MXPA06002466A - Inhibidores heterociclicos de mek y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se divulgan compuestos de la formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables y profarmacos de los mismos, en donde R1, R2, R7, R8, R9 y R10, W e Y estan definidos en la especificacion. Tales compuestos son inhibidores de MEK y son utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cancer e inflamacion en mamiferos. Tambien se divulgan metodos de uso de tales compuestos en el tratamiento enfermedad hiperproliferativa en mamiferos y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

INHIBIDORES HE EROC CLICOS DE MEK Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION 1. Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una serie de compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como cáncer e inflamación, en mamíferos. Esta invención también se relaciona a un método para utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. 2. Descripción del estado de la técnica La señalización celular a través de los receptores del factor de crecimiento y proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación del receptor (es decir PDGF o EGF y otros), activan las rutas de ??? quinasa. Una de las rutas de MAP quinasa más importantes y más bien entendida en el crecimiento normal y no controlado es la ruta de Ras/Raf quinasa. Ras enlazado a GTP activo da por resultado la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. Raf luego fosforila MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para ME 1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . MEK activada luego fosforila sus substratos solamente conocidos, las M7AP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK ocurre en Y20 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . ERK fosforilada dimeriza y luego translocaliza al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev y colaboradores, Cell, 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está involucrada en varias funciones celulares importantes, incluyendo- pero no limitadas al transporte nuclear, transducción de señal, reparación de DNA, ensamble de nucleosoma y translocalización, y procesamiento y traducción del mRNA (7Ahn y colaboradores, Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354) . Globalmente, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da por resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis y colaboradores, Adv. Cáncer Res., 1998, 74, 49-139) . En enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización corriente abajo o las proteína quinasas involucradas en la ruta de ERK quinasa conducen a la proliferación celular no controlada y, eventualmente, la formación de tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan por resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras enlazado a GTP activado, nuevamente dando por resultado la activación de la ruta de MA.P quinasa. Las formas oncogénicas, imitadas de Ras se encuentran en 50% de cánceres de colon y >90 de cánceres pancreáticos asi como otros tipos de cánceres (Kohl y colaboradores, Science, 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, las mutaciones de bRaf se han identificado en más de 60% del melanoma maligno (Davies, H. y colaboradores, Natuze, 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan por resultado una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y lineas de células también han mostrado la activación constitutiva o supraactivación de la ruta ??? quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñon (Hoshino, R. y colaboradores, Oncogene, 1999, 18, 813-822) . Por consiguiente, hay una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de MAP quinasas supraactiva que resulta de las mutaciones genéticas. Como la activación constitutiva o la supraactivación de la cascada de MAP quinasa desempeña una función de pivote en la proliferación y diferenciación celular, la inhibición de esta ruta se cree que es benéfica en enfermedades hiperproliferativas . MEK es un ejecutante clave en esta ruta ya que está corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, este es un objetivo terapéutico atractivo debido a que los substratos solamente conocidos para la fosforilación de MEK son las ??? quinasas, ERK1 y 2. La inhibición de MEK se ha demostrado que tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEK de molécula pequeña se han mostrado que inhiben el crecimiento, de tumor humano en xenoinjertos de ratón desnudo, (Sebolt-Leopold y colaboradores, Naturale-Nature-Medicine, 1999, 5(7), 810-816; Trachet y colaboradores, AACR Abril 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2- International Conference of Protein Kinases, 9-10 de Septiembre del 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de Enero del 2001) e inhibe el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella y colaboradores, J. Clin. Invest, 2001 , 108(6), 851-859) . Los inhibidores de molécula pequeña de MEK han sido divulgados. Por lo menos treinta solicitudes de patentes han aparecido en los últimos diversos años: US 5,525,625 presentada el 24 de Enero de 1995; WO 98/43960 publicada el 8 de Octubre de 1998; WO 99/01421 publicada el 14 de Enero de 1999; WO 99/01426 publicada el 14 de Enero de 1999; WO 00/41505 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42002 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42003 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/41994 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42022 publicada el 20 Julio del 2000; WO 00/42029 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/68201 publicada el 16 de Noviembre del 2000; WO 01/68619 publicada el 20 de Septiembre del 2001; y WO 02/06213 publicada el 24 de Enero del 2002. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos novedosos y, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades iperproliferativas .

Específicamente, un aspecto de la presente invención se relaciona a compuestos de la Fórmula I que actúan como inhibidores de MEK. También se proporciona un método para el tratamiento del cáncer. También se proporcionan formulaciones que contienen compuestos de la Fórmula I y métodos para utilizar los compuestos para tratar a un paciente en necesidad de los mismos. Además, se describen procesos para preparar los compuestos inhibidores de la Fórmula I . Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: I y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos de los mismos, donde: R1, R2, R7, R8, R9 y R; 10 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02 R3R4, -NRC (O) R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) j (alquilo de Ci-Cs) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5)m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CRR5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -O (CRR5) m-heterociclilo o -NR4 (CRR5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R -NR3R4-NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4 , -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10/ alquenilo de C2-C10r alquinilo de C2-C10l cicloalquilo de C3-Cio, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato, o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , -S(0)R""f -S02R"", -NR'R", -TUR' C (0) NR"R"' , -NRC (NCN)NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbociclico, heteroarilo o heterociclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", ^SC^NR'R", -C(0)R', -C(0)OR' , -OC(0)R', -NR' C (0) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR' C (0) NR"R"' , - R'C(NCN)NR"R"' , -0R' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R" y R"' independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, y R"" es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo. o cualquiera de dos R' , R", R"' o R"" junto al átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo heterocíclico de 4 o 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbociclicos, anillos heteroarilo o anillos heterociclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, ' arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-C6, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 o 10 miembros, en donde alquilo o cualquiera de los anillos carbocíclico, heteroarilo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R"", -S02NR'R", -C(0)R"", -C(0)OR', ~OC(0)R', -NR' C (0) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR' R", -NR' C (0) NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de Ci-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR' S02R"", · -S02NR' R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR' C (0) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR' C (0) R"R"' , -NR' C (NCN) R"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C.(0)NROR3, ~C(0)R40R3, -C(0) (cicloalquilo de C3-Cio) , -C(0) (alquilo de QL-CIO) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) , -CONH (S02) C¾ o CR30R3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3, -C(0)R4OR3, -C(O) (cicloalquilo de C3-C10 ) , -C(O) (alquilo de Ca-Cio) , -C (O) (arilo) , -C (O) ( eteroarilo) , -C(O) (heterociclilo) , -CONH ( SO2 ) CH3 y CR3OR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-Ci0 y alquinilo de C2-C10 , en donde cualquiera del alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-C10 están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; m es O, 1, 2, 3, o 5 j es 0, l o 2; y Y es un enlazador. En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula general II: II donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R' , R", R"', R""r W, Y, m y j son como se definieron anteriormente, y R11 es hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -0C(0)R3, - NRS02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0) R3, -C(0) NR3R4, -NRSC (0) NR3R4 , -NR5C (NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-C10, cxcloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de CB-CLO, -S(0)j (alquilo de Ci-Ce) , ~S (O) (CR4R5) m-arilo, arilO/ arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR R5) RA-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) M-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cxcloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionaliente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, dxfluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0) R3, -C(0)0R3, -OC(0) R3, -NR C(0) OR5, -NR C(0) R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo . En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula general III: m donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R' , R", R"f, R"", W, Y, m y j son como se definieron anteriormente. En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula general IV: donde R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 R8, R9, R10, R' , R R"' , R"", W, Y, m y j son como se definieron anteriormente. En' otra modalidad, esta invención se relaciona compuestos de la Fórmula general V: V donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11, R' , R", R'" , R"", W, Y, m y j son como se definieron anteriormente En un aspecto adicional la presente invención proporciona composiciones que inhiben MEK, comprenden compuestos de las Fórmulas IV. La invención también se dirige a profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la Fórmula I-V. También se describen métodos para elaborar los compuestos de las Fórmulas I-V. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para utilizar los compuestos de esta invención para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por MEK. Por ejemplo, esta invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de las fórmulas I-V o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo . En un aspecto adicional la presente invención proporciona el tratamiento o prevención de una condición mediada por MEK, que comprende administrar a un humano o animal en necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I-V o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco segmentable in vivo del mismo en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la condición mediada por MEK. Los compuestos inventivos además se pueden utilizar ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos . La invención también se relaciona con composiciones fariaacéuticas que comprende una cantidad efectiva de un agente seleccionado de compuestos de las fórmulas I-V o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ventajas adicionales y características novedosas de esta invención' serán expuestas en parte en la descripción que sigue/ y en parte llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica en el examen de la siguiente especificación o pueden ser aprendidas por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden ser realizadas y alcanzadas por medio de instrumentalidades, combinaciones, composiciones, y métodos particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los dibujos acompañantes, que se incorporan en la presente y forman una parte de la especificación, ilustran modalidades no limitativas de la presente invención, y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención . En las Figuras: La Figura 1 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 10a. La Figura 2 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 12a.

La Figura 3 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 13a. La Figura 4 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 12b. La Figura 5 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 19. La Figura 6 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 21. La Figura 7 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 30. La Figura 8 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 31. La Figura 9 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 33a. La Figura 10 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 36-38. La Figura 11 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 39. La Figura 12 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 44a y 44b. La Figura 13 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 47a y 47b. La Figura 14 muestra un esquema .de reacción para la síntesis de los compuestos 53a, 53b y 54a. La Figura 15 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 57a y 57b. La Figura 16 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 63. La Figura 17 muestra un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 73a y 73b. La Figura 18 muestra un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 74. Las Figuras 19A-19G ilustran compuestos específicos de la presente invención. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos inventivos de las Fórmulas I-V y las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas . Específicamente, un aspecto de la presente invención se relaciona a compuestos de la Fórmula I-V que actúan como inhibidores de MEK. En general, un aspecto de la invención se relaciona a compuestos que tienen la Fórmula general I: I y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, donde: R1, R2, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCM) MR3R4, -NR3R4, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0) 3 (alquilo de Ci-Cs) , -S .(0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5)m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CRR5) m-heteroarilo, NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -0 (CR4R5) «,-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R5, -S02NRR4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C(0)NR3R4, -NR5C (MCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo ; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3- Cío, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C (O) OR' , -OC(0)R' , -NR'C(0)0R"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , -S(0)R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C (0)NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 o 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbociclico, heteroarilo o heterociclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' SO2R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR' C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C (O) NR'R", -S02R"", -NR' R", -NR' C (O) NR"R"' , -NR'C(NCN)NR"R"' , -0Rf , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R" y R"' independientemente son hidrógeno, alquil inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, y R"" es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, o cualquiera dos de R' , R", R"' o R"" junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbociclico, anillos heteroarilo o anillos heterociclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-C6, o 4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbociclicos, heteroarilo y heterociclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R'"\ -S02NR'R", -C(0)R"", -C (O) OR' , -OC(0)R', -NR'C(O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR' C(0)NR"R"' , - R' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo ¦ de C-Cio, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -0C(0)R', -NR' C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR' C (O) NR"R"' , -NR' C(NCN)NR"R"' , -OR' , arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)ROR3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10), -C (O) (alquilo de QL-CIO) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) , -CONH (S02) CH3 o CR3OR3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C(0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de C1-C10) , -C(O) (arilo), -C(0) (heteroaril) -C (0) (heterociclilo), -CONH (SO2) CH3 y CR30R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3-R4, -OR3, -R2, en donde cualquiera del alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-Ci0 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3-R4 y -OR3; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; j es O, l o 2; y Y es un enlazador . Modalidades preferidas de la Fórmula I tienen una estructura en donde: (a) R1 es 2-Cl; (b) R7 es Me, NH2 o H; (c) R8 es Br o Cl; (d) R9 es F; (e) es -C(0)OH, - C{0)NHOCH2- (ciclopropilo) , -C(0)NH0(CH2)20H o -CONH (S02) CH3; o (f) o combinaciones de los anteriores. Un "enlazador" es una entidad molecular que conecta dos o más entidades moleculares a través de interacciones covalentes o no covalentes . Ejemplos de enlazadores incluyen, pero no están limitados a, NR3, 0, S, S (0) , S(0)2, C(0) y CH2/ donde R3 es como se definierion anteriormente. Las Figuras 1-6 muestran ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de esta invención que tiene la Fórmula general I . Además de los compuestos de la Fórmula general I, esta invención además incluye compuestos de la Fórmula general II: donde R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, R9, R10, R' , R", R"f , R"", W, Y, m y j son como se definieron anteriormente, y R11 es hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(0) R3, -C(0) OR3, NR C(0) OR6, -OC(0) R3, -NR4S02RS, -S02NR3R4, -NR C(0) R3, -C(0)NR3R4, -NR5C ( O ) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) (alquilo de Ci-C6) , -S (O) d (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR R5)m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4RS) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4,-OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo Y heterociclilalquilo . Modalidades preferidas de la Fórmula II tienen una estructura en donde: (a) R1 es Cl; (b) R7 es H, l-(4-metilpiperazinilo) , morfolinilo, -NMe2 o -CH2 (piperidinilo) ; (c) R8 es Cl o Br; (d) R9 es Cl or H; (e) W es -COOH, -C(0)NHOCH2- (ciclopropilo) o -C (O) NHO (CH2) 2OH; o (f) o combinaciones de los anteriores. Las Figuras 7-13 muestran ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de la invención que tienen la Fórmula general II. La Figura 18 muestra la síntesis de un profármaco de fosfato de un compuesto que tiene la Fórmula general II. En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula general III: III donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R' , R' R'", R"", W, Y, m y j son como se definieron anteriormente. Modalidades preferidas de la Fórmula III tienen una estructura en donde: (a) R1 es Cl; (b) R1 es metilo o bencilo; (c) R8 es Br; (d) R9 es Cl; (e) W es -C(0)NHOC¾- (ciclopropilo) o -C (0) NHO (C¾) 2OH; o (f) o combinaciones de los anteriores. La Figura 14 muestra un ejemplo no limitativo de la síntesis de compuestos de esta invención que tiene la Fórmula general III. En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula general IV: IV donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R' / R", R"', R"", W, Y, m y j son como se definieron anteriormente. Modalidades preferidas de la Fórmula IV tienen una estructura en donde: (a) R1 es 2-C1 (b) R7 es metilo; (c) R9 es F; (d) W es -C00H o -C (0) NHO (CH2) 20H; o (e) o combinaciones de los anteriores. La Figura 15 muestra un ejemplo no limitativo de la síntesis de compuestos de esta invención que tiene la Fórmula general IV.

En otra modalidad, esta invención se relaciona a compuestos de la Fórmula general V: donde R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 R8, R9, R10, R11, R' , R", R'", R"", W, Y, m y j son como se definieron anteriormente. Las Figuras 16-17 muestran ejemplos no limitativos de la síntesis de compuestos de esta invención que tienen la Fórmula general V. Modalidades preferidas de la Fórmula V tienen una estructura en donde: (a) R1 es 2-C1, 2-H o 2-F; (b) R8 es Cl o Br; (c) R9 es H, F o Cl; (d) W es -C(0)OH, -C(0)NHOC¾- (ciclopropilo) , -C (0) NHO (C¾) 20H o -CONH (S02) C¾ o (e) o combinaciones de los anteriores. Los términos "alquilo de Cj-Cio", "alquilo" y "alquilo inferior" como se utiliza en la presente se refieren a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de uno a diez átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independientemente con unos o más sustituyentes descritos enseguida. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, butilo isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo y los similares. Los términos "alquenilo de C2-C10", "alquenilo inferior" y "alquenilo" se refieren a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble, e incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y los similares, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". Los términos "alquinilo de C2-Ci0" , "alquinilo inferior" y "alquinilo" se refieren a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace triple. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y los similares, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.

El término "alilo" se refiere a un radical que tiene la fórmula RC=CHCHR, en donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o cualquier sustituyente como se definieron en la presente, en donde el alilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "cicloalquilo" o '"cicloalquilo de C3-C10" se refieren a un radical de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a diez átomos de carbono . El término "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas) , en donde las estructuras policíclicas opcionalmente incluyen un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado a un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o anillo de heterocicloalquilo o un anillo de arilo o heteroarilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo exilo, cicloheptilo y los similares. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente en uno o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de Ci-Ce alcoxi de Ci-Ce, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino de ( Ci-C6) , di-alquilamino de ( Ci-Ce ) alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce , aloalcoxi de Ci-C6 , aloalcoxi de Ci-C6 , amino-alquilo de C2-Cs, monoalquilo de Ci-C3-alquilo de C1-C6 o di-alquilamino de ( Ci-Ce ) -alquilo de ( Ci-C6 ) . El término "heteroalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono, en donde por lo menos uno de los átomos de carbono es reemplazado con un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en donde el radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en la parte media o al final del radical) . El radical heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "heteroalquilo" comprende radicales alcoxi heteroalcoxi . Los términos "heterocicloalquilo", "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un radical carbociclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos del anillo restantes que son C, donde uno o más átomos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos enseguida. El radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo . El término además incluye sistemas de anillo fusionado que incluye un heterociclo fusionado a un grupo aromático. "Heterocicloalquilo" también incluye radicales donde radicales heterociclo están fusionados con anillos aromáticos o heteroaromáticos . Ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico [3.1.0] exanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] eptanilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Las porciones espiro también están incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos listados en lo anterior, pueden ser C unidos o N-unidos donde tal cosa sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (N-unido) o pirrol- 3-ilo (C-unido) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C unido) . Un ejemplo de un grupo heterocíclico en donde 2 átomos de carbono del anillo son sustituidos con porciones oxo (=0) es 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclo en la presente están sustituyendo, como es especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de Ci~C6, alcoxi de C1-C6, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino de (Ci~C6) , dialquilamino de (Ci-Ce) , alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C3, haloalcoxi de Ci~ ef aminoalquilo de (Ci~Cs) , monoalquilamino de (Ci-Cs) -alquilo de (Ca-C3) o dialquilamino de (Ci-C6)~ alquilo de (Ci-C6) . El término "arilo" se refiere a un radical carbociclico aromático monovalente que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados en los cuales por lo menos uno es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo) , que está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con, por ejemplo, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluye sistemas de anillos fusionados (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contiene por lo menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Las porciones Espiro también están incluidas, dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con, por ejemplo, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi . El término "halo" incluye sustituyentes de fluoro, bromo, cloro y yodo. El término "arilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una o más porciones de arilo (también como se definió anteriormente) . Los radicales arilalquilo más preferidos son aril-alquilos de C1-C3. Ejemplos incluyen bencilo, feniletilo y los similares. El término " eteroarilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una porción de heteroarilo (también como se definió anteriormente) . Los radicales heteroarilalquilo más preferidos son heteroaril-alquilos de Ci_3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen, oxazolilmetilo, piridiletilo y los similares . El término "heterociclilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una porción de heterociclilo (también definida anteriormente) . Los radicales eterociclilalquilo más preferidos con heterociclil-alquilos de C1-3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo . El término "cicloalquilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió anteriormente) sustituida con una porción de cicloalquilo (también definida anteriormente) . Los radicales heterociclilo más preferidos son cicloalquil-alquilos de Ci_3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen ciclopropilmetilo . El término "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo y "Ac""significa acetilo. En general, las diversas porciones o grupos funcionales de los compuestos de fórmulas I-V pueden estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes . Ejemplos de sustituyentes adecuados para propósitos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NRR4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y eterociclilalquilo, donde R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en la presente. Se va a entender que en casos donde se utilizan dos o más radicales en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical mencionado se considera que está terminal y el último radical mencionado se considera que está unido a la estructura en cuestión. Asi, por ejemplo, el radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión por el grupo alquilo. En los compuestos de la presente invención, donde los términos tales como (CR4R5)m o (CRR)t son utilizados, R4 y R5 puede variar con cada iteración de m o de t arriba de 1. Por ejemplo, donde m o t es 2, los términos (CR4R5)m o (CRR5) pueden ser iguales a -CH2CH2~ o -CH (CH3) C (CH2CH3.) (CH2CH2CH3)- o cualquier número de porciones similares que caen dentro del alcance de las definiciones de R4 y R5. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos por lo tanto pueden ser producidos como esteroisómeros (R) o (S) o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o especificación de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones se propone para incluir tanto enantiómeros individuales, mezclas de diastereómeros, racémicas o de otra manera, de los mismos. Por consiguiente, esta invención también incluye todos los isómeros de tal clase, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros de las Fórmulas I-V. Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicas químicas por métodos conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados al convertir la mezcla de enantiómero en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), al separar los diastereómeros y al convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros ' son bien conocidos en la técnica (ver la discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4- edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992) .

Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula I-V y métodos para tratar desórdenes proliferativos o crecimiento celular anormal, al administrar compuestos, de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilicos libres se pueden convertir en profármacos farmacéuticamente aceptables . El término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la Fórmula I-V, por ejemplo, mediante hidrólisis del grupo funcional de un compuesto de la Fórmula I-V en la sangre. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis al compuesto especificado o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Los profármacps incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido está covalente unido a través de un enlace de amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxilico libre de los compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no están limitados a los 20 aminoácidos que ocurren de manera natural comúnmente designados símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3- metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutirico, cirtulina, homocisteina, homoserina, ornitina y raetionina sulfona. Un profármaco preferido de esta invención es un compuesto de la Fórmula I-V covalentemente unido . a un residuo de fosfato. Otro profármaco preferido de esta invención es un compuesto de la Fórmula I-V covalentemente unido a un residuo de valina. Tipos adicionales de profármacos también están comprendidos. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I-V que tiene grupos carboxilo libre puede ser derivado como amidas o ésteres alquilicos. Un compuesto de la Fórmula I-V que tiene grupos hidroxi libre puede ser derivado utilizando grupos que incluyen pero . no limitados a ésteres de fosfato, hemisuccinatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como es resumido en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de compuestos de la Fórmula I-V que tienen grupos hidroxi y amino también están incluidos, como son los profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y profármacos de éster de sulfato de compuestos de la Fórmula I-V que tienen grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi para proporcionar profármacos de éter (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo de compuestos de la Fórmula I-V, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquilico, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no limitados a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxilico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como es descrito en lo anterior, también está comprendido. Los profármacos de este tipo son descritos en J. Med. Chem. , 1996, 39, 10. El compuesto de la Fórmula I-V que tiene aminas libres también pueden ser derivados como profármacos de amidas, sulfamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones de profármaco pueden incorporar grupos incluyendo pero no limitados a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxilico. Además, la invención también incluye solvatos, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de las Fórmulas I-V. El término "solvato" se refiere a un agregado de una molécula con una o más moléculas de solvente. Un "metabolito farmacéuticamente activo" es un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden ser identificados usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades determinadas utilizando pruebas tales como aquellas descritas en la presente. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden ser identificados utilizando, técnicas de rutina conocidas en el arte. Varias formas de profármacos son conocidas en el arte. Por ejemplos de tales derivados de profármaco, ver, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Volumen 42, páginas 309-396, editado por K. idder y colaboradores, (Academic Press, 1985) ; b) A TextbooJc of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard páginas 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakey, y colaboradores, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada una de las cuales es específicamente incorporada en la presente por referencia. Una "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye sales que detienen la efectividad biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente acídico, un grupo suficientemente básico o ambos grupos funcionales, y por consiguiente reaccionar con cualquiera de un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral orgánico o una base inorgánica, tales sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexon-1, 6-dioates, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalen-l-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos. Puesto que un solo compuesto en la presente invención puede incluir más de una porción acidica o básica, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o tri- sales en un solo compuesto. Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un compuesto acidico, particularmente un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirívico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un aminoácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfahidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etanosulfónico o los similares . Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas . con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis (2-hidroxietil) amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilenidiamina y las sales similares. Otras sales de porciones acídicas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y W-metilglusoamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Los compuestos inventivos se pueden preparar utilizando las rutas de reacción y los esquemas de síntesis como son descritos enseguida, empleando las técnicas disponibles en el arte utilizando materiales de partida que son fácilmente disponibles o se pueden sintetizar usando métodos conocidos en la técnica. Ilustraciones de la preparación de compuestos de la presente invención se muestran en los Esquemas 1-9.

- ESQUEMA 1 ?? 44 5 ESQUEMA 5 20 25 ESQUEMA 7 25 25 ESQUEMA 9 El esquema 1 ilustra un método para preparar compuestos de la Fórmula I. El ácido carboxilico 102 se puede preparar a partir de areno 101 mediante la desprotonación a baja temperatura (-100 a -60°C) en el solvente etéreo apropiado tal como THF o éter dietilico seguido por el enfriamiento por bióxido de carbono, que se puede realizar con hielo seco sólido. La desprotonación se puede realizar con LDA en THF a -78 °C. Un método de enfriamiento comprende adicionar la solución de THF de aril-litio por la vía de una cánula a una solución saturada de bióxido de carbono seco en THF a -78 °C y luego el calentamiento a temperatura ambiente. La anilina 103 se puede preparar mediante la desprotonación de una anilina 2-sustituida apropiada con HMDS, LiHMDS, NaHMDS o LDA a ba a temperatura (-100 a -60°C) en un solvente etéreo apropiado tal como THF o éter dietilico, seguido por la adición de ácido carboxilico 102 y el calentamiento a temperatura ambiente. En una modalidad, la desprotonación se realiza con LDA a -78°C en THF, seguido por la adición de ácido carboxilico 102 y el calentamiento a temperatura ambiente. El éster 104 se puede preparar mediante métodos estándares incluyendo, pero no limitados a, esterificación de Fisher. (MeOH, H2S04) , reacción con TMSCHN2 o TMSC1 en MeOH. El derivado de acetileno 105 se prepara mediante el acoplamiento de Sonagashria del bromuro 104 usando un acetileno apropiadamente sustituido, Cul, una base de amina, catalizador de paladio y solvente orgánico tal como DME, THF, o DMF a temperaturas entre 25 y 100°C. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, PdCl2 (dppf) , Pd(Ph3P)4 y Pd2dba3/dppf . Las bases de amina adecuadas incluyen, pero no están limitadas a Et3N, base de Hunig y diisopropilamina . En una modalidad, el acoplamiento mediado por Pd(0) para preparar acetileno 105 se realiza con Pd (PPh3) 2C12, Cul, diisopropilamina y el acetileno apropiado sustituido en THF a temperatura ambiente. La hidrólisis del acetileno 105 para preparar cetona 106 se puede realizar mediante métodos estándares incluyendo pero no limitados a H2S04, TFA, trifluorosulfonamida, FeCl3 o HgS0/H2S0. El bencisoxazol 107 se puede preparar en un procedimiento de dos etapas a partir de la cetona 106. La adición de la sal de potasio de acetona oxima en solvente orgánico adecuado tal como THF o Et20. a temperaturas que varían de -78 a 5°C es seguido por la ciclización catalizada con ácido. La adición de acetona oxima más fácilmente se realiza mediante la adición de THF de cetona 106 a la sal a 0°C. La ciclización se puede realizar con una variedad de condiciones acuosas acídicas a un intervalo de temperaturas. En una modalidad la ciclización se realiza mediante el tratamiento del éster metílico de ácido isopropilidenaminooxibenzoico con HC1 acuoso al 5% en MeOH a reflujo. La halogenación para formar bencisoxazol 108 se realiza usando procedimientos estándares tales como NCS o NBS en DMF. La hidrólisis del éster 108 para formar ácido carboxilico 109 se puede realizar bajo condiciones estándares. El ácido se puede convertir a hidroxamato 110 o amida 112 mediante procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a EDCI/HOBt, 'PyBOP o DIC y la hidroxil amina o amina apropiada. Alternativamente, el hidroxamato 110 o amida 112 se puede preparar en dos etapas mediante la conversión inicial al cloruro de ácido mediante métodos estándares seguido por la adición de la hidroxil amina o amina. La acil sulfonamida 111 se puede sintetizar al preparar un éster activado de ácido carboxilico 109 seguido por el tratamiento con la sulfonamida apropiada y la base de amina terciaria en un solvente orgánico tal como THF. En una modalidad, la acil sulfonamida 111 se prepara mediante el tratamiento de ácido carboxilico 109 con CDI a temperatura elevada (50°C) en THF seguido por el tratamiento con la sulfonamida apropiada y DBU. El Esquema 2 ilustra un método alternativo para sintetizar compuestos de la Fórmula I. El nitrilo 113 se puede preparar mediante el acoplamiento mediado de paladio de bromuro 104 con cianuro de zinc en solvente orgánico adecuado tal como DMA, MP o DMF a temperaturas elevadas que varían de 50 a 120°C. Varios catalizadores de paladio pueden ser empleados incluyendo pero no limitados a Pd(PPh3) / PdCl2 (dppf) o Pd2dba3 con ligandos tales como dppe, dppp, dppf o BINAP. En una modalidad, el nitrilo 113 se prepara a partir del bromuro 104 mediante el tratamiento con cianuro del zinc, Pd2dba3 y dppf en MP a 120°C. La amina bencisoxazol 114 se puede preparar en un procedimiento de dos etapas a partir de nitrilo 113 mediante la adición de la sal de potasio de acetona oxima en solvente orgánico adecuado tal como THF o Et20 a temperaturas que varían de -78 a 5°C seguido por la ciclización catalizada con ácido. En una modalidad la adición de acetona oxima se puede realizar mediante la adición de una solución de THF de nitrilo 113 a la sal a 0°C en THF seguido por el calentamiento a temperatura ambiente. La ciclización se puede realizar bajo una variedad de condiciones acídicas en un intervalo de temperaturas . En una modalidad el .método de ciclización comprende el tratamiento del producto de adición de oxima en MeOH con HC1 2 M en Et2Ü. La halogenación para formar el bencisoxazol 115 se realiza utilizando procedimientos estándares tales como NCS o NBS en DMF. El compuesto 116 se prepara en un procedimiento de dos etapas que comprenden la hidrólisis del éster 115 bajo condiciones estándares para formar el ácido carboxílico correspondiente, seguido por la conversión del ácido carboxílico a hidroxamato 116 mediante procedimientos de acoplamiento estándares, incluyendo pero no limitados, a EDCI/HOBt, PyBOP o DIC y la hidroxil amina apropiada. El Esquema 3 ilustra un método para sintetizar compuestos de la Fórmula II. El ácido 4, 6-dicloronicotínico 118 se puede preparar a partir del éster etílico de ácido 4, 6-dihidrpxinicotínico 117 en dos etapas. En la primera etapa, el éster etílico de ácido 4, 6-dihidroxinicotínico 117 se clora utilizando un reactivo apropiado tal como P0C13, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. En una modalidad, la cloración se realiza con P0C13 y Et3M a temperaturas elevadas. La hidrólisis del éster dicloroetílico resultante para proporcionar el compuesto 118 se puede realizar bajo condiciones estándares. La anilina 119 se puede preparar mediante la desprotonacion de la anilina apropiadamente sustituida con KHMDS, LiHMDS, NaHMDS o LDA a baja temperatura (-100 a -60°C) en el solvente etéreo apropiado tal como THF o éter dietílico seguido por la adición de ácido carboxílico 118 y el calentamiento a temperatura ambiente. En una modalidad, la desprotonacion se realiza con LiHMDS a -78°C en THF, seguido por la adición de ácido carboxílico 118 y el calentamiento a temperatura ambiente. La amino piridina 120 se prepara en tres etapas a partir de la anilina 119. En la primera etapa, el éster ter-butílico se prepara al tratar el ácido 119 con 2-ter-butil-l, 3-diisopropilisourea en THF a temperaturas que varían de 25 a 75°C. En la segunda etapa, se adiciona azida de sodio al éster ter-butílico en DMF a 80°C. La amino piridina 120 se prepara mediante la reducción de la azida bajo condiciones estándares incluyendo pero no limitadas a polvo de Zn/AcOHf Pt/C o Pt02 en la presencia de gas H2, Ph3P o SnCl2/MeOH. En una modalidad, la reducción de azida se realiza mediante el tratamiento con polvo de Zn en una mezcla de cloruro de metileno y ácido acético. La imidazo piridina 121 donde Z = F se prepara en dos etapas a partir de la amino piridina 120. En la primera etapa, la fluorinación se realiza mediante el tratamiento de la amino piridina 120 con SELECTFLUOR™ en una mezcla de MeOH y agua o solución reguladora de fosfato de pH 7. La ciclización para formar imidazo piridina 121 (Z = H o F) se puede realizar mediante el tratamiento con cloro o bromo acetaldehido en solvente orgánico adecuado tal como DMF o EtOH a temperaturas elevadas (50 a 120°C) . En una modalidad, la ciclización se realiza mediante el tratamiento con cloroacetaldehido en EtOH a 70°C. Alternativamente, la anilina 119 se puede convertir a dicloroéster 122 en dos etapas. En la primera etapa, la cloración se realiza bajo condiciones estándares tales como NCS en DMF. En la segunda etapa, la esterificación se puede lograr mediante métodos estándares incluyen pero no limitados a la esterificación de Fisher (MeOH, H2S04) , reacción con TMSCHN2 o TMSC1 en MeOH. La aminopiridina 123 se puede preparar como es descrito en lo anterior para la aminopiridina 120 con la excepción de que la adición de azida de sodio se puede realizar a temperatura ambiente. La ciclización (lograda como es descrito anteriormente por imidazopiridina 121) seguido por la saponificación básica estándar da el imidazo piridina 124. El hidroxamato 125 se puede preparar a partir de ya sea imidazo piridina 121 o 124 utilizando procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a EDCI/HOBt, PyBOP o DIC y la idroxilamina apropiada. Alternativamente, el hidroxamato 125 se puede preparar en dos etapas mediante · la conversión inicial al cloruro de ácido mediante métodos estándares seguido por la adición de la hidroxilamina. El Esquema 4 ilustra un método alternativo de preparación de compuestos de la Fórmula II. Una 2-aminopiridina apropiadamente funcionalizada 126 en un solvente orgánico adecuado tal como diclorometano o dicloroetano se hace reaccionar con un ácido de Lewis tal como bromuro zinc y producto de condensación (127) como es divulgado por Katritzky y colaboradores, (J. Org. Che . , 2003, 68, 4935-4937: J. Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213) para proporcionar el sistema de anillo de 3-dialquiaminoimidazo [ 1, 2-a] piridina 128. Los productos de condensación 127 (es decir, condensación de un glioxal, benzotriazol y una amina secundaria) se puede generar utilizando benzotriazol, glioxal y cualquier amina secundaria apropiada incluyendo, pero no limitados a dimetilamina, dietilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, 1-metilpiperazina, N-metilo alilamina, alilamina y N-iaetil bencilamina. El éster 128 se hidroliza mediante métodos de saponificación estándares y el ácido resultante se puede convertir al hidroxamato 129 mediante procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a EDCI/HOBt, PyBOP, o DIC y la hidroxilamina apropiada. Alternativamente, el hidroxamato 129 se puede preparar en dos etapas mediante la conversión inicial del ácido carboxilico al cloruro de ácido o éster activado mediante métodos estándares seguido por la adición de la hidroxilamina. El Esquema 5 ilustra un método alternativo de preparación de los compuestos de la Fórmula II. La preparación de 3-aminometilimidazo [1,2-a Jpiridinas 131 utilizando el procedimiento de reacción de Mannich modificado desarrollado por ercher y colaboradores, (manuscrito en preparación) es ilustrado. La reacción generalmente se lleva a cabo al combinar formaldehido acuoso al 37% y una amina adecuada en acetonitrilo/agua 1:1. Varias aminas secundarias se pueden emplear incluyendo pero no limitadas a pirrolidina, piperadina, morfolina, dimetilamina, N-BOC-piperazina y 1-metilpiperazina. La solución de amina y formaldehido se agita durante aproximadamente media hora tiempo después del cual se adicionan secuencialmente triflato de escandio y la imidazo [1, 2-a]piridina apropiada 130. La reacción de Mannich de preferencia se cataliza por un triflato de lantanuro del grupo IIIA, de preferencia triflato de escandio, aunque alternativamente se puede realizar usando un exceso de ácido prótico (AcOH o HCI) o temperaturas elevadas. El Esquema 6 ilustra un método alternativo de preparación de compuestos de la Fórmula II. En el Esquema 6, la preparación de 3-aminometilimidazo [1, 2-a] piridinas 134 por la vía de la alquilación reductora es ilustrada. En la etapa 1, la 3-aminometilimidazo [1, 2-a] piridina 133 se prepara a partir de la 3-formil-imidazo [1, 2-a] piridina 132 apropiada y una amina adecuada usando métodos de reducción estándares tales como Na(CN)BH3, Na(0Ac)3BH, NMe4BH (OAc) 3 con o sin la adición de ácido acético en un solvente orgánico no reactivo adecuado tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o tetrahidrofurano . La aminación reductora realmente se realiza mediante el tratamiento del derivado de aldehido 132 con la amina y ácido acético en tetrahidrofurano a temperatura ambiente seguido por la adición de Na(0Ac)3BH. En casos donde R" v= H, la amina secundaria correspondiente 133 puede ser opcionalmente protegida, por ejemplo con un grupo protector inestable de ácido tal como carbamato de ter-butilo (BOC) para facilitar el manejo en etapas subsecuentes. En la etapa 2, el éster se hidroliza mediante métodos de saponificación estándares, y el ácido resultante se puede convertir a hidroxamato 134 mediante procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a EDCI/HOBt, PyBOP o DIC y la hidroxilamina apropiada. Alternativamente, el hidroxamato 134 se puede preparar en dos etapas mediante la conversión inicial del ácido carboxilico al cloruro de ácido o éster activado mediante métodos estándares seguido por la adición de la hidroxilamina. Los grupos protectores si están presentes, son removidos después del acoplamiento. El Esquema 7 ilustra un método de preparación de compuestos de la Fórmula, III. En el Esquema 7 la preparación de derivados de 3-alquil- [4, 3-a] triazolo [3, 4-a] piridina es ilustrada. El compuesto 136 se prepara a partir del compuesto 135 en un proceso de dos etapas. Un derivado de 2-cloropiridina 135 adecuadamente funcionalizado se convierte a la 2-hidrazinopiridina mediante la reacción con hidracina. La reacción generalmente se realiza mediante la reacción de hidracina con el derivado de 2-cloropiridina 135 en un solvente orgánico no reactivo tal como DMF o DMA a temperatura elevada (50 a 100°C) . La 2-hidrazinopiridina luego se asila con el haluro de ácido carboxilico apropiado tal como fluoruro, cloruro o bromuro, o el anhídrido de ácido carboxilico apropiado o anhídrido mezclado en un solvente orgánico no reactivo adecuado tal como diclorometano, y en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, para proporcionar el intermediario 136. La acilación de la 2-hidrazinopiridina alternativamente se puede realizar mediante procedimientos de acoplamiento de péptido estándares con el ácido carboxilico apropiado y el reactivo de acoplamiento apropiado, incluyendo pero no limitados a EDCl/HOBt, PyBOP o DIC. El intermediario 136 se convierte a 3-alquil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridina 137 mediante el tratamiento con un exceso de oxicloruro de fósforo en diclorometano a reflujo. El éster 137 se hidroliza mediante métodos de saponificación estándares, y el ácido resultante 138 se puede convertir a idroxamato 139 mediante procedimientos de acoplamiento de péptidos estándares incluyendo pero no limitados a EDCl/HOBt, PyBOP o DIC y la hidroxil amina apropiada. Alternativamente, el hidroxamato 139 se puede preparar en dos etapas mediante la conversión inicial del ácido carboxílico al cloruro ácido o éster activado mediante métodos estándares seguido por la adición de la hidroxilamina . El Esquema 8 ilustra un método de preparación de compuestos de la Fórmula IV. En el Esquema 8, se ilustra la síntesis de derivados de 3-metil-benzo [c] isoxazol . El compuesto 141 se prepara a partir del compuesto 140 en un proceso de dos etapas. El éster metílico 140 se trata con azida de sodio en 3:1 acetona/agua a temperatura elevada (reflujo) para efectuar la sustitución nucleofílica. El derivado de 4-azido luego se aisla y se calienta en agua a reflujo para efectuar la ciclización al sistema de anillo de benzo [c] isoxazol 141. El éster 141 se hidroliza mediante métodos de saponificación estándares, y el ácido carboxílico resultante se puede convertir a hidroxamato 142 mediante procedimientos de acoplamiento de péptido estándares incluyendo pero no limitados a EDCI/HOBt, PyBOP o DIC y la hidroxilamina apropiada. Alternativamente, el hidroxamato 142 se puede preparar en dos etapas mediante la conversión inicial del ácido carboxilico al cloruro de ácido o éster activado mediante métodos estándares seguido por la adición de la hidroxilamina. El Esquema 9 ilustra un método de preparación de compuestos de la Fórmula V. La" 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina 143 se puede convertir a amino piridina 144 en una secuencia de tres etapas. En la primera etapa, el acoplamiento de Sonagashria usando TMS-acetileno, Cul, base de amina, catalizador de paladio y solvente orgánico tal como DME, THF o DMF a temperaturas de 25 a 100°C da la piridina nitroacetilénica . Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, PdCl2 (dppf) , Pd(Ph3P)«i, Pd(PP.3)2Cl2 y Pd2dba3/d pf . Las bases de amina adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, Et3N, base de Hunig y diisopropil amina. La amino piridina 144 luego se prepara mediante la remoción del grupo TMS bajo condiciones estándares tal como K2CO3 en MeOH, seguido por la reducción del grupo nitro utilizando ya sea polvo de Zn/AcOH, Fe o SnCl2/MeOH. Para Z = H, la amino piridina 144 se utiliza directamente en la reacción de ciclización. Cuando Z = Cl, la aminopiridina 144 se halógena bajo condiciones estándares con NCS en DMF y luego se lleva a cabo la ciclización. Cuando Z = F, el intermediario 2-cloro-3-aminopiridina se trata con KF, Kryptofix en DMSO para preparar la amino piridina 145. La ciclización para dar pirazolo [1, 5-a] piridina 146 se realiza al tratar la aminopiridina 145 con O- (4-nitrofenil) -hidroxilamina en un solvente orgánico adecuado tal como DMF a temperatura ambiente en la presencia de una base tal como K2CO3. El ácido carboxilico 149 se puede preparar, por ejemplo, utilizando una de las siguientes rutas. Una ruta involucra el acoplamiento cruzado mediado por paladio con bromobenceno apropiadamente sustituido y aminopirazolo [1, 5-a] iridina 146. Sn este caso, el acoplamiento cruzado se puede realizar con catalizador de paladio y solvente orgánico tal como DME, THF, dioxano y tolueno a temperaturas de 60 a 120°C. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, Pd(OAc)2/ ' PdCl2 (dppf) , Pd2(bda)3 y Pd(dba)2. Los ligandos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ?????, DPPF y (o-tol)3P. Las bases de amina adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, MaOt-Bu, KOt-Bu y Cs2C03. La segunda ruta involucra la reacción de SNAr con aminopirazolo [1, 5-a] piridina 146 y el 2-fluoronitrobenceno apropiadamente sustituido. En este caso, el acoplamiento se puede realizar al mezclar los dos componentes en un solvente orgánico adecuado tales como xilenos, tolueno, DMSO o DMF a temperaturas elevadas (80 a 150°C) . Opcionalmente, una base se puede emplear en el acoplamiento de SNAr tal como K2C03 o CS2CO3. El ácido carboxilico 149 luego se preparar mediante la funcionalización del anillo aromático seguido por la oxidación. En el primer caso, la funcionalización involucra la halogenacion bajo condiciones estándares con ya sea NCS o NBS en DMF. En el segundo caso, la funcionalización involucra la química de Sandmeyer para convertir el nitroareno en el areno deseado o arilhaluro (reducción del grupo nitro; diazonación; halogenacion o protonación) . En ambas rutas, la última etapa para preparar el ácido carboxilico 149 es la oxidación de la porción de toluilo. Esto se puede lograr utilizando métodos estándares incluyendo pero no limitados a KMn04, NaOCI/ uCl3 o Na2Cr207/HCl . El ácido carboxilico resultante 149 no se puede convertir a hidroxamato 150 mediante procedimientos de acoplamiento de péptido estándares incluyendo pero no limitados a EDCI/HOBt, PyBOP o DIC y la hidroxilamina apropiada. Alternativamente, el hidroxamato 150 se puede preparar en dos etapas mediante la conversión inicial del ácido carboxilico al cloruro de ácido o éster activado mediante métodos estándares seguido por la adición de la hidroxilamina. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrata o del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico-, pancreático, pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovárico, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides. En otra modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocito en un mamífero que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, .enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, excema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de calidad prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma,- glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide . La invención también se relaciona a un método para tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una modalidad, el método se relaciona al tratamiento del cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovárico, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides. En otra modalidad, el método se relaciona al tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzima, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas, ¦ inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . La invención también se relaciona a un método para tratar pancreatitis o enfermedad del riñon en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención también se relaciona a un método para prevenir el implante de blastocito en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención también se relaciona a un método para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una modalidad, el método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tal como psoriasis, excema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de calidad prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos e hidratos de los compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que se han diagnosticado por tener psoriasis, restenosis, aterosclerosis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, CM L, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de región anal, cáncer del estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, testicular, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de los tubos de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o adrenales) , sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pené, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfociticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ejemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma CNS primario, tumores del eje espinal, gliomas del talla cerebral o adenomas de pituitaria) . Esta invención también se relaciona a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco y del agente quimioterapéuticb son con untamente efectivas en inhibir el crecimiento celular anormal. Muchos agentes quimioterapéuticos son actualmente conocidos en la técnica. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor del crecimiento, ' inhibidores del ciclo de celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos. Esta invención además se relaciona a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero o tratar un desorden hiperproliferativo, el método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con terapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, está en combinación con la terapia de radiación efectiva en inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el desorden hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidas en el arte, y estas técnicas se pueden utilizar en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como es descrito en la presente. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden transformar las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación para propósitos de exterminar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención además se relaciona a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, esta cantidad que es efectiva en sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para averiguar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente.

La invención también se relaciona a un método y una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, un profármaco del mismo, o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti-angiogénesis, inhibidores de transducción de señal y agentes antiproliferativos . Los agentes anti-angiogénesis, tal como los inhibidores de MMP-2 (matrix-metaloprotienasa 2) , inhibidores de MMP-9 (matrix-metaloprotienasa 9) e inhibidores COX-II (ciclooxigenasa II) , se pueden utilizar en conjunción con un compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores de COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib) , valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de matrix metaloprotienasa útiles se describen en O 96/33172 (publicada el 24 de Octubre de 1996) , WO 96/27583 (publicada el 7 de Marzo de 1996) , Solicitud de Patente Europea No. 97304971.1 (presentada el 8 Julio de 1997), Solicitud de Patente Europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de Octubre de 1999)., WO 98/07697 (publicada el 26 de Febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 Enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de Agosto 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de Julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606,046 (publicada el 13 de Julio 1994), Publicación de Patente Europea 931,788 (publicada el 28 de Julio de 1999) , WO 90/05719 (publicada el 31 de Mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de Octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de Octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de Junio de 1999) , Solicitud Internacional de PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), Solicitud de Patente Europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999) , Solicitud de Patente de la Gran Bretaña No. 9912961.1 (presentada el 3 de Junio de 1999), Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/148,464 (presentada el 12 de Agosto de 1999) , Patente Norteamericana 5,863,949 (expedida el 26 de Enero de 1999), Patente Norteamericana 5,861,510 (expedida el 19 de Enero de 1999) y Publicación de Patente Europea 780,386 (publicada el 25 de Junio de 1997), todas las cuales son incorporadas en la presente en sus totalidades por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad que inhibe MMP-1. Más preferidos, son aquellos que selectivamente inhiben MMP-2 y/o MMP-9 con relación a las otras matrix-metaloproteinasas (es decir, , MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13) .

Los términos "crecimiento celular anormal" y "desorden hiperproliferativo" se utilizan intercambiablemente en esta solicitud. "Crecimiento celular anormal"1, como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos regulatorios normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto) . Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferan al expresar una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de una tirosina quinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliterativas en las cuales se presenta activación aberrante de tirosina quinasa; (3) cualquiera de los tumores que proliferan mediante tirosina quinasas receptoras; (4) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la activación de serina/treonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se presenta la activación aberrante de serina/treonina quinasa. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o condición al cual tal término aplica, o uno o más síntomas de tal desorden o condición. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al acto de tratar como "tratando" se define inmediatamente en lo anterior. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tal como el compuesto particular, la condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en la necesidad del tratamiento, pero no obstante puede ser rutinariamente determinado por un experto en la técnica. ?Tratamiento" se propone para dar a entender por lo menos la ¦mitigación de una condición de enfermedad en un mamífero, tal como un humano, que es afectado, por lo menos en parte, por la actividad de MEK, e incluye, pero no está limitado a, la prevención de la condición de enfermedad que ocurre en un mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra que está predispuesto a tener la condición de enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado por tenerla; la modulación y/o e inhibiendo de la condición de enfermedad; y/o el alivio de la condición de enfermedad. Con el fin de utilizar un compuesto de la Fórmula I-V o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, éster normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I-V, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , por administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido como un aero"sol liquido) , para la administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular o como supositorio para la dosificación rectal) . Por ejemplo, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores . Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación o desintegración tal como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden estar no recubiertas o recubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden ser en la forma de cápsulas de gelatina dura en la cual el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en la cual el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma finamente en polvo junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo polioxetilen estearato) o productos de condensación de óxido de etileno con los alcoholes alif ticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tal como sacarosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente de espesamiento tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes soborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalmente contienen los ingredientes activos junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión son e emplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina liquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren de manera natural tal como la goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que ocurren naturalmente tal como soya, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores . Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tal como glicerol, propilenglicol, sorbitol, espártame o sacarosa, y también pueden contener un demulcente, conservador, saborizantes y/o agente colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una solución acuosa o aceitosa inyectable, estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes humectantes apropiados y agentes de suspensión, que se han mencionado en lo anterior. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo una solución 1, 3-butanodiol . Las formulaciones de supositorio se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, generalmente se pueden obtener al formular un ingrediente activo con un vehículo o diluyente tópicamente aceptable convencional, utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para la administración mediante insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 /ra o mucho menor, el polvo mismo que comprende ya sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tal como lactosa. El polvo para la insuflación luego se retiene convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 de ingrediente activo para el uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se utiliza para la insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio . Las composiciones para administración mediante inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para surtir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Los propelentes de aerosol convencionales tales como los hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos pueden ser utilizados y el dispositivo en aerosol convenientemente se arregla para suministrar una cantidad dosificada de ingrediente activo. Para información adicional sobre formulaciones, ver el capitulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, que es específicamente incorporado en la presente por referencia. La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual necesariamente variará dependiendo del sujeto tratado, la severidad del desorden o condición, la proporción de administración, la disposición del compuesto y el buen juicio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 por kg de peso del cuerpo por día, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0.05 a 7 g/día, de preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antedicho puede ser mayor que el adecuado, mientras que en otros casos todavía dosis más grandes pueden ser empleadas sin causar ningún efecto colateral perjudicial, siempre y cuando tales dosis más grandes sean primero divididas en varias dosis pequeñas para la administración por todo el día. Para la información adicional sobre las rutas de administración y regímenes de dosificación, ver el Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensivo Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, que es específicamente incorporado en la presente por referencia. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I-V naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y la severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con los principios de medicina bien conocidos. Los compuestos de esta ' invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de estados- de enfermedad que beneficiarían la inhibición de ME . Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede aplicar en combinación con una o' más de otras sustancias anti-tumorales, incluyendo, pero limitadas a, inhibidores mitóticos tales como vinblastina; agentes alquilantes tales como cis-platina, carboplatina y ciclofosfamida; anti-metabolitos tales como 5-fluorouracilo, citosina arabinosido e hidroxiurea; o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos divulgados en la Solicitud de Patente Europea No. 239362 tal como ácido N- (5- [N- (3, 4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil) -N-metilamino] -2-tenoil) -L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores de transducción de señal, tal como agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmicos) , tal como los anticuerpos EGRF, anticuerpos EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR tales como los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca) y BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim) ; inhibidores de VEGF tales como SU-6668 (Sugen Inc. de South Francisco, California, EUA) o el anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South Francisco, California; inhibidores del ciclo celular; antibióticos de intercalación tales como adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferona; y anti-hormonas tales como anti-estrógenos tales como NolvadexTM (tamoxifen) ; o, por ejemplo anti-andrógenos tal como CasodexTM (4f -ciano-3- ( 4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metil-3' - ( trifluorometil) propionanilida) . Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Aunque los compuestos de la Fórmula I-V son principalmente de valor como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre) , ellos también son útiles cada vez que se requiera para inhibir los efectos de ME . Asi, ellos son útiles como estándares farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación para nuevos agentes farmacológicos . La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. MEK-1 (2-393) constitutivamente activo, His-marcado N-terminal 6 se expresa en E. coli y la proteina se purifica por métodos convencionales [Ahn y colaboradores, Science 1994, 265, 966-970) . La actividad de MEK1 se estima al medir la incorporación de y-33P-fosfato a partir de ?-33?-ATP sobre la ERK2 es marcada N-terminal, que se expresa en E. coli y se purifica mediante métodos convencionales, en la presencia de MEK-1. El ensayo se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 cavidades. La mezcla de incubación (100 L) comprende Hepes 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, ß-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 µ?, DTT 5 mM, MEK1 5 nM y ERK2 1 µ?. Los inhibidores se suspenden en DMSO, y todas las reacciones, incluyendo los controles se realizan en una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 10 µ? (con 0.5 µ?? de ?-33P-ATP/cavidad) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Un volumen igual TCA al 25% se adiciona para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas son atrapadas sobre placas de filtro de fibra de vidrio B, y ATP marcado en exceso se deslavado utilizando un recolector Tomtec MACH III. Las placas se dejan secar con aire antes de la adición de 30 µL/cavidad de Packard Microscint 20 y las placas se cuentan usando un Packard TopCount. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 50 micromolar. Los compuestos ' epresentativos de la presente invención, que están comprendidos por la presente invención incluyen, pero no están limitados a los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición de ácido de base farmacéuticamente aceptable o profármacos de los mismos. Los ejemplos presentados enseguida se proponen para ilustrar modalidades particulares de la invención, y no se proponen para limitar el alcance de la especificación o las reivindicaciones de ninguna manera. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, son incorporadas en la presente por referencia. EJEMPLOS Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se va a entender que estos ejemplos no limitan la invención y solamente se proponen para sugerir un método para practicar la invención. Las personas expertas en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden ser adaptadas fácilmente para preparar un número de otros inhibidores de MEK de la invención, y métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran que están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede realizar exitosamente mediante modificaciones evidentes para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, al proteger apropiadamente grupos interferentes, al utilizar otros reactivos adecuados conocidos en la técnica diferentes a aquellos descritos, y/o al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones divulgadas en la presente o conocidas en la técnica serán reconocidas que tiene aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. En los ejemplos descritos enseguida, a menos que se indique de otra manera todas las temperaturas están expuestas en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique de otra manera. Tetrahidrofurano (THF) , N, N-dimetilformamida (DMF) , diclorometano, tolueno, dioxano y 1, 2-difluoroetano se adquirieron de Aldrich en botellas selladas seguras y se utilizaron como se recibieron. Las reacciones expuestas enseguida se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (á menos que se establezca de otra manera) en solventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon típicamente con septums de caucho para la introducción de los substratos y reactivos por la vía una jeringa. El material de vidrio se secó en el horno y/o se secó con calor secado. La cromatografía de columna se hizo en un sistema Biotage (Manufactire : Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho SepPak de sílice (Waters) . Los espectros de 1H- MR se registraron en un instrumento Bruker que opera a 300 MHz o en un instrumento Varían que opera a 400 MHz. Los espectros de 1H-NMR se obtuvieron como soluciones de CDCI3 (reportados en ppm) , usando cloroformo como el estándar de referencia (7.25 ppm). Otros solventes de NMR se utilizaron como es necesario. Cuando las multiplicidades de máximos se reportan, las siguientes abreviaciones son utilizadas: s (singulete) , d (doblete), t (triplete) , m (multiplete) , br (ampliado), dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) . Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se reportan en Hertz (Hz) . Ejemplo 1 Síntesis de ácido 6- (4-bromo-2-Glorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (9a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 9a se muestra en la Figura 1. Etapa A: Preparación de ácido 5-bromo-2, 3, 4-trifluorobenzoico (2) : A una solución de l-bromo-2, 3, 4-trifluorobenceno (1) (5.0 mL, 41.7 mmol) en THF (120 mL) se adicionó LiHMDS (solución 2.0 M, 21 mL, 42 mmol) a -78°C. Después de la agitación durante 1 hora a -78°C, la mezcla se adicionó a una solución de C02 en THF (1 L) . El baño de hielo seco se removió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con HC1 acuoso al 10% (835 mL) , se concentró y se lavó con éter (250 mL) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso al 5% (300 mL) y agua (100 mL) . La capa acuosa se acidificó (pH 0) con HC1 concentrado. La suspensión resultante se extrajo con éter (2 x 300 mL) , se secó sobre MgSOí, se filtró, se concentró bajo presión reducida para dar 7.70 g (72% de rendimiento) del producto deseado (2) . Etapa B: Preparación de ácido 5-bromo-2- (2-clorofenilamino) -3, -difluorobenzoico (3) : A una solución de LiHMDS (49.0 mL, 2 M en THF/heptano) en THF (40 mL) se adicionó 2-clorofenilamina (6.50 mL, 60.6 mmol) a -78 °C. Después de la agitación vigorosa durante 10 minutos, se adicionó una solución de ácido 5-bromo-2, 3, 4-trifluorobenzoico (2) (7.70 g, 30.2 mmol) en THF (60 mL) . El baño de hielo seco se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se trató con HC1 acuoso al 10% (75 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSC>4 , se filtraron y se concentraron. La purificación mediante trituración con CH2CÍ2 hirviendo dio 7.24 g (66%) del ácido deseado (3) como un sólido amarillo. Etapa C: Preparación de éster metílico de ácido 5-bromo-2- (2-clorofenilamino) -3, 4-difluorobenzoico (4) : A una solución de ácido 5-bromo-2- (2-clorofenilamino) -3, 4-difluorobenzoico (3) (4.50 g, 12.4 mmol) en una mezcla 3:1 de THF:MeOH (32 mL) se adicionó (trimetilsilil) -diazometano (8.10 mi de una solución 2 M en hexanos) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se detuvo con ácido acético, se diluyó ,con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó (MgSC>4 ) y se concentró bajo presión reducida para dar 4.35 g (93%) del éster metílico deseado (4) . Etapa D: Preparación de éster metílico de ácido 2- (2-clorofenilamino) -3, 4-difluoro-5-trimetilsilaniletinilbenzoico (5) : Una mezcla de éster metílico de ácido 5-bromo-2- (2-clorofenilamino) -3, 4-difluorobenzoico (4) (101 mg, 0.268 mmol), TMS-acetileno (0.045 mL, 0.31 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18.7 mg, 0.0261 mmol), Cul (5.1 mg, 0.027 mmol) e i-Pr2NH (0-.075 mL, 0.53 mmol) en THF (1.5 mL) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4CI acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage ( exano al 100% a EtOAc al 1% en hexano) dio 81.3 mg (77% de rendimiento) del producto deseado (5) . Etapa E: Preparación de éster metílico de ácido 5-acetil-2- (2-clorofenilamino) -3, 4-difluorobenzoico (6) : Una mezcla de éster metílico de ácido 2- (2-clorofenilamino) -3, 4-difluoro-5-trimetilsilaniletinilbenzoicoa (5) (79.4 mg, 0.20 mmol) , HgS04 (59.8 mg, 2.0 mol) y H2SO4 concentrado (0.02 mL, 0.40 mmol) en acetona acuosa al 80% (2.5 mL) , se calentaron a reflujo durante 48 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró para dar 50.1 mg (73%) del producto deseado (6) . Etapa F: Preparación de éster metílico de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluorometilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (7) : t-BuOK (0.47 mL, 1.0 M en THF) se adicionó a propan-2-ona oxima (35 mg, 0.47 mmol). Después de la agitación, durante 30 minutos, se adicionó THF (0.5 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Una solución de éster metílico de ácido 5-acetil-2- (2-clorofenilamino) -3 , 4-difluorobenzoico (6) (50. 0 mg, 0.147 mmol) en THF (1 mL) se adicionó. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 0°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se detuvo con NH4CI acuoso saturado, se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el éster metílico de ácido 5-acetil-2- (2-clorofenilamino) -3-fluoro-4-isopropilidenamino-oxibenzoico. La oxima recuperada se suspendió en una mezcla 1:1 de HC1 acuoso al 5% y MeOH (30 mi) y se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO,}) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (cloruro de metilo al 40% en hexanos) proporcionó 17 mg (35% para las dos etapas) del producto deseado (7) . Etapa G: Preparación de éster metílico de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzor [d] isoxazol-5-carboxílico (8a) : Ester metílico de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (7) (18.6 mg, 0.0556 mmol) y N-bromosuccinimida (12.0 mg, 0.0667 mmol) se agitó en DMF (1 mL) durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en "columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionó 12.6 mg (55%) del producto deseado (8a). Etapa H: Preparación de ácido 6- (4-7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (9a) : A una solución de éster metálico de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (8a) (200 mg, 0.48 mmol) en THF-agua (3 mL/1.5 mL) se adicionó LiOH acuoso (1 M, 1.00 mL) a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con HC1 acuoso (1 M) , se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc/THF. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 191.5 mg (99%) del ácido crudo (9a) que se utilizó sin purificación adicional. MS APCI (-) m/z 397, 399 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dff) d 9.55 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 6.97 (t, 1H) , 2.60 (s, 3H) : 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) -140.15 (s) . Ejemplo 2 Síntesis de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (10a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 10a se muestra en la Figura 1. A una solución de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenxlamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] -isoxazol-5-carboxxlico (9a) (50.0 mg, 0.125 mmol) en DMF (1 inL) se adicionó HOBt (24.6 mg, 0.161 mmol), Et3N (0.060 mL, 0.43 mmol), O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (15.5 mg, 0.178 mmol) y clorhidrato de 1- (3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) (32.2 mg, 0.168 mmol) a temperatura ambiente. Después de 6 días, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con N¾C1 acuoso saturado, salmuera, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (MeH al 0.5% en CH2C12) para dar 27.6 mg (47% de rendimiento) del producto deseado (10a) . MS APCI (-) /z 466, 468 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. ½ MR (400 MHz, CD30D) 6 7.82 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 6.74 (dd, 1H) , 3.73 (d, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.16 (m, 1H) , 0.55 (m, 2H) , 0.28 (m, 2H) : 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -140.96 (s) . Ejemplo 3 Síntesis de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxilico (2-hidroxietoxi) -amida (12a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 12a se muestra en la Figura 2. Etapa A: Preparación de ácido 6-4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-benzo [d] isoxazol-5-carboxilico (2-viniloxietoxi) -amida (lia): A una solución de ácido 6- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxilico (10a) (75.2 mg, 0.188 mmol) en DMF (1.5 mL) se adicionó HOBt (38.2 mg, 0.249 mmol) , Et3N (0.080 mL, 0.571 mmol), 0- (2-viniloxietil) hidroxilamina (28.5 mg, 0.276 mmol) y EDCI (47.2 mg, 0.246 mmol) a temperatura ambiente. Después de 6 dias, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI acuoso saturado, salmuera, NaHCÜ3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (MeOH al 3% en CH2C12) para dar 57.8 mg (63%) del producto deseado (lia) . Etapa B : Preparación de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxilico (2-hidroxietoxi) -amida (12a): Una solución de ácido 6- (4-bromo-2-cl'orofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (2-viniloxietoxi) amida (11a) (55.4 mg, 0.114 mmol) y HC1 acuoso al (1 M, 0.23 mL) en EtOH (3 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6-7 con NaOH acuoso (2 M) . La reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró in vacuo para dar 50.2 mg (96% de rendimiento) del producto deseado (12a) . MS APCI (-) m/z 456, 458 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.87 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 6.74 (dd, 1H) , 4.01 (t, 2H) , 3.74 (t, 2H) , 2.60 (s, 3H) : 19F NMR (376 MHz, CD3OD)-140.85 (s) . Ejemplo 4 Síntesis de N- [6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carbonil] -metanosulfonamida (13a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 13a se muestra en la Figura 3. Una mezcla de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (9a) (41 mg, 0.102 mmol) y carbonildiimidazol (23 mg, 0.140 mmol) en THF (1 mL) se agitó a 50°C en un reactor de tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y metanosulfonamida (17 mg, 0.179 mmol) se adicionó seguido por DBU (0.025 mL, 0.164 mmol). Después de la agitación a 50°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, HC1 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (MeOH al 7% en CH2CI2) proporcionó 34 mg (65% de rendimiento) del producto deseado (13a) . MS APCI (-) m/z 474, 476 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.27 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 6.73 (t, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) : 19F NMR (376 MHz, CD30D) -141.84 (s) . Ejemplo 5 Síntesis de ácido 6- (2 , -dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (9b) esquema de reacción para la síntesis del compuesto 9b se muestra en la Figura 1. Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 6- (2, 4-diclorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5- carboxílico (8b) : Ester metílico de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (7) (129 mg, 0.384 mmol) y N-clorosuccinimida (57 mg, 0.421 mmol) se agitaron en DMF (5 mL) durante 16 horas. HC1 concentrado (3 L) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) . La capa orgánica se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (EtOAc al 5% en hexanos) proporcionó 73 mg (52%) del producto deseado (8b) . Etapa B: Preparación de ácido 6- (2, 4-diclorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (9b) : El compuesto 9b se preparó de acuerdo con la Etapa H del Ejemplo 1 utilizando éster metílico de ácido 6- (2 , 4-diclorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (8b) para proporcionar 68 mg (98% de rendimiento) del producto deseado (9b) . MS APCI (-) m/z 353, 355 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. ½ NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.04 (dd, 1H), 2.60 (s, 3H) : 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -140.36 (s) .

Ejemplo 6 Síntesis de ácido 6- (2 , -diclorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida (12b) 10 El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 12b, como se muestra en la Figura 4, se llevó a cabo de acuerdo con las Etapas A y B del Ejemplo 3 utilizando ácido 6- (2, 4-diclorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (9b) como el material de 15 partida para proporcionar 29 mg (38% de rendimiento para las dos etapas) de 12b. MS APCI (-) m/z 412, 414 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.87 (s, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 4.02 (t, 2H) , 3.75 (t, 2H), 2.60 (s, 3H) : 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -141.05 (s) . 20 Ejemplo 7 25 Síntesis de ácido 3-amino-6- (4-brorno-2-clorofenilamino) -7- fluorobenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (19) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 19 se muestra en la Figura 5. Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 2- (2-clorofenilamino) -5-ciano-3, 4-difluorobenzoico (15) : Una mezcla de éster metílico de ácido 5-bromo-2- (2-clorofenilamino) -3, -difluorobenzoico (14) (3.01 g, 7.99 mmol), 1,1' -bis difenilfosfino) ferroceno (dppf) (93 mg, 0.162 mmol) , Pd2dba3 (73 mg, 0.080 mmol) y Zn(CN)2 (573 mg, 4.78 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (NMP: 4.5 mL) se calentó en un reactor de tubo sellado. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo mediante la adición de 8 mL de una mezcla 4:1:4 (volumen) de N¾C1 saturado, NH4OH concentrado y agua, y se extrajo con una mezcla de EtOAc/THF. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una mezcla 4:1:4 (volumen) de NH4C1 saturado, NH40H concentrado y agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (dos veces : hexano al 100% a CH2CI2 al 35% en hexanos, luego CH2C12 al 30% en hexanos) proporcionó 1.33 g (52%) del producto deseado (15). Etapa B: Preparación de éster metílico de ácido 3-amino-6- (2-clorofenilamino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (17) : t-BuOK (3.80 mL de una solución 1.0 M en THF) se adicionó a una solución agitada de propan-2-ona oxima (285 mg, 3.82 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con THF (20 mL) y después de 30 minutos se enfrió a 0°C. Una solución de éster metílico de ácido 2- (2-clorofenilamino) -5-ciano-3, 4-difluorobenzoico (15) (600 mg, 1.86 mmol) en THF (5 mL) se adicionó. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se detuvo con NH4CI saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4C1 saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo (16) se diluyó con MeOH (10 mL) y una solución de HC1 2 M en éter dietílico (10 mL) se adicionó. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NaHC03 saturado y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (MeOH al 1.5% en CH2C12) proporcionó 399 mg (64%) del producto deseado (17) . Etapa C: Preparación de éster metílico de ácido 3-amino-6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (18) : El compuesto 18 se preparó de acuerdo con la Etapa G del Ejemplo 1 utilizando el compuesto 17 como el material de partida. Etapa D: Preparación de ácido 3-amino-6- (4-bromo-2- clorofenilamino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (19) : El compuesto 19 se preparó de acuerdo con la Etapa H del Ejemplo 1 utilizando éster metílico de ácido 3-amino-6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (18) como el material de partida para proporcionar 188 mg (98% de rendimiento) del compuesto 19. MS APCI (-) m/z 398,400 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 'd 9.47 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H) , 6.76 (s, 2H) : 19F MR (376 MHz, DMSO-dff)-141.48 (s). Ejemplo 8 Síntesis de ácido 3-amino-6- ( -bromo-2-cloro- nilamino) -7- fluorobenzo [d] isoxazol-5-carboxilico (2-hidroxietoxi) -amida (21) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 21, como se muestra en la Figura 6, se realizó de acuerdo con las Etapas A y B del Ejemplo 3 utilizando ácido 3-amino-6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluorobenzo [d] isoxazol-5-carboxílico (19) como el material de partida para proporcionar 16 mg (23% de rendimiento para las dos etapas) del compuesto 21. MS APCI (-) m/z 457, 459 (M+, Br, patrón de Cl) detectado. ½ NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.92 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) : 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) -140.64 (s) . Ejemplo 9 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8- cloroimidazo [1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (30) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 30 se muestra en la Figura 7. Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 4, 6-dicloronicotínico (22): P0C13 (100 mL, 1092 mmol) se adicionó a éster etílico de ácido 4, 6-dihidroxinicotínico ( J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1363) (20.0 g, 109 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y trietilamina (15.2 mL, 109 mmol) se adicionó gota a gota a una proporción tal para mantener la temperatura de la mezcla de reacción interna por debajo de 25°C. En la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego a 80°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació cuidadosamente sobre 2 L de hielo triturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El liquido café oscuro se purificó al pasar a través de un tapón de gel de sílice (CH2C12) para dar del producto deseado (22) como un sólido amarillo de baja fusión (18.7 g, 78%) . Etapa B: Preparación de ácido 4 , 6-dicloronicotinico (23) ; Hidróxido de sodio (40 mL, solución 6.25 M) se adicionó a una solución agitada de éster etílico de ácido 4,6-dicloronicotínico (22) (25.95 g, 118 mmol) en 4:1:1 THF/MeOH/agua (600 mL) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se acidificó a pH 2 con HC1 concentrado, se diluyó con 1:1 EtOAc/Et20 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El sólido blanquecino resultante se concentró dos veces a partir de tolueno para dar del producto deseado (23) como un sólido blanco (21.73 g, 96%) . Etapa C: Preparación de sal de clorhidrato de ácido 4- (4~bromo-2-clorofenilamino) -6-cloronicotínico (24) : LiHMDS (261 mL de una solución 1 M en hexanos) se adicionó gota a gota durante 30 minutos a una solución de 4-bromo-2-clorofenilamina (35.0 g, 172 mmol) en THF (80 mL) a -78°C. Después de 1 hora, ácido 4, 6-dicloronicotínico (23) (15.7 g, 81.7 mmol) se adicionó gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a 16 horas. La mezcla de reacción se detuvo con agua, se diluyó con EtOAc y se acidificó con HC1 1 M. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con EtOAc. Los sólidos se concentraron dos veces a partir de tolueno, se trituraron con CH2C12 y se colectaron por filtración. Los sólidos se concentraron adicionalmente a partir de tolueno (3x) seguido por el secado in vacuo para dar del producto deseado (24) que contiene una cantidad pequeña de agua (36.0 g) . Etapa D. Preparación de ácido 4- ( -bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotinico (25) : N-clorosuccinimida (13.0 g, 99.0 mmol) se adicionó a una suspensión de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -6-cloronicotinico (24) (32.54 g, 89.9 mmol) en DMF (500 mL) . La suspensión se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con bisulfito de sodio saturado (200 mL) y agua (1 L) dando por resultado la formación de un precipitado blanco espeso que se aisló por filtración y se lavó con agua. Los sólidos se' disolvieron en THF. Dos volúmenes de éter dietilico se adicionaron y la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NaSÜ4, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido naranja. El sólido se trituró con éter dietilico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (25) (13.34 g, 37%). MS (APCI-) m/z 393, 395, 397 (M-; patrón de Cl) detectado. Alternativamente, el ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotinico (25) se puede sintetizar mediante la ruta y procedimiento descritos enseguida.

N-Clorosuccinimida (56.5 g, 423 mmol) se adicionó porción a porción a una suspensión de éstermetilico de ácido 4, 6-dihidroxinicotínico (70.5 g, 385 mmol) en DMF (705 mL) . HCl concentrado (3.20 mL, 38.5 mmol) se adicionó. Después de la agitación durante 2.5 horas, el producto se precipitó con agua y Na2S203 (70 mL) . La suspensión se acidificó a pH 3 con HCl 2 M (30 mL) . Ester etílico de ácido 5-cloro-4,6-dihidroxinicotínico, del producto deseado se aisló como un sólido amarillo pálido (75.7 g, 90%) mediante filtración. MS ESI (+) m/z 218, 220 (M+, patrón de Cl) detectado. Ester etílico de ácido 5-cloro-4, 6-dihidroxinicotínoco (8.05 g, 37 mmol) se suspendió en oxicloruro de fósforo (30 mL, 296 mmol) . La mezcla se enfrió a 0°C y trietilamina (5.16 mL, 37.0 mmol) se adicionó. La reacción se calentó a 60°C durante tres horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se vació sobre hielo, se agitó durante 15 minutos y se extrajo con acetato de etilo (2x) y éter dietilico (Ix) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x) , se secaron sobre Ma2S0 y se concentraron a un liquido café. El producto crudo se pasó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con diclorometano . El éster etílico de ácido 4,5,6-tricloronicotínico, del producto deseado se obtuvo como un liquido amarillo (7.76 g, 82%). Hidróxido de sodio (solución 1.0 M, 61.0 mL, 61.0 mmol) se adicionó a una solución de éster etílico de ácido 4, 5, 6-tricloro-nicotínico (7.76 g, 30.5 mmol) en 4:1 THF/MeOH (150 mL) . Después de la agitación durante 30 minutos, la reacción se acidificó a pH 1 mediante la adición de HC1 concentrado, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3x) y salmuera (2x) , se secó sobre Na2SC y se concentró para proporcionar el producto deseado, ácido 4,5,6-tricloronicotínico, como un sólido blanquecino (6.77 g, 98%). LiHMDS (solución 1.0 M en. hexanos, 53.0 mL, 53.0 mmol) se adicionó gota a gota a una solución agitada de 4-bromo-2-clorofenilamina (7.10 g, 35·.0 mmol) en THF (15 mL) se enfrió a -78°C. Después de una hora, ácido 4,5,6-tricloronicotínico (3.73 g, 16.5 mmol) se adicionó gota a gota a una solución en THF (12 inL) . La reacción se dejó calentando a temperatura ambiente lentamente mientras que se agita durante la noche. La suspensión se diluyó con HC1 1 M y acetato de etilo, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron a un sólido de color canela. El sólido se trituró con éter dietilico durante la noche y los sólidos se aislaron por filtración para proporcionar el producto deseado (25) como un sólido de color canela (4.85 g, 75%) . MS APCI (-) m/z 395, 391 (M-;. Cl, patrón de Br) detectado . Etapa E. Preparación de éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotínico (26) : Trimetilsilildiazometano (solución 2.0 M en hexanos, 37 mL, 74 mmol) se adicionó lentamente a una suspensión de ácido 4- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -5, 6-dicloro-nicotínico (25) (14.67 g, 37 mmol) . Después de que se completó la adición la suspensión resultante se diluyó con hexanos (600 mL) y los sólidos se aislaron por filtración lavando con hexanos. El producto deseado se aisló como un sólido blanquecino (10.06 g) . Los lavados de hexano se concentraron y los sólidos pasaron a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con diclorometano . La concentración de las fracciones que contienen producto proporcionó 3.83 g adicional de producto deseado (26) para un total de 13.89 g (91%). MS (APCI+) m/z 409, 411, 413 (M+; Cl, patrón de Br) detectado. Etapa F. Preparación de éster metílico de ácido 6-azido-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloronicotinico (27) : Azida de sodio (4.4 g, 68 mmol) se adicionó a una suspensión de éster metílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotínico (26) (13.89 g, 33.8 mmol) en DMF (200 mL) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua (600 mL) y el precipitado blanco resultante se colectó por filtración y se lavó con agua. Los sólidos se disolvieron en THF. Dos volúmenes de éter dietílico se adicionaron y la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró in vacuo al producto deseado (27) como un sólido amarillo claro (12.94 g, 92%) . Etapa G. Preparación de éster metílico de ácido 6-Amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloro-nicotínico (28) : Polvo de zinc (10 g, 155 mmol) se adicionó porción a porción a una suspensión de éster metílico de ácido 6-azido-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloronicotínico (27) (12.94 g, 31 mmol) en 3:1 diclorometano/ácido acético (300 mL) . Después de quince minutos la mezcla de reacción se vació en 700 mL de acetato de etilo, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La solución orgánica se secó sobre NaSC , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (28) como un sólido blanquecino (11.85 g, 98%) . MS (APCI+) m/z 390, 392, 394 (M+; Cl, patrón de Br) detectado . Etapa H. Preparación de éster metílico de ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxílico (29) : Cloroacetaldehído (solución acuosa al 50%, 0.70 mL, 5.7 mmol) se adicionó a una suspensión de éster metílico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloronicotínico (28) en DMF (7 mL) contenido en tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante cuatro horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y agitando durante 1 noche. La solución café oscura se diluyó con agua (70 mL) el precipitado café claro resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua. Los sólidos se disolvieron en THF. Dos volúmenes de acetato de etilo se adicionaron y la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido café. El filtrado acuoso se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se secaron sobre NaS04, se filtraron y se concentraron in vacuo. Este material se combinó con el sólido café previamente aislado y el material combinado se sometió a la cromatografía en columna (diclorometano, seguido por 20 : 13 diclorometano/metanol) . El producto deseado (29) se aisló como un sólido amarillo claro (0.752 g, 64%) . MS (APCI+) p?/,t 414, 416, 418 (M+; Cl, patrón de Br) detectado. Etapa I . Preparación de ácido 7- (4-bromo-2- clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxilico (30) : Hidróxido de sodio (solución acuosa 1.0 M, 14.6 mL, 14.6 mmol) se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxilico (29) en metanol (30 mL) y la solución' se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se removió mediante la evaporación rotatoria y la solución se diluyó con agua y se acidificó a pH 2 mediante la adición de HC1 1.0 M. La suspensión acuosa se extrajo con 4:1 acetato de etilo/THF. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido naranja claro (30) . MS (APCI+) m/z 400, 402, 404 (M+: Cl, patrón de Br) detectado. XH NMR (400 MHz, metanol-d4) d 9.01 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.51 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera similar como se muestra en la Figura 7.

Acido 8-cloro-7- (2 , 4-diclorofenilamino) -imidazo [1 ,2- a]piridina-6-carboxílico MS APCI (+) m/z 356, 358 (M+, patrón de Cl) detectado. XH NMR (400 MHz, CD30D) 6 9.16 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 7.02 (d, 1H) .

Acido 8-cloro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -imidazo [1,2- a]piridina-6-carboxi1ico MS APCI (+) /z 432, 434 (M+, patrón de Cl detectado. ½ NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 9.31 (s, 1H) , 8.11 (s 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) ,' 7.37 (d, 1H) , 6.62 (t, 1H) .

Acido 8-cloro-7- (2 ,4-difluorofenilamino) -imidazo [1 ,2- a]piridina-6-carboxilico MS APCI (+) m/z 324, 326 (M+, patrón de Cl) detectado. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (t, 1H) , 6.96 (m, 2H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6)-118.9 (s), -124.8 (s) .

Acido 7- (4-bromo-2-metilfenilámino) -8-cloroimidazo [1 ,2- a]piridina-6-carboxi1ico MS APCI (+) m/z 380, 382 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ?? NMR (400 MHz, DMS0-d5) d 9.31 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.69 (S, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 2.28 (s, 3H) . Ejemplo 10 1-7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1 ,2-a]piridin- 6-il] -etanona Este compuesto se prepara a partir del compuesto 29, el producto del Ejemplo 9, Etapa H. El reactivo de Tebbe ^-cloro- -metilen [bis (ciclopentadienil) titanio] dimetil-aluminio, solución 1 M en tolueno, 0.12 mL, 0.12 mmol) se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -8-cloro-imidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxilico (29) (25 mg, 0.061 mmol) en THF (1 mL) enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. HC1 (solución acuosa al 10%, 1 mL) se adicionó y la mezcla se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró. El material crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (diclorometano a 100:1 diclorometano/metanol) para proporcionar el producto deseado (6.8 mg, 28%) . MS APCI (-) m/z 396, 398, 400 (M-, Cl, patrón de Br) detectado. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.05 (br s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.71 (s, 2H), 7.55 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 2.67 (s, 3H) . Ejemplo 11 Acido 3-bromo-7- (4-bromo-2-cloro enilamino) -8-cloro- imidazo [1 ,2-a]piridina-6-carboxilico (2-hidroxietoxi) -amida El esquema de reacción para la síntesis de este compuesto se muestra enseguida.

Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 3- bromo-7- (4-broiao-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1,2-a] piridin-6-carboxílico . Abromosuccinimida (14 mg, 0.080 mmol) se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (30 mg, 0.072 mmol) en cloroformo (1.0 mL) . Después de la agitación durante cinco horas la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHS03, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a un sólido amarillo (33 mg, 92%) . MS APCI (+) m/z 494, 496, 498 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ½ MR (400 MHz, CDC13) d 8.82 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 3.98 (s, 3H) . Etapa B: Preparación de ácido 3-bromo-7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo de acuerdo con la Etapa H del E emplo 1 y las Etapas A y B el Ejemplo 3 utilizando éster metílico de ácido 3-bromo-7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1,2-a] piridin-6-carboxílico como el material de partida para proporcionar 20 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro. MS APCI (+) m/z 539, 541, 543 (M+, Cl, patrón de Br) detectado.

Ejemplo 12 Acido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil- imidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida El esquema de reacción para la síntesis de este compuesto se muestra enseguida.

Etapa A: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotínico . 2-ter-Butil-1, 3-diisopropil-isourea (10.6 g, 53 mmol) se adicionó a una solución de ácido 4- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -5, 6-dicloro-nicotínico (4.21 g, 10.6 mmol) en THF (200 mL) . La reacción se calentó a reflujo. Después de 30 minutos la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con K2CO3 saturado (2x) , salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El sólido amarillo se trituró con diclorometano y los sólidos blancos se removieron por filtración. El filtrado se concentró in vacuo para producir el producto deseado como un sólido amarillo (5.53 g, 97%). MS APCI (-) m/z 451, 453 (M-, Cl, patrón de Br) detectado. Etapa B: Preparación de éster ter-butilico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloro-6- (2-hidroxipropilamino) -nicotinico. l-Amino-propan-2-ol (2.44 g, 30.3 mmol) y trietilamina (0.42 mL, 3.03 mmol) se adicionaron a una solución de éster ter-butilico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloro-nicotinico (1.37 g, 3.03 mmol) en acetonitrilo (30 mL) . La reacción se calentó a reflujo. Después de 23 horas la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a un sólido blanco. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (20:1 diclorometano/metanol) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (1.11 g, 75%). MS APCI (+) m/z 492, 494 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. Etapa C: Preparación de éster ter-butilico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloro-6- (2-oxopropilamino) -nicotínico. A una solución de éster ter-butilico de ácido 4-(4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloro-6- (2-hidroxipropilamino) -nicotínico (0.28 g, 0.57 mmol) en acetonitrilo (1.1 mL) se adicionaron tamices moleculares de 4Á y W-metilmorfolina (0.10 g, 0.85 mmol) . La mezcla se enfrió a 0°C y perrutenato de tetrapropilamonio (0.030 g, 0.085 mmol) se adicionó. Después de la agitación durante una hora, la reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (20:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (86 mg, 31%) . MS APCI (+) m/z 490, 492 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. Etapa D: Preparación de ácido 7- ( -bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico . Ester ter-butilico de ácido 4- ( -bromo-2-clorofenilamino) -5-cloro-6- (2-oxopropilamino) -nicotínico (0.075 g, 0.15 mmol) se disolvió en H2SO4 concentrado (0.50 mL) . Después de diez minutos, hielo y agua y se adicionaron y la mezcla se agitó durante diez minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, se neutralizó con NaOH 1 M, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. MS APCI (+) m/z 416, 418 (M+, Cl, patrón de Br) detectado.

Etapa E : Preparación de ácido 7- (4nBromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metiliitiidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida . La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo de acuerdo con el Ejemplo 2 utilizando ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metilimidazo [1 , 2-a] piridin-6-carboxílico como el material de partida para proporcionar 8 mg (18%) del producto deseado como un sólido amarillo. MS APCI (+ ) m/z 485, 487 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.68 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 3.58 (d, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 0.64 (m, 1H) , 0.57 (m, 2H) , 0.23 (m, 2H) . Ejemplo 13 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8- cloroimidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (31) La Figura 8 muestra el esquema de reacción para la síntesis del compuesto 31, que se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 2, utilizando ácido 7- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxílico (30) como el material de partida para proporcionar 4.1 g (53% de rendimiento) del compuesto 31. MS (APCI-) m/z 467, 469, 471 (M-:C1, patrón de Br) detectado. ½ NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.76 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.26 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H) , 3.57 (d, 2H) , 1.10 (m, 1H) , 0.54 (m, 2H) , 0.24 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera similar como se muestra en la Figura 7, 8 y 9 utilizando la anilina apropiada en la Etapa C del Ejemplo 9.

Acido 7- (4-Bronic—2-fluoro enilamino) -8-cloroimidazo [1 ,2- a] piridin-6-carboxilico ciclopropilmetoxiamida MS ESI (+) m/z 453, 455, 457 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ½ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.70 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.79 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 1.08 (m, 1H) , 0.55 (m, 2H) , 0.26 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) d -127.4.

Acido 8-cloro-7- (2-fluorofenilamino) -imidazo [1 ,2-a]piridin-6- carboxílico ciclopropilmetoxi-amida MS ESI (+) m/z 375, 377 (M+, patrón de Cl) detectado. ½ NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.70 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 3.47 (d, 2H) , 1.05 (m, 1H) , 0.51 (m, 2H) , 0.22 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) d -132.1.

Acido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloroiniidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxilico (2-hidroxietoxi) -amida . MS ESI (+) m/z 443, 445, 447 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.74 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 3.84 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CD30D) d -128.9.

Acido 8-Cloro-7- (2-fluorofenilamino) -imidazo [1 ,2-a]piridin-6- carboxilico (2-hidroxietoxi) -amida MS ESI (+) m/z 365, 367 (M+, patrón de Cl) detectado. XH NMR (400 MHz, CD30D) d 8.73 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 3.78 (t, 2H) , 3.62 (t, 2H) . 1SF NMR (376 MHz, CD3OD) d -131.9.

Acido 8-cloro-7- (2 , -diclorofenilamino) -imidazo [1,2- a]piridin-6-carboxilico (2-hidroxietoxi) amida MS APCI (-) m/z 413, 415, 417 (M-, patrón de Cl) detectado. XH MR (400 MHz, CD30D) d 8.78 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.10 (dd, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 4.0 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) . IOjOH f Acido 7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloroimidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxílico MS ESI (+) m/z 384, 386, 388 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.75 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) d -127.9.

Acido 8-Cloro-7- (2-fluorofenilamino) -imidazo[l ,2-a]piridin-6- carboxi1ico MS ESI (+) m/z 306, 308 (M+, patrón de Cl) detectado. ½ M R (400 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.06 (dd, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) d -130.5.

Acido 8-Cloro-7- (4-cloro-2-fluorofenilamino) -imidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxi1ico MS ESI (+) m/z 340, 342 (M+, patrón de Cl) detectado. XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 9.29 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) . 7.68 (s, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.83 (ra, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d -127.8.

Acido 8-Cloro-7- (4-cloro-2- luorofenilamino) -imidazo [1,2- a] piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida MS ESI (+) m/z 409, 411 (M+, patrón de Cl) detectado. ½ NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.97 (br s, 1H) , 8.82 (s, 1H) . 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.56 (m, 1H) , 6.47. (br s, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 1.00 (m, 1H) , 0.56 (m, 2?)', 0.24 (m, 2H) . 19F ffiR (376 MHz, CD3OD) d -128.7. Ejemplo 14 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8- cloroimidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) - amida (33a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 33a se muestra en la Figura 9, que se preparó de acuerdo con las Etapas A y B del Ejemplo 3 utilizando ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (30) para proporcionar 44 mg (40% de rendimiento para las dos etapas) del producto deseado. MS (APCI+) m/z 459, 461, 463 (M+ : Cl, patrón de Br) detectado. ?? NMR (400 MHz, metanol-d4) d 8.90 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.45, (d, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 3.86 (br s, 2H) , 3.72 (br s, 2H) . Ejemplo 15 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- (4-metilpiperazin-l-il) -imidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxílico cielopropilmetoxiamida (36) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 36 se muestra en la Figura 10. Etapa A: Ester metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- (4-m.etilpiperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (34) : La preparación se realizó mediante la modificación de procedimiento de Katritzky y colaboradores, (J. Org. Chem. , 2003, 68, 4935-4937: J. Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213). El aducto bis (benzotriazazol) (formado con 1-metilpiperazina) (106 mg, 0.230 mmol) se adicionó a una suspensión de éster metílico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloronicotínico (28) (30 mg, 0.076 mmol) en dicloroetileno (1 mL) seguido por la adición de ZnBr2 (52 mg, 0.230 mmol) . La mezcla de -reacción se agitó a reflujo durante 10 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se filtró. El filtrado se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (60:1 CH2Cl2/MeOH) proporcionó el producto deseado (34) como un sólido amarillo (31 mg, 79%) .

Etapa B : Acido 7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- (4-metilpiperazin-l-il) -imidazo [1, 2-alpiridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (36) : Hidróxido de sodio (59, µ?, solución 1 M) se adicionó a una suspensión de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- (4-metilpiperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (34) en MeOH (1 mL) . Después de la agitación durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo (35) se diluyó con tolueno y se concentró (repetidamente) y 31 mg del residuo amarillo recuperado (35) se llevó hacia adelante sin purificación. El residuo (35) se suspendió en CH2C12 (1 mL) , se enfrió a 0°C y cloruro de oxalilo (150/µ?? de una solución 2 M en CH2C12) se adicionó. Una gota de DMF se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la concentración de la mezcla fue seguida por la concentración de tolueno dos veces y luego secado in vacuo. El sólido amarillo resultante se suspendió en CH2CI2 (1 mL) , se enfrió a 0°C y ciclopropilmetilhidroxilamina (16 mg, 0.180 mmol) se adicionó. Después de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, esta se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCC saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (15:1 CH2Cl2/MeOH) proporcionó el producto deseado (36) como un sólido amarillo pálido (12 mg, 37%) . MS ESI (+) m/z 567, 569, 571 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 6.54 (d, 1H), 3.59 (d, 2H) , 3.17 (t, 4H) , 2.74 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 1.09 (m, 1H) , 0.54 (m, 2H) , 0.24 (m, 2H) . Ejemplo 16 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilaird.no) -8-cloro-3- morfolin-4-il-imidazo [1,2-a] -piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (37) esquema de reacción para la síntesis del compuesto 37 se muestra en la Figura 10. El compuesto 37 se preparó de acuerdo con las Etapas A y B del Ejemplo 15 utilizando éster metílico de ácido 6-amino-4- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloronicotínico (28) y el aducto de bis (benzotriazazol) (formado con morfolina) para proporcionar 2 mg (8% de rendimiento para dos etapas) del producto deseado (37) . MS ESI (+ ) m/z 554, 556, 558 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. XH NMR (400 MHz, CD30D) d 8.41 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H), 7.38 (s, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 3.91 (t, 4H) , 3.59 (d, 2H) , 3.11 (t, 4H) , 1.08 (m, 1H) , 0.54 (m, 2H) , 0.24 (m, 2H) . Ejemplo 17 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- dimetilaminoimidazo [1 , 2-a]piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (38) esquema de reacción para la síntesis del compuesto 38 se muestra en la Figura 10. El compuesto 38 se preparó de acuerdo con las Etapas A y B del Ejemplo 15 utilizando éster metílico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloronicotínico (28) y el aducto de bis (benzotriazazol) (formado con dimetilamina) proporcionado 16 mg (37% de rendimiento para dos etapas) del producto deseado (38) . MS ESI (+) m/z 512, 514, 516 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ½ NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 6H) , 1.07 (m, 1H) , 0.53 (m, 2H) , 0.23 (m, 2H) . Ejemplo 18 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- piperidin-l-ilmetilimidazo [1 , 2-a]piridin-6-carboxilico (2- hidroxietoxi) amida (39) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 39 se muestra en la Figura 11. El compuesto 39 se preparó mediante una modificación del procedimiento de T. Kercher y colaboradores, (manuscrito en preparación) . Piperidina (4 /¿L, 0.043 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (5 ¿L, 0.065 mmol) se disolvieron en 6:1 MeCN/agua (0.5 mi), y se agitaron 30 minutos. Acido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida (33a) (10 mg, 0.022 mmol) se adicionó seguido por triflato de escandio (1 mg, 0.002 mmol). Después de la agitación durante 16 horas, el triflato de escandio adicional (1 mg) , piperidina (3.8 /jL) y formaldehído acuoso (3.8 µ?) se adicionaron. Después de aproximadamente 60 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, 2C03 al 10% y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SC>4) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (40:1 CH2Cl2/MeOH a 20:1 CH2Cl2/ eOH a 9:1 CH2Cl2:MeOH) proporcionó el producto deseado (39) como un sólido blanco (6 mg, 50%) . MS APCI (+) m/z 556, 558, 560 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.83 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.27 (dd, 1H) , 6.56 (d, 1H) , 3.91 (m, 4H) , 3.70 (m, 2H) , 2.51 (s amplio, 4H) , 1.60 (s amplio, 4H) , 1.50 (s amplio, 2H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera similar como se muestra en la Figura Acido 7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-morfolin-4- ilmetil-imidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida El esquema de reacción para la síntesis del ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-morfolin-4-ilmetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida es similar a aquel mostrado en la Figura 11 utilizando ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1,2-a] piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida (33a) y morfolina para proporcionar el producto deseado. MS APCI (+) m/z 568, 570, 572 ' (M+, Cl, patrón de Br) detectado; 1H MR (400 MHz, CDC13) d 8.76 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.00 (m, 4H) , 3.78 (d, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 0.56 (m, 2H) , 0.26 (m, 2H) .

Acido 7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- dimetilaminometilimidazo [ 1 , 2-a]piridin-6-carboxilico cielopropilme oxiamida El esquema de reacción para la síntesis de ácido 7-( -bromo-2-clorofenilamino) ~8-cloro-3-dimetilaminometilimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida fue similar a aquel mostrado en la Figura 11, utilizando ácido 7- (4-bromo~2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida (33a) y dimetilamina para proporcionar el producto deseado. MS APCI (+) m/z 528, 530, 532 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, CD30D) d 8.71 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.74 (d, 2H) , 2.04 (s, 6H) , 1.18 (m, 1H) , 0.51 (m, 2H) , 0.27 (m, 2H) .

Ester ter-butilico de ácido 4- [7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) - 8-cloro-6-ciclopropilmetoxicarbamoilimidazo [1 ,2-a]piridin-3- ilmeti1 ] -piperazin-1-carboxí1ico El esquema de reacción para la síntesis del éster ter-butílico de ácido 4- [7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8- cloro-6-ciclopropilmetoxicarbamoilim.idazo [1, 2-a]piridin-3-ilmetil] -piperazin-l-carboxílico fue similar a aquel mostrado en la Figura 11, utilizando ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi ) amida (33a) y éster ter-butilico de ácido piperazin-l-carboxílico para proporcionar el producto deseado. MS APCI (+) m/z 669, 671, 673 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.80 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.76 (d, 4H) , 3.27 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) , 1.12 (m, 1H) , 0.55 (m, 2H) , 0.28 (m, 2H) .

Acido 7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -imidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxilico ciclopropilmetoxiamida El esquema de reacción para la síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida fue similar a aquel mostrado en la Figura 11 utilizando ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida (33a) y l-metilpiperazina para proporcionar el producto deseado. MS APCI (+) m/z 581, 583, 585 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.90 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 6.47 (d, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H), 2.47 (m, 8H) , 2.31 (s, 3H) , 1.02 (m, 1H) , 0.56 (m, 2H) , 0.26 (m, 2?)·.

Acido 7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -8-fluoro-3-morf"olin-4- ilmetilimidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxilico etoxiamida El esquema de reacción para la síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-fluoro-3-morfolin-4-ilmetil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico etoxiamida es similar a aquel mostrado en la Figura 11 utilizando ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -8-fluoro-imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxilico etoxiamida y morfolina para proporcionar el producto deseado. MS ESI (+) m/z 510, 512 (M+, patrón de Br) detectado. XH NMR (400 MHz, CD30D) d 8.72 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 3.99 (q, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 2.49 (br s, 4H) , 1.29 (t, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -129.97 (s, 1F) , -142.85 (s, 1F) . Ejemplo 19 Síntesis de ácido 7- ( -bromo-2-cloro enilamino) -imidazo [1,2- a]piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (44a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 44 a se muestra en la Figura 12. Etapa A: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -6-cloronicotínico (40) : 2-ter-Butil-1, 3-diisopropilisourea (8.04 g, 40.1 mmol) se adicionó a una suspensión de sal de clorhidrato de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -6-cloronicotínioco (24) (2.91 g, 7.31 mmol) en THF (165 mL) . Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y 30 minutos a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10% y salmuera, se secó (Na2SC>4 ) y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (CH2C12) para dar el producto deseado (40) (3.28 g, 78%). Etapa B : Preparación de éster ter-butílico de ácido 6-azido-4- (4-bromo-2-clorofenil-amino) nicotínico (41): Azido de sodio (1.51 g, 23.2 mmol) se adicionó a una mezcla de éster ter-butílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -6- cloronicotinico (40) (3.23 g, 7.73 mmol) en DMF (60 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (NaaSC^) y se concentró . La purificación mediante la- cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (CH2CI2) (repetido) proporcionó el producto deseado (41) (1.41 g, 43%) . Etapa C: Preparación de éster ter-butílico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -nicotinico (42) : El compuesto 42 se preparó como es descrito en la Etapa G del Ejemplo 9 utilizando éster ter-butilico de ácido 6-azido-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) nicotinico (41) . Etapa D: Preparación de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (43) : Cloroacetaldehído (12 juL, 0.188 mmol) se adicionó a una mezcla de éster ter-butílico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -nicotinico (42) (50 mg, 0.125 mmol) en EtOH ( 630 ¿L) . Después de la agitación la mezcla de reacción a 80°C durante 5 horas, 12 L adicionales cloroacetaldehído se adicionaron y el calentamiento se continuo durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc para dar una semi-solución turbia. La capa orgánica se secó con agua, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica contiene un precipitado, que se recolectó por filtración para dar el producto deseado (43) (15 mg, 33%) . MS APCI (-) m/z 364, 366, (M-, Cl, patrón de Br) detectado. XH MR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.12 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) . Etapa E: Preparación de ácido 7- ( -bromo-2-clorofenilamino) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (44a) : Cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en CH2C12, 102 ¿L) se adicionó a una suspensión agitada de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico (43) (15 mg, 0.041 mmol) en CH2C12 (1 mL) a 0°C. Una gota de DMF se adicionó. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 25 minutos y luego se concentró. El residuo se concentró dos veces a partir de tolueno y se secó in vacuo. El residuo se suspendió en CH2CI2 (1 mL) , se enfrió a 0°C y ciclopropilmetilhidroxilamina (36 mg, 0.409 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (40:1 CH2Cl2/MeOH a 20:1 CH2Cl2/MeOH) proporcionó el producto deseado (44a) como un sólido de color canela (6 mg, 31%) . MS APCI (-) m/z 433, 435 (M-, Cl, patrón de Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.68 (s, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.52-7.44 (m, 3H) , 7.08 (s, 1H) , 3.83 (d, 2H) , 0.90 (m, 1H) , 0.62 (m, 2H) , 0.35 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera similar como se muestra en la Figura 12 utilizando la anilina apropiada en la Etapa C del Ejemplo 9.

Acido 7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -imidazo [1 ,2-a]piridin-6- carboxilico MS ESI (+) m/z 350, 352 (M+, patrón de Br) detectado. (400 MHz, DMSO-ds) d 9.13 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.70 (dd, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) d -128.9.

Acido 7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -imidazo [1 , 2-a]piridin-6- carboxilico ciclopropilmetoxiamida MS ESI (+) m/z 419, 421 (M+, patrón de Br) detectado. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.91 (br s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.72 (br s, 1H) , 7.81 (s, 2H) , 7.64 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7. 39 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 3.74 (d, 2H) , 1.14 (m, 1H) , 0.55 (m, 2H) , 0.29 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d -124.3.

Acido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -imidazo [1 ,2-a]piridin-6- carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida MS ESI (+) m/z 409, 411 (M+, patrón de Br) detectado. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.02 (br s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.39 (ra, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 4.79 (br s, 1H) , 3.94 (t, 2H) , 3.64 (t, 2H) . 19 NMR (376 MHz, DMS0-d6) d -124.4. Ejemplo 20 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8- fluoroimidazo [ 1 , 2-a] iridin-6-carboxílico cielopropilmetoxiamida (47a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 47a se muestra en la Figura 13. Etapa A: Preparación de éster ter-butílico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-fluoronicotínico (45) : l-Clorometil-4-fluoro-l, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano bis (tetrafluoroborato) (889 mg, 2.508 mmol) se adicionó a una mezcla de éster ter-butilico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) nicotinico (42) (1.00 g, 2.51 mmol) en 1:1 MeOH/agua (25 mL) . Después de aproximadamente' 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HC1 0.5 N y salmuera. Los lavados acuosos se extrajeron nuevamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na SCU) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (20:1 hexanos/EtOAc a 15:1 hexanos/EtOAc) proporcionó el producto deseado (45) como un sólido amarillo (75 mg, 7%) . Etapa B: Preparación de ácido 7- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico (46) : Cloroacetaldehído (23 /¿L, 0.360 mmol) se adicionó a una mezcla de éster ter-butilico de ácido 6-amino-4- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -5-fluoronicotínico (45) (75 mg, 0.180 mmol) en EtOH (1 mL) . Después de la agitación de la mezcla de reacción a 70°C durante 10 horas, 10 /¿L adicionales de cloroacetaldehído se adicionaron y el calentamiento se continuó durante 33 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto deseado (46) se recolectó por filtración. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHCC>3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto adicional (46) (51 mg, 74% de recombinación combinada) . MS APCI (-) m/z 382, 384, 386 (M-, Cl, patrón de Br) detectado. ¾ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.86 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.53 (s, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 6.82 (t, 1H) . 19F MR (376 MHz, CD3OD) -148.3 (s) . Acido 7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico (46) se sintetizó alternativamente mediante la ruta mostrada enseguida.

En la primera etapa de este procedimiento alternativo, ácido 4, 6-dicloro-5-fluoronicotinico (J. Heterocyclic Chemistry 1993, 30, 855-859) se utilizó para sintetizar ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-bromo-6-cloronicotinico de acuerdo con el procedimiento alterno descrito en el Ejemplo 9, Etapa B. Etapa C: Preparación de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico ciclopropilmetoxiamida (47a) : El compuesto 47 se preparó como es descrito en la Etapa E del Ejemplo 19 utilizando ácido 7-(4-bromo-2-clorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin- 6-carboxilico (46) para dar 15 mg (24%) del producto deseado (47a) como un sólido blanco. MS APCI (+) m/z 453, 455, 457 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ¾ N R (400 MHz, CD30D) d 8.66 (s, 1H), 7.93 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.32 (dd, 1H), 6.73 (q, 1H) 3.70 (d, 2H) , 1.14 (m, 1H) , 0.56 (m, 2H) , 0.26 (m, 2H) : 19F (400 MHz, CD30D) -139.4 (s) . Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera similar como se muestra en la Figura 13.

Acido 7- (4-Bromo-2-clorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) amida MS APCI (+) m/z 443, 445, 447 (M+, Cl, patrón de Br) detectado; ½ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.69 (s, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 6.72 (q, 1H) , 4.01 (t, 2H), 3.76 (t, 2H) ; 19F (400 MHz, CD3OD) -139.7 (s) .

Acido 7- (4-Bromo-2-fluorofenilami.no) -8-fluoroimidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxi1ico ESI (+) m/z 368, 370 (M+, patrón de Br) detectado. 1?? NMR (400 MHz , DMS0-d6) d 9.21 (s, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 6.92 (m, 1H) . 19F (376 MHz, DMSO-ds) -127.9 (s, 1F) , -141.1 (s, 1F) .

Acido 7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1 ,2- a] iridin-6-carboxilico cielopropilmetoxiamida MS ESI (+) m/z 431', 439 (M+, patrón de Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, CD30D) d 9.55 (br s, 1H) , 8.57 (s, 1H) . 7.68 (s, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 6.78 (br s, 1H) , 6.63 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 1.07 (m, 1H) , 0.59 (m, 2H) , 0.28 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CD30D) d -128.9 (s, 1F) , -138.1 (s, 1F) .

Acido 7- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -8-fluoroimidazo [1,2- a]piridin-6-carboxilico MS APCI (+) m/z 364, 366 (M+, patrón de Br) detectado. XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 9.22 (s, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H) , 2.29 (s, 3H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -142.5 (s) .

Acido 7- (2 ,4-diclorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1,2- a] iridin-6-carboxí1ico MS APCI (+) m/z 440, 442 (M+, patrón de Cl) detectado. ½ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.27 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 6.95 (t, 1H) . 1F (376 MHz, DMSO-dg) -129.9 (s) .

Acido 8-Fluoro-7- -imidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxi1ico MS APCI (+) m/z 304 (M+l) detectado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.48 (br s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 2.31 (s, 3H) . 1F (376 MHz, DMSO-de) -128.1 (s, 1F) , -148.8 (s, 1F) .

Acido 7- (4-Cloro-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxílico MS APCI (+) m/z 324, 326 (M+, patrón de Cl) detectado. ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.98 (m, 1H) . 19F (376 MHz, CD3OD) -128.8 (s, 1F) , -154.8 (s, 1F) . Ejemplo 21 Acido 3-Cloro-7- (2 ,4-diclorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1 ,2- a]piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida El esquema de reacción para la síntesis de este compuesto se muestra enseguida.

Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 3-cloro-7- (2, 4-diclorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1,2-a] piridin-6-carboxílico . Ester metílico de ácido 7- (2, 4-dicloro-fenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (57.0 mg, 0.16 mmol), que se sintetizó de una manera similar al procedimiento alterno descrito en el Ejemplo 20, Etapa B, se disolvió en DMF (3 mL) . Se adicionó IV-clorosuccinimida (17.0 mg, 0.13 mmol) y HC1 (solución acuosa 1.0 M, 16 µ?,, 0.016 mmol). Después de la agitación durante 16 horas, la suspensión se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHS03, agua (2x) , salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a un sólido amarillo. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (4:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo claro (40 mg, 64%) .

MS APCI (+) m/z 388, 390 (M+, patrón de Cl) detectado. ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 8.70 (s, 2 H) , 7.58 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 6.77 (t, 1H) , 4.02 (s, 3H) : 19F NMR (376 MHz, Etapa B: Preparación de ácido 3-cloro-7- (2, 4-diclor-fenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (2-viniloxietoxi) -amida. LiHMDS (1.0 M en hexanos, 0.34 mL, 0.34 mmol) se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 3-cloro-7- (2, 4-diclorofenilamino) -8-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico · (38 mg, 0.098 mmol) y O- (2-vinilox-etil ) -hidroxilamina (25 mg, 0.24 mmol) en THF (1.0 mL) se enfrió a 0°C. La solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado, agua (3x) , salmuera, se secó sobre Na2SC y se concentró a un liquido amarillo. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (20:1 a 10:1 diclorometano/MeOH) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo (42 mg, 93%) . MS APCI (+) m/z 459, 461 (M+, patrón de Cl) detectado. Etapa C: Preparación de ácido 3-cloro-7- (2, 4-diclorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida. Acido 3-cloro-7- (2, 4-dicloro-fenilamino) -8-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida se convirtió al producto deseado de acuerdo con el Ejemplo 3, Etapa B, para proporcionar 31 mg (78%) del producto deseado como un sólido amarillo claro. MS APCI (+) m/z 433, 435 (M+, patrón de Cl) detectado. ¾ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.52 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -140.83 (s) .

Ejemplo 22 Acido 7- (4-Etil-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1 , 2- a]piridin-6-carboxilico etoxiamida El esquema de reacción para la síntesis de e; compuesto se muestra enseguida.

Etapa A. Preparación de éster metílico de ácido 8-fluoro-7- (2-fluoro-4-vinilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxílico . Ester metílico de ácido 8-fluoro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (250 mg, 0.58 mmol), que se sintetizó de una manera similar a la síntesis alternativa expuesta en el Ejemplo 20 Etapa B, se suspendió en alcohol isopropílico (6 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) . Viniltrifluoroborato de potasio (90 mg, 0.67 mmol) y trietilamina (0.165 mL, 1.2 mmol) se adicionaron, tiempo en el cual la mezcla de reacción llegó a ser una solución. La mezcla de reacción se roció con N2. PdCl2 (dppf) -CH2CI2 (2 mol %, 9 mg) luego se adicionó y la reacción se calentó a 90 °C y se agitó bajo N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, seguido por la extracción con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, secado sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (30:1 diclorometano/metanol) proporcionó el producto deseado (143 mg, 81%) como un sólido amarillo oscuro. MS ESI (+) m/z 330 (M+l) detectado. Etapa B. Preparación de éster metílico de ácido 7- (4-etil-2-fluoro-fenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico . Ester metílico de ácido 8-fluoro-7- (2-fluoro-4-vinil-fenilamino) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (165 mg, 0.50 mmol) se suspendió en etanol (5 mL) , se adicionó Pd al 10%/C (267 mg, 0.25 mmol) y se colocó bajo una atmósfera de ¾. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con etanol y tetrahidrofurano y el filtrado se concentró a un aceite amarillo. La purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (gradiente de diclorometano a 20:1 diclorometano/metanol) proporcionó el producto deseado (110 mg, 66%) como un sólido amarillo oscuro. MS ESI (+) m/z 332 (M+l) detectado. Etapa C: Preparación de ácido 7-(4-etil-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico . Ester metílico de ácido 7- (4-etil-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (40 mg, 0.12 mmol) se convirtió al producto deseado de acuerdo con el procedimiento de la Etapa B del Ejemplo 21, utilizando la sal de HC1 O-etil-hidroxilamina, para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo (31 mg, 71%) . MS ESI (+) m/z 361 (M+l) detectado. XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.62 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 6.90-6.80 (m, 2H) , 3.88 (q, 2H) , 2.60 (q, 2H), 1.23 (m, 9H) . 19F (376 MHz, CD3OD) -132.7 (s, 1F) , -145.2 (s, 1F) . Ejemplo 23 Acido 3-Etil-8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metilfenilamino) - imidazo [1 , 2-a]piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida El esquema de reacción para la síntesis de este compuesto se muestra enseguida.

Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metil-fenilamino) -3-yodo-imidazo [1,2-a] piridin-6-carboxílico . IV-yodosuccinimida (134 mg, 0.60 mmol) se adicionó en una sola porción a una solución de éster metílico de ácido 8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metil-fenilamino) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (172 mg, 0.54 mmol) en acetonitrilo (10 mL) dando por resultado un precipitado espeso después de diez minutos de agitación. La suspensión se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHS03, NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre a2S04. La concentración proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo (241 mg, 100%) . MS APCI (+) m/z 444 (M+l) detectado. XH NMR (400 MHz, CD30D) d 8.78 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 6.95 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD30D) -131.11 (s, 1F) , -146.71 (s, 1F) . Etapa B : Preparación de éster metílico de ácido 8- luoro-7- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxílico . THF (1.0 mL) , diisopropilamina (95 L, 0.68 mmol) y trimetilsililacetileno (38 L, 0.27 mmol) se adicionaron a una mezcla de éster metílico de ácido 8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metil-fenilamino) -3-yodo-imidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (100 mg, -0.23 mmol) , Cul (4.0 mg, 0.023 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (16 mg, 0.023 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado (3x) , salmuera (2x) se secó sobre Na2S04 y se concentró a un sólido café oscuro . La cromatografía en columna de evaporación instantánea (40:1 diclorometano/MeOH) proporcionó el producto deseado (30 mg, 32%) como un líquido amarillo. MS APCI (+) m/z 414 (M+l) detectado. ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.77 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) , 6.90 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 0.33 (s, 9H) . 19F NMR (376 MHz, CDC13) -129.12 (s, 1F) , -141.99 (s, 1F) . Etapa C: Preparación de éster metílico de ácido 3-etinil-8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -imidazo [1,2-a] piridin-6-carboxílico . Carbonato de potasio (70 mg, 0.51 mmol) se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metil-fenilamino) -3-trimetilsilaniletinil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera (2x) , se secó sobre a2S04 y se concentró a un residuo café. La cromatografía en columna de evaporación instantánea (diclorometano a 80:1 diclorometana/MeOH) proporcionó el producto deseado (16 mg, 65%) como un líquido amarillo. MS APCI (+) m/z 342 (M+l) detectado. •Etapa D: Preparación de éster metílico de ácido 3-etil-8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metilfenilamino) -imidazo [1,2-a] piridin-6-carboxílico . Una mezcla de éster metílico de ácido 3-etinil-8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metil-fenilamino) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (16 mg, 0.047 mmol) y Pd al 10%/C (5 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) se agitó vigorosamente durante una hora. La mezcla se filtró a través de un tapón enjuagando con diclorometano y se concentró para proporcionar el producto deseado (14 mg, 86%) como una espuma amarilla. MS APCI (+ ) m/z 346 (M+l) detectado. ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.51 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.84 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 2.86 (q, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.43 (t, 3H) . Etapa E: Preparación de ácido 3-etil-8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metil-fenilamino) -imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida. Ester metílico de ácido 3-etil-8-fluoro-7- (2-fluoro-4-metil-fenilamino) -imidazo [1,2- a] piridin-6-carboxílíco (14 mg, 0.041 mmol) se convirtió al producto deseado de acuerdo con la Etapa A del ejemplo 21 y la Etapá B del Ejemplo 3, Etapa B para proporcionar el producto deseado (sal de clorhidrato) como un sólido de color canela (9 mg, 51% sobre dos etapas) . MS APCI (+) m/z 391 (M+l) detectado. ¾ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.63 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 4.04 (br s, 2H) , 3.79 (br s, 2H) , 2.97 (q, 2H) , 2.35 (2,3H), 1.45 (t, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -127.69 (s, 1F) , -155.07 (s, 1F) . Ejemplo 24 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- metil- [1,2,4] -triazol- [4 , 3-a]piridin-6-carboxilico cielopropilmetoxiamida (53a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 53a se muestra en la Figura 14. Etapa A: Preparación de éster etílico de ácido 4- ( 4-bromo-2-clorofenilamino ) -5-cloro- 6-hidrazinonicotínico (49) : Ester etílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotínico (48) se preparó mediante métodos estándares a partir de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotínico . Monohidrato de hidrazina (0.59 mL, 12.16 mmol) se adicionó a una solución de éster etílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5, 6-dicloronicotínico (48) (1.72 g, 4.05 mmol) en ?,?-dimetilacetamida (20 mL) . Después de la agitación a 90 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (20:1 CH2Cl2/EtOAc) proporcionó el producto deseado (49) (307 mg, 18%) . Etapa B : Preparación de éster etílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] iridin-6-carboxílico (51a) : Anhídrido acético (22 ¡XL, 0.238 mmol) se adicionó a una solución de éster etílico de ácido 4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloro-6-hidrazi-nonicotínico (49) (0.100 g, 0.238 - mmol) y trietilamina, (66 ¡L, 0.476 mmol) en CH2C12 (2.5 mL) a 0°C, y luego la solución se calentó a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto 50a (no aislado) . Después de 10 minutos, POCI3 (87, /¿L, 0.952 mmol) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y NaHC03 saturado se adicionó y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. Los lavados acuosos se extrajeron nuevamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SC>4) y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (9:1 CH2Cl2/EtOAc) proporcionó el compuesto 51a (80 mg, 75%) . Etapa C: Preparación de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil- [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-carboxílico (52a) : Hidróxido de sodio (715 µ?, de una solución 1 M) se adicionó a una solución de éster etílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-carboxílico (51a) (79 mg, 179 mmol) en 3:1 THF:agua (4.5 mL) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación, se diluyó con salmuera y se acidificó con HC1 1 M a aproximadamente pH 2. La capa acuosa se extrajo con 1:1 EtOAc/THF. Los extractos orgánicos combinados se secaron ( a2S04) y se concentraron y el residuo (52a) se llevó hacia adelante sin purificación adicional. Etapa D: Preparación de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil- [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (53a) : El compuesto 53a se preparó como es descrito en el Ejemplo 2 utilizando ácido. 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-carboxílico (52a) para dar 2 mg (5%) del producto deseado. MS APCI (-) m/z 482, 484, patrón de Br) detectado Ejemplo 25 Síntesis de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3- metil- [1 ,2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-carboxílico (2- hidroxietoxi ) -amida (54a) El esquema de reacción para la síntesis del compuesto 54a se muestra en la Figura 14. El compuesto 54a se preparó como es descrito en la presente partiendo con ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-carboxílico (52a) para dar 1 mg (2% para dos etapas) del producto deseado (54a) . MS APCI (-) m/z 472, 474, 476 (M-, Cl, patrón de Br) detectado. Ejemplo 26 Síntesis de ácido 3-bencil-7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8- cloro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (53b) El esquema de reacción- para la síntesis del compuesto 53b se muestra en la Figura 14. Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 3-bencil-7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro- [1, 2, 41triazolo [4, 3-a] piridin-6-carboxílico (51b) : Cloruro de fenilacetilo (152 /L, 1.148 mmol) se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 4- (4-bromó-2-clorofenilamino) -5-cloro-6-hidrazinonicotínico (49) (0.233 g, 0.574 mmol) y trietilamina (160 juL, 1.148 mmol) en CH2C12 (5.7 mL) a 0°C. Después del calentamiento a temperatura ambiente, 75 /¿L adicionales de cloruro de fenilacetilo se adicionaron. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo (50b) se diluyó con dicloroetileno (2 mL) y P0C13 (465 /¿L, 5.082 mmol) se adicionó. Después de la agitación a reflujo durante 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyo con EtOAc y NaHC03 saturado se adicionó y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El sólido resultante se recolectó mediante el filtrado para dar el producto deseado (51b) (97 mg, 30%) . Etapa B: Preparación de ácido 3-bencil-7- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxiamida (53b) : El compuesto 53b se preparó como es descrito en la Etapa C del Ejemplo 24 y el Ejemplo 2 utilizando éster metílico de ácido 3-bencil-7- (4- bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] iridin-6-carboxílico (51b) como el material de partida para dar 5 mg (4% para dos etapas) del producto deseado (53b) . MS APCI (-) m/z 558, 560, 562 (M-, Cl, patrón de Br) detectado. ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 8.22 (s, 1H) , 7.30 (m, 6H), 6.50 (d, 1H), 4.53 (s, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 0.94 (m, 1H) , 0.51 (m, 2H) , 0.19 (m, 2H) . Ejemplo 27 Síntesis de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- me ilbenzo [c] isoxazol-5-carboxílico (56) La síntesis del compuesto 56 se muestra en la Figura 15. Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-benzo [c] -isoxazol-5-carboxílico (55) : Azida de sodio (128 mg, 1.95 mmol) se adicionó a una mezcla de éster metílico de ácido 5-acetil-2- (2-clorofenilamino) -3, 4-difluorobenzoico (6) (601 mg, 1.59 mmol) en 3:1 acetona ragua (16 mi) y se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se , enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO. ) y se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua (8 mL) y se calentó a reflujo. Después de 5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSC ) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea utilizando el sistema Biotage (EtOAc al 20% en hexanos) proporcionó el producto deseado (55) (410 mg, 77%) . Etapa B: Preparación de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [c] isoxazol-5-carboxílico (56) : A una solución de ésüer metílico de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-benzo [-c] -isoxazol-5-carboxílico (55) (100 mg, 0.299 mmol) en 6:1 THF/agua (3.5 mL) se adicionó LiOH (0.60 mi de una solución 1 M en agua) . Después de 1 hora, la reacción se acidificó a pH 1 con HCl 1 N, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSC ) y se concentraron para dar el producto deseado (56) (87 mg, 91%) . MS APCI (-) m/z 319,321 (M+, patrón de Cl) detectado. ¾ MR (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) : 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -136.40 (s) .

Ejemplo 2S Síntesis de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [c] isoxazol-5-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida (57a) El compuesto 57a se preparó como se muestra en la Figura 15 utilizando ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [c] isoxazol-5-carboxílico (56) para dar 35 mg (44%) del producto deseado. MS APCI (-) m/z 388, 390 (M+, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 MHz, CD30D) d 7.73 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 3.72 (d, 2H) , 2.87 (s, 3H), 1.15 (m, 1H) , 0.54 (d, 2H) , 0.26 (d, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.08 (s) . Ejemplo 29 Síntesis de ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- metilbenzo [c] isoxazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (57b) El compuesto 57b se preparó como se muestra en la Figura 15 y se describe en el Ejemplo 2 utilizando ácido 6- (2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metilbenzo [c] isoxazol-5-carboxílico (56) para dar 35 mg (44%) del producto deseado.

MS APCI (-) m/z 388, 390 (M+, patrón de Cl) detectado; XH MR (400 MHz, CD3OD) 6 7.73 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 3.72 (d, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 1.15 (m, 1H) , 0.54 (d, 2H) , 0.26 (d, 2H) ; 19F MR (376 MHz, CD3OD) -135.08 (s) . Ejemplo 30 Síntesis de ácido 7- (4-brorno-2-clorof nilamino) -8-cloro-3- metilaminometil-imidazo [1 ,2-a]piridin-6-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (63) La síntesis del compuesto 63 se muestra en la Figura 16. Etapa A: Preparación de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-formilimidazo [1, 2-a] piri'din-6-carboxílico (58) : Una suspensión de éster metílico de ácido 6-amino-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-cloro-nicotínico (28) (1.06 g, 2.72 mmol) y 2-cloro-malonaldehído (587 mg, 5.43 mmol) se calentó a 80 °C durante 45 minutos. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre NaS04, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante la cromatografía en columna (20:1 cloruro de metilo/metanol) para dar el producto deseado como un sólido amarillo oscuro. El sólido se trituró con acetato de etilo y se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0.436 g, 36%). MS (APCI+) m/z 442, 444, 446 (M+; Cl, patrón de Br) detectado. Etapa B: Preparación de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metilaminometil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (59) : Una suspensión de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-formilimidazo [1, 2-a] piridin- 6-carboxílico (58) (25 mg, 0.056 mmol) , ácido acético (7 µ].,, 0.11 mmol) y metilamina (solución 2.0 M en THF, 56 _uL, 0.11 mmol) se agitó durante 0.5 horas. Triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg, 0.17 mmol) se adicionó y la solución se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (diclorometano seguido por 10:1 diclorometano/metanol) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (12 mg, 46%) . MS (APCI+) m/z 455, 457, 459 (M+; Cl, patrón de Br) detectado. Etapa C: Preparación de éster metílico de ácido 7- (4-brom.o-2-clorofenilam.iiio) -3- [ (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -metil] -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxllico (60) : Dicarbonato de di-ter-butilo (6 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (4 µ?, 0.029 mmol) ' se adicionaron a una solución de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metiaminometilim.idazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (59) (12 mg, 0.026 mmol) en diclorometano . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hr tiempo después del cual el análisis de HPLC indicó que la reacción se ha llevado a la terminación. La solución se rotovaporó a sequedad para proporcionar el producto deseado como una espuma amarilla (15 mg, cuantitativo) . MS (APCI+) m/z 557 , 559, 561 (M+; Cl, patrón de Br) detectado. Etapa D: Preparación de ácido 7- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -3- [ (ter-butoxicarbonil-metilamino) -metil] -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (61) : Hidróxido de sodio (solución acuosa 1.0 M, 0.16 mL, 0.16 mmol) se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -3- [ (ter-butoxica bonilir.et 1 amino) -metil] -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (60) (15 mg, 0.026 mmol) en 4:1 MeOH/agua (5 mL) . Cuando se completó la reacción, la solución se diluyó con agua, se acidificó a pH 3 mediante la adición de HC1 acuoso 1.0 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre NaSC>4, se filtraron, se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino blanco (12 mg, 84%) . MS (APCI-) m/z 541, 543, 545 (M-; Cl, patrón de Br) detectado. Etapa E: Preparación de éster ter-butilico de ácido [7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-6-ciclopropilmetoxicarbamoilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-ilmetil] -metilcarbámico (62) : EDC1 (6 mg, 0.033 mmol) y HOBt (5 mg, 0.033 mmol) se adicionó a una solución de ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -3- [ (ter-butoxicarbonilmetilamino) -metil] -8-cloro-imidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxilico (61) en dimetilacetamida (0.4 mL) . La solución amarilla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 0.5 horas tiempo después del cual O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (6 mg, 0.066 mmol) y trietilamina (6 \xL, 0.044 mmol) se adicionaron y la solución se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, cloruro de amonio acuoso saturado, carbonato de potasio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre NaS04, se filtró, se concentró ín vacuo para proporcionar el producto deseado como un residuo amarillo (11.5 mg, 85%). MS (APCI+) m/z 612, 614, 616 (M+; Cl, patrón de Br) detectado. Etapa F: Preparación de ácido 7- ( 4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloro-3-metilaminometilimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico ciclopropilmetoxiamida (63): Una solución de éster ter-butilico de ácido [7- (4-bromo-2- clorofenilamino) -8-cloro-6-ciclopropilmetoxi-carbamoil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilmetil] -metil-carbámico (62) en 1:1 diclorometano/ácido trifluoroacético se agitó durante dos •horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado y salmuera. Los lavados acuosos se extrajeron nuevamente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaSC>4 , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (8 mg, 83%) MS (APCI+) m/z 512, 514, 516 (M+; Cl, patrón de Br) detectado. 1H MR (400 MHz, metanol-d4) d 8.72 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 3.67 (d, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 1.13 (m, 1H) , 0.50 (d, 2H) , 0.24 (d, 2H) . Ejemplo 31 Síntesis de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -pirazolo [1 , a]piridin-5-carboxilico (2-hidroxietoxi) amida (73a) El compuesto 73a, donde W = Br, Y = Cl y X = H, puede preparar como se muestra en la Figura 17.

Ejemplo 32 Síntesis de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7- fluoropirazolo [1 ,5-a]piridin-5-carboxílico (2-hidroxietoxi) amida (73b) El compuesto 73b, donde W = Br, Y = Cl y X = F, puede preparar como se muestra en la Figura 17. Ejemplo 33 Síntesis de éster mono-2-{ [7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8- cloroimidazo [1 ,2-a]piridin-6-carbonil] -aminooxi} -etílico) de ácido fosfórico (74) La síntesis del compuesto 74 se muestra en la Figura 18. Acido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida (33a) (100 mg, 0.234 mmol) , tetrazol (23 mg, 0.327 mmol) y di-ter-butil diisopropilfosforamidita (0.096 mL, 0.304 mmol) se disolvieron/suspendieron en 30 mL de DMF anhidro bajo una atmósfera de N2 seco. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 3 horas, tiempo después del cual la reacción se enfrió a -78°C y peróxido de hidrógeno de ter-butilo (0.100 mL de solución al 70% en agua) se adicionó. El baño de enfriamiento luego se retiró y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche. La mezcla de reacción luego se dividió entre una solución de éter etílico/acetato de etilo (5:1) y NaHCC>3 acuoso saturado. La capa orgánica se guardó y sucesivamente se lavó con sulfito de sodio acuoso al 10%, 3 veces con agua y finalmente con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en 3 mL de una solución de TFA/DCM (2:1) bajo una atmósfera de N2 seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas tiempo después del cual se concentró bajo vacio y el residuo resultante se agitó en metanol durante aproximadamente 1 hora. El sólido blanquecino se recolectó por la vía de la filtración por succión, se lavó con metanol seguido por éter etílico y luego se secó con aire para dar el compuesto deseado (74) . Ejemplo 34 Acido 7- (4-Bromo-2-cloro enilamino) -8-metilimidazo [1 ,2- a] pi idin-6-carboxí1ico El compuesto se sintetizó mediante la ruta mostrada enseguida.

Acido 4, 6-dicloro-5-raetilnicotinico (J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 953-957) se convirtió a ácido 7- (4-bromo-2-clorofenilamino) -8-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxilico de acuerdo con la las etapas descritas en la síntesis alterna de la Etapa D, Ejemplo 9. Se determinó que la adición de azida de sodio al intermediario de éster metílico de ácido 4- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -6-cloro-5-metil-nicotínico requirió el calentamiento a 50 °C, lo cual da por resultado una mezcla separable del éster metílico deseado, éster metílico de ácido 6-azido-4- (4-bromo-2-clorofenilamino) -5-metil-nicotínico y el ácido carboxílico correspondiente. MS ESI (+) m/z 380, 382 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.46 (s, 1H) , 9.40 (br s, 1H) , 8.25 (d, 1H), 8.12 (d, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 2.07 (s, 3H) .

El siguiente compuesto se preparó como es descrito en el ejemplo anterior utilizando 4-broma-2-fluorofenilamina en la primera etapa: Acido 7- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -8-metil-imidazo [1 , 2- a]piridin-6-carboxi1 co MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.40 (s, 1H) , 9.26 (br s, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 6.87 (t, 1H) , 2.14 (s, 3H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -125.7 (s). Ejemplo 35 [6- (5-Amino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -8-cloroimidazo [1,2- a]piridin-7-il ] - (4-bromo-2-fluorofenil) -amina El compuesto se sintetizó mediante la ruta mostrada enseguida .

Etapa A: Preparación de hidrazida de ácido 7-(4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxilico . Acido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -8-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico se convirtió a la hidrazida de acuerdo con las condiciones de acoplamiento descritas en la Etapa A del Ejemplo 3. Alternativamente, la hidrazida se puede preparar directamente a partir del éster metílico de ácido 7- ( 4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-6-carboxilico al calentar a reflujo con hidrazina en etanol. MS ESI (+) m/z 398, 400 (M-t-, Cl, patrón de Br) detectado. Etapa B: Preparación de [ 6- (5-Amino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-7-il] - (4-bromo-2-fluoro-fenil) -amina . Hidrazida de ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino ) - 8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] piridin- 6-carboxilico (100 mg, 0.25 mmol) se suspendió en dioxano (2 mL) . Bromuero de cianógeno (27 mg, 0.253 mmol) se adicionó, seguido por una solución de bicarbonato de sodio (21 mg, 0.25 mmol) en ¾0 (1.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 .y se concentró para producir el producto deseado (97 mg, 91%) como un sólido blanco. MS ESI (+} m/z 423, 425 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ½ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.98 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.78 (t, 1H) . 19F (376 MHz, CD30D) -128.6 (t) . 5- [7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloro-imidazo [1,2- a]piridin-6-il] - [1 , 3 ,4] oxadiazol-2-tiol El compuesto se sintetizó mediante la ruta mostrada enseguida .

Hidrazida de ácido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico (50 mg, 0.13 mol) se suspendió en etanol (2.5 mL) y se enfrió a 0°C. Disulfuro de carbono (22 mg, 0.29 mmol) se adicionó, seguido por hidróxido de potasio en polvo (7 mg, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo N2 durante 1 hora a 0°C y luego durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se llevó a reflujo y se agitó bajo N2 durante 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a pH 1-2 con HCL 1 M acuoso. Esta mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se secaron sobre a2S04 y se concentraron. La purificación del producto crudo se logró mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (gradiente de diclorometano a 15:1 diclorometano/metanol) y luego la trituración con éter dietílico y diclorometano para producir el producto deseado (17 mg, 31%) como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 440, 442 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ½ MR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.08 (br s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.59 (t, 1H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -128.7 (s) . Ejemplo 37 5- [7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1 ,2- a]piridin-6-il] -3H- [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-ona El compuesto se sintetizó mediante la ruta mostrada enseguida.

Hidrazida de ácido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) - 8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico (373 mg, 0.98 mmol) , que se preparó de acuerdo con la Etapa A, Ejemplo 35, se disolvió en dimetilformamida (5 mL) . Carbonildiimidazol (166 mg, 1.02 mmol) se adicionó como un sólido. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Esta luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación del producto crudo se logró mediante la trituración con acetato de etilo y éter dietilico. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietilico, se recolectó y se secó bajo vacio. El filtrado se concentró y se repitió el procedimiento de trituración. Los sólidos se combinaron para producir el producto deseado (334 mg, 84%) como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 408, 410 (M+, patrón de-Br) detectado. ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.69 (br s, 1?) , 9.05 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 6.77 (m, 1H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -128.9 (t, 1F), -139.5 (s, 1F) . Ejemplo 38 [6- (5-Aminometil- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -8-cloroimidazo [1 ,2- a]piridin-7-il] - (4-bromo-2-fluorofenil) -amina El compuesto se sintetizó mediante la ruta mostrada enseguida .

Etapa A: Preparación de ácido 7- ( 4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico N' - ( 2-cloro-acetil ) -hidrazida . Hidrazida de ácido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilico (100 mg, 0.25 mmol) de la Etapa A, Ejemplo 35 se suspendió en diclorometano (2 mL) y 4-Me morfolina (0.040 mL, 0.36 mmol) se adicionó. La mezcla se enfrió a · 0°C y luego cloruro de cloroacetilo (0.029 mL, 0.36 mmol) se adicionó gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora bajo N2. La mezcla reacción enjuagada en un embudo de separación con una cantidad pequeña de tetrahidrofurano y metanol y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró . La purificación del producto crudo se logró mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (20:1 diclorometano/metanol) para producir el producto deseado (64 mg, 54%) como un sólido amarillo. MS ESI (+) m/z 474, 476 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. Etapa B: Preparación de ( 4-bromo-2-fluorofenil) - [8-cloro-6- (5-clorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -imidazo [1,2-a] piridin-7-il] -amina. Acido 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxílico N'-(2-cloro-acetil) -hidrazida (63 mg, 0.13 mmol) se suspendió en POCI3 (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 8 horas, tiempo durante el cual llegó a ser una solución roja brillante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El producto crudo (38 mg, 62%) se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS ESI (+) m/z 456, 458 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. Etapa C: Preparación de [6- (5-aminometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -8-cloroim.idazol [1, 2-a] piridin-7-il] - (4-bromo-2-fluoro-fenil) -amina. (4-Bromo-2-fluoro-fenil) -8-cloro-6- (5-clorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -imidazo [1,2-a] iridin-7-il] -amina (38 mg, 0.083 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL) . Yoduro de potasio (14 mg, 0.083 mmol) se adicionó y luego amoniaco (solución 7 M en metanol, 0.30 mL, 2.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (gradiente de 20:1 diclorometano/metanol a 5:1) para producir el producto deseado (26 mg, 71%) como un sólido amarillo. MS ESI (+ ) m/z 437, 439 (M+, Cl, patrón de Br) detectado. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.35 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.65 (t, 1H), 3.94 (s, 2H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -128.3 (t) . { 5- [7- (4-Bromo-2-fluoroufenilamino) -8-fluoroimidazo [ 1 , 2- a]piridin-6-il] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilamino} -etanol El compuesto se sintetizó mediante la rut rada enseguida. 5- [7- ( 4-Bromo-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a]piridin-6-il] -3H- [1,3, 4] oxadiazol-2-ona del Ejemplo 37 se convirtió en dos etapas al producto deseado siguiendo los procedimientos descritos en WO 04/056789. MS ESI (+) m/z 451, 453 (M+, patrón de Br) detectado. LE NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.96 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.98 (t, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 4.78 (t, 1H) , 3.56 (q, 2H) , 3.30 (m, 2H) . 19F (376 MHz, DMSO-d6) -128.3 (t, 1F) , -139.6 (s, 1F) .

Ejemplo 40 N-{5- [7- ( -Bromo-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1 ,2- a] piridin-6-il ] - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il } -N' -metil-etan-1 ,2- diamina El compuesto se sintetizó mediante la ruta mostrada enseguida . 5- [7- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -8-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -3H- [1,3, 4] oxadiazol-2-ona del Ejemplo '37 se convirtió en tres etapas al producto deseado, aislado como la sal de HC1, siguiendo los procedimientos descritos en WO 04/056789. MS ESI (+) m/z 464, 466 (M+, patrón de Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H) , 8.95 (br s, 1H) , 8.86 (br s, 2H) , 8.39 (t, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.64 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 3. 59 (q, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.59 (t, 3H) .

Ejemplo 41 Preparación de Hidroxilaminas Las idroxilaminas útiles para sintetizar compuestos de la presente invención se pueden preparar como sigue: TBSO .Q,NH2 TBSO .0^ H2 (i) . (S) -O- [2- (ter-Butil-dimetilsilaniloxi) -propil] - hidroxilamina y (R) -O- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) - propil] -hidroxilamina (S) -0- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -hidroxilamina y (R) -O- [2- ( ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -hidroxilamina se prepararon a partir de óxido de (S)- (-) -propileno oxide y óxido de (R) - (+) -propileno respectivamente mediante el siguiente procedimiento: Etapa ?: Preparación de (S) -l-yodopropan-2-ol y (R) -l-Yodo-propan-2-ol . Acido acético (12.8 mL, 224 mmol) y óxido de (S) - (-) - o (R) -(+) -propileno (16.0 mL, 224 mmol) se adicionaron secuencialmente a una solución de yoduro de litio (15.0 g, 112 mmol) en THF (200 mL) enfriada a 0°C. La suspensión espesa resultante se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La suspensión se diluyó con éter, se lavó con agua (3x) , NaHC03 saturado (3x) , salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto deseado como un liquido amarillo (19.5 g, 94%) . Etapa B: Preparación de (S) -ter-butll- (2-yodo-l-metil-etoxi) -dimetil-silano y (R) -ter-Butil- (2-yodo-l-metil-etoxi) -dimetil-silano . Piridina (9.50 mL, 118 mmol) se adicionó a una solución de (S)- o (R) -l-yodo-propan-2-ol (19.9 g, 107 mmol) y TBSC1 (17.0 g, 113 mmol) en DMF '(100 mL) enfriado a 0°C. Después de la agitación durante dos días, la solución se diluyó con hexa'nos, se lavó con agua (3x) y salmuera. Las fases acuosas se extrajeron nuevamente con 1:1 hexanos/acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04. La concentración proporcionó el producto deseado como un líquido amarillo (26.7 g, 83%). Etapa C: Preparación de (S) -2- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -isoindol-1, 3-diona y (R)-2-[2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -isoindol-1/ 3-diona .

Una solución de (S)- o (R) -ter-butil- (2-yodo-l-metil-etoxi) -dimetil-silano (22.7 g, 75.4 mmol), N-hidroxiftalimida (14.8 g, 90.5 mmol) y diisopropiletilamina (15.8 mL, 90.5 mmol) se calentó a 75°C durante 48 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con 1:1 hexanos/acetato de etilo (2x) y éter dietílico (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) , salmuera (2x) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a un líquido rojo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (diclorometano) para proporcionar el producto deseado como un liquido amarillo (12.8 g, 50%). Etapa D: Preparación de (S) -O- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -hidroxilamina o (R) -O- [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -hidroxilamina. Metil hidrazina (2.12 iriL, 39.9 mmol) se adicionó a una solución de (S)- o (R) -2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -isoindol-1, 3-diona (12.8 g, 38.0 mmol) en diclorometano (100 mL) y la suspensión resultante se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró para remover los sólidos y el filtrado se concentró a un liquido amarillo. La cromatografía en columna de evaporación instantánea (2:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado como un líquido amarillo claro (6.37 g, 82%). MS APCI (+) m/z 206 (M+l) detectado. ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 5.44 (br s, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 1.12 (d, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 0.08 (s, 6H) . (ii) . Las siguientes hidroxilaminas se prepararon de manera similar partiendo con el epóxido terminal apropiado. Los intermediarios de isoindol-1, 3-dionas y las hidroxilaminas finales se purificaron mediante la cromatografía en colümna de evaporación instantánea.

TBSO l .0.NH2 (S) -O- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -hidroxilamina y (R) -O- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] - hidroxilamina Las hidroxilaminas (S) -O- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -hidroxilamina y (R) -0- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -butil] -hidroxilamina se prepararon a partir de los epóxidos terminales homoquirales (S)- y (R) -1, 2-epoxibutano respectivamente, que se obtuvieron mediante la resolución cinética de 1, 2-epoxibutano como es descrito dentro de J. Am. Chem. Soc, 2002, 124:1307. MS APCI (+ ) m/z 220 (M+l) detectado. 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 5.41 (br s, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 1.54 (m, 1H) , 1.44 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) , 0.08 (s, 3H) , 0.07 (s, 3H) .

O- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -3-metil-butil] - hidroxilamina APCI (+ ) m/z 234 (M+l) detectado. ½ NMR MHz, CDC13) d 5.38 (br s, 2H) , 3.64 (m, 3H) , 1.75 (m, 1H) , 0.90 (m, 15H) , 0.08 (s, 3H) , 0.05 (s, 3H) . (iii) . l-Aminooxi-3,3-dimetil-butan-2-ol Etapa A: Preparación de 2- (2-Hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi) -isoindol-1, 3-diona . A una solución de 3, 3-dimetil- 1, 2-epoxibutano (5.0 mL, 41.0 mmol) en DMF (100 mL) se adicionó N-hidroxiftalimida (8.03 g, 49.2 mmol) y trietilamina (6.90 mL, 49.2 mmol) . .La solución se calentó a 75 °C durante dos días. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2?') , carbonato de potasio saturado (3x), salmuera (2x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró a un sólido naranja. La purificación utilizando la cromatografía en columna de evaporación instantánea (diclorometano) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (1.50 g, 14%) . Etapa B: Preparación de l-7Aminooxi-3, 3-dimetil-butan-2-ol . ? una solución de 2- (2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi) -isoindol-1, 3-diona (1.47 g, 5.60 mmol) en diclorometano (20 mL) enfriada a 0°C se adicionó metilhidrazina (0.31 mL, 5.90 mmol) . La suspensión blanca se dejó agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Eter Dietílico (50 mL) se adicionó y los sólidos se removieron mediante filtración. El filtrado se concentró, se diluyó con éter dietílico y los sólidos se removieron por filtración. Este procedimiento se repitió dos veces más y el filtrado final se concentró para proporcionar el producto deseado como un líquido amarillo (0.643 g, 86%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 4.87 (br s, 2H) , 3.85 (q, 1H) , 3.58 (q, 2H) , 0.93 (s, 9H) . (iv) . Ester ter-butilico de ácido (2-minooxi-etil) -carbámico Etapa A: Preparación de éster 2-ter-butoxicarbonilamirio-etílico de ácido metanosulfónico . Cloruro de metanosulfonilo (0.60 mL, 7.76 mmol) se adicionó a una solución de éster ter-butilico de ácido ( 2-hidroxi-etil ) -carbámico (1.04 g, 6.46 mmol) y trietilamina (1.35 mL, 9.70 mmol) en diclorometano (35 mL) enfriada a 0°C. La solución se agitó durante una hora, tiempo después del cual se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado (2x) , salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a un liquido incoloro espeso (1.37 g, 89%) . Etapa B: Preparación de éster ter-butilico de ácido [2-1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -etil] -carbámico . Se adicionó N-hidroxiftalimida (1.12 g, 6.87 mmol) y trietilamina (0.96 mL, 6.87 mmol) a una solución de éster 2-ter-butoxicarbonilamino-etilico de ácido metanosulfónico (1.37 g, 5.73 mmol) en DMF (20 mL) . La solución se calentó a 50 °C durante 16 horas tiempo después del cual se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x) , K2C03 saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró a un sólido naranja (747 mg, 43%) que se tomó sin purificación. Etapa C: Preparación de éster ter-butilico de ácido (2-aminooxi-etil) -carbámico . La síntesis del compuesto del titulo se llevó a cabo de acuerdo con la ETAPA D del Ejemplo 41 (i) utilizando éster ter-butílico de ácido [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -etil] -carbámico como el material de partida para proporcionar 255 mg (71%) del compuesto deseado como un liquido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 5.50 (br s, 2H) , 5.02 (br s, 1H) , 3.71 (t, 2H) , 3.36 (q, 2H) , 1.45 (s, 9H) . La siguiente hidroxilamina se preparó de manera similar utilizando éster ter-butilico de ácido (3-hidroxipropil) -carbámico como el material de partida.

Ester ter-butilico de ácido (3-aminooxi-propil) -carbámico 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 5.41 (br s, 2H) , 4.76 (br s, 1H) , 3.73 (t, 2H) , 3.21 (q, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) . (v) . Ester ter-butilico de ácido (3-aminooxi-2 ,2-dime ilpropil) -carbámico Etapa A: Preparación de éster ter-butilico de ácido (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -carbámico. Boc-anhidrido (13.07 g, 59.9 mmol) en THF (10 mL) se adicionó gota a gota a una solución de 3-amino-2, 2-dimetil-propan-l-ol (5.15 g, 49.9 mmol) y NaOH (2.40 g, 59.9 mmol) disuelto en 1 : 1 THF/agua (50 mL ) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se concentró bajo presión reducida a aproximadamente la mitad del volumen de reacción. La solución restante se acidificó a pH 6 y luego se extrajo con acetato de etilo (2x) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre a2S04 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (10.2 g, cuantitativo) como un sólido blanco . Etapa B: Preparación de éster ter-butilico de ácido [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -2, 2-dimetil-propil] -carbámico . Dietilazodicarboxilato (8.26 mL, 52.4 mmol) se adicionó a una solución de éster ter-butilico de ácido (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -carbámico (10.2 g, 49.9 mmol), W-hidroxiftalimida (8.15 g, 49.9 mmol) y trifenilfosfina (13.1 g, 49.9 mmol) en THF (200 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas tiempo después del cual se diluyó con diclorometano y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a un líquido amarillo, que se purificaron adicionalmente mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (diclorometano a 4:1 diclorometano/acetato de etilo) para proporcionar del producto deseado puro (1.98 g, 11%) como un sólido blanco ceroso . Etapa C: Preparación de éster ter-butilico de ácido (3-aminooxi-2, 2-dimetil-propil) -carbámico . La síntesis del compuesto del titulo se llevó a cabo de acuerdo con la Etapa D del Ejemplo 41 utilizando éster ter-butilico de ácido [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -2, 2-dimetil-propil] -carbámico como el material de partida para proporcionar 998 mg (80%) del producto deseado como un liquido amarillo pálido. ¾ MR (400 MHz, CDC13) d 5.45 (br s, 2H) , 4.94 (br s, 1H) , 3.44 (s, 2H), 3.03 (br d, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 0.88 (s, 6H) . (vi) . Ester ter-butilico de ácido (3-aminooxi-l-metilpropil) -carbámico Etapa A: Preparación de 3-amino-butan-l-ol . Hidruro de litio aluminio (1.0 M en THF, 43.8 mL, 43.8 mmol) se adicionó gota a gota durante una hora a una suspensión de ácido 3-aminobutirico (2.26 g, 21.9 mmol) en THF (100 mL) enfriada a 0°C. La solución luego se calentó a reflujo durante 16 horas tiempo después del cual se enfrió a 0°C y se detuvo mediante la adición secuencial cuidadosa de agua (2 mL) , NaOH acuoso al 15% (2 mL) y agua (2 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró a través Celite® lavabdo la almohadilla de filtro con THF. La concentración del filtrado proporcionó el producto deseado (1.43 g, 73%) como un aceite claro. Etapa B : Preparación de éster ter-butilico de ácido (3-aminooxi-l-m.etil-propil) -carbámico . La síntesis del compuesto del titulo se llevó a cabo de acuerdo con las Etapas Á, B y C del Ejemplo 41 (iii) anterior utilizando 3-amino-butan-l-ol como el material de partida para proporcionar 998 mg (80%) del producto deseado como un liquido amarillo pálido ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 5.39 (br s, 2H) , 4.52 (br s, 1H) , 3.72 (m, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 1.43 (2,9H) , 1.14 (d, 3H) . (vii) . Las siguientes hidroxilaminas se prepararon como es descrito en WO 02/06213: O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina; O- (2-metoxi-etil) -hidroxilamina; 2-aminooxi-propan-l-ol; 3-aminooxi-propan-l-ol; l-aminooxi-2-metil-propan-2-ol; l-aminooxi-3-metoxi-propan-2-ol; 3-aminooxi-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol ; 2-aminooxi-2-metil-propan-l-ol; éster ter-butilico de ácido (2-aminooxi-etil) -metil-carbámico; (R) -0-2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -hidroxilamina; (S) -0-2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -hidroxilamina. (viii) . Los intermediarios de isoindol-1 , 3-diona de las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir del haluro de alquilo apropiado y N-hidroxiftalimida mediante el procedimiento descrito dentro de J. Heterocyclic Chemistry 2000, 37, 827-830: O-propil-hidroxilamina; O-isopropil-hidroxilamina; O-ciclopropilmetil-hidroxilamina . Las isoindol-1, 3-dionas se desprotegen mediante el procedimiento descrito anteriormente. (ix) . Las siguientes hidroxilaminas se obtuvieron de fuentes comerciales: clorhidrato de metoxilamina; clorhidrato de O-etilhidroxilamina; clorhidrato de O- (ter-butil) amina; clorhidrato de O-alilamina. Compuestos adicionales de la presente invención se muestran en las Figuras 19A-19G. La descripción anterior se considera como ilustrativa solamente de los principios de la invención. Además, puesto que numerosas modificaciones y cambios serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción exacta y el proceso mostrado como es descrito en lo anterior. Por consiguiente, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden ser recurridos que caen dentro del alcance de la invención como es definido por las reivindicaciones que siguen . Las palabras "comprende", "que comprende", "incluye" "que incluye" y "se incluye" cuando se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones siguientes se proponen para especificar la presencia de características, números enteros, componentes o etapas establecidas, pero no evita la presencia o adición de uno o más de otras características, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I¡ y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos del mismo, caracterizado porque: R1, R2, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , ' trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, - C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) R3R4, -NR3R4 , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de Ca-Cxo, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10, - S (O) j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) j (CRR5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CRR5) m-arilo, - NR4 (CR4RS) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m- heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)0R', 0C(0)R , -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , - S(0)R"", -S02R"", -NR'R", -NR' C (0) NR"R"' , NR'C (NCN)NR"R"' , -0R' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están, unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbociclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', OC(0)R' , -NR'C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C (0)NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R" y R"' independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, y R"" es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo o cualquiera de dos R' , R", R'" o R"" junto al átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo heterocíclico de 4 o 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbocíclicos, anillos heteroarilo o anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de C1-C6/ o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 o 10 miembros, en donde alquilo o cualquiera de los anillos carbociclico, heteroarilo heterociclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R'" , -S02NR'R", -C(0)R"", -C(0)0R' , - OC(0)R' , -NR'C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R'" , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3- Cío, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R' , -C(0) OR' , OC(0)R' , -NR'C(0)OR"", -NR'C (O) R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R' , ~NR'C(0)NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, C(0)NROR3, -C(0)R4OR3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10) , - C(0) (alquilo de C1-C10) , -C (0) (arilo) , C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) , -CONH (S02) C¾ o CR30R3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, C(0)R4OR3, -C(0) (cicloalquilo de C3-C10) / -C (0) (alquilo de C1-C10) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , C (0) (heterociclilo) , -CONH (S02) CH3 y CR30R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -0R3, -R2, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0 y alquinilo de C2- C10, en donde cualquiera del alquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-C10 están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es 2-Cl. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es Me, NH2 o H. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es Br o Cl. 5. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque R9 es F. 6. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque W es -C(0)OH -C (0)NHOCH2- (ciclopropilo) , -C (0) NHO (CH2) 20H o -CONH (S02) CH3. 7. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 8. El compuesto de conformidad con ivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula compuesto de conformidad con reivindicación lr caracterizado porque tiene la fórmula 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 12, compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula H 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 14. El compuesto de conformidad con ivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 15. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el compuesto de la Fórmula I covalentemente acoplado a un residuo de aminoácido . 16. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el residuo de aminoácido es valina. 17. El profármaco de. conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco es un éster de fosfato del compuesto de la Fórmula I. 18. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable . 19. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de MEK. 20. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo . 21. Un compuesto de la Fórmula (II) II y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos del mismo, caracterizado porque: R1, R2, R7, R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0) OR3, NR4C(0) OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, - C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4 , -NR3R4, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, - S (O) j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) (CR R5) m-arilo, arrio, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, - NR4 (CR R5)m-arilo, -O (CR R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m- eteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0) R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR C(0) OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C (0 ) NR3R , -NR5C (NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R7 y R11 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, saturado, insaturado o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos carbociclicos o heterociclicos saturado, insaturado o parcialmente saturado están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R' , -C(0) OR' , -OC(0)R' , -NR'C(O) OR"", -NR'C(0)R", C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR' C (O) NR"R'" , NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci~ Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato y un residuo de aminoácido, donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SOaR"", S02NR'R", -C(0)R', C(0)OR',. -OC(0)R', -NR' C (0) OR"", - NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , -S(0)R"", -S02R"", -NR' R", -NR'C(0)NR"R"' , -NR'C (NCN)NR"R'" , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico de 4 a 10 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado, en donde cualquiera de los anillos heterociclicos saturados o insaturados o parcialmente saturados están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRfS02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', OC(0)R', -NR'C (0) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR' R", -NR' C (0) NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R" y R"r independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, R"" es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo o cualquiera de dos de R' , R", R" o R"" junto al átomo al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 10 miembros saturado insaturado o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo saturado, insaturado o parcialmente saturado carbociclicos, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, Rs es trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3~ Cío, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', OC(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, - C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C(O) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (O) (alquilo de C1-C10) , -C (O) (arilo) , C (O) (heteroarilo) , -C (O) (heterociclilo) y CR30R3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, C(0)R4OR3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (O) (alquilo de C1-C10) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) , y - C (O) (heterociclilo) y CR3OR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2- Cío y alquinilo de C2-Ci0, en donde cualquiera del alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 es Cl. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R7 es H, l-(4-metilpiperazinilo) , morfolinilo, -NMe2 o -CH2 (piperidinilo) . 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R8 es Cl o Br. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R9 es Cl o H. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque W es -COOH, -C (0)NHOCH2- (ciclopropilo) o -C (0) NHO (C¾) 20H . 27. compuesto de conformidad con reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula 28. compuesto de conformidad con reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 30. El compuesto de conformidad con ivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 33. El compuesto de conformidad con ivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 34. El compuesto de conformidad con ivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 35. El compuesto de conformidad con reivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque tiene la fórmula 37. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 21 y un portador farmacéuticamente aceptable. 38. El profármaco de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende el compuesto de la Fórmula II covalentemente acoplado a un residuo de aminoácido. 39. El profármaco de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el residuo de aminoácido es valina. 40. El profármaco de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el profármaco es un éster de fosfato del compuesto de la Fórmula II. 41. El profármaco de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el profármaco tiene la fórmula 42. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 21 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de MEK. 43. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 21 en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo . 44 . Un compuesto de la Fórmula III III y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos del mismo, caracterizado porque: R1, R2, R7, R8, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C( 0)R3, - C( 0 ) 0R3, RC( 0)OR5, -OC( 0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, - NR4C( 0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, - NR3R4, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) (alquilo de Cj-Ce) , -S (O) d (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) m-arilo, - NR4 (CRR5) m-arilo, ' -O (CR4R5) m-heteroarilo, · -NR4 (CR4R5) m- heteroarilo, -O (CRR5) m-heterociclilo y -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Cj-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, . alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)0R', OC(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R"7 -C(0)NR'R", -SR' , - S(0)R"", -S02R"", -NR'R", -NR' C (O) NR"R"' , NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo -heterocíclico de 4 a 10 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos saturado, .insaturado o parcialmente saturado están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)0R"", -NR'C(0)R", C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR' C (O) NR"R"' , NR'C(NCN)NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R" y R"' independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, R"" es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo o cualquiera de dos R' , R", R"f o R"" junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo heterocíclicos saturados, insaturados o parcialmente saturados, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y B5 independientemente son hidrógeno o alquilo de C1-C6, es trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3~ Cío, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, triflucrómetoxi, azido, NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', OC(0)R' , -NR'C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R'" , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; es heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, C(0)NROR3, -C(0)ROR3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10) , - C (O) (alquilo de Ci-C10) , -C (O) (arilo) , C (O) (heteroarilo) , -C (O) (heterociclilo) o CR3OR3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NROR3, C(0)ROR3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (O) (alquilo de C1-C10), -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) , C (O) (heterociclilo) y CR3OR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 , -OR3, -R2 , alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-Cio , en donde cualquiera del alquilo de Ci-Cio , alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-Cio están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de - NR3R4 y -OR3 ; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R1 es Cl. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R7 es metilo o bencilo . 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R8 es Br. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R9 es Cl . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque W es -C(0) NHOCH2- (ciclopropilo) o -C ( O ) NHO (C¾) 2OH . 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque tiene la fórmula 51. El compuesto de conformidad con ivindicación 44, caracterizado porque tiene la fórmula 52. El compuesto de conformidad con ;ivindicación 44, caracterizado porque tiene la fórmula 53. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 44 y un portador farmacéuticamente aceptable. 54. El profármaco de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque comprende el compuesto de la Fórmula III covalentemente acoplado a un residuo de aminoácido. 55. El profármaco de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el residuo de aminoácido es valina. 56. El profármaco de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el profármaco es un éster de fosfato del compuesto de la Fórmula III. 57. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 44 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de MEK. 58. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 44 en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo . 59. Un compuesto de la Fórmula IV IV y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos del mismo, caracterizado porque: R1, R2, R1, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, ¦ -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NRC (0) R3, - C(0)NR3R4, -NR5C ( 0)NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo de Ci-Cio alquenilo de C2-C10, alquinilo de C -Cio, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O)j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CRR5) m-arilo, NR4 (CR4R5)m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CRR5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C( 0)R3, -C( 0) 0R3, -0C ( 0)R3, -NR4C( 0) 0R6, -NR4C( 0)R3, -C( 0)NR3R4, -NR3R4, NR5C ( 0) NR3R , -NR5C (NCN) R3R , -0R3 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)OR', OC(0)R', -NR'C (0) OR"", - R'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , - S(0)R"", -S02R"", -NR'R", -M'C(0)NR"R'", NR'C(NCN)NR"R"' , -0R' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 10 miembros saturado, insaturado - o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos, heterociclicos saturado, insaturado o parcialmente saturado están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -0C(0)R', -NR'C(O) OR"", -NR' C (O) R", C (6) NR'R", -SO2R"", -NR'R", -NR' C (O) NR"R"' , NR'C(NCN)NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R" y R"' independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, " es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo cualquiera de dos R' , R", R"' o R"" junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 10 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo heterociclicos saturados, insaturados o parcialmente saturados, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, triflucrómetoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocxclilo y heterociclilalquilo; y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-C6, es trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3~ Cio, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trif^orometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C (O) OR' , OC(0)R', -NR'C (0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C (0)NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C (0) OR3, -C(0)NR3R4, C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10 ) , - C (O) (alquilo de C1-C10 ) , -C (0) (arilo) , C (0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) o CR3OR3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C (0) NROR3, C(0)ROR3, -C(0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de C1-C10 ) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , C (0) (heterociclilo) y CR30R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-Ci0, en donde cualquiera del alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-CIQ y alquinilo de C2-C10 están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de - NR3R4 y -OR3; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59r caracterizado porque R1 es 2-C1. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R7 es metilo. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R9 es F. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque W es -COOH o -C(0)NH0(CH2)20H. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque tiene la fórmula 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque tiene la fórmula 66. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 59 y un portador farmacéuticamente aceptable. 67. El profármaco de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque comprende el compuesto de la Fórmula IV covalentemente acoplado a un residuo de aminoácido. 68. El profármaco de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el residuo de aminoácido es valina. 69. El profármaco de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el profármaco es un éster de fosfato del compuesto de la Fórmula IV. 70. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 59 en una cantidad efectiva para la inhibir la actividad de MEK. 71. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 59 en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo . 72. Un compuesto de la Fórmula V y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos del mismo, caracterizado porque: R1, R2, R7, R8, R9, R10 y R11 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azído, -OR3, -C(0)R3, -C(0)0R3, R4C(0)OR6, -0C(0)R3, - NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, ~C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -NR3R , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio , alquinilo de C2-C10 / cicloalquilo de C3-C10 cicloalquilalquilo de C3-C10 , -S ( O ) j (alquilo de Ci-C6 ) , - S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) p-arilo, -NR4 (CRR5) m-arilo, -0 (CR4R5) Kl- heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m- heterociclilo y ' -NR4 (CRR5) ra-heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, - NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C (0) NR3R4, NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R11 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico o heterociclico de 4 a 10 miembros, saturado, insaturado o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos carbociclicos o heterocíclicos saturado, insaturado o parcialmente saturado estén opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NRr C (0) OR"", - R'C(0)R", C (O) NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR' C (0) NR"R"' , NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci~ Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-Ci0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato y un residuo de aminoácido, donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", S02NR'R", -C(0)R' , C(0)0R' , -0C(0)R', -NR' C (0) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , -S(0)R"", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"' , -NR'C(NCN)NR"R"', -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico de 4 a 10 miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado, en donde cualquiera de los anillos heterociclicos saturados o insaturados o parcialmente saturados están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"'\ -S02NR'R", -C(0)R', -C(O)0R', 0C(O) f, -NR'C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C (O) R'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C (0)NR"R'" , -NRf C (NCN) NR"R/" , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R" y R"' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, R"" es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo o cualquiera de dos de R' , R", R"' o R"" junto al átomo al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 10 miembros saturado insaturado o parcialmente saturado, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo saturado, insaturado o parcialmente saturado heterociclicos, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de R6 es trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3- Cio, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C (O) OR' , OC(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NR'C(0)NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, - C(0)NR3R4, -C(0)NROR3, -C(0)R4OR3, -C(O) (cicloalquilo de C3-C .0) , -C (O) (alquilo de C1-C10) , -C (O) (arilo) , C (O) (heteroarilo) , -C (O) (heterociclilo) y CR3OR3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, C(0)R4OR3, -C(0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de C1-C10) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , y C (0) (heterociclilo) , -CONH (S02) CH3 y CR30R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -0R3, -R2, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C;- Cio y alquinilo de C2-Cio/ en donde cualquiera del alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -0R3; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 0, 1 o 2. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque R1 es 2-C1, 2-H o 2-F. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque R8 es Cl o Br. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque R9 es H, F o Cl . 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque W es -C (0) OH, -C (0)NH0CH2- (ciclopropilo) , -C (O) NH0 (CH2) 20H o -CONH (S02) CH3. 77. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 72 y un portador farmacéuticamente aceptable. 78. El profármaco de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque comprende el compuesto de la Fórmula V covalentemente acoplado a un residuo de aminoácido. 79. El profármaco de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el residuo de aminoácido es valina. 80. El profármaco de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el profármaco es un éster de fosfato del compuesto de la Fórmula V. 81. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de 72 en una cantidad efectiva para la inhibir la actividad de MEK. 82. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la reivindicación 72- en una cantidad efectiva para tratar el desorden hiperproliferativo . 83. Un compuesto de la Fórmula (I) y sales f rmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos del mismo, caracterizado porque: R1, R2, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, - C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) R3R4, -NR3R4, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, - S (O) (alquilo de Ci-C3) , -S (0) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, eteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, - NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CRR5) m- heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CRR5) m- heterociclilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02RS, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) R3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Ci0, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', C(0)0R', OC(0)R', -NR' C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , - S(0)R"", -S02R"", -NR'R", -NR' C (0)Iffi"R'" , NR'C (NCN)NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual · están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos carbociclicos, heteroarilo o heterociclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(Ó)0R', OC(0)R', -NR'C (O) OR"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"' , -NR' C (NCN] NR"R"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R" y R'" independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo, y R"" es alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o arilalquilo o cualquiera de dos R' , R", R'" o R"" junto al átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 o 10 miembros, en donde cualquiera de los anillos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo carbociclicos, anillos heteroarilo o anillos heterociclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, · heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-C6, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 o 10 miembros, en donde el alquilo o cualquiera de los anillos carbociclico, heteroarilo heterociclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, ' trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"', -SO2NR' R", -C(0)R"", -C (0) OR' , -0C(0)R', -NR'C(0)0R"", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", - 'C(0) R"R"', -NR' C (NCN) NR"R"' , -0R' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; trifluorometilo, alquilo de Cj-Cio, cicloalquilo de C3-C10, arilof arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de las porciones de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', OC(0)R', -NR'C(0)OR"", -NR'C(0)R"/ -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R', -NRr C ( 0) NR"R"' , -NR' C (NCN) NR"R'"' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, C(0)NR4OR3, -C(0)ROR3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10) , - C(0) (alquilo de Ci-C10) , -C (O) (arilo) , C(0) (heteroarilo) , -C (0) (heterociclilo) o CR30R3, en donde cualquiera de los grupos heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, C(0)R4OR3, -C(0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de QL-QLO) , -C(0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) , C (O) (heterociclilo) y CR3OR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R.4, -0R3, -R2, alquilo de QL-CIO, alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-C10 , en donde cualquiera del alquilo de C1-C10 / alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-Ci0 están opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -0R3; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; j es 0, 1 o 2; y Y es un enlazador. 84. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 21, 44, 56, 59 o 72, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 85. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 21, 44, 56, 59 o 72 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo .