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CN119899237A - 一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素及其制备方法和应用 Download PDF

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CN119899237A
CN119899237A CN202510090952.5A CN202510090952A CN119899237A CN 119899237 A CN119899237 A CN 119899237A CN 202510090952 A CN202510090952 A CN 202510090952A CN 119899237 A CN119899237 A CN 119899237A
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王吓长
周凤娟
陈露
丁宁
孙永娣
张睿
孙嘉文
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Nanjing University of Chinese Medicine
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Nanjing University of Chinese Medicine
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Abstract

本发明公开了一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素及其制备方法和应用；所述核苷类抗生素为从链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475发酵液中提取分离得到的muraymycin D9，其分子式为C38H61N11O15，为首次报道肽链末端缬氨酸与非蛋白源氨基酸epicapreomycidine亚胺脱水环合的muraymycin化合物；经体外抗结核杆菌活性研究表明，本发明提供的核苷类化合物对耻垢分枝杆菌具有很强的抗菌活性，可望开发成新的抗结核杆菌药物。

Description

一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，还涉及所述核苷类抗生素的制备方法和应用。
背景技术
青霉素作为第一种抗生素问世12年后，耐药细菌的问题渐渐出现，甚至发展成为超级耐药细菌，并且随着抗生素类药物的广泛使用，细菌的耐药性问题不断威胁着人类健康和全球公共卫生的安全性。2002年Mcdonald等人首次在Streptomyces sp.NRRL 30471的发酵液中分离得到22个muraymycins(J Am.Chem.Soc.2002,124:10260)，并发现其具有极强MraY转位酶活性，可有效地抑制细菌细胞壁生物合成过程，从而表现出强大的抗菌活性。Muraymycins属于核苷类抗生素，其结构单元主要包括缬氨酸、L-亮氨酸、非蛋白源氨基酸epicapreomycidine、氨基丙烷、甘氨酰尿苷(GlyU)核心部分，根据多肽部分亮氨酸残基的结构变异可分为A、B、C、D四类，D类为最简单的L-亮氨酸、C类为(3S)-3-OH-L-亮氨酸、B类为L-亮氨酸酰化连接一个饱和脂肪酸支链，碳链长度3～10个C，A类与B类相似，只是脂肪酸支链的末端被胍基取代。其中A类抗菌活性最强，对大肠杆菌突变体(E.coliΔtolC)MIC小于0.03μg/mL，对感染金黄色葡萄球菌的小鼠ED50达1.1mg/kg。Muraymycin除了MraY转位酶抑制活性外，2016年研究发现muraymycin D1对复制和非复制状态下的结核分支杆菌的N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶(WecA)具有抑制活性，从而表现出较好的抗结核分枝杆菌活性。但是发酵培养muraymycins的得率较低，需要优化发酵方法提高化合物的得率，或寻找其他结构新颖活性更强的类似物。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，还提供上述核苷类抗生素的制备方法和应用。
技术方案：本发明公开了一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，分子式为C38H61N11O15，命名为muraymycin D9，结构如式I所示：
其中，所述核苷类抗生素为肽链末端缬氨酸与非蛋白源氨基酸epicapreomycidine亚胺脱水环合的muraymycin核苷类抗生素；通过对链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475及其突变株进行发酵培养基筛选和优化，再经量大发酵和分离纯化得到；或经化学合成的方法得到。
上述核苷类抗生素的制备方法，包括以下步骤：
(1)发酵：取链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475菌株，用BPM23A培养基培养得到种子培养液，将种子培养液接种至BPM23A培养基中培养得到发酵液；
(2)提取：将步骤(1)得到的发酵液进行离心，得到菌丝体和上清液；菌丝体采用甲醇超声提取，浓缩后得到提取物A；上清液加入非离子型大孔树脂搅拌，过滤，弃去滤液，大孔树脂用甲醇洗脱至无色，回收甲醇得到提取物B；
(3)分离：提取物A和B合并，依次采用反向MCI柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱以及制备液相方法进行分离纯化，得到具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素。
其中，步骤(1)具体为，取链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475菌株纯化M2板，用BPM23A培养基25～30℃条件下培养3～5天；得到的种子培养液接种至10～15L的BPM23A培养基中，25～30℃条件下培养7～10天，得到发酵液。
其中，步骤(2)中，菌丝体采用甲醇超声提取3～5次；上清液加入1％～4％的非离子型大孔树脂，搅拌6-8小时后过滤。
其中，步骤(3)具体为，将上述提取物采用MCI柱色谱分离，依次用20％、40％、60％、80％和100％甲醇洗脱，合并共得到19个流分Fr.1-1～Fr.1-19；Fr.1-7采用凝胶柱层析进行分离得到5个流分Fr.1-7-1～Fr.1-7-5，Fr.1-7-2采用制备液相MeOH洗脱，即得具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素。
本发明还公开了一种药物组合物，包含上述具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，以及药学上可接受的载体。
上述具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素可以应用在制备抗菌药物中的应用。
其中，所述抗菌药物，为抗结核杆菌药物。
其中，所述药物，剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂。
其中，将本发明提供的核苷类化合物制成片剂时，把muraymycin D9和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂；本发明提供的核苷类化合物制成胶囊剂时把muraymycin D9和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂；本发明提供的核苷类化合物制成颗粒剂时，把muraymycin D9和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂；本发明提供的核苷类化合物制成粉针剂、注射液时加入载体按药学常规方法制备得到；本发明提供的核苷类化合物制成脂肪乳剂、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型时加入载体按药学常规方法制备得到。
