MXPA06003206A

MXPA06003206A - 6-[(sustituido)fenil]triazolopirimidinas como agentes anticancer.

Info

Publication number: MXPA06003206A
Application number: MXPA06003206A
Authority: MX
Inventors: Thai Hiep Nguyen
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2003-09-24
Filing date: 2004-09-17
Publication date: 2006-06-23
Also published as: RU2006107579A; CN1867569A; ECSP066458A; US7507739B2; CO5690598A2; PA8613301A1; PE20050433A1; GT200400190A; CY1106392T1; TW200512211A; DE602004004295T8; NO20061318L; KR20060098368A; SI1680425T1; CR8288A; ZA200602387B; DE602004004295T2; US20050090508A1; PT1680425E; AU2004276240A1

Abstract

Esta invencion se relaciona con algunos compuestos de 6-[(sustituido)fenil]triazolopirimidina o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y con composiciones que contienen estos compuestos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde estos compuestos son agentes anti-cancer utiles para el tratamiento de cancer en mamiferos. Esta invencion se relaciona ademas con un metodo para el tratamiento o inhibicion del crecimiento de celulas de tumores cancerosos y las enfermedades asociadas en un mamifero y proporciona ademas un metodo para el tratamiento o prevencion de tumores cancerosos que expresan multiple resistencia a farmacos (MDR) o son resistentes debido a MDR, en un mamifero en necesidad del mismo, el metodo comprende administrar al mamifero una cantidad efectiva de estos compuestos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La presente invencion se refiere a un metodo para el tratamiento o inhibicion del crecimiento de celulas de tumores cancerosos y las enfermedades asociadas en un mamifero en necesidad del mismo, mediante la promocion de la polimerizacion de microtubulo, que comprende administrar al mamifero una cantidad efectiva de los compuestos y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Description

6- [ (SUSTITUIDO) FENILJTRIAZOLOPIRIMIDINAS COMO AGENTES ????CANCER CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con algunos compuestos de 6- [( sustituido) fenil] -triazolopirimidina o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y con composiciones que contienen estos compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde estos compuestos son agentes anti-cáncer útiles para el tratamiento de cáncer en mamíferos, tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan múltiple resistencia a fármacos (MDR, por sus siglas en inglés) o son resistentes debido a MDR, con un método de tratamiento o inhibición del crecimiento de células de tumores cancerosos, y las enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo mediante la promoción de polimerización de microtúbulo y un método de tratamiento o inhibición del crecimiento de. tumores cancerosos en un mamífero con resistencia inherente o adquirida a agentes quimioterapéuticos usados en el tratamiento de quimioterapia y en particular agentes antimitóticos mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y' las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. REP.: 171077 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mayoría de los citostáticos en uso en la actualidad inhiben la formación de los precursores esenciales para la biosíntesis de ADN o bloquean las ADN polimerasas o interfieren con la función del molde del ADN debido a que el ADN fue el blanco primario para el desarrollo de fármacos terapéuticos para la quimioterapia. Desgraciadamente, la inhibición de la formación de los precursores esenciales para la biosíntesis de ADN o el bloqueo de las ADN polimerasas o la interferencia con la función del molde de ADN también afecta los tejidos normales. Los fármacos antimicrotúbulo son una categoría principal de agentes anticáncer (Rowinsky, E.K., and Tolcher, A.W. Antimicrotubule agents. In: V.T. Devita, Jr. , S. Hellman, and S.A. Rosenberg (eds.), Cáncer Principies and Practice, Ed. 6, p . 431-452. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2001) . Trabajan interfiriendo con la función de los microtúbulos celulares, particularmente el huso mitótico. La interrupción de la función normal del huso conduce a la muerte celular apoptótica. En la actualidad, hay tres clases principales de agentes farmacológicos antimicrotúbulo conocidos . Cada uno tiene una región de unión distinta en la ß-tubulina y efectos distintos sobre la función del microtúbulo. Estas clases son: 1) agentes del sitio taxano que promueven la formación del microtúbulo y estabilizan los microtúbulos; 2) agentes del sitio vinca/péptido que desestabilizan los microtúbulos y a menudo inducen la formación de polímeros o agregados anormales a altas concentraciones-; y 3) agentes de sitio de colquicina que también desestabilizan los microtúbulos y en general, no inducen otros polímeros (Hamel, E. Antimitotic natural produc s and their interactions witft tubulin. ' Med. Res. Rev„, 16: 207-231, 1996). La mayoría de los ligandos para las tres clases de sitios son productos naturales o derivados semi-sintéticos de los productos naturales.. Paclitaxel y su derivado semi-sintético docetaxel (Taxotere®) interfieren con la formación del microtúbulo y estabilizan los microtúbulos. El paclitaxel (Taxol®) , es un diterpeno aislado de la corteza del tejo occidental (Pacífico) , Taxus brevifolia y es representativo de una nueva clase de agente terapéutico que tiene un sistema de anillo taxano. Además, se encontró en otros miembros de la familia Taxacae incluyendo el tejo de Canadá (Taxus canadensis) encontrado en Gaspesia, este de Canadá y Taxus baccata encontrado en Europa, cuyas agujas contienen paclitaxel y análogos y dfe esta manera, proporcionan una fuente renovable de paclitaxel y sus derivados . El extracto crudo se probó por primera vez durante 1960 y su principio activo se aisló en 1971 y la estructura química identificada (M.C. Wani et al, J. Am. Chem. Soc, 93, 2325 (1971)). Además, se conoció a través de las pruebas uná amplia variedad de actividad sobre las células de melanoma, leucemia, diferentes carcinomas, sarcomas y linfornas de no Hodgkin asi como un número de tumores sólidos en animales . El paclitaxel y sus análogos se han producido por la síntesis parcial de 10-deacetilbacatina III, un precursor obtenido de las agujas y ramas del tejo y por la síntesis total (Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:1597-1601 (1994) and Nicolaou, et al., Nature 367:630-634 (1994)). El paclitaxel se ha demostrado que posee actividad antineoplásica . Más recientemente, se mostró que la actividad antitumoral del paclitaxel es debido a una promoción de la polimerización de microtúbulo (Kumar, N., J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J, Nati. Cáncer Inst., 82:1247-1259 (1990); and Schiff, et al., Nature, 277:665-667 (1979)). El paclitaxel ha demostrado ahora eficacia en diferentes tumores de humano en las pruebas clínicas (McGuire, et al., Ann. Int. Med., 111:273-279 (1989); Holmés et al., J. Nati. Cáncer Inst., 83:1797-1805 (1991); Kohn et al., J. Nati. Cáncer Inst., 86:18-24 (1994); and A. Bicker et al., Anti-Cancer Drugs, 4,141-148 (1993).. Dos agentes de sitio de taxano (paclitaxel y docetaxe'l) y tres agentes de Sitio de vinca/péptido (vinblastina, vincristina y vinorelbina) se usan clínicamente para tratar los diferentes cánceres en el humano. Los taxanos se ha probado que son de mayor utilidad contra los tumores ¿olidos (por ejemplo, pulmón, mama, ovario) qué" los alcaloides vinca, lo que sugiere que los agentes que promueven la formación de microtúbulo pueden sér clínicamente superiores á los que desestabilizan los microtúbulos . Los agentes de sitio de colquicina no se usan terapéuticamente. A pesar del amplio uso clínico del paclitaxel y docetaxel, estos fármacos tienen varias, limitaciones que crean uña necesidad de agentes mejorados. Primero, muchos tumores son inherentemente resistentes (por ejemplo, tumores de colon), o llegan a ser resistentes después de ciclos de tratamiento múltiples, por lo menos en parte debido a la expresión de los transportadores de fármacos localizados en las membranas de células cancerígenas que bombean los fármacos fuera de las células y de esta manera, disminuyen su eficacia (Gottesman, M.M. Mechanisms of cáncer drug resistance. Annu. Rev. Med. , 53: 615-627, 2002) .. El que se conoce mejor de estos transportadores es P-gJucoproteína. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevos agentes coíl efectos similares a taxano sobre la polimerización de microtúbulo que no sean sustratos de P-glucoproteína u otras de estas bombas y que, por lo tanto, superaran esta causa de la resistencia del taxano en los pacientes. Segundo, el paclitaxel y el docetaxel tienen pobre solubilidad en agua y el paclitaxel debe formularse en Cremophor EL, un vehículo que induce reacciones de hipersensibilidad graves (Li, C.L., Newman, R.A., and Wallace, S. Réformulating paclitaxel. Science & Medicine, Jan/ eb: 38-47, 1999}. Por lo regular, los pacientes ' se pre medican con corticosteroides y antihistaminas antes de la administración de paclitaxel para minimizar estas toxicidades. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevos agentes con efectos similarés a taxano sobre la polimerización de microtúbulo que sean altamente solubles en agua -y puedan administrarse en solución salina fisiológica u otro vehículo no tóxico apropiado. Tercero, el paclitaxel e,s un producto natural que tiene una estructura altamente compleja, y el docetaxel es un derivado semi-sintético estrechamente relacionado. Por lo tanto, hay una necesidad de compuestos que sean fácilmente disponibles por medio de la síntesis, sean estructuralmente diferentes de los taxanos y que tengan efectos similares a taxano sobre la polimerización de microtúbulo. Por lo tanto, hay aún una necesidad en. la técnica de agentes citotóxicos para el uso en la terapia de cáncer. En particular, hay una necesidad de agentes citotóxicos que inhiben o tratan el crecimiento de tumores que tienen un efecto similar al paclitaxel e interfieren con el proceso de la formación del microtúbulo. Además, hay una necesidad en la técnica de agentes que aceleran la polimerización de tubulina y estabilizañ los microtúbulos ensamblados.

Por lo tanto, s^ría ventajoso proporcionar nuevos compuestos qué proporcionen un método o tratamiento o inhibición de la proliferación celular, crecimiento neoplásico y crecimiento de tumores malignos en mamíferos mediante la administración de compuestos que tienen actividad anticáncer similar al paclitaxel. Además, seria ventajoso proporcionar nuevos compuestos que proporcionen un método para el tratamiento o inhibición del crecimiento de tumores cancerosos que expresan múltiple resistencia a fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDíL Además, seria ventajoso proporcionar nuevos' compuestos que proporcionen un método de tratamiento o inhibición del crecimiento de tumores cancerosos en un mamífero con resistencia inherente o adquirida a los agentes quimioterapéuticos y en particular agentes antimitóticos . Se describe en la técnica la preparación y uso de triazolopirimidinas sustituidas en agricultura como fungicidas en las patentes US números: 5,593,996; 5,756,509; 5,948,783; 5,981,534; 5,612,345; 5,394,360; 6,020,338; 5,985,883; 5,854,252; 5,808,066; 5,817,663; 5,955,252; 5,965,561; 5,986,135; 5,750,766; 6,117,865; 6,117, 876; 6,124,301; 6,204,269; 6,255,309; 6,268,371; 6,277,856; 6,284,762; 6,297,251; 6,387,848; Solicitud de patente ÜS US2002/0045631A1; ÜS2002/0061882A1; US20030055069A1 y Publicación Internacional Números: WO98/46607; WO98/46608; W099/48893; W099/41255; WO00/18227; WO01/35738A2; WO02/46195A1; WO02/067679A1; O02/083676A1; EPO 834513A2; EPO 782997A2; EPO550113B1; FR2784381A1; EPO 989130A1; W098/41496; WO94/20501; EPO 945453A1; EPO 562615A1 EPO 562615B1; EP 0 550113A2; EP 0 943241B1; EP 0 988790 Bl y que tienen la siguiente fórm la general : Se describe en la publicación internacional WO 02/02563 el uso de triazolopirimidinas como agentes anticáncer. Los compuestos de la presente invención son una nueva clase de, agentes similares a taxano que satisfacen las necesidades descritas anteriormente, y que difieren de manera significativa de las clases anteriormente conocidas de compuestos antimicrotúbulo. Los compuestos de esta invención unen al sitio vinca de la ß-tubulina, tienen aún muchas propiedades que son similares a los taxanos y distintas de los agentes de sitio vinca. En particular, los compuestos de esta invención mejoran la polimerización de la tubulina rica en la proteina asociada a microtúbulo ( AP) en presencia de GTP a relaciones molares de compuesto:tubulina bajas, de una manera similar al paclitaxel y docetaxel. Los compuestos de esta invención también inducen la polimerización de la tubulina altamente purificada en ausencia dé GTP bajo condiciones experimentales apropiadas, una actividad que es una distinción de los taxanos . Los compuestos de la presente invención son citotóxicos potentes para muchas lineas celulares de cáncer de humano en cultivo, incluyendo las líneas que sobre-expresan los MDR de transportadores de membrana (P-glucoproteina) , MRP y XR, haciéndolos de esta manera activos contra las líneas celulares que son resistentes al paclitaxel y vincristina. En particular, los ejemplos representativos de esta invención tienen alta solubilidad en agua y pueden formularse en solución salina. Los ejemplos representativos de esta invención son activos como agentes anti-tümorales en ratones atímicos que portan xenoinjertos de tumor humano de carcinoma de pulmón y colón, melanoma y glioblastoma, cuando se dosifican ya sea intravenosa u oralmente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos representados por la fórmala (I) ; (0 en donde : R1 se selecciona de olcloalquilo opclonalmente sustituido con R2 es un radical del grupo n es un entero de 2, 3 6 4; X es Cl o Br; Y es O, S, CH2 O NR4; Q se selección^ de -NR¾7 y -OH; L1 y L2 son cada uno independientemente Hr Fr Cl, Br o CF3; R3 es CF3 o G2F5 R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo Ci~ C3; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo Ci- R6 y R7 cuando ge toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al que cada uno se enlaza forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene l*-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de oxigeno ó 0-1 átomos de azufre y se sustituyen opcionalmente con R8; R8 es alquilo Ci-C3; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

DEFINICIONES El término alquilo significa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. El término t-BOC como se usa en la presente significa ter-butoxi carbonilo. El término aminoalcoxi significa un radical de la fórmula: término áminoalquilo significa un radical fórmula: término aminoalquiltio significa un radical fórmula : El término aminoalqüilamino significa un radical de la fórmula: El término hidroxialcoxi significa un radical de la fórmula : El término hidróxido de. metal alcalino incluye hidróxido de litio, potasio o sodio. El término carbonato de metal alcalino incluye carbonato de litio, potasio o sodio. El término hidruro de metal alcalino incluye hidruro de litio, potasio o sodio. El término base fuerte significa un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio) . Fenilo como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático de carbono de 6 miembros.

