proporcionar una mezcla alcalina concentrada que contiene el ácido micofenólico; mezclar la mezcla con un primer solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa y una primera fase inmiscible con agua; separar la fase acuosa; mezclar la fase acuosa con un segundo solvente inmiscible con agua a un pH inferior a 7 para formar una fase acuosa y una segunda fase inmiscible con agua; separar la segunda fase inmiscible con agua; concentrar la segunda fase inmiscible con agua; cristalizar el ácido micofenólico; y convertir el ácido micofenólico en un éster.

Preferentemente, el éster es éster de morfolinoetilo. También preferentemente, el éster es un éster de alquilo de Ci a C , y más preferentemente un éster de metilo o un éster de n-butilo.

En una realización, la invención comprende el ácido micofenólico en estado sólido que tiene una pureza de por lo menos un 99,5%, y preferentemente por lo menos un 99,9%, medido con un porcentaje de área de HPLC.

La invención también comprende ácido micofenólico en estado sólido que tiene un contenido total de impurezas inferior al 0,1% y preferentemente inferior al 0,08%, medido con el porcentaje de área de HPLC.

La invención también comprende ácido micofenólico en estado sólido que tiene un punto de fusión de 141, 6°C a 144, 6°C, y más preferentemente un punto de fusión de 143, 1°C.

En otra realización, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende el ácido micofenólico de la invención o un éster de él, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El éster preferido es éster de morfolinoetilo.

La invención también comprende un método de deprimir el sistema inmune de un mamífero que lo necesita administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención al mamífero.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura ÍA es un patrón de XRD de polvo de una muestra de ácido micofenólico producido mediante el Ejemplo 9.

La Figura IB es una tabla de valores de XRD de polvo que corresponden a la Figura ÍA.

La Figura 2A es un patrón de XRD de polvo de una muestra de ácido micofenólico producido mediante el Ejemplo 10.

La Figura 2B es una tabla de valores de XRD de polvo que corresponden a la Figura 2A.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende procesos para aislar el ácido micofenólico. El proceso de aislamiento de la invención puede producir MPA que tiene menos del 0,1% de cada impureza. Más específicamente, la invención comprende un proceso para purificar ácido micofenólico desde una mezcla alcalina concentrada del ácido. También se proporcionan procesos para preparar la mezcla alcalina concentrada que contiene el ácido desde el caldo de fermentación.

Como se utiliza aqui, el término "mezcla" incluye mezclas tanto heterogéneas como homogéneas, tales como, por ejemplo, una solución o suspensión. Una mezcla heterogénea puede formarse, por ejemplo, durante la extracción, donde el ácido micofenólico se disuelve en un solvente mediante basificación. Dado que la mezcla heterogénea también puede contener otras impurezas, no surgiría una solución transparente sin filtración.

Como se utiliza aqui, el término "alcalino" o "básico" se refiere a un pH superior a 7.

Como se utiliza aqui, el término "ácido" se refiere a un pH inferior a 7.

Los valores de pH mencionados en toda la solicitud se refieren al pH de las fases acuosas.

Como se utiliza aqui, el término "concentrado" con referencia a la mezcla del ácido micofenólico antes del aislamiento significa una concentración de 5 g/1 o más del ácido micofenólico. Calculando desde el volumen del caldo de fermentación, se obtiene 1/3 del volumen o menos de la solución concentrada o la mezcla heterogénea desde 1 volumen del caldo de fermentación.

Los procesos de fermentación comúnmente conocidas en el arte pueden utilizarse para obtener MPA desde la cepa de penicillium, tal como la ilustrada en GB 1.1517.099 o JP 59091891 para obtener un caldo de fermentación.

La mezcla concentrada puede prepararse desde un caldo de fermentación mediante diferentes métodos, por ejemplo extracción de caldo completo, donde el extracto de un caldo de fermentación completo se concentra en un residuo.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para obtener una mezcla alcalina concentrada del ácido micofenólico. El caldo de fermentación inicialmente se basifica, seguido por la remoción de los micelios mediante la filtración para obtener un filtrado. La acidificación posterior del filtrado deriva en la solidificación de MPA. En este paso, se forman cristales o una suspensión. La concentración del MPA se logra utilizando cualquier filtro conocido para el experto, tal como un filtro de tambor de vacio, membrana de microfiltración, un filtro de cinta, un filtro de prensa, un filtro de tuercas, una centrifuga, o una centrifuga de tazón sólida. Después de la filtración, el sólido o la suspensión obtenidos pueden agregarse a un solvente acuoso, preferentemente agua, y luego se basifica para obtener una solución alcalina acuosa de MPA.

Preferentemente, el caldo de fermentación inicialmente se basifica a un pH de por lo menos 8, y más preferentemente a un pH de 8 a 11.

Preferentemente, el filtrado se acidifica a un pH inferior a 6, y más preferentemente a un pH de 4 a 5, 5.

Se pueden utilizar métodos de filtración comunes conocidos en el arte para la filtración del caldo de fermentación o durante otras etapas del proceso. En una realización, la filtración se realiza utilizando una membrana de microfiltración tal como, por ejemplo, una membrana de cerámica o una membrana de microfiltración de plástico. Preferentemente, la membrana de microfiltración contiene canales de la membrana o tubos de la membrana. La tecnología de las membranas de microfiltración es un método económico para obtener una solución o suspensión concentrada de ácido micofenólico.

Se puede utilizar cualquier membrana de microfiltración de cerámica adecuada, tal como aquellas ilustradas en el Ejemplo 4. Se pueden obtener membranas de cerámica de compañías tales como Atech Innovations Gmbh (Gladbeck, Alemania) , US Filter (Sturbridge, MA) , CeraMem Corporation (Waltham, Massachussets), o PALL (East Hills, NY) . Se puede aplicar cualquier tamaño de los poros para la microfiltración. Preferentemente, el tamaño del poro está en una gama de 50 nm a 5000 nm, y más preferentemente de 100 nm a 250 nm. La membrana de cerámica puede fabricarse de materiales tales como, por ejemplo, alfa-alúmina, silice, o carburo de silicio. Generalmente, la membrana es tubular, aunque el corte transversal también puede ser cuadrático.

En otra realización, se utilizan membranas de microfiltración de plástico. Se puede utilizar cualquier membrana de microfiltación de plástico adecuada, tal como aquellas ilustradas en los Ejemplos 5 y 6. El tamaño del poro, el material de la membrana o la forma pueden variar según el tipo de la membrana de microfiltración de plástico utilizada. Por ejemplo, la Membrana MFK-617 fabricada por KOCH (Wilmington, MA) tiene un tamaño del poro inferior a 500 nm. La membrana MFK-617 es tubular, y se fabrica de PES. La membrana HFM-180 fabricada por KOCH tiene un corte de 250.000 D, que es igual a 100 nm a 250 nm de tamaño del poro. HFM-180 es tubular, y se fabrica de PVDF.

Las membranas de tipo de filtro hueco son también adecuadas, por ejemplo PM-100 o PM-500, ambas producidas por KOCH. Ambas membranas se fabrican de PS . El corte de peso molecular para PM-100 es 100.000 D. El corte para PM-500 es 500.000 D.

Después de que se prepara la mezcla alcalina concentrada, mediante el proceso descrito anteriormente o mediante la extracción de caldo completo, la presente invención proporciona un proceso eficiente para aislar el ácido micofenólico de la mezcla.

MPA puede aislarse mediante la extracción de una mezcla alcalina concentrada acuosa con un solvente inmiscible con agua. En una realización, MPA se aisla mediante una primera extracción de la mezcla concentrada con un solvente inmiscible con agua, preferentemente a un pH básico, para remover impurezas en la solución alcalina, seguido por una segunda extracción, preferentemente a un pH ácido, para obtener una solución de MPA en el solvente orgánico.

En una realización, MPA se aisla mezclando una mezcla alcalina concentrada acuosa con un solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa, separar la fase acuosa, mezclar la fase acuosa con un solvente inmiscible con agua a un pH inferior a 7 para formar una fase acuosa y una fase inmiscible con agua, separar la fase inmiscible con agua, concentrar la fase inmiscible con agua, y cristalizar el ácido micofenólico desde el concentrado.

Se pueden remover impurezas de la primera extracción de la solución o mezcla alcalina con el solvente orgánico inmiscible con agua. Preferentemente, la primera extracción es a un pH básico, preferentemente a un pH de por lo menos 8, y más preferentemente de 8,3 a 9,2. Este paso de extracción preferentemente se realiza por lo menos dos veces.

Después de la primera extracción, la fase acuosa puede acidificarse a un pH inferior a 7, preferentemente de 5 a 6,5 para una segunda extracción con un segundo solvente inmiscible con agua para obtener una solución de ácido micofenólio en el solvente orgánico. La segunda extracción también se puede repetir. Preferentemente, las fases orgánicas extraídas se combinan.