发明原理：本发明的具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，是通过对链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475进行发酵条件筛选和优化，通过添加亮氨酸等生物合成前体进行量大发酵，采用现代色谱手段进行分离纯化，得到的一个结构新颖muraymycin化合物，为首次报道的肽链末端缬氨酸与非蛋白源氨基酸epicapreomycidine亚胺脱水环合的muraymycin核苷类抗生素，命名为muraymycin D9。该化合物结构骨架罕见，且不容易通过化学合成或改造获得，活性测试结果显示化合物muraymycin D9对耻垢分枝杆菌具有较强的抗菌活性。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：本发明的具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，经过体外抗结核杆菌活性研究表明，本发明提供的核苷类化合物muraymycin D9对耻垢分枝杆菌具有较强抗菌活性，IC50为32μg/mL，是一种优良的抗菌新化合物，可开发成新的抗菌药物。所述药物，剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂等。
附图说明
图1为本发明核苷类抗生素muraymycin D9的结构示意图；
图2为本发明核苷类抗生素muraymycin D9的HRESI-MS图；
图3为本发明核苷类抗生素muraymycin D9的1H NMR图；
图4为本发明核苷类抗生素muraymycin D9的13C NMR图；
图5为本发明核苷类抗生素muraymycin D9的HSQC图；
图6为本发明核苷类抗生素muraymycin D9的HMBC图；
图7为本发明核苷类抗生素muraymycin D9的NOESY图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明，实施例中所用的试验材料均可通过常规途径购得，其中链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475购自ARS CultureCollection(https://nrrl.ncaur.usda.gov/)。
实施例1
本发明核苷类抗生素muraymycin D9，其制备方法包括以下步骤：
(1)发酵：取Streptomyces sp.NRRL 30475纯化菌株，用BPM23A培养基(培养基组成：葡萄糖5.0g/L；HY酵母441 20.0g/L；碳酸钙7.0g/L；Maltrin m180 80.0g/L；L-蛋氨酸1.5g/L；L-亮氨酸1.5g/L；L-精氨酸1.5g/L)在28℃条件下培养3天，得到的种子培养液接种至10L的BPM23A培养基中，28℃培养7天，得到发酵液；
(2)提取：将得到的发酵液离心，得到菌丝体和上清液。菌丝体直接采用甲醇超声提取3次，浓缩后得到提取物A；上清液加入1％-4％的非离子型大孔树脂，搅拌6～8小时后过滤，弃去滤液，大孔树脂用甲醇洗脱至无色，回收甲醇得到提取物B；通过HPLC-MS分析结果，将A和B合并进行后续分离；
(3)分离：将上述提取物采用MCI柱色谱分离，依次用20％、40％、60％、80％和100％甲醇洗脱，合并共得到19个流分(Fr.1-1to Fr.1-19)；Fr.1-7采用凝胶柱层析进行分离得到5个流分(Fr.1-7-1～Fr.1-7-5)，Fr.1-7-2采用制备液相(26％ MeOH洗脱)，即得化合物muraymycin D9(收率：4.6mg)，结构式如图1所示。
本发明的核苷类化合物muraymycin D9为白色粉末，由电喷雾离子质谱信号m/z912.4427[M+H]+和m/z 910.3[M-H]-，推断其分子式为C38H61N11O15。1H和13C核磁共振数据见表1。
表1、Muraymycin D9的1H和13C NMR核磁共振数据(D2O)
Muraymycin D9的结构解析：黄色粉末，根据HRESIMS数据(m/z：912.4427[M+H]+，计算值为912.4427，图2)推测其分子式为C38H61N11O15，不饱和度为14。对muraymycin D9的1HNMR、13C NMR和HSQC图谱(图3～图5)进行分析，发现存在7个羰基、1个胍基、5个甲基、7个亚甲基、18个次甲基(包括2个sp2杂化次甲基)。与已知化合物muraymycin D1相比，其分子式减少1个H2O，增加1个不饱和度。碳谱中C-32(δC 157.1)、C-33(δC 175.7)向高场位移；C-34(δC 62.9)向低场位移，结合muraymycin D9的H-27[δH 4.82(1H，m)]与C-33的关键HMBC相关(图6)，确定其平面结构，为首次报道的末端缬氨酸的羧基与非蛋白源氨基酸epicapreomycidine亚胺脱水环合的muraymycin化合物。
通过对比NMR数据(表1)，并结合NOESY相关信号(图7)及共享的生源合成途径，确定化合物muraymycin D9的相对构型，为如图1所示的新化合物。
实施例2
抗耻垢分枝杆菌活性评价：
取耻垢分枝杆菌菌株(Mycobacterium smegmatis MC2155)，以Middlebrook 7H10固体培养基划线培养，置于37℃，培养2d，随后接种到灭菌的7H9液体培养基中，37℃振荡培养24h到菌株至对数生长期，进行后续的MIC测定实验。将培养好的分枝杆菌，5000rpm×10min离心收集沉淀，用7H9培养基洗涤2次，重悬于新鲜的7H9培养基中，超声分散，耻垢分枝杆菌OD600调到0.02备用。在透明96孔板里，将待筛选药物采用2倍梯度稀释，设置4个复孔，同时设置菌株生长对照和培养基对照。对于耻垢分枝杆菌，阳性对照药物为异烟肼，具体做法如下：用排枪取200μl/孔的新鲜培养基加至第1列，取100μl/孔的新鲜培养基加入至第2～11列，用排枪于第12列的EFGH四孔分别加入200μl作为培养基对照。在第一列的孔中，加入2μl用DMSO配好的12.8mg/ml的化合物母液。梯度稀释法稀释至第11列，再从第11列取出100μl液体。至此，第1～11列的孔中都是100μl梯度稀释的化合物混液。随后，向第1～11列孔中加入100μl OD600＝0.02的耻垢分枝杆菌，使得终浓度为0.01。向第12列的ABCD四孔中分别加入200μl的菌悬液作为菌液对照。至此，整块96孔板每孔内均有200μl的液体。最后，直接放入37℃培养箱中培养2天，用酶标仪测定细菌浑浊度OD600。
结果显示：muraymycin D9的抗耻垢分枝杆菌活性的IC50为32μg/mL，化合物在体外对耻垢分枝杆菌具有抑制活性。耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)经常被用作结核分枝杆菌(M.tuberculosis)研究中的替代模型生物，虽然与M.tuberculosis具有高度的序列同源性，但它被认为对人类无致病性，因此被广泛应用于研究结核分枝杆菌和其他体内感染，并且常用于评价药物潜在的治疗应用。
实施例3
片剂的制备：
取上述实施例1制备得到的muraymycin D9加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量，充分混匀后，压片，制成片剂口服使用。
实施例4
胶囊剂的制备：
取上述实施例1制备得到的muraymycin D9加药用辅料淀粉适量，充分混匀后，装入胶囊，制成胶囊剂口服使用。
实施例5
颗粒剂的制备：
取上述实施例1制备得到的muraymycin D9加药用辅料玉米淀粉适量，充分混匀后，整粒，干燥，制成颗粒剂口服使用。
因此，本发明的具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，对耻垢分枝杆菌具有很强的抗菌活性，可望开发成新的抗结核杆菌药物。

Claims (10)

1.一种具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，其特征在于，所述核苷类抗生素的分子式为C38H61N11O15，结构如式I所示：
2.根据权利要求1所述的核苷类抗生素，其特征在于，所述核苷类抗生素为肽链末端缬氨酸与非蛋白源氨基酸epicapreomycidine亚胺脱水环合的muraymycin核苷类抗生素。
3.一种权利要求1所述核苷类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)发酵：取链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475菌株，用BPM23A培养基培养得到种子培养液，将种子培养液接种至BPM23A培养基中培养得到发酵液；
(2)提取：将步骤(1)得到的发酵液进行离心，得到菌丝体和上清液；菌丝体采用甲醇超声提取，浓缩后得到提取物A；上清液加入非离子型大孔树脂搅拌，过滤，弃去滤液，大孔树脂用甲醇洗脱至无色，回收甲醇得到提取物B；
(3)分离：提取物A和B合并，依次采用反向MCI柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱以及制备液相方法进行分离纯化，得到具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为，取链霉菌Streptomyces sp.NRRL 30475菌株纯化M2板，用BPM23A培养基在25～30℃条件下培养3～5天；得到的种子培养液接种至10～15L的BPM23A培养基中，25～30℃条件下培养7～10天，得到发酵液。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，菌丝体采用甲醇超声提取3～5次；上清液加入1％～4％的非离子型大孔树脂，搅拌6～8小时后过滤。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为，将上述提取物采用MCI柱色谱分离，依次用20％、40％、60％、80％和100％甲醇洗脱，合并共得到19个流分Fr.1-1～Fr.1-19；Fr.1-7采用凝胶柱层析进行分离得到5个流分Fr.1-7-1～Fr.1-7-5，Fr.1-7-2采用制备液相MeOH洗脱，即得具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素，以及药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1所述具有抗结核杆菌活性的核苷类抗生素在制备抗菌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物，为抗结核杆菌药物。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物，剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂。
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