Cicloalquilo como sé usa en la presente, significa un anillo monacíclico carbociclico saturado que tiene de 6 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C3i Ejemplos representativos no limitantes incluyen: ciclohexilo, cicloheptilo y cicloóctilo. Como se usa en la presente, un anillo heterocíclico saturado es un anillo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos de oxigeno ó 0-1 átomos de azufre pcionalmente sustituidos con alquilo C3-C3. Ejemplos representativos no limitantes incluyen: morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, azetidina y N-metil-piperazina. La presente invención proporciona un método para el tratamiento o inhibición del crecimiento de células de tumores cancerosos y las enfermedades asociadas en un mamífero, mediante lá administración de una cantidad efectiva de los compuestos de la Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables dé los mismos en necesidad del mismo . La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o inhibición del crecimiento de células de tumores cancerosos y las enfermedades asociadas en los mamíferos en necesidad del mismo, mediante la interacción con la tubulina y microtúbulos mediante la promoción de polimerización de microtúbulo, que comprende administrar a tal mamífero una cantidad efectiva de los compuestos de la Fórmula (1) y las sales farmacéuticamente aceptables dé los mismos . Se proporciona además un método para el tratamiento o prevsnciión de tumores que expresan múltiple resistencia a fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de estos compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención también proporciona un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina mediante el contacto del sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto dé la Fórmula (J) o las sales farmacéuticamente, aceptables de los mismos. Además, esta invención proporciona un método para estabilizar los microtúbulos en ün sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Se proporciona además un método de tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de un tumor en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el tumor es resistente a por lo menos un agente quimióterapéutico, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de los compuestos de la Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de lo's mismos . En aún un aspecto adicional, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en combinación o asociación con ün vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centro asimétricos y de esta manera, pueden dar origen a estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros . Los estereoisómeros de la presente invención se nombran de acuerdó con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Mientras que se muestran sin considerar la estereoquímica en la fórmula (1) , la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales posibles; así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas qué son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Se incluyen dentro del alcance de la presente invención los isómeros (R) y (S) de los compuestos de la fórmula general (I) que tienen un centro quiral y los racematos de los mismos. La presente invención abarca todos los estereoisómeros dé los compuestos ya sea libres de otros estereoisómeros o mezclados con otros estereoisómeros en cualquier proporción y, de esta manera, incluye, por ejemplo, la mezcla racémica de enantiómeros asi como la mezcla diastereomérica de isómeros. La configuración absoluta de cualquier compuesto puede determinarse por cristalografía de rayos X convencional. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en la forma pura mediante las técnicas de separación estándares o la síntesis específica de enántiómeros . También, se incluyen los polimorfos, hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención dentro del alcance de la invención. Una modalidad preferida de la invención es él compuesto de la fórmula (la) como se muestra a ???^?µ3s???: Oa) las sale,s farmacéuticamenté aceptablés de los mismos. Una modalidad preferida de la invención es el compuesto de la fórmula (Ib) como se muestra a continuación: (Ib) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren ádemás los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 s o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es cicloalquilo C6-C8 opcionalmente sustituidos con R8 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Entre el grupo más preferido de los compuestos de esta invención de acuerdo con la Fórmula (la) incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son los seleccionados de los siguientes subgrupos a) y b) : a) R2 es n = 3; X es Cl o Br; Y es O; R3 es CF3; Q es -NR6R R5 es H o metilo; Re y R7 cada uno independientemente H o alquilo C1-C3; o R6 y R7 cuando se toman opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que cada uno sé enlaza, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de oxigeno o 0-1 átomos de azufre y opcionalmente sustituidos con R8; R8 es alquilo C1-C3; L1 es F; L2 es H o F; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y b) R2 es n es 3; X es Cl; Y es O; Q es -NR6R7; R6 es metilo; R7 es H o metilo; L1 es F; L2 es F; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Entre el grupo más preferido de los compuestas de esta invención de acuerdo con la Fórmula (I) incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos está el .siguiente subgru o: R1 es cicloalquilo Cg-Cs/ R2 es es 3 ; es Cl; Y es O; Q es -NR6R7; R6 es metilo; R7 es H o metilo; L1 es F; L2 es F; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Entre el grupo m s preferido de los compuestos de esta invención de acuerdo con la Fórmula (la) incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos está el siguiente grupo : R2 es X es Cl; n es 3; Y es O; Q es -NR6R7; R3 es GF3, R5 es H o metilo, R6 es metilo; R7 es H o metilo; L1 es F; 2.1 L2 es F; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Entre el grupo más preferido de loé compuestos de esta invención de acuerdo con la Fórmula (Ib) incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos está el siguiente grupo: R2 es X es Cl; n es 3; Y es 0; Q es -NR6R7; R3 es CF3, R5 es H o metilo, R6 es metilo; R7 es H o metilo; L1 es F; L2- es F; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo con la Fórmula (I) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : 5-cloro-6-{ 4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-diflüorofénil}- ^[ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil} N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluQro-l-metiletil] [1,2, ] triazolo [1,5-a]pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil} N- (2,2, 2-trifluoroetil) [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimídin-7-amina, 5-cloro-6- { - [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil}-N- (2, 2 , 2-trifluoroetil) [1, 2, 4] triazolp [1,5-a] irimidin-7-amina, 6- [4- (3-aminopropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N-- [ (lS)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo[l, 5-a] pirimidin-7-aitiina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] fenil }-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoró-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ 4- [3- (etilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} - N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2 4] triazolo [1,5-a]pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- (4-{3-[etil (metil) amino] propoxi}-2, 6-difluorofenil) -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) fenil]-N-[ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] riazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] -N-{ (15) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triázolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil]-N-[ (15) ÷2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pir±midin-7-amina, 6- [4- (3-azetidirv-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ - [3- (dimetilamino) propoxi] -2-fluorofenil}-N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1,5-a] irimidin-7~amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N- [ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metil,etil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ 4- [4- (dim tilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil}-N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} -N-[ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] -N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triaZolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- (4-{ [3- (dimetilamino)propil] tio}-2, 6-difluorofenil) -N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2> 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-aírtina, 2- [4-(5-cloro--7-{ [ (is) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5 difluorofenoxi] etanol, 3- [4- (5-cloro-7-{ [ (15) -2, 2, 2-trif3.uoro-l-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5 difluorofenoxi]propan-l-ol, 4- [4-(5-cloro-7-{ [( 15) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5 difluorofénoxi]butani-l-ol, ??-[4- (5-cloro-7-{ [ (15) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5 difluorofenil] -N1,NííN3-trimetilpropan-l 3-diamina/ Ni_[4_(5_cloro^7_{ [ (is) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5 difluorofenil] -N3,N3-dimetilpropan-l, 3-diamina, N1- [4- (5-cloro-7-{ [ (15) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5 difluorofenil] -N2, N2-dimetiletan-l, 2-diamina, 5-bromo-6-{ 4- [3- (dimetilamino>propoxi].-2, 6-difluorofenil}-N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] riazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5J-cloro-6-{4- [4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil} N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletilJ [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ 3- [2- (dimetilamino) toxi] -2, 6-difluorofenil} Ñ- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{3- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ ( 1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ 3- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ ( 1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiíetil] [1,2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] ropan-l-ol, 3- [4- (5-cloro~7-cicloheptil [1, 2, 4] triazolo [1,5-a]pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] -N,N-dimetilpropan-l~ amina, 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6~il) -3, 5-difluorofenoxi] -N-metilpropan-l-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilaminó) propoxi] fenil} N- [ (IR) -2, 2, 2-trifluóro-l-metiletil] [1, 2, 4] riazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina y 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilaminó) propoxi] fenil} N- [2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina. Los compuestos específicamente preferidos de acuerda con la Fórmula (Ib) son los ' siguientes compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionados del grupo : 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ {1R\ -2 , 2 , 2-tr fluoro-1-metiletil [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin^7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil} -N-[ (li¾)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1,5-a]pirimidin-7-aminar 6- [4- (3-aminopropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ {IR) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (4-metilpipérazin-l-il) ropoxi] fenil}-Ñ- [ [IR) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]pifimidín-7-amina, 5-cloro-6-{4- [3- (etilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ {IR) -2,2, 2-trifluoro-l-metilétil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-r a]pirimidin--7-amina, 5-cloro-6- (4÷ {3- [etil (metil) amino] propoxi} -2, 6-difluorofenil) -N-[ (li?) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)fen±l]-N-[ {IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, ]triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, ' 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-piperidin-l-ilpropoxi) fértil] -N- [ (11?) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-raorfolin-4-ilpropoxi) fenil]-N-[ (11?) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, 6- [4- (3-azetidin-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro^N- [ ( IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1> 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ - [3^ (dimetilamino) ropoxi] -2-fluorofenil}-N- [ (ll?)-2,2r2-trifluoro-l-metiletil] [1, , 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-ál±luoro-4- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N-[ (11?) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, -a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ 4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2 , 6-difluorofenil } -N- [ ( IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4-[2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil}- N- [ (11?) -2, 2, 2-trifluoro-l^metiletil] [1, 2; 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin^ -amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] -N-[ (11?) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-'amina. 5-cloro-6- (4-{ [3- (dimetilamino) prppil] t±o}-2r 6-difluorofenil) -N-[ (1.R) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 2- [4- (5-cloro-7-{ [ (l£)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2 , 4 ] triazolo f1, 5-a] pirimidin-6-il) -3/ 5-difluorofenoxij'e.tanol , 3- [4- (5-cloro-7-{ [ (1£) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino } [1,2,4] riazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-il ) -3 , 5-difluorofenoxi]propan-l-ol, 4- [4- (5-cloro-7~{ [ (IR) -2, 2, 2-trifluoro-1^ metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenoxi] butan-l-ol, N1- [4- (5-cloro-7-{ [ {IR) -2, 2, 2-triflupro-1-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidirí-6-il) -3,5-difluorofenil] -N1,N^,N3-trimetilpropan-l, 3-diamina, N1- [4- (5-cloro-7-{ [ (IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] mino} [1,2, 4] triazQlo [1, 5-a]pirimidiñ-6-il) -3, 5-difluorofenil] -N3,N3-dimetilpropan-l, 3-diamina, N1- [4- (5-cloro-7-{ [(IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] ami o} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil ] -N2, N2-dimetiletan-1 , 2-diamina , 5-bromo-6-{4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ (IR) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2f 4] triazolo [1¿ 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6- { 4- [4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil} ¦-N- [ (IR) -2, 2, 2-trifluaro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5^-a1?G?-6-{3- [2- (dimetilamino) etoxi]-2, 6-difluorofenil}-N-[ (1-R) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]piximidin-7-aminaf 5-cloro-6-{3- [3- (dimetilamiño) propoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ ( 1R) -2 , 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{3- [4- (dimetilamiño) butoxij -2, 6-difluorofenil}-N-[ (12?) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (IR) -2, , 2-trifluoro-l-rnetíletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidiii-7-afaina. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo con la Fórmula (la) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-N-[ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metíletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- [ (15) -2, 2 2-trifluoro-l-metiletii] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-aminá, 6- [4- (3-aminopropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ (lSj-2',2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4? [3- (4-metilpiperazin-l-il ) propoxi] fenil } -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] {1, 2, 4]triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-anina, 5-cloro-6- { 4- [3- (etilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (lS)-2,2,2-trifluoro~l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5^cloro-6- (4-{3- [etil (metil) amino] propoxi} -2, 6-difluorofenil) -N- [ ( 1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2r 4] tria-zolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) fenil] N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] riazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3- iperidin-l-ilpropoxi) fenil] -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin+7-aniina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-morfoliii-4-ilpropoxi) fenil] -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 6- [4- (3-azetidin-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorofenil] ^5-cloro-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi -2-fluorofenil} -N-[ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5- a] irimidin-7-amina/ 5-cloro-6-{2, 6-diflüoro-4- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifl oro-l-metiletil] [1, 2, 4] riazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ 4-'[4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{ 4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} N- [ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-7-aitiina, 5-cloro-6- [2, 6-difluor.o-4- (2-ntorfqlin-4-iletoxi) fenil] -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5÷ a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6- (4-{ [3- (dimetilamino) propil] tio}-2, 6-difluorofenil) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 2- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluóro-1-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] etanol, 3-[4-(5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi]propan-l-ol, 4-[4r-(5-cloro-7-{ [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenoxi] butan-l-ol, Nx-[4- (5-cloro-7~{ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [í, 5-a]pirimidin-6--il) -3,5-diflüorofenil] -N1, N3, N3-trimetilpropan-1 , 3-diamin , Nx-[4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-6-il) -3,5-difluorofenil] ^ 3, N3-dimetilpro an-l, 3-diamina, Nx-[4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2 , 2-trifluoro'-l-metiletil] mino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil]· - 2, N2-dimetiletan-1 , 2-diamina, 5^-bromo-6-{ 4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ (1S) -¿, 2, 2-trifluorof-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, 5-cloro- 6- { - [4- (dimetilamino) butil] -2 , 6-difluorofenil} -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metilétil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5- . a] pirimidin-^-amina, 5-cloro-6-{3- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ (1S) -2,2,2-triflüoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- { 3- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina y 5-cloro'-6-{ 3- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil }-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina. Los compuestos más particularmente preferidos de esta invención de acuerdo con la Fórmula (la) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : 5-cloro-6-{ 4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina y 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ramina. ün compuesto específicamente preferido de esta invención de acuerdo con la Fórmula (Ib) es el siguiente compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: 5-cloro-6-{2, ß-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ {IR) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1/2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. Los compuestos más específicamente preferidos de esta invención incluyen: Cloruro ácido de 5-cloro-6- f2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil }-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, Sal de succinato de 5-cloro-6- { 2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-amina, Sal de fumarato de 5-cloro-6- {2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil} -N- [ (1S) -2, 2, -trifluoro-1-raetiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, Sal dihidratada de succinato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazplofl, 5-a] pirimidin-7-amina y Sal dihidratada de fumárato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro- 4- [3 (metilamino)prppoxi] fenil}-N-[ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [L, 5-a]pirimidin-7-amina. El compuesto más específicamente preferido de la invención: Sal de succinato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}- - [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina y Sal dihidratada de succinato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [, (15) -2/2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-á]pirimidin-7-amina. Los compuestos preferidos adicionales de esta invención de acuerdo con la Fórmula (I) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : 5-cloro-6-{ - [3- (dimetilaminó) ropoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2/ ] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N-[2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-' a] pirimidin-7-amina, 6- [4- (3-aminopropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [2,2, 2-trifluoro-l-metiletill [1, 2, ] riazolo [1, 5-a] irimidin-7t-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro?4- [3- (4-metilpiperazin-l-il) ropoxi] fenil}-N- [2, 2r2-trifluoro-?-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7'-amina, 5-cloro-6-{4- [3- (etiláminp) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-N-[2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- (4-{ 3- [etil (metil) mino] ropoxi}-2, 6-difluorofenil) -N- [2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, ) riazolo [1, 5-a] pirimidin-?-1-amina, 5-cloro-6~ [2, 6-difluoro-^4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) fenil] -N- [2 , 2 y 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] -N- [2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloró-6- [2, 6-difluoro-4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fértil] -N- [2, 2¿ 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 6- [4- (3-azetidin-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-clo o-N- [2 , 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4}triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2-fluorofenil} -N-[2, 2, 2-triflüoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4-1- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N- [2,2, 2-^trifluoro-l--métiletil] [1,2,4Itriazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-icloro-6-{4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [2, 2 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-aJpirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4]triazolo [1,5-a] irimidin-7-ámina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] -N- [2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- (4-{ [3- (dimetilamino)propil] tio}-2, 6-difluorofenil) N- [2, , 2-trifluoro-1-metiletill [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 2- [4- (5-cloro-7-{ [2,2,2-trifluoro-l-metiletil] aminp} [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenoxi] etanol, 3-[4-(5-cloro-7-{ [2, 2, 2-trifluoro-1-metilétil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenoxi] ropan-l-ol, 4- [4- (5-cloro-7-{ [2,2,2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidi'n-6~iÍ) -3, 5-difluorofenoxi]butan-l-ol, N1- [4- (5-cloro-7--{ [2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil] -N1, N3,N3-trimetilpropan-l> S^-diamina, N1- [4- ( 5-cloro-7- {[2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] aminO} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil] -N3, N3-dimetilpropan-l, 3-diamina, Nx-[4- (5-cloro-7-{ [2, 2, 2-trifluoro-1-metiletü] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil] -N2, N2~dimetiletan-1, 2-diamina, 5-bromo-6^{ 4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina> 5-cloro-6-{4- [4- (dimetilamino)butil] -2, ß-difluorofenil} N- [2 , 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-7-amiria, 5-cloro-6-{3'- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} N- [ 2 , 2, 2-trifludro-l^metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro~6-{ 3- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -Ñ- [2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-airtina, y 5^cloro-6-{ 3- [4- (dimetilamino) butoxi] -2 , 6-difluorofenil}-N- [2, 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de: (a) los materiales iniciadores comercialmente disponibles; (b) materiales iniciadores conocidos que pueden prepararse como se describe en los procedimientos de la literatura o (c) nuevos intermediarios descritos en los esquemas de reacción y los procedimientos experimentales en la presente. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y los materiales empleados y apropiados para la transformación que es efectuada. Se entiende p'or los experimentados en la técnica de la síntesis orgánica que las diferentes uncionalidades presentes en la molécula deben ser consistentes pon las tránsformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar el juicio conforme al orden, de las etapas de síntesis . Debe hacerse una consideración apropiada con respecto a la protección de los grupos funcionales reactivos para prevenir las reacciones secundarias indeseadas. Los sustituyentes en los materiales iniciadores pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Estas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción ¦ serán e-videntes para un experimentado en la técnica. Las reacciones se corren bajo atmósferas inertes cuando sea apropiado. Los compuestos- de ésta invención abarcados por 1 la Fórmula (I), en donde Y es O, S o NR4 y- R1 es pueden prepararse mediante un proceso mostrado en el Esquema de reacción I, que comprende tratar un compuesto de la Fórmula (II) (US5/948 , 783, ÜS5,986,135, US6,117,876 y US6,297,251) en el que R1, R2, R3, R5, L1, L2 y X son como se definieron anteriormente y L3 representa un grupo saliente, que es un grupo removióle, en particular un átomo de flúor, con un compuesto de la fórmula HY-(CH2)nQ en la que Q e Y son como se definieron anteriormente, en presencia de una base fuerte, que incluye hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en presencia o ausencia de un solvente. Los solventes apropiados incluyen solventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido, dimetilformamida y similares. La reacción se lleva a cabo de manera apropiada a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.

Esquema de' Reacción I : Lo$ compuestos de la fórmula (I) en donde Y es C¾ pueden prepararse mediante un proceso descrito Esquema de reacción II posterior, en donde R1, R2, R3, R5 R7, L1, L2, X y n son como se definieron anteriormente.

Esquema de Reacción IX ·: Como se describe en el Esquema de reacción II, el tratamiento del diéster (III) con 2-amino-l , 3, 4-triazol (IV) en presencia de una base de amina terciaria, tal como tributilamina, a una temperatura de hasta 190°C proporciona el compuesto (V) . La halogenación del compuesto (V) con los agentes de halogenación P0¾, PX3, o PX5, tal como oxicloruro de fósforo u oxibromüro de fósforo, proporciona el compuesto 5,7—dihalo (VI) en donde X se define anteriormente. El desplazamiento de 5^bromo ó 5-cloro del compuesto 5,7-dihalo (VI) 90? una amina (VII) en un solvente aprótico apropiado, tal como dimetilsulfóxido o dimetilfo mamida y similares, en presencia de una base, por ejemplo, N, N-diisopropiletilamina, proporciona los compuestos de la fórmula (I) . El diéster (III) püede prepararse mediante un proceso catalizado con paladio en el que se acopla trifluorometansulfónato (XI) con un ácido aminoalquil borónico (XII) . El trifluorosulfonato (XI) puede prepararse acoplando el bromuro (VIII) con malonato de dietilo (US5, 981, 534) , para proporcionar el diéster (IX) seguido de desmetilación en presencia de tribromuro de boro para dar el fenol (X) . La reacción adicional del fenol (X) con anhídrido trifluorometansulfónico proporciona el trifluorometansulfonato (XI) como se muestra en el Esquema de reacción III: Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es cicloalquilo C6~G8, Y es O, S o NR4 y Q es OH pueden prepararse mediante un proceso descrito en el Esquema de reacción IV y el Esquema de reacción V a continuación, en dónde L1, L2, L3, X y n son como se definieron anteriormente. El éster (XIII) se hace reaccidnar con cloruro ácido (XIV) , preparado a partir del ácido carboxilico correspondiente, en donde R1 es cicloalquilo C3-C8, en preáencia de diisopropilamida de litio (LDA) para dar el cetoéster (XV) . La reacción adicional del cetoéster (XV) con 2-amino-l, 3, 4-triazol (IV) en presencia de una base de amina terciaria, tal como tributilamina · a una temperatura de hasta 190°C proporciona el pirimidin-5-ol (XVI) .

Esquema de Reacción XV: Como se muestra en el Esquema de reacción V, el pirimidin-5-ol (XVI) se hace reaccionar con el compuesto (XVlI) en presencia de una base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente aprótico, que incluye dimetilsulfóxido, dimetilformamida y similares, para dar el éter (XVIII).. La reacción del éter (XVIII) con los ágentes de halogenaciórt POX3, PX3 o PX5, tales como oxicloruro dé fósforo u oííibromuro de fósforo en presencia de ?,?-dietilanilina proporciona el compuesto (XIX) en donde X se define anteriormente, que se hace reaccionar además con 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4- benzoquinona (DDQ) para proporcionar el alcohol (XX) , en donde R1 es cicloalquilo C6-C8.

Esquema Reacción V Con referencia al Esquema de reacción VI, el pirimidin- 5-ol (XVI) , en donde R1 es cicloalquilo C6-C8, se hace reaccionar con el compuesto (XXI), en donde Y es O, S -NR4 y R6 y R7 son aparté de H, ert presencia de una base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e idruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en presencia de un solvente aprótico que incluye: dimetilformamida, di'metilsulfóxido y similares, para dar la amina (XXII) . La reacción de la amina (XXII) con los agentes de halogenación POX3, PX3 o PX5, tales como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en presencia de N,N- diétilanilina proporciona el compuesto (XXIII) en donde X se define anteriormente, R1 es cicloalquilo C6-C8 y R6 y R7 son aparte de H.

Es uem de Reacción VI Como se muestra en el Esquema de reacción VII, el pirimidin-5-ol (XVI) en donde R1 es cicloalquilo Cg-Cs se hace reaccionar con el compuesto (XXIV) , en donde Y es' 0, S o -NR4 y R7 es H, en presencia de una base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente aprótico, que incluye: dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, para dar la amina (XXV) . La reacción de la amina (XXV) con dicarbonato de di-ter-butilo proporciona la amina bloqueada (XXVI) con ter-butoxi carboniló (t-BOC) . La reacción de la amina (XXVI) bloqueada con (t-BOC) con los agentes de halogenación POX3, PX3 o PXs, tales como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en presencia de N, N-dietilanilina proporciona el compuesto (XXVII) en donde X se define anteriormente . El compuesto (XXVII) después se desbloquea con ácido trifluoroacético (TFA) para proporcionar la amina (XXVIII) .

Esquema de Reacción Vil: (XXVII) (XXVKI) Se entiende que esta invención abarca todas las formas cristalinas e hidratadas de los compuestos de la Fórmula i) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención son las derivadas de los ácidos que forman sales farmacéuticamente aceptables orgánicos e inorgánicos como: láctico/ cítrico, acético, tartárico, fumárico, succinico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, bencensulfónico, L-. aspártico, R o S-mandélico, palmítico y los ácidos aceptables símilármente conocidos. Una sal adicional es la sal del ácido trifluoroacético (TFA) . Se prefieren, en particular, las Sales de clorhidrato, fumaráto y succinato. Como un ejemplo representativo de la formación de la sal farmacéuticamente aceptable, la sal de clorhidrato de 5-cloro-6-{ 2, 6-difluóro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-métiletil] [1, 2, 4] riazolo [1, 5-a] irimidin-7-amiha, se neutraliza con hidróxido de metal alcalino acuoso o carbonato de metal alcalino acuoso y se hace reaccionar adicionalmente con un ácido de formación de una sal f rmacéuticamente aceptable apropiado descrito anteriormente en un solvente apropiado. Los solventes apropiados que puede usarse incluyen: agua, metanol, etanol, isopropanol o una combinación de los mismos y similares. Un solvente preferido es el agua. De preferencia, las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse mediante calentamiento de los compuestos de la fórmula (I) en ún solvente apropiado, a aproximadamente 30-100°C, dé preferencia a aproximadamente 65-75°C, haáta que se forma una solución clara. Una vez que se enfría el compuesto, puede colectarse y secarse.

Usando las condiciones descritas anteriormente, se producen lá sal de succxnato de 5-cloro-6-{2, 6~difluoro-4- [3-^ (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirim din-7-amina y la sal de fumarato de 5-cloro-6-{ 2r 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenilj-N- [ (1S) -2 , 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina. En particular, pueden formarse dihidratos mediante el contacto adicional con una atmósfera, de agua a aproximadamente' 80-100% de humedad relativa durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente . Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Con base en los resultados de los procedimientos de la prueba farmacológica estándar descritos en la presente, los cpmpuestos de esta invención son útiles como agentes para el tratamiento, inhibición o control del crecimiento de células de tumores cancerosos y las enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo. Los compuestos de la invención son útiles como agentes para el tratamiento, ¦inhibición o control del crecimiento de células de tumores cancerosos y las enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, interactuando con la tubulina y los microtúbulos y promoviendo la polimerización del microtúbulo. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan múltiple resistencia á fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR. En particular, cuando se pone en contacto un sistema que contiene tubulina cón una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) resulta en la promoción de la polimerización de microtúbulo y estabiliza además los microtúbulos y promoviendo la polimerización de microtúbulo y estabilizando los microtúbulos de los compuestos de la fórmula (I), son útiles domo agentes para el tratamiento, inhibición o control del crecimiento de células de tumores cancerosos y las · enfermedades asociadas. El sistema que contiene tubulina puede ser en una célula de tumor, por lo que se inhibe la enfermedad neoplásica administrando una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente invención. Los mamíferos pueden tratarse y en particular, los humanos. Además, el sistema que contiene tubulina puede ser en un paciente. En el caso del tratamiento del cáncer, se cree que muchas neoplásias> tales como leucemia, cáncer de pulmón, cáncer dé colon, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata y cánceres de mama pueden tratarse mediante la administración efectiva de cantidades efectivas de los compuestos de las fórmulas (I) . Además, los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan múltiple resistencia a fármacos (MDR) o so resistentes debido a MDR. Como se usa en la presente/ el cáncer se refiere a todos los tipos de cánceres, o neoplasmas o tumores benignos o malignos. Los cánceres preferidos para el tratamiento usando los métodos proporcionados en la presente incluyen carcinoma, sarcoma, linfoma o leucemia. Por carcinoma se entiende un tumor epitelial benigno o maligno e incluye, pero no se limita á, carcinoma de mama, carcinoma de próstata, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de colon, carcinoma de melanoma, carcinoma de ovario o carcinoma renal. Un huésped preferido es un humano. La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la gravedad de la condición que es tratada. Sin embargo, en general se obtienén resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en cantidades que oscilan de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 100 mg/kg d peso corporal por día. Un régimen preferido para los resultados óptimos seria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dia y tales unidades de dosificación se emplean tal que se administren en un periodo de 24 horas un total de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 1400 mg del compuesto activo para un paciente de aproximadamente 70 kg de peso corporal- El régimen de dosificación para el tratamiento de los humanos puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima < Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas por dia o la dosis puede reducirse proporcionalmente Como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Una ventaja decididamente práctica es que estos compuestos activos pueden administrarse de una manera conveniente, tal como por las rutas oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los compuestos activos de la invención pueden administrarse de preferencia oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de capa dura o suave, o pueden comprimirse en tabletas o pueden incorporarse directamente con el alimento o la dieta. Para la administración terapéutica oral, estos compuestos activos pueden incorporarse con los excipientes y usarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Estas composiciones y preparaciones deberian contener por lo menos 0,1% del compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones puedé variarse y puede ser de manera convenientemente entre 2% a aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en tales preparaciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación apropiada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención sé preparan de modo que una forma unitaria de dosificación oral contiene entre 10 y 1000 mg del compuesto activo . Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglomerante, tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maiz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, tal como almidón de maiz, almidón de papa, ácido alginico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio y puede adicionarse un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente saborizante tal como hierbabuena, aceite de gaulteria (salicilato de metilo) o saborizante de cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes diferentes otros materiales como recubrimientos o de otra manera modificar la forma física de la unidad de dosificación. Pór ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas, pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa, como un agente edulcorante, metilo y propilpárabenos como conservadores, un colorante y saborizante tal como saborizante de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria deberla ser farmacéuticamente pura y sustancialmente. no tóxica en las cantidades usadas, Además, estos compuestos activos pueden incorporarse en las preparaciones y formulaciones de liberación prolongada. Estos compuestos activos también pueden administrarse parenteral o intraperitonealmente . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua mezclada de forma apropiada con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento o microorganismos. Las formas farmacéuticas apropiadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista una fácil capacidad de inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe prepararse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido) , mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales . La administración intravenosa es una manera preferida de administración de los compuestos de la invención. Para la administración intravenosa, ejemplos de los vehículos no limitantes apropiados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsipanny, N.J.) o solución amortiguada con fosfato (PBS) . La composición debe ser estéril y debería ser fluida al grado de que exista una fácil capacidad de inyección. Debería ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante dé microorganismos tales como bacterias y hongos . El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, efanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y las mezclas apropiadas de los mismos. Lá prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicós, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, polialcoholes, tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede llevarse a cabo incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Como se usa de acuerdo con esta invención, el término proporcionar -una cantidad efectiva de un compuesto significa administrar directamente tal compuesto o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad efectiva del compuesto dentro del cuerpo. Además de las utilidades anteriores, algunos de los compuestos de esta invención son útiles para la preparación de otros compuestos de esta invención. Los ejemplos de esta invención se evalúan en varios procedimientos de prueba farmacológica estándar que mostraron que los compuestos de esta invención poseen una actividad significativa como promotores de la polimerización de microtúbulo y son agentes antineoplásicos . Con base en la actividad mostrada en los procedimientos de la prueba farmacológica estándar, por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles como agentes anticáncér. Los cánceres asociados se seleccionan del grupo que consiste de mama, colon, pulmón, próstata, melanoma, epidérmico, leucemia, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, ovario, páncreas, higadó, piel y cerebro. En particular, los compuestos de esta invención poseen un efecto similar a Paclitaxel. Los procedimientos de prueba usados y los resultados obtenidos se muestran a continuación.

PROCEDIMIENTOS DE, LA PRUEBA FARMACOLÓGIC ESTÁNDAR Materiales y métodos 1. Medios y reactivos de cultivo celular El medio es RPMI-1640 con L-glutamina, suplementado con 10% de suero de carnero fetal inactivado con calor, 100 unidades/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina (Gibco, Grand Island, NY) . La tubulina rica en proteina asociada con microtúbulo (MAP) que contiene aproximadamente 70% de tubulina y 30% de MAPs (#ML113) , y tubulina altamente purificada (>99% pura, #TL238) , ambas de cerebro de bovino, se obtienen de Cytoskeleton, Inc., Denver, CO. El amortiguador PEM (ácido piperazin-?,?' -bis [2-etansulfónico 80 mM] , pH 6.9, ácido etilenglicol-bis ( ß-aminoetil éter)-?,?,?' ,W -tetraacético 1 M, cloruro de magnesio 1 mM) y 5'-trifosfato de guanosina (GTP) también se obtienen de Cytoskeleton. [3H]paclitaxel, actividad especifica 14.7 Ci/mmol, se compra en Moravek Biochemicals (Brea, CA) . [3H]vinblastina, actividad especifica 9.60 Ci/mmol y las columnas MicroSpin G-5Ó se obtienen en Amersham Biosciences (Piscataway, NJ) . [3H] colquicina, actividad especifica 76.5 Ci/mjnol, se obtiene en New England Nuclear (Boston, MA) . Otros reactivos se obtienen en Sigma (St. Louis, MO) . 2. Lineas celulares Las lineas celulares de cáncer de humano, a menos que se notifique lo contrario, se obtienen de American Type Culture Collection (Rockville, MD) . Las siguientes lineas celulares parentaies sensibles a fármacos y sUs contrapartes resistentes a fármacos derivadas, se obtienen de los creadores como se listan: (a) Si (linea parental de un subclon de la linea de carcinoma de colón de humano LS174T) y derivado de Sl-Ml-3.2 (llamado en la presente Sl- l) que expresa la proteína transportadora del fármaco MXR, se proporcionan por Dr. L. Greenberger, Wyeth Research (Rabiíldran, S.K., He, H., Singh, M., Brown, E., Collins, K.I., Ánnable, T., and Greénberger, LtM. Reversal of a novel multidrug resistance mechanism in human colon carcinoma cells by fumitremorgin C. C ncer Rés., 58: 5850-5858, 1998); (b) línea dé leucemia promielocítica de humano HL-60 y HL-60/ADR derivada, que expresa la proteína del transportador del fármaco MRP1, se proporcionan por Dr. M. Center, University of Kansáa (McGrath, T-, and Center, M.S. Adriamydin resistance i HL60 cells in the absence of detectable P-glycoprotedn. Biochem. Biophys. Res. Commun,, 145: 1171-1176, 1987), por medio de Dr. L. Greenberger, Wyeth Research; y (c) B-3-1 parental (llamado en la presente KB, clonado de un carcinoma epidérmoide de human) y las lineas derivadas de B-8-5 y KB-V1, que expresan niveles moderados y muy altos del MDRl (P-glucoproteína) prpteina transportadora del fármaco, respectivamente, se proporcionan por Dr. M. Gottesman, National C ncer Institute (Shen, D.W., Cardarelli, C, Hwaríg, J., Cornwell, M., Richert, L , Ishii, S., Pastan, 1., and Gottesman, M.M. Múltiple drug-resistant human KB carcinoma cells independently selected for high-level resistance to colchicine, adriamycin, or vinblastine show changes in expression of specific proteins. J. Biol. Chem., 261: 7762-7770, 1986) via Dr. L. Greenberger, Wyeth Research. 3. Procedimiento de prueba farmacológica estándar citotóxica La prueba, que se vende en forma de kit en Promega (Madison, WI; CellTiter 96 ÁQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay) , se basa en la conversión por las células viables, pero no por las células muertas, de la sal de tetrazolio, MTS (3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -^2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio, sal interna) , en un fprmazan coloreado soluble en agua que se detecta por espectrofotometría. Los compuestos se prueban en nueve concentraciones, para determinar los válorés IC5p. Para el procedimiento de prueba, las células se cosechan por tripnizáción (o, en el caso de las células no adherentes, por resuspensión simple) , se lavan, se cuentan y se distribuyen a pozos de placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos a 1000 células por pozo en 200 ¿L de medio. Además, una hilera de pozos sobre una placa separada recibió las células como anteriormente (placa de "tiempo 0") . Todas las placas se incuban a 37° en C(¾ al 5% humidificado en aire durante aproximadamente 24 horas . En el día 2, los compuestos pára la prueba se diluyen y se adicionan a los pozos. Los compuestos se disuelven en DMSO a 10 mg/mL. Para, cada compuesto, se preparan nueve diluciones duplicadas en serie en DMSO. Diez L de cada dilución en DMSO' se transfiere a 100 pL de medio, se mezcla bien, y después se transfieren 5 µ dé esta dilución en cuadruplicado a los pozos que Contienen las células. La concentración alta final de cada compuesto es por lo regular de 5 µ?. Las placas se regresan al incubador durante tres días . Al momento de la adición del fármaco a las placas experimentales, la prueba MTS se corre en la placa de tiem o 0". Esto produjo el "valor MTS de tiempo 0" que se relaciona con el número de células viables por pozo en el momento de la ádición del fármaco. Después de tres dias de cultivo con los compuestos de prueba (dia 5 global) , la prueba MTS se hace en todos los pozos de las placas experimentales. Los valores de la absorbancia de los pozos de la muestra · cuadruplicada se promedian y dividen por el promedio de los valores del "tiempo 0". El promedio de los pozos de control sin el fármaco, dividido por el promedio del valor de "tiempo 0", dio el aumento relativo máximo en el rendimiento de color de MTS debido al crecimiento celular durante los tres finales del cultivo. El promedio de los pozos de control con concentración de fármaco alta, dividido po el valor en "tiempo 0", dio el rendimiento de color relativo mínimo para las células que murieron completamente. Los nueve valores para cada compuesto se grafican contra la concentración, y la concentración que produjo la mitad del rendimiento de color relativo entre el máximo y el mínimo se toma como el valor IC5Q. Los compuestos más potentes tuvieron los valores IC5o más bajos. 4. Procedimiento de la prueba farmacológica estándar de polimerización de tubulina Se' hacen dos variaciones de este procedimiento, una usando tubulina rica en MAP y una usando tubulina pura. La tubulina rica en MAP se disuelve en amortiguador PEM enfriado con hielo que contiene C-TP 1 mM (amortiguador GPEM) a una concentración de 1.3 mg/mL. La solución se centrifuga a la velocidad superior en una microcentrífuga 5 15C modelo Eppendorf (Brinkmann Instruments, Westbury, NY) durante 10 min a 4° inmediatamente antes del uso. La solución dé tubulina se adiciona a los pozos de una placa de 96 pozos de ½ área (Costar No. 3696, Corning, Inc., Corning, NY) que ya contiene los compuestos de interés. Cada compuesto se prueba por duplicado a uña concentración final 0.3 uM en un volumen de 110 ]iL por pozo. La concentración de QMSO final en todos los pozos es de 0.3%. Las reacciones de control, que recibieron únicamente el compuesto solvente, se hacen por cuadruplicado. La placa se coloca en un lector de placa SpectraMax Plus (Molecular Devices Corp.. Sunnyvale, CA) colocada en el termostato a 24° y se determina cada minuto durante 60 minutos la absorbancia de cada pozo a 340 nm, una medida de la aparición de turbidez debido a la formación del polímero de tubulina. La absorbancia al tiempo 0 para cada pozo se substrae dé cada una de las lecturas de la absorbancia subsecuente para tal. pozo y después se promedian los duplicados . El procedxmientó con la tubulina pura es similar excepto por los siguientes cambios. La tubulina pura se disuelve en amortiguador PEM frió que contiene 10% de glicerol y GTP no acidificado a una concentración de 1.5 a 1.8 mg/mL (15 a 18 µ?) . El sobrenadante después de la centrifugación se distribuye en una placa de 96 pozos que ya contiene los compuestos. Cada compuesto se prueba por duplicado en seis diluciones triplicadas en serie comenzando a 24.3 uM. La placa lectora se coloca en el termostato a 35°. 5. Procedimiento de la prueba farmacológica estándar de unión competitiva. La unión de los ejemplos de esta invenció a la tubulina altamente purificada se estudia por los métodos de inhibición competitiva- El heterodimero de aß-tubuliha contiene los sitios de unión para las tres piases principales de los agentes farmacológicos de microtúbulo activo: taxanos, agentes de sitio vinca/péptido, y agentes de sitio de colquicina. Para estudiar la posible competición en los sitios de vinca/péptido y colquicina, las incubaciones se hacen bajo las condiciones que no favorecen la polimerización debido a ue^ la vinblastina y la colquicina se unen de preferéncia a un heterodimero no polimerizado. Por una parte, para estudiar la posible competición en el sitio de taxaño, la tubulina polimerizada (microtúbulos)- se usa debido a que el paclitaxel se une de preferencia a los microtúbulos . La tubulina altamente purificada se disuelve en amortiguador PEM sin GTP y se usa a una concentración final de 1.0 a 1.3 mg/mL (10 á 13 µ?) . ? la solución de tubulina se adicionan diferentes concentraciones de los ejemplos de esta invención hasta una concentración más alta de 100 µ? y [3H] vinblastina o [3H] colquicina a concentraciones finales de 100 nM ó 50 nM, respéctivamente Estas soluciones se incuban a 24° durante 1 h y después se aplican a columnas icroSpin G-50 que se centrifugan durante 2 min a 3000 rpm en una micrócentrífuga Eppendorf 5415?'. Una alícuota de cada efluente de la columna (que contiene tubulina y el radioligando unido) se mezcla con el fluido de centelleo se cuentan en un espectrómetro de centelleo líquido. Los controles incluyeron ¡Las muestras sin competidor, y las muestras con vincristina no marcada, colquicina o paclitaxel. La capacidad del competidor _ de inhibir la unión del radioligando se expresa como un porcentaje del control de unión eíi ausencia de cualquier competidor. Para la competición con [3H] aclitaxel, la tubulina altamente purificada se disuelve en amortiguador PEM que contiene glutamato 0.75 M y didesoxi-GTP 25 uM; la concentración final de la proteína es de 0.25 a 0.35 mg/mL (2.5 a 3.5 µ?) . Estas condiciones promueven la rápida formación de polímeros de microtúbulo estables, cortos (Hamel, E., del Campo, A.A. , and Li'n, C.M. Stability of tubulin pólymers formed with dideoxyguanosine hucleotides in the presence and absence of microtubule-÷ássociated proteins. J. Biol. Chem., 259: 2501-2508, 1984). Esta solución se incuba durante 30 a 37° para permitir que se formen los microtúbulos . Después [3H] paclitaxel (concentración final de 2.1 µ?, 1.2 Ci/mmol) y el competidor (concentración final de 20 µ?, excepto 5 µ? para el paclitaxel no marcado) se adicionan a alícuotas de la solución de tubulina polxmerizada y la incubación a 37° se continúa durante otros 30 m±n. Los controles incluyeron las muestras sin competidor, y las muestras con vincristina no marcada, colquicina o paclitaxel. Las reacciones después se centrifugan a la velocidad superior en una microcentrífuga Eppéndorf 5415C durante 20 min a temperatura ambiente para granular la proteína de micrótúbulo. Se mezclan alícuotas por triplicado de cada sobrenadante con el fluido de centelleo y se cuentan en un espectrómetro de centelleo liquido. De la cantidad de radioactividad en los sobrenadantes y la radioactividad de inicio total medida, se calcula la cantidad de [3H] paclitaxel unida a la proteína de micrótúbulo granulada. La capacidad de cada competidor para inhibir la unión del radioligand a la proteína granulada se expresa como un por ciento de los controles sin ningún competidor. 6. Procedimiento de prueba farmacológica estándar del análisis del ciclo celular. Se cosechan células HeLa por tripnizacion, se lavan, se cuentan y distribuyen a pozos de placas de 12 pozos a 125,000 células por pozo en un medio de- 2 mL. Las células se cultivan durante la noche. Las diluciones del compuesto se hacen en DMSO y se adicionan alícuotas de 10 L a cada pozo para dar las concentraciones finales deseadas . Las células se continúan en cultivo durante 18 h después de la adición del compuesto, después las células se cosechan en cada pozo (teniendo cuidado de recuperar las células adherentes y no adherentes). y se procesan usando el kit Cycle TEST PLUS (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San José, CA) . La citometría de flujo se hace con un instrumento FACSort (Becton Dickinson) , 7. Actividad antitumoral en el procedimiento de prueba farmacológica estándar en ^ratones atímicos que portan xenoinjertos de tumor de humanó La capacidad de los compuestos de esta invención dé inhibir el crecimiento tumoral en animales se estudia en la prueba farmacológica estándar de xenoinjerto de ratones atímieos. Se obtienen ratones nu/nu hembra en un origen albino cruzado en Charles River Laboratories (Wilmington, ??) . Los animales se inyectan subcutáneamente sobre el flanco con la suspensión celular tumoral deseada. Varios días después, los ratones con tumores dé aproximadamente 150 mm3 se seleccionan de los inyectados (organizados) y distribuidos aleatoriamente en grupos de 5-10. El día de la organización se llama día 0. Los compuestos de la invención, por lo regular formulados en solución salina (se observan las excepciones en las tablas) r se administran a los animales por inyección intravenosa o gavage oral en diferentes esquemas comenzando en el día 0 ó 1, como se observa en las tablas. El grupo de control en cada experimento se dosifica con el vehículo en el mismo esquema. El tamaño del tumor se mide cada 3-7 días con calibradores en dos dimensiones ortogonales y el volumen del tumor se calcula de la fórmula volumen = [(longitud x ancho) 2/2] . El tumor/control (T/C) se obtiene dividiendo el volumen del tumor medio del grupo tratado por el volumen del tumor medio del grupo de control en cada día de la medición. Se define una dosis de tratamiento como activa si se produce una T/C estadísticamente significativa de 0.50 o menos, ün valor p = 0.05, determinado por la prueba t de Student de un sentido, se requiere para la significación estadística. Una dosis de tratamiento se define como tóxica sí más de 10% de los animales mueren de una toxicidad relacionada con el compuesto.