Los procesos de la invención para aislar ácido micofenólico proporcionan la remoción eficiente de impurezas de MPA y sustancias relacionadas . Implementando una serie de extracciones alcalinas y acidas, el MPA se obtiene más fácilmente, y a un alto nivel de pureza.

El ácido micofenólico puede recuperarse de la solución mediante cristalización. Antes de la cristalización, la solución puede concentrarse. La evaporación puede realizarse bajo presión ambiente o reducida, u optativamente calentando, . tal como a temperatura de reflujo. La solución también puede concentrarse mediante filtración de membrana. Preferentemente, la solución se concentra mediante destilación a presión atmosférica o bajo presión reducida. El término "presión reducida" se refiere a una presión inferior a una atmósfera, preferentemente inferior a 100 mmHg. Preferentemente, la solución se concentra a 100 g/1 hasta 300 g/1, y más preferentemente a 200 g/1.

La cristalización del ácido micofenólico desde la solución preferentemente se realiza mediante enfriamiento. Preferentemente, la cristalización desde solventes tales como acetato de etilo enfriando la solución a una temperatura de 0°C a -20°C y más preferentemente a -10°C. Otros solventes adecuados para la cristalización incluyen, en forma no taxativa, acetato de isobutilo, acetona, isopropanol, agua (a temperatura más elevada) , mezcla de tolueno/acetona, mezcla de etanol/agua o mezcla de metanol/agua, generalmente esteres de C3 a C7 o cetonas de C3 a C7, o alcoholes de C-± a C . El solvente puede calentarse a una temperatura adecuada para disolver el ácido micofenólico antes de la cristalización. Por ejemplo, cuando se utiliza agua como un solvente de cristalización, el agua puede calentarse a una temperatura de por lo menos 50°C.

Los cristales recuperados pueden secarse, preferentemente a una temperatura de 50°C a 70°C. Preferentemente, los cristales se secan bajo presión reducida, es decir inferior a 1 atmósfera, y más preferentemente bajo una presión inferior a 100 mm Hg. Optativamente, los cristales pueden recristalizarse. La recristalización puede optativamente realizarse después del primer tratamiento con carbón vegetal .

Se puede obtener un pH básico preferentemente con hidróxido de amonio u otras bases adecuadas. Ejemplos de bases incluyen, por ejemplo, una amina orgánica, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, o una sal de carbonato o carbonato de hidrógeno de metal alcalino o alcalinotérreo. Ejemplos específicos de bases incluyen, por ejemplo, l,8-bis(N,N-dimetilamino) naftaleno, trietil amina, metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, carbonato de calcio o alúmina básica. Una base preferida es hidróxido de amonio.

Se puede obtener un pH ácido utilizando ácidos adecuados para ajustar el pH de una solución, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido clorhídrico. Los ácidos preferidos incluyen ácido sulfúrico o ácido fosfórico.

El solvente orgánico inmiscible con agua puede seleccionarse independientemente de cada etapa de extracción. Se puede utilizar cualquier solvente inmiscible con agua adecuado para la extracción de MPA. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, en forma no taxativa, al menos uno de un éster o cetona de C4 a C7, Más particularmente, los esteres adecuados tienen la fórmula general R?-C(0)0-R2, en donde Ri es H o alquilo de C?-ß lineal o ramificado, y R2 es alquilo de C?-6 lineal o ramificado. Ejemplos de esteres adecuados incluyen, en forma no taxativa, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo, acetato de t-butilo, formato de metilo, formato de n-propilo, formato de iso-propilo, formato de n-butilo, o formato de iso-butilo. Más particularmente, las cetonas alifáticas adecuadas tienen la fórmula general R?-C(O)-R2, en donde Ri y R2 son independientemente grupos alquilo lineal o ramificado, cada uno tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de cetonas alifáticas incluyen, en forma no taxativa, metil etil cetona o metil iso-butil cetona. Además, también se pueden utilizar solventes tales como diclorometano o dicloroetano.

El ácido micofenólico de la presente invención tiene un ensayo del 100%. Un ensayo se refiere a una determinación de la pureza o presencia de una cantidad de una sustancia, descrita por la Farmacopea Europea ("EP") , European Pharmacopoeia , 4a ed. Council of Europe, Strassbourg, 2001. El ensayo se realiza con cromatografia de liquido de alta presión ("HPLC") .

En una realización, la presente invención proporciona MPA que tiene un punto de fusión de 141, 6°C a 144, 6°C y más preferentemente a 143, °C.

En otra realización, la presente invención proporciona MPA que tiene una pureza de por lo menos el 99,5%, y más preferentemente por lo menos el 99,9%. Preferentemente, el MPA tiene un contenido total de impurezas inferior al 0,2% y más preferentemente inferior al 0,08% medido mediante HPLC de porcentaje de área.

El ácido micofenólico preparado aqui puede convertirse en un éster, tal como un éster de alquilo de Ci a C4 tal como metilo, etilo o t-butilo. Una realización preferida es un éster de morfolinoetilo del ácido. La esterificación del ácido micofenólico puede realizarse mediante métodos conocidos en el arte. Véanse, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses N° 4.753.935, 5.543.408 y 5.247.083, WO 00/34503 y WO 02/100855.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención contienen ácido micofenólico o un éster o una sal de él. La invención también comprende un método de deprimir el sistema inmune de un mamífero administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica a un mamífero que lo necesita.

La composición farmacéutica puede contener solamente una sola forma polimórfica, lo una mezcla de diferentes formas cristalinas, con o sin una forma amorfa. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede contener uno o más excipientes o coadyuvantes . El científico de formulaciones puede determinar rápidamente la selección de excipientes y las cantidades de uso basado en la experiencia y en la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia del campo.

Los diluyentes aumentan el volumen de la composición farmacéutica sólida y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido alginico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa liquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kolidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido alginico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®, y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de la composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato de calcio tribásico.

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se hace mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, lo cual puede provocar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y liquidas también pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En composiciones farmacéuticas liquidas de la presente invención, el ingrediente activo y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o suspenden en un portador liquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas liquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar en forma uniforme en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador liquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en composiciones liquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearilico, y alcohol cetilico.

Las composiciones farmacéuticas liquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o para recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido alginico bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearilico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinilico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto y goma xantano.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertida para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido etilendiamino tetraacéticol, a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .

De acuerdo con la presente invención, una composición liquida también puede contener un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, e intravenosa) , inhalación y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en un caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la via más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos cápsulas, asi como jarabes, suspensiones y elixires.

La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede hacerse de gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacante o colorante.

El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan nuevamente en la presencia de un liquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrumen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. El granulado puede entonces formar tabletas, o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas.

Una composición para fabricación de tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes se puede compactar en un pedazo o una hoja y luego se desmenuza en granulos compactados . Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que son particularmente adecuados para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado, y silice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para los expertos en el arte en desafios de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa.

Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron' con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten a un paso de fabricación de tabletas final.

EJEMPLOS Método de HPLC Analítico El análisis de HPLC se realizó utilizando una columna de ciano Discovery o de C8 Zorbax. El eluyente fue una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene ácido fosfórico y la sal de potasio de ácido fosfórico. La sal de trietilamina de ácido fosfórico puede utilizarse en lugar de la sal de potasio de ácido fosfórico. El pH del eluyente fue 3,0-5,9. El flujo de eluyente fue de 1,5 ml/min. La temperatura de elución fue de 20°C-45°C.

Ejemplo 1: Purificación del ácido micofenólico Una suspensión concentrada de ácido micofenólico de 140 kg (producida desde 620 kg de caldo fermentado) se ajustó con 800 ml de una solución concentrada de hidróxido de amonio a un pH de 8,3-8,5. La solución alcalina se purificó con 80 litros de acetato de etilo. El acetato de etilo se mezcló con la solución alcalina, se agitó durante 30 minutos, y las fases se separaron.

A la fase acuosa obtenida (147 kg) , se agregaron 80 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 5,8 con ácido sulfúrico, se agitó durante 30 minutos y las fases se separaron.

A la fase acuosa obtenida (150 kg) , se agregaron 40 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 5,9, se agitó durante 30 minutos, y las fases se separaron.

Las fases de acetato de etilo obtenidas de las dos extracciones acidas se combinaron y se concentraron a 200 g/1 de concentración a 70°C bajo presión reducida. La solución concentrada de acetato de etilo se calentó a 60°C-65°C, se enfrió a -10°C a una velocidad de enfriamiento de 3°C/hora y se dejó cristalizar durante 18 horas a -10°C. Los cristales se filtraron y se lavaron con acetato de etilo enfriado. Los cristales se secaron a 70°C bajo presión reducida. Masa de cristales: 1250 g. Ensayo: 99,0%.

Los cristales se recristalizaron desde acetato de etilo después del tratamiento con carbón vegetal. El ensayo del producto recristalizado es 99,6%. La pureza de HPLC de los cristales es 99,8%. Todas las impurezas son inferiores al 0,1%.

Ejemplo 2: Purificación del ácido micofenólico A 119, g de una suspensión concentrada de ácido micofenólico (producida desde 420 kg de caldo fermentado) , se agregaron 71, 6 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 9,1 con una solución concentrada de amoniaco, se agitó durante 30 minutos, y las fases se separaron.

A la fase acuosa (126,8 kg) , se agregaron 63,4 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 9,1-9,2 con una solución concentrada de amoniaco, se agitó durante 30 minutos y las fases se separaron.

A la fase acuosa obtenida (129,5 kg) , se agregaron 71,6 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 5,6-5,7 con ácido sulfúrico, se agitó durante 30 minutos, y las fases se separaron.

A la fase acuosa obtenida (130,6 kg) , se agregaron 39,2 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 5,9 con una solución concentrada de amoniaco, se agitó durante 30 minutos, y las fases se separaron.

Las fases de acetato de etilo de las dos extracciones acidas se combinaron y se concentraron a 200 g/1 de concentración a 70°C bajo presión reducida.

La solución concentrada de acetato de etilo se calentó a 60°C-65°C, se enfrió a -10°C a una velocidad de enfriamiento de 3°C/hora y se dejó cristalizar durante 3 horas a -10°C. Los cristales se filtraron y se lavaron con acetato de etilo enfriado. Los cristales se secaron a 70°C bajo presión reducida. Masa de cristales: 553 g. Ensayo: 98,2%.

Los cristales se recristalizaron desde acetato de etilo después del tratamiento con carbón vegetal. El ensayo del producto recristalizado es 99,2%. La pureza de HPLC de los cristales es 99,7%. Todas las impurezas son inferiores al 0,1%.

Ejemplo 3: Preparación de ácido micofenólico concentrado El caldo fermentado (15 kg) se ajustó a pH 8,0-11,0. El caldo fermentado alcalino se filtró, y los micelios filtrados se lavaron con agua. El filtrado fue 37,6 kg. Se obtuvo un 91,1% de la sustancia activa fermentada en el filtrado. El pH del filtrado se ajustó a pH 2,0-2,2 con ácido sulfúrico. Se agregó un auxiliar de filtración (perlita) al filtrado ácido, y el precipitado se filtró. El precipitado filtrado se suspendió en 5 litros de agua, y el pH de la suspensión se ajustó a pH 8,0-11,0 con una solución de hidróxido de sodio. La suspensión alcalina se filtró y se lavó para obtener un filtrado alcalino de 8 litros .

Esta suspensión alcalina se utiliza para la purificación de ácido micofenólico, tal como los Ejemplos 1 o 2.

Ejemplo 4: Preparación del ácido micofenólico concentrado El caldo fermentado (45 kg) se ajustó a pH 8,0-11,0. El caldo fermentado alcalino se filtró, y los micelios fermentados se lavaron con agua. El filtrado fue 113,7 kg. Se obtuvo un 93,2% de la sustancia activa fermentada en el filtrado. El pH del filtrado se ajustó a pH 4,0-4,5 con ácido fosfórico diluido. La suspensión se filtró mediante con una membrana de cerámica de microfiltración de 100 nm a 250 nm de tamaño del poro. La suspensión concentrada (10 litros) se ajustó a pH 7,5-11,0 con una solución de hidróxido de amonio.

Esta suspensión alcalina se utiliza para la purificación del ácido micofenólico, tal como en los Ejemplos 1 o 2.

Ejemplo 5: Preparación del ácido micofenólico concentrado El caldo fermentado (220 kg) se ajustó a pH 8,0. El caldo fermentado se filtró con membranas de plástico de microfiltración (por ejemplo MFK-617 y MFM-180, de KOCH) . Se agregó agua continuamente para la dilución durante la filtración. Se obtuvieron 1100 kg de filtrado. El caldo filtrado se ajustó a pH 4,0 y la suspensión de cristales se concentró a 70 litros. El pH de la suspensión acida luego se ajustó a un pH alcalino de 7,5-11,0.

Esta suspensión alcalina se utiliza para la purificación del ácido micofenólico, tal como en los Ejemplos 1 o 2.

Ejemplo 6: Purificación del ácido micofenólico A 14 m3 de caldo fermentado cosechado, se agregó el mismo volumen de agua potable, seguido por 168 litros (1,2%) de una solución concentrada de amoniaco. Se agregó un auxiliar de filtro (perlita) en una masa del 1% del caldo fermentado inicial y el pH se ajustó a entre 8,0-8,5 agregando una solución concentrada al 85% de ácido fosfórico (100 litros) . El caldo tratado se mantuvo a temperatura ambiente sin agitar durante al menos 6 horas. La filtración se realizó en un filtro de tambor de vacio durante el lavado con agua potable. Se recogió el filtrado de 42 m3. El rendimiento de la filtración del caldo fermentado fue del 90%.

El pH del caldo fermentado filtrado se ajustó a 4,0-4,5 agregando una solución al 20% de ácido sulfúrico (300 litros) . Después de al menos 3 horas, los cristales crudos precipitados se filtraron y se concentraron sobre una membrana de microfiltración (MFK-617, de KOCH) . El caldo fermentado filtrado de 42 m3 con el pH ajustado se concentró a 1/40 del volumen (1,0-1,2 m). El tiempo de filtración fue de 60 horas. La solución concentrada se diluyó con 2 m3 de agua acida, y la solución se concentró a 1,0-1,2 m3. Después de remover la solución concentrada, el equipo se lavó con 0,3-0,5 m3 de agua potable acida. El rendimiento de la precipitación y la concentración es del 80%.

El concentrado de 1,0-1,2 m3 y el agua del lavado ácido de 0,3-0,5 m3 se combinaron, se agregó 0,5-0,6 veces el volumen del acetato de etilo (0,8 m3) y el pH se ajustó entre 9,0-9,2 con una solución concentrada de amoniaco. La extracción se realizó durante 30 minutos, y el pH se ajustó entre 9,0-9,2. Las fases luego se separaron.

A la fase acuosa, se agregó 0,5-0,6 veces el volumen de acetato de etilo (0,8 m3) nuevamente (calculado al volumen del concentrado ácido combinado) y el pH se ajustó entre 9,0-9,2 con una solución concentrada de amoniaco / solución al 20% de ácido sulfúrico. La extracción se realizó durante 30 minutos, y el pH se ajustó entre 9,0-9,2. Las fases luego se separaron.

A la fase acuosa, se agregó 0,5-0,6 veces el volumen de acetato de etilo (calculado al volumen del concentrado ácido combinado) y el pH se ajustó a 5,8-6,1 con una solución al 20% de ácido sulfúrico. La extracción se realizó durante 30 minutos, y el pH se ajustó entre 5,8-6,1. Las fases luego se separaron.

A la fase acuosa, se agregó 0,25-0,3 veces el volumen de acetato de etilo (calculado al volumen del concentrado ácido) y el pH se ajustó a 16,3-6,5 con una solución concentrada de amoniaco. La extracción se realizó durante 30 minutos, y el pH se ajustó entre 6,3-6,5. Las fases luego se separaron.

La tercera y cuarta fases de acetato de etilo se combinaron y se evaporaron a 200 g/1 (basado en el residuo de evaporación de las fases combinadas) a 70°C bajo presión reducida. El volumen final de la evaporación fue de 150 litros. El rendimiento de la extracción y la evaporación fue del 90%.

El concentrado de acetato de etilo (150 litros) se calculó a una temperatura de -10°C a -17°C (la velocidad de enfriamiento fue de 3°C/hora) y se cristalizó a esta temperatura durante al menos 2 horas. Los cristales se lavaron con 45 litros de acetato de etilo enfriado y se secaron a 70 °C bajo presión reducida. La masa de los cristales fue de 25 kg. El rendimiento de la cristalización fue del 87%.

Los cristales (25 kg) se disolvieron en 10 veces la masa:volumen (250 litros) de acetato de etilo a 60°C-65°C. La solución se trató con carbón vegetal y luego se filtró. El ácido micofenólico se cristalizó a una temperatura de -10°C a -17 °C y los cristales se filtraron y se lavaron con 75 litros de acetato de etilo a una temperatura de -10°C a -17°C. Los cristales se secaron a 70°C bajo presión reducida. El rendimiento de la cristalización final fue del 90%.

Ejemplo 7: Purificación del ácido micofenólico El caldo fermentado se filtró en 3 partes (3 x 225 kg) . A los primeros 225 kg de caldo fermentado, se agregó el mismo volumen de agua, seguido por una solución concentrada al 1,2% de amoniaco (calculada a la masa del caldo fermentado) y el pH se ajustó a 8,0-8,5 agregando una solución al 20% de ácido fosfórico. El caldo tratado se mantuvo sin agitar durante 6 horas y se filtró con membranas de plástico de microfiltración (MFK-617 y HFM-180, de KOCH) a 40°C-43°C. Se agregó agua continuamente para la dilución durante la filtración. Se obtuvieron 1125 kg de filtrado.

El pH del filtrado se ajustó a 4,0-4,5 agregando ácido sulfúrico 20%. Después de 3 horas, la suspensión de cristales se concentró a un volumen de 70 litros. La suspensión de cristales del ácido micofenólico concentrado (70 litros) se recogió, y los microfiltros se lavaron con 70 litros de agua haciendo circular el agua. El lavado (70 litros) también se recogió.

Se ajustó el pH de la infiltración de la concentración acida a 8,0-8,5 agregando una solución concentrada de amoniaco y se utilizó para la dilución y filtración de los siguientes 225 kg de caldo fermentado.

La segunda (225 kg) y la tercera (225 kg) filtración de caldo fermentado y concentración de precipitado ácido se llevó a cabo en la misma forma descrita anteriormente, excepto que después de la concentración del tercer precipitado ácido (de 4,0-4,5), se combinaron 70 litros de la primera y 70 litros de la segunda concentración y la cantidad total se concentró a 100 kg. La suspensión de cristales se recogió y se lavó con 70 litros de agua para obtener 74 litros de lavado. El concentrado y el lavado se combinaron.

A 174 kg de la suspensión concentrada del ácido micofenólico (producida a partir de 675 kg de caldo fermentado) , se agregaron 104,4 litros de acetato de etilo, y el pH se ajustó a 9,1 con una solución concentrada de amoniaco. Se aplicó agitación durante 30 minutos, y las fases se separaron. A la fase acuosa (183 kg) , se agregaron 104,4 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 9,2 con una solución concentrada de amoniaco, se aplicó la agitación durante 30 minutos, y las fases se separaron.

A la fase acuosa obtenida (185,4 kg) , se agregaron 104,4 litros de acetato de etilo y el pH se ajustó a 5,9-6,0 con ácido sulfúrico. Se aplicó agitación durante 30 minutos, y las fases se separaron. A la fase acuosa obtenida (176,4 kg) , se agregaron 43,5 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 6,4 con una solución concentrada de amoniaco, se aplicó agitación durante 30 minutos, y las fases se separaron. Las fases de acetato de etilo de las dos extracciones acidas se combinaron y se concentraron a una concentración de 200 g/1 a 70°C bajo presión reducida. La solución concentrada de acetato de etilo se calentó a 60°C-65°C, se enfrió a -10°C a una velocidad de enfriamiento de 3°C/hora, y se cristalizó durante 8 horas a -10°C. Los cristales se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a 70°C bajo presión reducida. Masa de cristales: 970 g. Ensayo: 199,4%.

Los cristales se recristalizaron desde acetato de etilo después del tratamiento con carbón vegetal. La pureza de HPLC de los cristales es 99,8%. Todas las impurezas son inferiores al 0,1%. Ejemplo 8: Purificación del ácido micofenólico El ácido micofenólico se purifica en una forma similar al Ejemplo 7, excepto que el ácido micofenólico se purifica a pH 9,0-9,2 tres veces .

El ensayo de los cristales finales es 100,0%. El contenido total de impurezas es del 0,07%.

Ejemplo 9: Ácido micofenólico El punto de fusión del producto final del Ejemplo 8 fue 143, 1°C. El patrón de difracción de polvo de rayos X se ilustra en la Figura 1.

Ejemplo 10: Ácido micofenólico Se repitió el Ejemplo 8. El punto de fusión del producto final fue 143, 1°C. El patrón de difracción de polvo de rayos X se ilustra en la Figura 2.

Habiéndose asi descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones en la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención pero no se desea y no se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Esos métodos son conocidos para los conocedores del arte y se describen en numerosas publicaciones. Todas las referencias mencionadas aqui se incorporan en su totalidad.

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Claims (36)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para aislar ácido micofenólico que comprende los pasos de: a) proporcionar una mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico; b) mezclar la mezcla con un primer solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa y una primera fase inmiscible con agua; c) separar la fase acuosa; d) mezclar la fase acuosa con un segundo solvente inmiscible con agua a un pH inferior a 7 para formar una fase acuosa y una segunda fase inmiscible con agua; e) separar la segunda fase inmiscible con agua; f) concentrar la segunda fase inmiscible con agua; y g) cristalizar el ácido micofenólico.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla del paso (b) es a un pH de 8 a 11.

3. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el pH se ajusta con hidróxido de amonio o hidróxido de sodio.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos uno del primer o segundo solventes inmiscibles con agua es un éster de C4 a C7, una cetona de C4 a C7 o mezclas de ellos.

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos uno del primer o segundo solventes inmiscibles con agua es acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de n-butilo o mezclas de ellos.

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer o segundo solventes inmiscibles con agua es acetato de etilo.

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la fase acuosa del paso (c) se extrae también al menos una vez repitiendo el paso (b) .

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el pH del paso (d) es de 5 a 6,5.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el pH del paso (d) se ajusta con por lo -f. 47 menos uno de ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido clorhídrico.

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 precedentes, en donde la fase acuosa del paso (d) se extrae también por lo menos una vez repitiendo el paso (d) .

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del paso (f) se realiza 0 mediante destilación.

12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del paso (f) se realiza mediante filtración. 5

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la filtración se realiza mediante filtración de membrana.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la 0 membrana de filtración es una membrana de filtración de plástico.

15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cristalización se realiza enfriando el concentrado.

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ácido micofenólico tiene una pureza de por lo menos el 99,5% medida mediante porcentaje de área de HPLC.

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico se prepara mediante extracción de caldo completo .

18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico se obtiene mediane un proceso que comprende los pasos de: a) basificar un caldo de fermentación que contiene ácido micofenólico y remover micelios para obtener una mezcla básica; b) acidificar la mezcla básica para obtener una mezcla acida; y c) filtrar y basificar la mezcla acida para obtener la mezcla alcalina concentrada .

19. Un proceso para preparar una mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico, que comprende los pasos de: a) basificar un caldo de fermentación que contiene ácido micofenólico y remover micelios para obtener una mezcla básica; b) acidificar la mezcla básica para obtener una mezcla acida; y c) filtrar y basificar la mezcla acida para obtener la mezcla alcalina.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el filtrado del paso (c) se realiza mediante filtración de membrana.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en donde la membrana de filtración es una membrana de cerámica o una membrana de microfiltración de plástico.

22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde los micelios del paso (a) se remueven mediante filtración.

23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde los micelios se remueven con una membrana de microfiltración, un filtro de tambor de vacio, un filtro de cinta, un filtro de prensa, un filtro de tuercas, una centrifuga, o una centrifuga de tazón sólido.

24. Un proceso para preparar éster de micofenolato que comprende los pasos de: a) proporcionar una mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico; b) mezclar la mezcla con un primer solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa y una primera fase inmiscible con agua; c) separar la fase acuosa; d) mezclar la fase acuosa con un segundo solvente inmiscible con agua a un pH inferior a 7 para formar una fase acuosa y una segunda fase inmiscible con agua; e) separar la segunda fase inmiscible con agua; f) concentrar la segunda fase inmiscible con agua; g) cristalizar el ácido micofenólico; y h) convertir el ácido micofenólico del paso (g) en un éster.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el éster es éster de morfolinoetilo.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el éster es un éster de alquilo de Ci a C .

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24 o 26, en donde el éster es un éster de metilo o un éster de t-butilo.

28. El ácido micofenólico en estado sólido que tiene una pureza de por lo menos el 99,5% medida mediante el porcentaje de área de HPLC.

29. El ácido micofenólico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene una pureza de por lo menos el 99,9% medida mediante el porcentaje de área de HPLC.

30. El ácido micofenólico en estado sólido que tiene un contenido total de impurezas inferior al 0,1% medido mediante el porcentaje de área de HPLC.

31. El ácido micofenólico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene un contenido total de impurezas inferior al 0,08% medido mediante el porcentaje de área de HPLC.

32. El ácido micofenólico en estado sólido que tiene un punto de fusión de 141, 6°C a 144, 6°C.

33. El ácido micofenólico de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que tiene un punto de fusión de 143, 1°C.

34. Una composición farmacéutica que comprende el ácido micofenólico de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, o un éster de él, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

35. La composición de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el éster es éster de morfolinoetilo.

36. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 o 35, para deprimir el sistema inmune de un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición al mamífero.