Resultados 1. Procedimiento de prueba farmacológica estándar de citotoxicidad 1.1. Con células COLO 205 COLO 205 es una linea celular de carcinoma de colon de humano que se usa para la prueba competitiva de los ejemplos dé esta invención y varios compuestos de referencia. Esta linea es sensible a paclitaxel y vincristina. Como se muestra en la Tabla 1, por ejemplo, el ejemplo 32 tiene un valor IC50 de 6.6 nM.

Tabla 1 Actividad de los ejemplos representativos de la invención y los compuestos de referencia en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de citotoxicidad MTS con células1 COLO 205 Ejemplo o Sal IC50 SD n compuesto de (nM) referencia . 1 41 13 8 la Sal de HC1 56 9 11 2 32 10 23 2a Sal de HC1 31 10 11 2c Sal de 38 1 Succinato 3 25 9 7 6fi Ejemplo o Sal I 50 SD n compuesto de (nM) referencia 3a Sal de HCl 29 7 3 4a Sál de HCl 53 16 10 5 452 71 3 6 155 17 3 7 29 17 3 8 48 6 2 9 44 13 3 10 113 12 2 11 89 34 3 lia Sal de HCl 51 30 3 12 326 116 3 13 262 18 2 14 881 186 2 15 276 53 2 16 581 157 2 17 245 118 4 18 192 72 3 19 422 175 2 Ejemplo o Sal IC50 SP n compuesto de (n ) referencia 20 67 12 5 21 151 19 3 22 1671 34 2 23 719 185 2 24 1728 138 2 25 96 21 6 26 665 103 2 27 1568 81 2 28 785 64 2 29 433 74 2 30 30 5 5 31 19 8 6 32 Sal de TFA 6.6 2 5 33 126 1 2 Paclitaxel 3.3 1 20 Vincristina 2.6 0.5 7 Los valores IC50 y las desviaciones estándar son del número indicado de experimentos independientes. 1.2. Con Células KB, KB-8-5 y KB-Vl Las lineas KB expresan cantidades diferentes del bombeo de la membrana P-glucoproteina (MDRl) que produce resistencia a la acción de muchos compuestos citotóxicos, incluyendo el paclitaxel y vincristina. La linea KB parental no expresa P-glucoproteina, KB-8-5 expresa niveles moderados de la proteiná y KB-Vl expresa niveles muy altos. La capacidad de la P-glucoproteina de reconocer y exportar un agente éitotóxico potencial puede inferirse del cambio en los valores IC50 de estas linéas (Loganzo, F., Discafani, C.M., Annable, T., Beyer> C, Musto, S., Hari, M. , Tan, X., Hardy, C, Hernández, R. , Baxter, M., Singanallore, T. , Khafizova, G., Poruchynsky, M.S., Fojo, T . , Nieman, J.A- , Ayral-Kaloustian, S., Zask, A., Andersen, R.J., and Greenberger, L.M. HTI-286, a synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin, is a potent antimicrotubule agent that circumvents P-glycoprotein-mediated iresistance in vitro and in vivo. Cáncer Res., 63: 1838-1845, 2003). Si se reconoce un compuesto por la P-glucoproteina, su valqr IC50 aumentará sustancialmente (varios cientos de veces) que van de KB a KB-8-5 a KB-Vl; si no se reconoce un compuestos, tendrá valores IC50 similares (3 veces o menos de diferencia) en toas las tres lineas. Por ejemplo, como se muestra en la Tabla '2, las células KB-8-5 son moderadamente resistentes al paclitaxel (19 veces), la vincristina (11 veces), colquiciria (3.4 veces) y doxorrubicina (3.0 veces) . Ejemplos representativos de esta invención (Nos. 1, 2ar 4a, 20, 25, 30, 32) muestran un cambio menor de 2 veces en los valores IC5o- Pueden determinarse aún ligeras interacciones de los compuestos con P-glucoproteína con la linea KB-V1, que expresa un nivel de esta proteína mayor que el típicamente encontrado en las muestras clínicas de una variedad de tumores (Goldstein, L.J., GalsTi, H., Fojo, T., Willingham, M. , Lai, S.L., Gazdar, A., Pirker, R. , Green, A., Crist, W. , Brodeur, G.M., Lieber, M. , Cossman, J. , Gottesman, M.M., and Pascan, I. Expression of a multidrug resistance gene in human cells. J. Nati. Cáncer Inst. (Bethesda) , 81: 116-124, 1989). Las células B-V1 son altamente resistentes a paclitaxel (>345 veces) , vincristina (>156 veces) , colquicina (116 veces) , mitoxantrona (77 veces) y doxorrubicina (>130 veces) , los ejemplos representativos de esta invención (Nos. 20, 25, 30) muestran un cambio menor de 3 veces en IC50 comparado con la línea B parental. Esto indica que estos compuestos no se reconocen del todo por la P-glucoproteína y, por lo tanto, que estos compuestos superan completamente la resistencia mediada por la P-glucoproteína a matar las células. Los ejemplos representativos de la invención (Nos. la, 2a, 3a, 4a, 32) muestran reconocimiento por P-glucoproteína.

Tabla 2 Actividad de los ejemplos representativos de la invención y compuestos de referencia en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de citotoxicidad MTS con células KB, KB-8.5 y KB-VI.

E emplo o IC50 (nM)1 Relación2 Sal Compuesto de KB KB KB VI 8.5/KB VI/KB referencia 8.5 Camptotecina 24 33 39 1.4 1.6 Mitoxantrona 25 27 1,927 1.1 77 Doxorr biciña 23 70 >3,Q00 3.0 >130 "'•Los valores IC50 son las medias de 2 experimentos independientes . 2Relación = IC50 sobre células KB 8.5 ó KB VI/IC50 en células KB. üna relación de aproximadamente 1 indica que no hay resisténcia . 1.3. (Con células HL-60 y HL-60/ADR) Las células HL-60/ADR sobre-expresan la proteina MRPl de resistencia a multifármacos que media la resistencia a algunos quimioterapéuticos (Gottesman, M.M., Fojo, T., and Bates, S.E. Multidrug resistance in cáncer: role of ATP-dependent transporters . Nature Rev. Cáncer, 2: 48-58, 2002). Los valores IC50 de los ejemplos representativos de esta invención, asi como los compuestos de referencia, en HL-60/ADR se comparan con los valotes en la línea HL-60 parental sensible. Los resultados, mostrados en la Tabla 3, indican que mientras que las células HL-60/ADR muestran resistencia a la vincristina (8.2 veces), la colquicina (7.4 veces), mitoxantrona (17 veces) y doxorrubicina (93 veces), estas células no muestran resistencia a ninguno de los ejemplos representativos de la invención. Esto indica que los compuestos de esta invención no se reconocen por MRP1 y, por lo tanto, superan la resistencia celular mediada por este transportador.

Tabla 3 Actividad de los ejemplos representativos de la invención y compuestos de referencia en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de citotoxicidad MTS con células HL-60 y HL-60/AR.

Ejemplo o IC50 (nM)1 Sal Relación2 Compuesto de HL-60 HL-60/ADR referencia la Sal de HC1 71 63 0.89 2a Sal d HC1 43 47 1.1 3á Sal de HC1 26 21 0.81 4a Sal de HCl 52 34 0.65 20 155 74 0.48 Ejemplo o ICS0 (nM)1 Sal Relación2 Compuesto de HL-60 HL-60/ADR referencia 25 104 68 0.65 30 55 52 0.94 32 Sal de TFA 7.1 6.6 0.92 Paclitaxel 5.7 6.4 1.1 Vincristina 2.5 20 8.2 Colquicina 9.3 69 7.4 Camptotecina 12 17 1.4 Mitoxantrona 2.5 161 17 Doxorrubicina 23 2,085 93 ^os valores IC50 son las medias de 2 experimentos independientes . 2Relación =? IC50 sobre células HL-60/ADR/IC50 en células HL-60. Una relación de aproximadamente 1 indica que no hay resistencia. 1.4. Con células SI y Sl-Ml Las células Sl-Ml sobreexpresan el transportador MXR que media la resistencia a algunos quimioterapéuticos (Gottesman, M.M., Fojo, T. , and Bates, S.E. Miltidrug resistance in cáncer: role of ATP-dependent transporters . Nature Rev. Cáncer, 2: 48-58, 2002). Los valores IC50 de los ejemplos representativos de esta invención, asi como los ejemplos de referencia, en Sl- l se comparan con los valores en la línea SI parental sensible. Los resultados, mostrados en la Tabla 4, indican que mientras que las células Sl-Ml muestran resistencia a mitoxantrona (>300 veces) y doxorrubicina (74 veces) , no muestran resistencia a los ejemplos Representativos de la invención. Esto indica que los compuestos de esta invención no se reconocen por MXR y, por lo tanto, superan la resistencia celular médiada por este transportador .

Tabla 4 Actividad dé los ejemplos representativos de la invención y compuestos de referencia en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de citotoxicidad MTS con células SI y Sl-Ml.

Ej emplo o IC50 (nM)1 B se Relación2 Compuesto de libre/sal SI Sl-Ml referencia la Sal de HC1 73 75 1.0 2a Sal de HCl 70 69 1.0 Ejemplo o IC50 (nM)1 Base Relación2 Compuesto de libre/sal si Sl-Ml referencia 3a Sal de HC1 61 71 1.2 4a Sal de HC1 72 73 1.0 20 85 91 1.1 25 106 84 0.80" 30 66 78 1.2 32 Sal de TFA 11 9.0 0.8Q Paclitaxel 8.1 4 + 4 0.54 Vincristina 5,6 4.6 0.82 Colquicina 18 60 3.3 Camptoteeina 8.9 17 1.9 Mitoxantróna 10 >3,000 >300 Doxorrubicina 34 2,517 74 lLos valores IC50 son las medias de 2 experimentos independientes . 2Relación = IC50 sobre células SI-MI/IC50 en células SI. Una relación de aproximadamente 1 indica que no hay resistencia. 2. Efectos de los compuestos sobre la polimerización de tubullna rica en MAP y pura ín vitro. En esta prueba, las reacciones de control con la tubulina rica en MAP muestran un perfil de absorbancia en forma de S caracterizado por tres fases: primera, una fase de retrasa durante la cual no se presenta cambio en la absorbancia; segunda, una fase de polimerización en la que aumenta la absorbancia; y tercera, una fase de meseta en la que la absorbancia ha alcanzado un máximo y se presenta poco cambio o no se presenta. Los mejoradores de la polimerización tales como paclitaxel y docetaxel acortan o eliminan la fase de retraso, aumentan la velocidad de la fase de polimerización y a menudo aumentan la altura de la meseta. Los inhibidores de la polimerización, tales como vincristina y colquicina reducen o previenen el aumento de l absorbancia. Los compuestos de esta invención tienen un efecto similar a taxano sobre la reacción de polimerización< Esto se ha expresado cuantitativamente en la Tabla 5 dividiendo la A340 media de cada muestra a 20 min por la A340 media del control a 20 min, para dar un mejoramiento de una vez sobre el control. El paclitaxel muestra un factor de mejoramiento de 8.5. Los ejemplos de esta invención tienen factores que oscilan hasta 8.1, con la mayoría en el intervalo de 5-6 veces. La vincristina dio un factor de mejoramiento de 0 debido a que inhibió completamente la polimerización de la tubulina rica en ???.

Tabla 5 Actividad de los ejemplos representativos de la invención y compuestos de referencia en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de polimerización de tubulina cón tubulina rica en MAP.

Sal Compuesto A340 Ejemplo Control A340 la Sal de HC1 6.1 2 5.8 3 6.7 4a Sal de HC1 8.1 6 6.7 7 6.4 8 6.2 9 5.8 10 6.3 lia Sal de HC1 6.8 12 2.9 13 5.4 14 1.5 Sal Compuesto A340 Ej eniplo Control A340 15 5.5 16 2.4 17 4.8 18 5,8 22 1.2 23 4.2 24 1.2 25 7.2 26 4.6 Paclitaxel 8.5 Vincristina 0.0 Control 1.0 La tubulina pura sin GTP adicionado no muestra polimerización en las reacciones de control. El Docetaxel y a un grado mucho menor, el paclitaxel, son capaces dé inducir la polimerización de la tubulina pura bajo estas condiciones. Varios de los ejemplos de esta invénción también inducen la polimerización de la tubulina pura sin GTP de una manera similar al docetaxel. La tabla 6 muestra la absorbancxa media en cuatro intervalos después del inicio- dé las reacciones para una sola concentración de compuesto. En esta concentración (24.3 µ ) de docetaxel y los ejemplos representativos la, 2a, 3a, 4a, lia, 25 y 32 causan un rápido aumento en la absorbancia dentro de los primeros 5 minutos de reacción hasta una meseta. Todos estos siete experimentos también causaron un aumento menor y menos rápido a 8.1 µ?, pero no tuvieron efecto a 2-7 uM. El docetaxel, por otro lado, indujo un pequeño aumento en la absorbancia aun a 0.1 µ?.

Tabla 6 Actividad de los ejemplos representativos de la invención y compuestos de referencia eñ el procedimiento de prueba farmacológica estándar de polimerización qZe tubulina con tubulina pur .

A340 a Compuesto 0 min 5 min 10 min 15 min 20 min Control 0 0 0 0 0 Ejemplo la 0 0.22 0.23 Q.22 0.21 Ejemplo 2a 0 0.25 0.24 0.23 0.22 Ejemplo 3a 0 0.19 0.20 0.20 0.20 A340 a Compuesto 0 min 5 min 10 min 15 min 20 min Control 0 0 0 0 0 Ejemplo 4a 0 0.14 0.16 0.16 0.15 Ej emplo lia 0 0.24 0.24 0.23 0.22 Ejemplo 20 0 0.03 0.03 0.03 0.03 Ejemplo 25 0 0.22 0.23 0.22 0.22 Ejemplo 30 0 0.02 0 01 0.01 0,01 Ejemplo 32 0 Ó.26 0.26 0.25 0.25 Paclitaxel 0 0 0 0.01 0.01 Docetaxel 0 0.20 0.20 0.20 0.20 Vincristina 0 0.01 0.01 0 0 Colquicina 0 0 0 0 0 3. Unión de los compuestos a tubulina El sitio sobre la tubulina de cerebro de bovino altamente purificado a los cuales los compuestos de esta invención se unen, se determina por estudios de inhibición competitiva con los ligandos radioactivos [3H] vinblastina, [3H] colquic-j-na y [3H] paclitaxel . Los resultados, mostrados en la Tabla 7, indican que todos los compuestos probados inhiben la unión de [3H] vinblastina al heterodímero de tubulina (11- 19% de control), pero no inhiben la unión de [3H] colquicina al heterodimero de tubulina o de [3H] paclitaxel a los microtúbulos . Esta es una fuerte evidencia de que estos compuestos se unen én el sitio vinca/péptido de la tubulina y no en los sitios de la colquicina o t ca o. La mayoría de los compuestos tratados en realidad mejoran la unión de [3H] colquicina por 12-34% por encima del nivel de control. Esto sugiere la unión de estos compuestos al sitio vinca/péptido puede inducir un cambio conformacional 'en la molécula de proteina que resulta en la unión de colquicina mejorada. Este cambio parece que no es inducido por la vincristina misma. Entre los compuestos de control probados, la vincristina inhibió la unión dé [3H] vinblastina, pero no de la [3H] colquicina, y la colquicina inhibió la unión de la [3H] colquicina, pero no de la [3H] vinblastina. La vincristina y la colquicina también pareció que inhiben la unión de [3H] paclitaxel a los microtúbulos; sin embargo, esto no es debido a la competición de la unión sino a la despolimerización de los microtúbulos a los que se une [3H] aclitaxel. Es claro que los compuestos de esta invención no reducén la unión de [3H] paclitaxel a los microtúbulos, lo que indica qüe ni compiten con [3H] paclitaxel para la unión ni déspolimerizan los microtúbulos a los que el [3H]paclitaxel se une.

Tabla 7 Actividad de los ejemplos representativos de la invención y compuestos de referencia en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de la unión competitiva1.

Ligando radioactivo Competidor [3H] Vinblastina [3H] Colquicina [3H] Paclitaxel Media2 SD2 Media2 SD2 Media3 SD3 Control 100 100 100 Ejemplo la 12 1.7 129 9.7 108 5.6 Ejemplo 2a 11 1.1 122 17.7 104 2.1 Ej emplo 3a 11 0.5 134 12.8 105 4-1 Ejemplo 4á 15 3.6 134 15.5 104 3.1 Ejemplo lia 12 1.1 121 9.7 107 0 Ejemplo 20 19 1.5 98 2.9 104 3.1 Ejemplo 25 14 1.5 126 12.6 99 5.9 Ejemplo 30 14 1.5 112 4.7 91 1.8 Ejemplo 32 15 1.9 94 7.1 93 2.8 Vincristina 5 1.0 99 7.9 22 0.9 Ligando radioactivo Competidor [3H]Vinblastina [3H] Colquicina [3H] Paclitaxel Media2 SD2 Media2 SO2 Media3 SD3 Colquicina 125 12.6 6 1.9 19 0.2 Paclitaxel 92 7.8 93 12.31 35 1.6 ¦""Los resultados se expresan como por ciento de unión al control sin competidor. Los datos son de 1 (4 replicados) ó 2 (8 replicados) experimentos independientes. 3Los datos son de 1 a 4 experimentos independientes (3 a 12 replicados) , 4. Efecto de los compuestos sobre la progresión del ciclo celular. Este procedimiento mide los porcentajes de las células en una población, que están en las fases Gl, S y G2/M del ciclo celular. Usa teñido del núcleo celular con yoduro de propidio y análisis por citometrxa de flujo. El procedimiento también proporciona un estimado de la apoptosis causada por el tratamiento del fármaco mediante la medición de la aparición de las partículas con cantidades sub-Gl de ADN. A concentraciones altas (es decir, concentraciones mayores de aproximadamente 5 X IC50) de los compuestos de microtúbulo activo interrumpen de manera característica las células en la fase G2/M del ciclo celular debido a la interrupción de los microtúbulos que comprenden el huso mitótico. Sin embargo, a concentraciones inferiores (cerca dé los valores IC50) en algunas lineas celulares, por ejemplo, HeLa, los taxanos tales como pacütaxel y docetaxel inducen la apoptosis sustancial antes de que se observe un bloque G2/M (Jordán, M.A., Wendell, K. , Gardiner, S., Derry, W.B., Copp, H., and Wilson, L. Mitotic block induced in HeLa cells by low concentrations of paclitaxel (Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death. CanCer Res., 56: 816-825, 1996); este no es el caso con los despolarizadores del microtúbulo, tales como vincristina colquicina. Los ejemplos representativos de esta invención se prueban en este procedimiento después de 18 h de cultivo con las células a múltiples concentraciones para ver si siguieron el patrón del "estabilizador" (taxano) o "desestabilizador" (vincristina, colquicina) . Los resultados presentados en la Tabla 8 muestran que siguen el patrón del "estabilizador". Por ejemplo, el ejemplo la mostró aproximadamente 70% de apoptosis a 40 nM, cerca de su ICso en células HeLa, sin aumento en la fracción G2/M comparado con el control no tratado. Conforme la concentración aumento más de 40 nM, la fracción apoptótica disminuyó y aumento la fracción de G2/M.

Se observan patrones similares con los ejemplos 2a, 3a, y 4a y docétaxel. Sin embargo, la vincristina y la colquiciria mostraron un aumento paralelo en las fracciones appptótica y de G2/ y el grado de apoptosis a 18 h es mucho menor.

Tabla 8 Actividad de los ejemplos representativos de la invención y compuestos de referencia en el procedimiento de prueba farmacológica estándar del análisis del ciclo celular con células HeLa.

Compuesto Conc. (nM) Por ciento en la fase del ciclo celular Apop1 Gl S G2/M >4N Ejemplo la 0 5 61 20 14 1 20 13 54 18 14 2 30 38 35 12 14 1 40 71 7 8 13 1 50 ' 63 6 9 20 2 60 52 5 10 32 3 70 26 3 9 57 4 80 24 4 9 58 5 90 22 5 10 58 6 •''Apop = Apoptosis 5. Actividad anti-tumoral in vivo de los compuestos Se han hecho un número de experimentos con xenoinjertos de tumores de humano en ratones atimicos para evaluar la capacidad de los compuestos de esta invención de inhibir el crecimiento tumoral in vivo. La tabla 9 muestra los resultados para el ejemplo 2a con ratones que portan carcinoma de pulmón de células no pequeñás H157 (NSCLC) . El compuesto inhibió el crecimiento tumoral a 25, 15 y 7.5 mg/kg cuando se dosificó, intravenosamente en los dias 0 y 6. En otro experimento con H157 NSCLC, la sal de succinato del ejemplo 2c es activa cuando se administra intravenosamente en los dias 0 y 7 a 20 y 10 mg/kg (Tabla 10) . El ejemplo 2a también inhibió el crecimiento de otro NSCLC, A549 (Tabla 11) , a 25 y 20 mg/kg, pero no a 15 mg/mg, cuando se dosificó intravenosamente en los dias 0, 6, -13 y 20. El ejemplo 2a inhibió el crecimiento de xenoinjertos de carcinoma de colon HT-2 como se muestra en la Tabla 12 cuando se administraron intravenosamente a 25 mg/kg en los días 1 y 7. Además, el ejemplo 2a inhibió el crecimiento de glioblastoma U87-MG cuando se administró oralmente como una sola dosis en el día 0 a 30, 20 y 10 mg/kg, pero no a 5 ó 2.5 mg/kg (Tabla 13) . El ejemplo 2a también es activo contra el carcinoma de colon HCT-15 a 20 mg/kg cuando se dosificó intravenosamente en los días 1, 8 y 15 (Tabla 14) . HCT-15 sobre-÷expresa la P-glucoproteína y es resistente a paclitaxel y vincristina.

Los ejemplos la, 2a, 3a y 4a se prueban contra xenoi jetos de melanoma LOX. Los resultados en la Tabla 15 muestran que todos los cuatro compuestos son activos a 6 y 3 mg/kg, pero no a 1 mg/kg, cuando se dosificaron intravenosamente en los días 1, 5, 9 y 13. Los ejemplos la, 2a, 3a y 4a también se prueban contra carcinoma de colon DLD1. Este tumor sobré-expresa la P-glucoproteíha y es resistente a los alcaloides de paclitaxel y vinca. El ejemplo 1 a 15 mg/kg y el ejemplo 2 a 20 mg/kg, son activos cuando se dosifican intravenosamente en lús días 1, 5, 9 y 13 (Tabla 16) . Los ejemplos 3a y 9 se prueban contra xenoinjertos de glioblastoma Ü-87 MG (Tabla 17) . Con la dosificación oral, el ejemplo 3a es activo a 40, 20 y 10 mg/kg y el ejemplo 9 es activo a 20 mg/kg. El ejemplo 4 inhibió el crecimiento del carcinoma de pulmón 7A549 como se muestra en la Tabla 18 cuando se administró intravenosamente q4dX8 a 40 mg/kg,. pero no a 20 ó 10 mg/kg. Por último, el ejemplo 20 és activo contra xenoinjertos de carcinoma de colon de humano LoVo cuando se dosificó oralmente en los días 1, 7 y 14 a 50 y 30 mg/kg (Tabla 19) . Cuando se dosificó de una manera idéntica, el ejemplo 32 es activo a 50 mg/kg, pero no a 30 mg/kg (Tabla 19) .

Tabla 9 Actividad in vivo del Ejemplo 2a en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de xénoinjerto de tumor de humano con ratones que portan carcinoma de pulmón de células no pequeñas de humano H157. *== p < 0.05 ** = p < 0.01 El vehículo es solución salina normal .

Tabla 10 Actividad in vivo del Ejemplo 2c en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de xénoinjerto de tumor de humano con ratones que portan carcinoma de pulmón de células no pequeñas de humano H157- Esquema Dosis T/C en el día Compuesto Ruta (dias) (mg/k 0 2 5 8 12 15 g) Ej emplo 0, 7 IV 20 0.98 0.96 0.50** 0.51* 0.44* 0.24** 2c 10 1.07 1.09 1.00 0.9S 0.49* 0.38* *- p < 0.05 = p < 0.01 El vehículo es solución salina normal.

Tabla 11 Actividad in vivo del Ejemplo 2a en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de 5¿enoinjerto de tumor de humano con ratones que portan carcinoma de pulmón de células no pequeñas de humano 7A549. p < 0.05 = p < 0.01 El vehículo es solución salina normal Tabla 12 Actividad ih vivo del Ejemplo 2a en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de xenoinjerto de tumor de, humano con ratones que portan carcinoma de colon de humano HT-29. ** « p < 0.01 El vehículo es solución salina normal.

Tabla 13 Actividad in vivo del Ejemplo 2a en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de xenoinjerto de tumor de humano con' ratones que portan glxoblastoma de humano U87-MG.

Esquema D'osis T/C en el día Compuesto Ruta (días) (mg/kg) 0 4 8 11 14 Ejemplo 2 0 PO 30 0.95 0.41** 0.24** 0.19** 0.23** 0 PO 20 0.97 0.59** 0.38** 0.28** 0.30** 0 PO 10 1.00 0.6.0** 0.51** 0.40** 0v41** 0 PO 5 1.02 0.71* 0.75* 0.65** 0.68** 0 PO 2.5 1.00 0.84 0.82 0.74* 0.74* * = p < 0.05 ** = p < 0.01 El vehículo es Klucel Tabla 14 Actividad in vivo del Ejemplo 2a en el procedimiento de prueba farmacológica Estándar de xenoinjerto de tumor de humano con ratones que portan carcinoma de colon de humano HCT-15. * = p < 0.05 ** = p < 0.01 El vehículo es solución salina normal Nota: 2 a 5 ratones murieron en el grupo de 25 mg/kg.

Tabla 15 Actividad in vivo del Ejemplo la, 2a, 3a y 4a en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de xenoinjerto de tumor de humano con ratones que portan melanoma de humano LOX.

Esquema Dosis T/C en el día Compuesto Ruta (dias) (mg/kg) 0 7 13 Ej emplo 1a 1,5,9,1 IV 6 1.00 0.12** 0.07** 3 3 1.00 0.13** 0.17* 1 1.00 0.80 1.02 Ejemplo 2a 1,5,9,1 IV 6 1.00 0.17** 0.12** 3 3 1.00 0.31** 0.36 1 1.00 0.81 0.95 Ej émplo 3a 1,5, 9,1 IV 6 1.00 0.22** 0.07** 3 3 1.00 0.34* 0.38 1 1.00 0.77 0.85 Ejemplo 4a 1,5,9,1 IV 6 1.00 0.21** 0.14** 3 3 1.00 0.20** 0.19** 1 1.00 0.80 0.79 * = p < 0.05 ** = p < 0.01 El vehículo es solución salina normal.

Tabla 16 Actividad in vivo, del Ejemplo la, 2a, 3a y 4a en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de xenoinjerto de tumor de humano con ratones que portan carcinoma de colon de humano DLD1.

Esquema Dosis T/C en el día Compuesto Ruta (días) (mg/kg) 0 7 14 21 Ejemplo 1,5,9,1 IV 20 1.00 0.31** Tóxico - la 3 15 1.00 0.21** 0.25 0.31 10 1.00 0.63 0.51 0.58 Ej emplo 1,5,9,1 IV 20 1.00 0.46* 0.33 0.53 2a 3 15 1.00 0.59 0.54 0.74 10 1.00 0.66 0.65 0.72 Ej emplo 1,5,9,1 IV 25 1.00 0.59 0.46 0.60 3a 3 20 1.00 0.55 0.56 0.73 10 1.00 0.77 0.75 0.84 Ej emplo 1,5,9,1 IV 25 1.00 0.63 0.49 0.48 4a 3 20 1.00" 0.55 0.44 0.61 . 10 1.00 0.56 Q.68 0.74 * = p < 0,05 ** = p < O.0Í El vehículo es solución salina normal Tabla 17 Actividad in vivo del Ejemplo 3a y 9 en él procedimiento de prueba farmacológica estándar de xenoinjerto de tumor de humano con ratones que portan glioblastoma de humano U87- MG. * = p < 0.05 ** = p < 0.01 El vehículo es solución salina normal Tabla 18 Actividad in vivo del Ejemplo 4a en el procedimiento de prueba f rmacológica estándar de xenoinjerto de tumor de humano con ratones que portan carcinoma de pulmón de células no pequeñas de humano A549. * = .p < 0.05 ** = p < 0.01 El vehículo s solución salina normal Tabla 19 Actividad in vivo de los Ejemplos 20 y 32 en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de xenoinjerto de tumor de humano con ratones que portan carcinoma de colon de humano LoVo Esquema Dosis T/C en el día Compuesto Ruta (días) (mg/k 0 7 14 21 28 35 g) Ejemplo 20 1,7, 14 PO 50 l.OO 0.27** 0.46** 0.33** 0.29**" 0.31* 30 1.00 0.37* 0.35** 0.35 0.28 0.35 50 1.Ó0 0.41 0.44* 0.27* 0.31 0.26 Ejemplo 32 1,7,14 PO 30 1.00 0.55 0.68 0.35 0.43 0.53 * = p < 0.Q5 ** = p < 0^01 Él vehículo es Methocel al 0.5%-Tween 80 al 0.4%.

Los compuestos de está invención muestran una potente actividad citotóxica contra líneas celulares múltiples de cáncer de humano en cultivo, incluyendo las líneas que son resistentes a paclitaxel y vincristina debido a la sobre-expresión del transportador del fármaco. Los compuestos de la invención mejoran la velocidad inicial de la polimerización de tubulina rica en MAP, de una manera reminiscente de taxanos y distinto de los efectos inhibidores de los despolimerizadores, tales como los alcaloides vinca y colquicina. Los compuestos de la invención también inducen la polimerización de la tubulina pura en ausencia de GTP. Los compuestos dé esta invención también inducen la apoptosis en las células blanco a bajas concentraciones (alrededor de los valores IC50 citotóxiaios ) sin el bloqueo del ciclo celular, otra propiedad que es característica de los taxanos, pero no de vincas y colquicina. Los compuestos representativos de la invención inhiben el crecimiento de varios xenoinjertos de tumores de humano eri ratones atímicos, incluyendo los tumores resistentes a taxanos y alcaloides vinca. Los siguientes ejemplos de referencia son útiles para la preparación de los ejemplos no limitantes representativos de los compuestos de esta invención que son útiles como promotores de la polimerización de microtúbulo y como agentes anticáncér .

Ejemplo de referencia 1 Cloruro ácido de (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletilamina El producto, cloruro ácido de (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletilamina se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en US 5,986,135 y OS 6,204,269.

Ejemplo de referencia 2 Cloruro ácido de (IR) -2, 2 , 2-trifluoro-l-íetiletilamina El producto, cloruro ácido de (IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-métiletilamina se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en US 5,986,135 y ÜS 6,204,269, usando ácido L-(+)-tartárico en lugar de ácido D- (-) -tartárico .

Ejemplo de referencia 3 5-Clpro-6- (2, 4-difluorofenil) -N- [ (1S) -2 , 2, 2-trifluoro-1- metiletil] [1, 2, ] triazolo [1> 5-a]pirimidin-7-amina El producto, 5-cloro-6- (2, 4-difluorofenil) -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en US5,986,135, excepto que se usa DMF como el solvente en la última etapa, como se describe en la presente e el Ejemplo 1.

Ejemplo de referencia 4 5-Cloro-6- (2,3, 6-trifluorofenil) -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l- metiletil] {1,2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina El producto, 5-cloro^6- (2, 3, 6-trifluorpfenil) -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo {1, 5-a] pirimidin-7-amina se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en US 5,986,135, excepto que se usa DMF como el solvente en la última etapa, como se describe en la presente en el Ejemplo 1.

Ejemplo de referencia 5 5,7-Dicloro-6-(2,4, 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] pirimidina El producto, 5, 7-dicloro-6- (2, , 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidina se prepara de acuerdo con la¡3 condiciones descritas en US 6,117,876 y US 6,297,251.

Ejemplo de referencia 6 5, 7-Dihidroxi-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1,2/ ] triazolo [1, 5- a] pirimidina El producto 5, 7-dihidroxi-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidina se prepara de acuerdo con las condicionés descritas en US 6,117,876 y US 6,297,251.

Ejemplo de referencia 7 2- (2, 6-difluoro-4Hmetoxifenil)malonato de dietilo El producto, 2- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil)malonato de dietilo se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en US 5,981,534.

Ejemplo de referencia 8 3- (Metilamino) propan-l-ol El producto, 3- (metilamino) ropan-l-ol se prepara acuerdo con las condiciones descritas en J. Org. Chem. 2718 (1979).

Ejemplo de referencia 9 3- (Etilaiaino) propan-l-ol El producto, 3 (etilami.no) propari-l-ol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en J. Chem. Soc. B, 1300 (1971) .

Ejemplo de referencia 10 3-* [Etil {metil) amino] propan-l-ol El producto, 3- [etil (metil) amino] propan^l-ol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en J. Ara. Chem. Soc.54, 2484 (1932).

Ejemplo de referencia 11 3-Piperidin-l-ilpropan-l-ol El producto, 3-piperidin-l-ilpropan-l-ol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en Tetr. Lett. 35, 161 (1994) con la excepción de que se usa el producto crudo como está sin destilación.

Ejemplo de referencia 12 3-Morfolin-4-ilpropan-l-ol El producto, 3-morfolin-4-ilpropan-l-ol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en Tetr. Lett. 35, 761 (1994) Con la excepción de que se usa el producto crudo como está si destilación.

Ejemplo de referencia 13 3-Pirrolídin-l-ilpropan-l-ol El producto, 3-pirrolidin-l-ilpropan-l-ol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en Tetr. Lett. 35, 761 (1994) con la excepción de que se usa el producto crudo como está sin destilación.

Ejemplo de referencia 14 3- (Metilpiperazin-l-il) propan-l-pl El producto, 3^ (metilpiperazin-l-il) ropan-l-ol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en Tetr. Lett. 35, 761 (1994) con la excepción de que se usa el producto crudo como está sin destilación.

Ejemplo de referencia 15 3-Azetidin-l-ilprop.an-l-ol El producto, 3-azetidin-l-ilpropan-l-ol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en Tetr. Lett. 35, 761 (1994) con la excepción de que se usa el producto crudo como está sin destilación.

Ejemplo de referencia 16 3~ (Dimetilamino) propan-l-tiol El producto, 3- (dimetilamino) ropan-l-tiol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en J. Organ.om.et. Chem. 480, 177 (1994) .

Ejemplo de referencia 17 3- [ (4-Metoxibencil) oxi] -l^propanol El producto, 3- [ (4-metoxibencil) oxi] -1-propanol se prepara de acuerdo con las condiciones descritas en Tetrahedron 54, 1 (Í998) . Los siguientes ejemplos son ejemplos no limitantes representativos de los compuestos de esta invención¿ EJEMPLO- 1 5-Cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -'2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil3 [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] pirimidin—7-amina Etapa A: 5-Cloro-6- (2, , 6-trifluorofenil) -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] riazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina Una mezcla de 5, 7-dicloro-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidina (3.0 g, 9.4 mmol) , cloruro ácido de (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletilamina (4.2 g, 28.2 mmol) , y ?,?-diisopropiletilamina (4.9 mL, 28.2 mmol) en 100 mL de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 13 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 N (2x) y cloruro de sodio saturado (2x) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos. La concentración proporciona 5-cloro-6~ (2, 4, 6-trifluorofenil) -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro^-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina como un sólido amarillo claro (3.56 g) . MS: m/z 396.0 (M+H) .

Etapa B: 5-Cloro-6- { 4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2', 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -2, , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina A una solución de 5-cloro-6- (2,4, 6-trifluorofenil) -N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] ti, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina (600 mg, 1.5 mmol) y 3-dimetilamino-l-propanol (1.03 g, 10 mmol) en 5 mL de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente se adiciona hidruro de sodio (60% en aceite minera, 400 mg, 10 mmol). La mezcla se calienta a 50 °C durante 30 min, y se enfría a temperatura ambiente. Se adiciona agua para apagar la reacción, y el producto se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado (x4) , se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografia sobre gel dé sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a alcohol metílico al 20% en acetato de etilo. La concentración proporciona 5-cloro-6- { 4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-diflüorofenil }-N- [ (1S) -2, 2, 2-tri luoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5--a] pirimidin-7-amina como un aceite incoloro (486 mg) . MS: m/z 479.2 ( +H) .

EJEMPLO la Sal de cloruro ácido de 5-cloro-6-{ 4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil }-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina El producto del Ejemplo 1, 5^cloro-6- { 4- {3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina' se disuelve en cloruro de metileno (50 inL) y se filtra. Al filtrado se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso. La concentración proporciona la sal de cloruro ácido de 5-cloro- 6- { 4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin- 7-amina como un sólido blanco (540 mg) .

EJEMPLO 2 5-Cloro-"6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} [ (1S) -2 , 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2 4] triazolo [1,5 a]pirimidin-7-*amina; A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2.3 g, 57.6 mmol) en 20 mL de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente se adiciona una solución de 3- (metilamino) ropan-1-ol (5.14 g, 57.6 mmol) en 10 mL de sulfóxido de dimetilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y se adiciona 5-cloro-6- (2,4, 6-trifluorofenil) -N- [ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina (5.7 g, 14.4 mmol). La mezcla se calienta a 60°C durante 3 h, y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se tritura con una pequeña cantidad de acetona, después hexanos, y se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 100% a alcohol metílico al 100%. La concentración proporciona 5-eloro-6- { 2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina como un sólido blanco (2,7 g) . S: m/z 465.1 ( +H) .

EJEMPLO 2a Cloruro ácido de 5-Cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N-- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l- metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina El producto del Ejemplo 2 se disuelve en alcohol metílico al 10% en cloruro de metileno (150 mL) y se filtra. Al filtrado se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso. La concentración proporciona la sal de cloruro ácido de 5-cloro- 6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil }-N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-amina como un sólido amarillo claro (2.92 g) .

Ejemplo 2b Sal de fumarato de 5-<-Cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil }-N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina A una suspensión de clorhidrato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina (7.50 g, 15.0 mmol) y agua (100 mL) se adiciona una solución de hidróxido dé, sodio (10 N, 2.0 mi, 20 mmol) gota a gota. Después, se adiciona ácido fumárico (3.48 g, 30 mmol) . La mezcla se agita durante aproximadamente 15^20 min y después se calienta a aproximadamente 65 - 75°C y se agita hasta que todo el sólido se disuelve. La solüción se filtra y el filtrado se enfria a aproximadamente 0-5°C duránte aproximadamente 1 h. La mezcla se agita durante 1 h y después se filtra y el sólido colectado se lava con agua fria e isopropanol. El sólido se seca al vacio a aproximadamente 60°C/10 mmHg durante aproximadamente 20 h para dar un sólido blanco (6.54 g, 75%) en forma anhidra. Una porción del compuesto se coloca en una placa de secado a 80-100% de humedad relativa (HR) y temperatura ambiente durante aproximadamente 24 h. El compuesto absorbió 5.8% de agua formando un dihidrato que es estable a temperatura ambiente y a 5-100% de humedad relativa (HR) . ¾ R N (CDC13) : d 8 43 (s, 1H) , 6.86 (d, 2H, J = 10.2 Hz) , 6.51 (s, 2H) , 5.84 (m, 1H) , 4.15 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.04 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.57 (s, 3H) , 2;08 (m, 2H) , 1.33 (d, J *= 6.7, 3H) , Esté compuesto absorbe dos moles de agua a 5%—100% de HR para convertirse en su dihidrato. Sal dihidratada de fumarato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4*- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N-[ (lS)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo'[l, 5-a] pirimidin-7-amina.

Ejemplo 2c Sal de succinato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil} -N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-1- metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina Una mezcla de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4-f [3- (metilamino) propoxi] fenil }-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina (9.00 g, 19.4 mmol) y ácido succinico (2.75 g, · 23.3 mmol) en agua (90 mL) se agita durante aproximadamente 15-20 min y después se calienta a aproximadamente 65^75°C. La solución se filtra y el filtrado se enfria a aproximadamente 0-5°C durante aproximadamente 1 h. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 h y después se filtra y el sólido colectado se lava con agua fría (2x9 mL) e isopropanol frió (9 mL) . El sólido se seca al vacio a aproximadamente 40°C/10 mmHg durante aproximadamente 20 h para dar un sólido blanco en forma anhidra (6; 6 g, 73%). Una porción del compuesto se coloca en una placa de secado a 80-100% de humedad relativa (HR) y temperatura ambiente durante aproximadamente 24 h. El compuesto absorbió 5.8% de agua formando un dihidrato que es estable a temperatura ambiente y a 5-100% de humedad relativa (HR) . ½ RMN (CDCI3) : d 10.2 (bs, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 6.80 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 5.79 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.57 (s, 3H) , 2.35 (s, 4H) , 2.07 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.0, 3H) .

Este compuesto absorbe dos moles de agua a 5%-100% de HR para convertirse en su dihidrato. Sal dihidratada dé succinato de 5-clorú-6-{ 2, 6-difluoro-4- [3- (métilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2; 2-trifluoro^l- metiletil] [1, 2 , 4 ] triazolo El, 5-a] pirimidin-7-amina. Los ejemplos 3-21 y sus sales de cloruro ácido se sintetizan de manera análoga al Ejemplo 1 y el Ejemplo lar EJEMPLO 3 S-Cloro-e-f^, 6t-difluoro-4- [3- (metilamino) propo i] fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) [1,2, 4] riazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina; 451.2 (M+H) EJEMPLO 3a Sal de cloruro ácido de 5r-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- (2,2,2- trifluoroetil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina EJEMPLO 4 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-N-(2,2, 2-trifluoroetil) [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina; 465.2 (M+H) EJEMPLO 4a Sal de cloruro ácido de 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- (2,2,2- trifluoroetil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina EJEMPLO 5 6- [4- (3-¾minoprópoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-amina; 451.5 (?+?) EJEMPLO 6 5-Cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (4-metilpiperazin- iDpropoxi] fenil}-N- [ (1S) ~2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] {1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina; (M+H) EJEMPLO 7 5-Cloro-6-{ 4- [3- (etilamino) propoxij -2, 6-difluorofenil }-N- [ (1$) -2,2, 2-trifluoro-l-métiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] irimidin- -amina; 479.1 (M+H) EJEMPLO 8 S-Cloro^-e- (4-{3- [etil (metil) amino]propoxi}-2, 6 difluorofenil) -N- [ ( 15) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina; (M+H) EJEMPLO 9 -Cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) fenil] -N- t (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] irimidin-7-amina 505*2 (M+H) EJEMPLO 10 -Cloro-6-^ [2, 6-difluóro-4- (3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] -N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] pirimidin-7-amina; 519.3 (M+H) EJEMPLO 11 -Cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro~l-metiietil] [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] pirimidin-7-amina; 521.1 ( +H) EJEMPLO lia Cloruro ácido de 5-cloro-6- [2, ß-difluoro-4- (3-imorfolin-4- ilpropoxi) fenil] -N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1- metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina EJEMPLO 12 >- [4- (3-Azetidin-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ {1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] irimidin-7-aniina 489.1 (M-H) EJEMPLO 13 5-Cloro-6-{4- [3- (dimetilamino)propoxi] -2-fluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoró-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a]pirimidin-7-amina; 461.2 ( +H) EJEMPLO 14 5-Cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N- { (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5- a]pirimidin-i7-aminá 451.0 (M+H) EJEMPLO 15 -Cloro-6-{ - [4-1 (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (15) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] triazolo [1,5- a]pirimidin-7-amina 493.1 (M+H) EJEMPLO 16 -Cloro^6-{4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] pirimidin-7-ámina; 465.1 (M+H) EJEMPLO 17 -Cloro-6- [2 , 6-difluoro-4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] pirimidin-7-amina; 504.9 (M-H) EJEMPLO 18 5-Cloro-6- (4-{ [3- (dimetilamino) propil] tio}-2, 6 difluorofenil) -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1- metiletil] [1, 2r 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina; (M+H) EJEMPLO 1 2- [4- (5-Cloro-7-{ { (15) -2, 2 , 2-trifluoro-1-rtietiietil] amino} [1,2, 4]triazolo [1, 5-a] irimidin-6-il) -3, 5- difluorafenoxijetanol; 438.1 (M+H) EJEMPLO 20 3-[4+<5-Cloro-7-{ [ (1S) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irimidin-6-il) • difluorofenoxi]propan-l-ol; 452.1 (M+H) EJEMPLO 21 4-[4- (S-Cloro-7-ií [ (1S) -2, 2, 2-trifluoró-1-metiletil] amino} [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5 difluorofenoxi]butan-l-ol; 463.9 (M-H) EJEMPLO 22 N1-[4-(5-Cloró-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1^ metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]'pirimidin-6-il) -3,5 difluorofenil] -W1,ÍSf3, IS -trimetilpropan^l, 3-diamina; 492.1 (M+H) ? una mezcla de 5-cloro-6- (2, 4, 6-tr±fluorofenil) -N- [ (lS)-2,2,2~trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina (200 mg, 0.51 mmol) en ?,?,?' -trimetil-1, 3-propandiamina (3.0 g, 25.8 mmol) se adiciona hidruro de sodio (100 mg, 2.5 mmol). La mezcla resultante se calienta a 100 'C durante 16 h. La reacción después se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo (x2) . Los extractos orgánicos se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 100% a alcohol metílico al 50% en acetato de etilo a alcohol metílico al 100%. La concentración proporciona Nx-[4-(5-cloro-7-{ [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenil] -N1,N3,N3-trimetilpropan-l, 3-diamina (20 mg) como un aceite amarillo. MS: nt/z 492.1 (M+H) . Los ejemplos 23-24 se sintetizan de manera análoga al Ejemplo 22.

EJEMPLO 23 N1-[4-(5-Cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1- metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5- difluorofenil] -N3,N3-dimetilpropan-l, 3-diamina; 478.2 (M+H) EJEMPLO 24 N1-[4-'(5-Cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1, 2 r 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-6-il) difluorofenil] -N2,N2-dimetiletan-l, 2-diamina; 464.1 EJEMPLO 25 -Bromo-6-{ ^· [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] irimidin-7-amina Etapa A: 5, 7-dibromo-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidina üna mezcla de 5, 7~di idroxi-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidina (282 mg, 1.0 mmol) y oxibromuro de fósforo (2.0 g, 7.0 mmol) se calienta a 120 °C durante 4 h. El oxicloruro de fósforo en exceso después se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se lava con agua y cloruro de sodio saturado (x3) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra a través de silicato de magnesio hidratado, y se concentra. Se obtiene 5, 7-dibromo-6- (2,.4, 6-trifiuorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidina como un semi-sólido de color canela (380 mg) . Se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS; m/z 408.9 (M+H) .

Etapa B: 5-Bromo-6- (2,4, 6-trifluorofenil) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluord-l-metiletil] [1, , 4] riazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina üna mezcla de 5, 7^-dibromo-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1,2, 4]triazolo [1, 5-a] pirimidina (320 mg, 0.78 mmol), cloruro ácido de (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletilamina (235 mg, 1.57 mmol) y diisopropiletilamina (260 mg, 2.0 mmol) en 5 mL de , N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se adiciona agua para apagar la reacción, y el producto se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados sé lavan con cloruro de sodio saturado (x3> , se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobré gel de sílice, eluyéndo con un gradiente de hexanos/acetato de etilo 9:1 a hexanos/acetato de etilo 2:1. La concentración proporciona 5-bromo-6- (2, 4, 6-trifluorofénil)-N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-ámina como un sólido de color canela clare? (60 mg, pf 95-97 °C>. MS: m/z 440.0, 442.0 ( +H) .

Etapa C: 5-Bromo~6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofénil}-N- [ (1S) -2 , 2, 2-trifluóro-1-laetiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina A una solución de 5-bromo-6- (2, 4, 6-triflu'orófenil) -N- [ (lS)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo[l, 5-a] pirimidin-7-amina (44 mg, 0.1 mmol) y 3-dimetilamino-l-propanol (51 m g, 0.5 mmol) en 1 mL de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente se adiciona idruro de sodio (60% en aceite mineral, 20 mg, 0.5 mmol). La mezcla se calienta a 60 °C durante 2h, y se enfría a temperatura ambiente. Se adiciona agua para apagar la reacción, y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruró de sodio saturado (x3) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta un ' residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo cbn un gradiente de acetato de etilo a alcohol metílico al 30% en acetato de etilo. La concentración proporciona 5-bromo-6-{ 4- [3- (dimetilamíno) ropoxi] -2, 6-diflubrofenil} -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina como un sólido de color canela claro (41 mg, pf 40-42°C). MS: m/z 523.1, 525.1 (M+H) .

EJEMPLO 26 5-CÍoro-6-{4- [4- (dimetilamíno) butil] -2, 6-difludrofenil} -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5- a]pirimidin-7-amina; Etapa A: 2- (2, 6-diflüoro-4-hidroxifenil)malonato de dietilo A una solución de 2- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil)malonato de dietiló (2.11 g, 7.0 mmol) en 60 mL de cloruro de metileno a -78 °C ge adiciona tribromuro de boro (2.65 mL, 28 mmol) gota a gota. La mezcla después se agita a -78 °C durante 10 minutos, se. calienta a 0°C, y se agita á 0°C durante 1 h. Una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio se adiciona lentamente para apagar la reacción. El producto se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 30% en hexanos. La concentración proporciona 2- (2, 6-difluoro-4^hidroxifénil)malonato de dietilo como un aceite incoloro (1-91 g) . MS: m/z 287.2 (M-H) .

Etapa B: 2- (2, 6*-difluoro-4- {[ (trifluorometil) sulfonil]oxi}fenil)malonato de dietilo A una solución de 2- (2 , 6-difluoro-4-hidroxifenil)malohato de dietilo (288 mg, 1.0 mmol) y trietilaitiina (505 mg, 5.0 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente se adiciona anhídrido trifluorometansulfónico (1.41 g, 5.0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutes. Una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio se adiciona lentamente para apagar la reacción. El producto se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, y- se concentran hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al Í5% en hexanos. la concentración proporciona 2- (2, 6-difluoro-4- {[ (trifluorometil) sulfonil] oxi} fenil) malonato de dietilo como un aceite incoloro (361 mg) . MS: m/z 419.2 (M-H) .

Etapa C: 2- [2, 6-difluoro-4- (4-hidroxibutil) fenil] malonato de dietilo A una solución 0.5 M de 9~borabicicló [3.3-.1] nonano (9-BBN) en tetrahidrofurano (95 mL, 47.6 minol) se adiciona gota a gota 3-buten-l-ol (4.1 mi, 47.6 mmol) , y la mezcla se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. La solución resultante después se transfiere mediante una aguja de doble extremo en una mezcla de 2- (2, 6-difluoro-4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } fenil) malonato de dietilo (10.0 g, 23.8 mmol), fosfato de potasio (10.1 g, 47.6 mmol), y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (825 mg, 0.714 mmol) en 40 mL de dioxano bajo una presión de nitrógeno. La mezcla después se calienta a 90 °C durante 8 h. La reacción se enfria a temperatura ambiente, y se adiciona trimetilamina-N-óxido (3.57 g, 47 ¿6 mmol). La reacción se calienta a 80 °C durante 1 h y se enfria a temperatura ambiente. Se adiciona acetato de etilo para diluir la reacción. La fase orgánica se lava con cloruro de sódio saturado (x2) , se seca sobre sulfato de magnesio, y sé concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato dé etilo al 50% en hexanos. La concentración proporciona 2- [2, 6-difluoro-4- (4-hidroxibutil) feniljmalonato de dietilo como un aceite café (3.5 g) . MS: m/z 345.2 (M+H) .

Etapa D: 2- 4- [4- (dimetilamino)butil] -2, 6-difluorofenil]malonato dé dietilo A una solución de 2- [2, 6-difluoro-4- (4-hidroxibutil) fenil]malonato (2.0 g, 5.8 mmol) y tríetilamina (2.43 mL, 17.4 mmol) en 15 mi de cloruro de metileno a 0°C se adiciona cloruro de metansulfonilo (0.898 mL, 11.6 mmol). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente en 1.5 h. La mezcla se lava con ácido clorhídrico al 10%, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta un aceite amarillo. El aceite amarillo de esta forma obtenido se agita con diétilamina 2.0 M en tetrahidrofurano (56 mL, 112 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h, seguido de concentración* El residuo se diluye con acetato de etilo. Lá capa orgánica se lava con agua y Cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 100% a alcohol metílico al 50% en acetato de etilo a alcohol metílico al 100%. La concentración proporciona 2-{4-[4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil]malonato de dietilo como un aceite amarillo (1.2 g) . MS: m/z 372,2 (M+H) .

Etapa E: 6-{4- [4- (dimetilamino) util] -2, 6-difluorofenil} [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-5, 7-diol üna mezcla de 2-{4- [4- (dimetilamino) util] -2, 6-difluorofenil]malonato de dietilo (1.0 g, 2.7 mmol) , 3-amino-1, 2, 4-triazol (250 mg, 3.0 mmol) y tributilamina (0.7l mL, 3.0 mmol) se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 160 "C durante 16 h y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla se agita con 20 mi de hexanos. Los precipitados se colectan por filtración, se lavan con hexanos para dar 6-{4-[4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil } [1,2, ] triazolo [1,5-a] pirimidin-5, 7-diol como un sólido blanco (795 mg) . MS: m/z 362.1 (M-H) .

Etapa F: 5-Cloro-6-{ 4- [4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2,2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina üna mezcla de 6-{ 4- [4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil} [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-5, 7-diol (795 mg, 2.19 mmol) en 4 mL de oxicloruro de fósforo se calienta a 115 °C durante 4 h. El oxicloruro de fósforo en exceso se remueve in vacuo, y el residuo resultante se seca adicionalmente al alto vacio para dar un sólido amarillo (1.13 g) que se usa sin purificación adicional. Una mezcla del sólido anterior (300 mg, 0.75 mmol) , cloruro ácido de (1S) -2t 2, 2-trifluoro-l-metiletilamina (675 mg, 4.51 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,787 niL, 4.51 mmol) en 4 mL de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 18 h,. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfató de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato dé etilo al 100% a alcohol metílico al 50% en acetato de etilo a alcohol metílico al 100%. La concentración proporciona 5-cloro-6-{4- [4- (dimetilamino)butil]-2, 6-difluorofenil} -N- [ (lS)-2,2,2~ trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina como un aceite amarillo claro (44 mg) . MS: m/z 477.2 (M+H) . Los Ejemplos 27-29 se sintetizan de manera análoga al Ejemplo 1, comenzando con 5-cloro-6~ (2,3, 6-trifluorofenil) -N-[ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina EJEMPLO 27 5-Cloro-6-{3^- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5- a]pirimidin-7-aiaina 465.1 (M+H) EJEMPLO 28 --Cloro-6- {3- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -N- [ (15) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5- a] pirimidin-7-amina; 479.1 (M+H) EJEMPLO 29 -Cloro-6-{3- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil}-N~ [ (15) -2, 2, 2-trifÍuoro-1-metiletil] [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5- a]pirimidin^-7-amina; 493.1 (M+H) EJEMPLO 30 (5-Clofo-7~ciclpheptil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6 il) -3, 5-difluorofenoxi] propan-l-ol; Etapa ?: 3~cicloheptil-3-oxb-2- (2, 4, 6~ trifluorofenil)propanoato de etilo Una mezcla de ácido 2 , , 6-trifluorofenilacético (570 mg, 3.0 mmol), yodoetano (1.56 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1.38 g, 10 ituxiol) en 5 mL de sulfóxido de dimetilo se agita a 50 °C durante 3 h, y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla se divide entre éter dietilico y agua. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra a través de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra para dar 2 , 4, 6-trifluorof nilacetato de etilo como un aceite amarillo claro (581 mg, 2.66 mmol). A mezcla de ácido cicloheptancarboxilico (5.0 g, 35.2 mmol) en 25 mL de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 h, y se concentra. El cloruro del ácido cicloheptancarboxílico de esta manera obtenido se usa directamente en la siguiente etapa. A solución de 2 , 4 , 6-trifluorofenilacetato de etilo {436 mg, 2.0 mmol) en 3 mL de tetrahidrofurano se enfría a -78 °C, y se adiciona gota a gota con agitación diisopropílamida de litio (2.0 M en héptaho/tetrahidrofurano/etilbenceno, 1.0 mL, 2.0 mmol). La mezcla se agita a -78°C durante 1 h, y se adiciona gota a gota cloruro del ácido cicloheptancarboxílico (321 mg, 2.0 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se acidifica con 2 mL de ácido ácido clorhídrico 1.0 N. El producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica sé lava con cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato- de magnesio y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 10% en hexanos. La concentración proporciona 3-cicloheptil-3-oxo-2- (2 , 4 , ß-trifluorofénil) propanoato de etilo como un aceite incoloro (410 mg) . S: m/z 341.2 (M-H) .

Etapa B: 7-Cicloheptil-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-5-ol; Una mezcla de 3-cicloheptil-3-oxo-2- (2, , 6-trifluorofenil) propanoato de etilo (342 mg, 1.0 mmol), 3- amino-1, 2, 4-triazol (84 mg, 1.0 mmol) y tributilamina (185 mg, 1.0 mmol) se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 160°C durante 2.5 h y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla se disuelve en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1.0 N y cloruro de sodio- saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta un sólido. El sólido de esta manera obtenido se lava con hexanos para dar el 7-cicloheptil-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-5-ol crudo como un sólido de color canela claro (225 mg) . MS: m/z 363.2 (M+H) .

Etapa C: 5-Cloro-7-cicloheptil-6- (2, 6-difluoro-4-{ 3- [ (4-metoxibencil) oxi]propoxi}fenii) [1,2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin ; A una solución de 7-eicloheptil-6- (2, 4, 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-5-ol (362 mg, 1.0 mmol) y 3- [ (4-metoxibencil) oxi] -1-propanol (490 mg, 2.5 mmol) en 4. Ó mL de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente se adiciona hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 120 mg, 3.0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h, y se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1.0 N. La solución orgánica se lava con cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 66% en hexanos a alcohol metílico al 5% en acetato de etilo. La concentración proporciona 7-cicloheptil-6- (2, 6^diflupro-4-{ 3- [ (4-metoxibencil) oxijpropoxi}fenil) [1,2, 4}triazolo [1, 5-a] pirimidin-5-ol como un aceite amarillo (820 mg) . Al 7-cicloheptil-6-(2,6~difluoro-4-{3-[ (4-metoxibencil) oxi]propoxi}fenil) [1, 2 , ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-5-ol anterior (820 mg) se adicionan 5 mL de oxicloruro de fósforo y 2 mi de N,A7~dietilanilina, y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. El exceso de oxicloruro de fósforo se remueve in vacuo, y el residuo resultante1 se divide entre cloruro de metileno y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiertte de hexanos acetato de etilo al 20% en hexanos. La concentración proporciona 5-cloro-7-cicloheptil^6^ (2, 6-difluoro-4-{3- [ (4-metoxibencil) oxi]propoxi}fenil) [l,2,4]triazolo[l,5~ a]pirimidina como un aceite amarillo (180 mg) . MS: m/z 557.2 (M+H) .

Etapa D: 3- [4- (5-Cloro-7-cicloheptil [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-6-íl) -3, 5-difÍuorofenoxi]propan-l-ol;.

A una solución de 5-cloro-7~ciclpheptil-6- (2, 6.-difluoro-4-{3- [ (4-metoxibencil) oxi]propoxi}fenil) [1,2, 4] triazolo [1,5-a] irimidina- (56 mg, 0.1 mmol) en 4 mL de cloruro de metileno y 0.2 mL de agua se adiciona 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-bezoquinona (100 mg, 0.44 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) , se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 33% en hexanos a acetato de etilo al 66% n hexanos. La concentración proporciona 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] ropan-l-ol como un sólido amarillo claro (34 mg) . MS: m/z 437.2 (M+H) .

EJEMPLO 31 3- [4- (5-Cloro-7-cicloheptil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6- il) - , 5-difluorofenoxi] -N, N-dimetilpropan-l-amina; A una solución de 7-cicloheptil-6- (2, , 6-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-5-ol (396 mg, 1.1 mmol) y 3-dimetilámino-l-propanol (561 mg, 5.5 mmol) en 5 mL de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente se adiciona hidruro de sodio (6Q% en aceite mineral, 200 mg, 5 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambienté durante 3 h, y se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se neutraliza con ácido clorhídrico 1N a pH 8. Algo del producto deseado precipita de la solución, y se obtiene por filtración. La solución orgánica se lava con cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se combina con el producto sólido para proporcionar 7-cicloheptil-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi-2, 6-difluorofenil} [1,2, 4] triazolo [1, 5-r a] irimidin-5-ol crudo. MSí m/z 446.1 (M+H) . Al 7-cicloheptil-6-{4- [3- (dimetilamino) ropoxi-2, 6-difluorofenil} [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-5-ol crudo anterior se adicionan 2 mL de oxicloruro de fósforo y 1 mL de AF,iV-dietilanilina, y la mezcla se calienta a 110 °C durante 1 h. Se remueve el exceso de oxicloruro de fósforo in vacuo, y el residuo resultante se divide entre acetato de etilo y una solución de carbonato de sodio acuoso al 5%. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno a alcohol metílico al 20% en cloruro de metileno.' La concentración proporciona 3- [4- (5-cloro-7*-cicloheptil [1,2, 4] triazolo [1, 5^a] irimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] -N, N-diiuetilpropan-l-amina como un sólido de color canela (105 mg) . MS: m/z 464.0 (M+H) .

EJEMPLO 32 Sal de 3- [4- (5-eloro-7-cicloheptil [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5^-difluorofenoxi] -N-metilpropan-l-amina del ácido trifluoroacético Etapa . A: 3- [4- (7-cicloheptil-5-hidroxill, 2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenoxi]propil (metil) carbamato de ter~butilo; A una mezcla de hidrüro de sodio (60% en aceite mineral, 334 mg, 8.35 mmól) en 10 mL de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente se adiciona 3- (metilamino) propan-l-ol (744 mg, 8.35 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y se adioióna una solución de 7- cicloheptil-6- (2, , 6-trifluorofenil) [1, 2, ] triazolo [1, 5- a]pirimidin-*5-÷ol (1.12 g, 3.1 mmol) en 10 mL de sulfóxido de dimet-ilo. La -mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h,' y se adiciona una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (l 82 g, 8.35 mmol) en 10 mL de sulfóxido de dimetilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (x2) y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, éluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 70% en hexanos. La concentración proporciona 3-[4- (7-cicloheptil-5-hidroxi [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] propil (metil) carbamato de ter-butilo como un sólido amarillo (876 mg) . MS : m/z 530.4 (M-H) . \ Etapa B: 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a}pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi]propil (metil) carbamato de ter-butilo; A 3-[4-(7-cicloheptil-5-hidroxi[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] ropil (metil) carbamato de ter-butilo (876 mg, 1.64 mmol) se adiciona 5.8 mL de oxicloruro de fósforo y 2.9 mL de ^N-dietilanilina, y la mezcla se calienta a 90 dC durante 3 h. Se remueve el exceso dé oxicloruro de fósforo in vacuo, y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua fría y cloruro de sodio saturado (x2), se seca sobre sulfato de magnesio, y sé concentra hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 40% in hexanos. La concentración proporciona 3- [4- (5÷cloro-7-cicloheptil [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenoxij ropil (metil) carbamato de ter-butilo como un aceite amarillo claro (452 mg) . MS: m/z 550.1 (M+H) .

Etapa C: 3- [4- (5-clóro-7^-cicloheptil [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-^e-il) -3, 5-difluorofenoxi] -N-metilpropan-1-amina; A una solución de 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difl orofenoxi]propil (metil) carbamato de tér-butilo (452 mg, 0.82 mmol) en 4 mL de cloruro de metileno se adicionan 2.3 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h, y se concentra in vacuo, para producir 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1,2, 4]triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenpxi] -N-metilpropan-l-amiha como una sal del ácido trifluoroacético como un semi-sólido amarillo (400 mg) . MS: m/z 450.2 (M+H).

EJEMPLO 33 5-Clóro-6-{2, 6^-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- í (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] trxazolo [1,5- a]pirimidin-7^aiiiina; 465.2 (M+H) El producto, 5~cloro-6-{ 2 , 6-diflüoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil }-N- [ {IR) -^2 , 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina se sintetiza usando las condiciones del Ejemplo 1 y reemplazando cloruro ácido de (1S) ~2, 2, 2-trifluoro-l-metiletilamina con cloruro ácido de (IR) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletilamina. Los Ejemplos 34-37 pueden sintetizarse de manera análoga al Ejemplo 30.

E.JEMPLO 34 3- [4- (5-Cloro-7-ciclooctil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin^6- il) -3 , 5-difluorofenoxi] propan-l-ol (CH^OH El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 30 y reemplazando el ácido cicloheptancarboxilico con ácido ciclooctancarboxilico .

EJEMPLO 35 3- [4- (5-Cloro-7-ciclohexil [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6- il) -3, 5-difluorofenoxi] ropan-l-ol; El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones ' del Ejemplo 30 y reemplazando el ácido cicloheptancarboxilico con ácido ciclooctancarboxilico.

EJEMPLO 36 2- [4- (5~Cloro-7~cicloheptil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6- il) -3, 5-difluorofenoxi] etanol .C CH OH El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 30 y reemplazando 1, 3-propandiol con etilenglicol .

EJEMPLO 37 4- [4- (5-Cloro-7-ciclo ¿ptil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-6- il) - , 5-difluorofenoxi] butan-l-ol El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 30 y reemplazando 1, 3-propandiol con 1, -butándiol .

Los Ejemplos 38-41 pueden sintetizarse de manera análoga al Ejemplo 31.

EJEMPLO 38 [4- (5-Cloro-7-cicloóCtil f1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin 6-il) -<3, 5-difluorofenoxiJpropil}-Nr-V-dimetilamina .?-(?¾¾?: -CF¾ El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 31 y reemplazandd el ácido cicloheptancarboxilico con ácido ciclooctancarbpxilico .

EJEMPLO 39 N-{3- [4- (5-Cloro-7-ciclohexil [1, 2, 4] triázolo [1, 5-a]pirimidin- 6-il) -3, 5-difluorofenoxi]propil}-N,N-dimetilamina El producto del Ejemplo púede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 31 y reemplazando el ácido cicloheptancarboxilico con ácido ciclooctancarboxilico.

EJEMPLO 40 N-{2- [4- (5-Cloro-7-cicloheptil[l, 2, 4] triazolo [1, 5- a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] etil} -I\FA -dimetilamina .O-(CH3)2N;^3 El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 31 y reemplazando 3-dimetilamino-l-propanol con 2- (dimetilamiho) etanol .

EJEMPLO 41 N~[ 4- [4- <5-Cloro-7-cicloheptil [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] butil } -iV^ZÍ-dimetilamina) El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 31 y reemplazando 3-dimetilamino-l-propanol con 4- (dimetilamino) 1-butanol . Los Ejemplos 42-45 pueden sintetizarse de manera análoga al Ejemplo 32.

EJEMPLO 42 N-{3- [4- (5-Cloro-7-ciclooctil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin- 6-il) ^3, 5-difluorofenoxi] propil}--M -metilamina El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 32 reemplazando el ácido cicloheptancarboxilico con ácido ciclooctancarboxilico .

EJEMPLO 43 N-{3- [4- (5-Cloro-7-ciclohexil [1, 2, 4] triazolo [1, 5-aJ pirimidin- 6-il) -3, 5-difluorofenoxi] ropil}-W-metilamina El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 32 reemplazando el ácido cicloheptancarboxilico con ácido ciclohexancarboxilico.

EJEMPLO 44 N-{2- [4- (5-Cloro-7-cicloheptil [1,2, 4] riazolo [1,5- a]pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] etil}-WHüetilamina El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 32 reemplazando 3- (metilamino) propan-l-ól con 2- (metilamino) etanol.

EJEMPLO 45 N-{ 4- [4- (5-Cloro-7-cicloheptil [1, 2, 4] triazolo [1,5- a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi]butil}-W-metilamina) El producto del Ejemplo puede sintetizarse usando las condiciones del Ejemplo 32 reemplazando 3- (metilamino) propan-l-ol Con 4- (metilamino) -1-but nol . La medición de XRD pulverizado indica que la sal de succinatb de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a] pirlmidin-7-amina anhidra e hidratada (Ejemplo 2c) y la sal de fumarato de 5-cloro-6-{2, ß-difluoro-4- [3-< (m^tilamino) pr-ppoxi] fenil } -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-^l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina anhidra e hidratada (Ejemplo 2b) obtenidas son cristalinas y diferentes de las estructuras cristalinas. Se usan un difractómetro de rayos X PW3040 de Philips X' Pert para colectar los datos de ía difracción. La intensidad de la difracción se colecta cada 0.01° ó 0.02° entre el ángulo 2-teta de 4o y 40°. Se usa un modo de exploración T/2T normal. La Tabla 0 lista las posiciones del pico o los ángulos 2-teta de los patrones XRD pulverizados correspondientes.

Tabla 20. Posiciones del pico de la sal de succináto (Ejempl 2c) y la sal de fumarato (Ejemplo 2b) Ángulo 2-Theta (grados)* Succináto Succináto Fumarato Fumarato anhidro hidratado anhidro hidratado 5.6 5.1 5.4 5.1 7.4 7.3 7.5 7.3 10.7 8.0 10.7 7.9 11.0 9.9 14.0 9.8 13.6 10.2 14.3 (w) 10.2 débil, b = ancho icos muy débiles se marcan como (w) icos relativamente anchos se marcan con (b) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s. reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula (i): caracterizado porque: R1 se selecciona de y cicloalquilo opcionalmente sustituido con R8 R2 es un radical del grupo n es un entero de 2, 3 ó 4; X es Cl o Br; Y es 0, S, CH2 o NR4; Q se selecciona de -NR6R7 y -OH; L1 y L2 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br o R3 es CF3 o C2F5; R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo Ci~ c3; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo ¾- C3; o R6 y R7 cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al que cada uno se enlaza forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de oxígeno ó 0-1 átomos d azufre y se sustituyen opcionalmente con R8; R8 es alquilo Ci-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Uri compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Y es 0. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n es 3. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Q es -NR6R7. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R6 es H y R7 es H o metilo. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque L1 es F y L2 es H o F. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque X es Cl. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 es CF3. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R5 és H o metilo . 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es R2 es un radical del grupo n = 3; X es Cl o Br; Y es 0; R3 es CF3; Q es -NR6R7; R5 es H o metilo; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo Ci~ C3; o R6 y R7 cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al que cada uno se enlaza forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de oxigeno ó 0-1 átomos de azufre y se sustituyen opcionalmente con R8; R8 es alquilo C1-C3;. L1 eS F; L2 es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12. Un compuesto dé conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es n es 3; X es Cl; Y es O; Q es -NR6R7; R6 es metilo; R7 es H o metilo; L1 es F; L2 es F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es X es Cl; n es 3; Y es O; Q es — R6R7; R3 es CF3/ R5 es H o metilo, R6 es metilo; í¾7 es H o metilo; L1 es F; L2 és F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 14. ün compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se representa por la fórmula (la) o una sal farmacéuticamente .aceptable del mismo. 15. ün compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se representa por la fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Rl es cicloalquilo C$-C8 opcionalmente sustituido con R o las sales farmacé ticamente aceptables del mismo. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es cicloalqüilo C6-C8; R2 es n es 3; X es Cl; Y es 0; Q es — R6R7; R6 es metilo; R7 es H o metilo; L1 es F; L2 es F; Y es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino)propoxi] -2, 6~difluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2t2~ trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] triázolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 19. El compuesto ele conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1 2, 4] -triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{ 2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil) £1,2, 4] triazoloíl, 5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21,. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil}-N- {2,2, 2-trifluoroetil) [1, 2, 4] triazolo £1, 5-a]pirimidin-7~amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 6- [ 4- {3-aminopropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ (1S) -2 , 2, 2-triflüoro-1-metiletil] [1, 2, 4]t.riazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] fenil}-N- £ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-mqtiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{ - [3- (etilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenilHN- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoxo-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. El compuesto de conformidad' con la reivindicacióñ 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- (4-{3- [etil (metil) amino]-propoxi }-2r 6-difluorofenil) -N- [ (1S) -2, 2r 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- [2, ß-difíuoro-4- (3-pirrolidin-l^-ilpropoxi) fenil] -tt- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] -N- [ (1S) ^2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [l,2,4]triazoló[l,5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticaménte aceptable del mismo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Él compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 6- [4- (3-azetidin-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorófenil] -5-cloro-N- [ (1S) -2 , 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [lf 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. El compuesto de cpnformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-^{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2-fluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2~ trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6¡-{2, 6-difluoro-4- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- { - [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-^dif!Luorofenil} -N- [ (15) -2 , 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. Él compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es S^-cloro-S-H- [2- (dimetilamino) etoxi] -2 , 6-difluorofenil } -N- [ ( 1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [í, 2, 4] triazolo [1,· 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloró-6- [2, 6-difluoro-4- (2-morfolin~4-iletoxi)'fenil] -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [I,- 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- (4-{ [3- (dimetilamino)propil]-tio}-i-2, 6-difluorofenil) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo[l, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque és 2- [4- (5-clorO-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] etanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1>.5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] ropan-l-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-métiletil] amino} [1,2, 4]triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi]butan-l-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N1- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2 , 4] triazolp [1/ 5-a] pirimidin- 6-il) -3, 5-difluorofenil] -N1.N3,N3-trimetilpropan-l, 3-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. El compuesto de conformidad éon la reivindicación 1, caracterizado porque es N1- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2, 4] triazoló [1, 5-alpirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenil] -N3,N3-dimetilpropán-l, 3-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N1- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2 , 2-trifluorü-l-metiletil] amino} [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenil] -N2,N2-dimetiletan-l, 2-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-bromo~6- { 4- [3- (dimétilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo[l, 5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{ 4- [4- (dimetilamino) butil] - 2, 6-difluorofenil [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{3- [2- (dimetilamino) etoxi] -2 , 6-difluorofenil } -N- [ ( 15) -2, 2 , 2-trifluoro-l-»-metiletil] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-clcro-6-{3- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, A] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{3- [4- (dimetilamino)butoxi].-2, ß-difluorofenil } -N- [ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5^a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado . porque es 3- [4- (5-cloro-7-cj.clobeptil [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi]propan-l-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-6-il) -3, 5-difluoroférioxi] -N,N-dimetilpropan-l-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4'9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- [4- (5-cloro-7-cicloheptil [1, 2,4] triazolo [1, 5~a]pirimidin-6-il) -3, 5+ difluorofenoxi] -N-metilpropan-l-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del misiric 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N-[ (li?) -2, 2, 2—trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro>-6-{2r 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5^a pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismp. 52. Ün compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente, aceptable, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste: 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) propóxi] -2, 6-difluorofenil}-N-[ (li?) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (lí?) -2,2, 2-trifluoro-l-metilétil] [1, 2r 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-7-artiina, 6- [4- (3-aminopropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazoló [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difl oro-4- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] fenil } -N- [ (IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 < 4] triazolo [1, 5-á] pirimidin-7-amina, 5-^cloro-6-{4- [3- (etilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N-[ (l#)-2,,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- (4-{ 3- [etil (metil) amino] propoxi }-2, 6-difluorofenil)-N-[ ( IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-r6- [2, 6-difluoro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) fenil] -N- [ (IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [i, 2, 4] riazolo [1, 5-á]pirimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3~piperidin-l-ilpropoxi) fenil]-N-[ (IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-morfolin-4-ilpropoxi ) fenil] -N- [ (IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 6- [4- (3-azetidin-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ (IR) -2 , 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidín-7-amina, 5-cloro-6^{4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2-fluorofenil}-N-[ (li?) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] irImidin-7-amina, 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N [ (lR)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ {IR) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4~.[2- (dimetilamino) etoxi] -2, ß-difluorofenil} N-[ (l£)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-aiina, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil] - [ {IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro 6- (4-{ [3- (dimetilamino) ropil] tio}-2, 6-difluorofenil)-N-[ {IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 2-[4-(5-cloro-7-{ [ {IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofertoxi] etanol, 3- [4- (5-cloro-7-{ [ {IR) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] ropan-l-ol, 4- [4- (5-cloro-7-{ [ {IR) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -^3,5-difluorofenoxijbutan-l-ol, N1-[4-(5-cloro-7-{ [ (12?) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil] -N1,N N3-trimetilproparl-l, 3-diamina, ^-[4- (5-cloro-7-{ [ (II?) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil] -N3,N3-dimetilpropan-l, 3-diamina, N1-[4-(5-cloro-7-{ [ (li?) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino} [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-6-il) -3,5-difluorofenil] -N2,N2-dimetiletan-l, 2-diamina, 5-bromo~6-{ 4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, 5-cloro-6-{4 [4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil} N- [ (lR)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidíri-7-amina, 5-cloro-6-{3- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-^-difluorofenil} N- [ (1J?) -2, 2, 2-trifluo.ro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1,5-a] pifimidin-7-amina, 5-cloro-6-{3- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil} -K- [ (li?) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, 5-cloro-6-{3- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (li?) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina; y 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-i-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} ?-[ (12?)-2*2G 2-trifluoro-l-etiletil] [1, 2, 4}triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino;)propoxi]~2, 6-i-difluorofenil}--N- [ (lS)-2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro÷-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propóxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-métiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 6- [4- (3-aminopropoxi) -2, 6- -5-cloro-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo ti, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-clóro-6-{ 4- [3- (etilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-N-[ (15) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo. 58. El compuesto dé conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro~6- (4-{3- [etil (metil) mino]propoxi}-2, 6-difluoro enil) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente ' aceptable del mismo. 59. El compuesto' de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- [2, 6-difluoro^-4- (3-pirrolidin^l-ilpropoxi) fenil] -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] W, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o üna sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro^6- [2, 6-difluoro-4- (3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] -N1- [ (15) -2,2, 2-trifluóro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (3-morfolin-4-ilpropoxi) fenil] ~N- [ (1S) -2, 2, 2-frifluoro-l-metiletil] [1,2, 4]tíiazolo[l/5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 6- [4- (3-azetidin-l-ilpropoxi) -2, 6-difluorofenil] -5-cloro-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2-fluorofenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidín-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es S-cloro^e-^í 2 , 6-difluoro-4- [2- (metilamino) etoxi] fenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluóro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2 , 6-difluorofenil}- ~ [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{ - [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo[l 5-a] irimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 67 r El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil]-N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 68 ·, El compuesto de conformidad con la reiylndicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- (4- { [3- (diiuetilamino) propil] tio}-2, 6-difluorofenil) -N- [ (1S) -2, 2, 2~ trifluoro-l-metiletil] [1,2 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- [4- (5-cloro-7-{ [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] etanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- [4- (5-cloro-7-{ [ (ÍS) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi]propan-l-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [4- (5-cloro-7-{ [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenoxi] butan-l-oi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 72. Él compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N1- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenil] -N1, N3,N3-trimetilpropan-l, 3-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 73. El compuesto de ccinformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N1- [4- (5-cloro-7-{ [ (1S) -2, 2, 2 trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenil] -N3, N3-dimetilpropan-l, 3-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N1- [4- (5-cloro-7~{ [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] amino} [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-6-il) -3, 5-difluorofenil] ^N2, N2-dimetiletan-l, 2-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-"bromo-6-{4- [3- (dimetilamino) propoxi]-2, 6-difluorofenil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ñ amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{ 4- [4- (dimetilamino) butil] -2, 6-difluorofenil}-N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6- {3- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil }-N-[ (1S7-2, 2, 2-trifluoro-1-itietiletil] [1,2, 4] triazolo [1/ 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-clOro-6-^{3- [,3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- [ (lá) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{ 3- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-,7-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil } -N- [ ( IR) -2 , 2, 2-trifluoro-l-metiletil] ^ [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina o vina sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado - porque es 5-cloro-6-=-{4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7^amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadp porque es 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil J-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metilétil] - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7^amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es cloruro ácido de 5-cloro-6~{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- [ (15) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina . 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sal de succinato de 5-cloro-6-{ 2f 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } - - [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina . 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sal de fumarato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilaminó) ropoxi] fenil}-N- [ (1S) ~2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina . 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porqué es cloruro ácido de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina . 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sal de succinato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil }-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina . 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es sal de fumarato de 5-clorc—6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi]fenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque es el dihidrato. 90. El compuesto dé conformidad con la reivindicación 85, caracterizado poique es el dihidrato. 91, El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque es el dihidrato. 92 El compuesto de conformidad con la réivindicación 88, caracterizado porque es el dihidrato. 93. El compuesto, caracterizado porque es la sal de suqcinato de 5"?1?^-6-{ 2, 6-diflüoro-4- [3- (metilamino) ropox ] fenil}-N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. 94. El compuesto, caracterizado porque es la sal de fumarato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-métiletil] [1,2, ] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. 95. Él compuesto, caracterizado porque es cloruro ácido de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-araina. 96. El compuesto, caracterizado porque es la sal de succinato de 5-clóro-6-{ 2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (15) -2, 1 2-trifluoro-l--metiletil] [1/2, 4]triazolo [1, 5-ra] pirimidin^-4-amina dihidratada. 97. El compuesto, caracterizado porque es la sal de fumarato de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil }-N- [ (1S) -2 , 2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-?a] pirimidin-7-amina dihidratada. 98. ün polimorfo de un compuesto de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque tiene la difracción de rayos X (XRD) , valores en grados del ángulo 2-teta como se establece en la Tabla 20. 99. ün polimorfo de un compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque tiene la difracción de rayos X (XRD) , valores en grados del ángulo 2-teta como se establece en la Tabla 20. 100. Un polimorfo de un compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque tiene la difracción de rayos X (XRD) , valores en grados del ángulo 2-teta como se establece en la Tabla 20. 101. ün polimorfo de un compuesto dé conformidad con la reivindicación 9-7, caracterizado porque tiene la difracción de rayos X (XRD) , valores en grados del ángulo 2-teta como se establece en la Tabla 20. 102. Un método de tratamiento o inhibición del crecimiento de. células de tumores cancerosos y las enfermedades asociadas en uñ mamífero en necesidad del mismor caracterizado porgue es mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 103. Un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina', caracterizado porque comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 104. Un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina, caracterizado porque comprende poner en contacto el sistema con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con Cualquiera de las reivindicaciones 1 a 101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 105. Un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan múltiple resistencia a fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 106. ün método para el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de un tumor en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el tumor es resistente a por lo menos un agente quimioterápéutico, él método comprende proporcionar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la f rmula (I) de conformidad^ con cuálquiera de las reivindicaciones 1 a 101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ' 107. Una composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de Conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo' juntó con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 108. Ün proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) : caracterizado porque: R1 es R2 es un radical n es ün entero de 2 , 3 ó 4; X es Cl o B.r; Y es O, S o NR4; Q se selecciona de -NR6R7 y -OH; L1 y L2 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br o CF3; R3 es CF3 o C2F5; R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C3; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C3; o R6 y R7 opcionalmente cuando se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que cada uno se enlaza forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de oxigeno o 0-1 átomos de azufre y opcionalmente sustituido con R8; R es -alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, qué comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): en donde L3 es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula HY-(CH2)nQ en presencia de una base fuerte opcionalmente en presencia de un solvente aprótico para dar un compuesto de la fórmula (I) y si se desea, aislar como una sal farmacéuticamente aceptable. 109. ün proceso de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el grupo saliente L3 es F e Y es O. 110. Un proceso de conformidad con la reivindicación 108 ó 109, caracterizado porque la base fuerte se selecciona de un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro de metal alcalino. 111. ün proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 108 a 110, caracterizado porque el solvente aprótico se selecciona de sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida . 112. Un proceso de conformidad con cualquiéra de las reivindicaciones 108 á 111r caracterizado porque la fórmula (II) se representa por la fórmula: 113. Un proceso para la preparación de ün compuesto la fórmula (I) : caracterizado porque R1 es R2 es un radical del grupo n es un entero de 2, 3 6 4; X es Cl o Br; Y es CH2; Q es —NR6R7; L1 y L2 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br o CF3; R3 es CF3 o C2F5; R5 es H o alquilo Ci-C3; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C3.-C3; o R6 y R7 opcionalmente cuando se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que cada uno se enlaza forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros con 1-2 átomos de • nitrógeno y 0-1 átomos de oxigeno o 0-1 átomos de azufre y opcionalmente sustituido con R8; R8 es alquilo ??-03; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar el diéster (III) con 2-amino-l, 3, 4-triazol en presencia de una base para proporcionar un compuesto (V) de la fórmula : · b) halogenar el compuesto (V) con POX3 para proporcionar el compuésto 5,7-dihaló (VI): c) hacer reaccionar el compuesto 5,7-dihalo (VI) coi amina. (VII) : s? H (Vil) en presencia dé una base en un solvente aprótico para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (I) , en donde Y es -CEfe- y, si se desea, aislar como una sal farmacéuticamente aceptable. 114. Un proceso de conformidad con la rei indicación 113r caracterizado porque la base es N,N-diisopropiletilamina . 115. Un proceso de conformidad con la reivindicación 113 ó 114, caracterizado porque el solvente aprótico se selecciona de sulfóxido de dimetilo y diraetilformamida . 116. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 113 a 115, caracterizado porque la amina (Vil): R3 R N-H H tiene la configuración (S) . 117 , Un proceso para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: R1 es R es un radical: n es un entero 3; X es Cl; Y es O; Q es -NR6R7; L1 y L2 son cada uno F; R3 es CF3; R5 es CH3; R6 es H; R7 es CH3; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) : (O en donde R1, R2 y X se definen anteriormente con un ácido que forma una sal farmacéuticamente aceptable opcionalmente en presencia de una base fuerte en un solvente, para dar una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I) . 118. Un proceso de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque el solvente es agua, metanol, etanol o ' xsopropanol o combinaciones de los mismos. 119. Un proceso de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque el solvente es agua. 120. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 117 a 119, caracterizado porque la base fuerte se selecciona de un hidróxido de metál alcalino y carbonato de metal alcalino. 121. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 117 a 120, caracterizado porque el ácido que forma la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de ácido fumárico y ácido succinico. 122. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 117 a 121, caracterizado porque la fórmula (I) se representa por la fórmula: 123. El proceso de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque se produce la sal de succinato de 5-cloró-^6- { 2 , 6-difluoro-4- [ 3- (metilamino) propoxi] fenil } -N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina. 124. El proceso de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque se produce la sal de fumarato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina.