RU2638155C1

RU2638155C1 - Производные бензо[d]изоксазола и их применение

Info

Publication number: RU2638155C1
Application number: RU2016107192A
Authority: RU
Inventors: Гермес Григорьевич Чилов; Олег Валентинович Строганов; Илья Юрьевич Титов; Федор Николаевич Новиков; Виктор Сергеевич Стройлов
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма"
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2016-02-29
Publication date: 2017-12-12
Also published as: WO2017151018A1

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где линкер L₁ выбирается независимо и представляет собой -СН₂-, -NH-, -О- или -S-; R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -С_1-3-алкил, частично или полностью галогенированный -С_1-3-алкил, -CN, -ОН, -O-С_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С₁-₃-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NH-С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N и 0-1 атом S; группа R₁ содержит 0-2 заместителя R₄; R₂ выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН₃ или -ОСН₃; R₃ выбирается независимо и представляет собой водород или галоген; R₄ выбирается независимо и представляет собой галоген или С_1-3-алкил; цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R₅ и 0-2 заместителя R₆; R₅ выбирается независимо и представляет собой фенил; 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R₅ содержит 0-2 заместителя R'₆; R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(О)H, -С_1-3-алкил-NHC(O)С_1-3-алкил, -NHC(O)OH, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -CN, галоген, -S(O)₂NH₂, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S; R₆ и R'₆ содержат 0-2 заместителя R₇; R₇ выбирается независимо и представляет собой =O, -C_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(C_1-3-алкил)C_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -C_1-3-алкил-N(C_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-ОН, -С_1-3-алкил-О-С_1-3-алкил или галоген. Соединения по изобретению предназначены для применения в качестве ингибиторов коагуляционного фактора XIa в крови или плазме, а также для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, содержит эффективное количество соединения по изобретению и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Технический результат – производные бензо[d]изоксазола, обладающие эффективностью в ингибировании коагуляционного фактора XIa. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии, с помощью нового класса химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании терапевтически значимых протеаз, коагуляционного фактора ХIа, а также повышенной селективностью и биодоступностью.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тромбоэмболические заболевания являются одной из основных причин смерти в развитых странах. Под тромбозом понимают образование тромба (сгустка) в просвете кровеносного сосуда. Тромб может формироваться как в венах, так и в артериях; чаще всего тромбы локализуются в венах, особенно в венах нижних конечностей. Следствием тромбоза коронарных артерий является недостаточность кровоснабжения одного из сегментов сердца, которая может стать причиной развития острого инфаркта миокарда. В части случаев тромб отрывается и свободно перемещается по кровеносному руслу, что может привести к острой закупорке кровеносного сосуда тромбом (тромбоэмболии) с последующим нарушением местного кровоснабжения. Особенно опасна тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии - распространенная причина внезапной смерти. Закупорка сосудов головного мозга является причиной ишемических инсультов. Согласно статистике всемирной организации здравоохранения, ежегодно от заболеваний сердечно-сосудистый системы умирает 17 миллионов человек.

Свертывание крови - сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, образующих сгустки. У здорового человека повреждение кровеносных сосудов вызывает активацию так называемого внешнего пути свертывания. Этот путь запускается с помощью специального белка - тканевого фактора, который попадает в кровь при травме. Тканевый фактор вызывает каскад ферментативных реакций, начинающийся с активации специального фермента - фактора VII, который в свою очередь активирует другой фермент, фактор X. Активная форма фактора X (фактор Xа) катализирует превращение протромбина в тромбин, который выполняет основную работу по превращению свободного фибриногена в фибрин. Отдельные волокна фибрина сшиваются между собой с помощью фактора ХIIIа, который активируется тромбином.

Помимо тканевого пути свертывания крови существует также контактный путь активации, который, в отличие от внешнего пути, достаточно неспецифичен. Активация контактного пути происходит при контакте плазмы крови практически с любой инородной поверхностью. Контактный каскад запускается коагуляционным фактором XII (фактором Хагемана), который активирует фактор XIa. В свою очередь, активированный фактор XIa вызывает активацию фактора IX, затем фактора X, и дальше свертывание проходит аналогично тканевому пути.

Антикоагулянты, применяющиеся в клинике в настоящее время, действуют как на контактный, так и на тканевый пути свертывания. Традиционные антикоагулянты прямого и непрямого действия (варфарин, гепарин и т.д.) либо нарушают продукцию большинства коагуляционных факторов, либо используют существующую в организме развернутую систему ингибирования свертывания. Антикоагулянты нового поколения (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.) подавляют коагуляционные факторы, общие для контактного и внешнего пути свертывания - тромбин и фактор Ха. Поэтому антитромботическая эффективность применяющихся в клинике антикоагулянтов связана с повышением риска кровотечения: одновременно блокируются механизмы свертывания крови из-за структурных повреждений сосудов (внешний путь активации) и механизмы спонтанного тромбообразования в сосудах.

Таким образом, возникает задача поиска новых эффективных антикоагулянтов, использование которых не сопряжено с высоким риском кровотечений и которые обладают более широким терапевтическим окном по сравнению с существующими препаратами.

Активные исследования детальных механизмов свертывания и тромбоза, вызванные поиском новых стратегий предотвращения тромбоза без увеличения кровотечения, возобновили интерес к контактному пути активации. Известно, что дефицит фактора XI вызывает гемофилию С, которая в отличие от гемофилии А и В характеризуется отсутствием или слабой выраженностью геморрагии. Клинические исследования показали, у пациентов с дефицитом фактора XI реже возникают ишемические инсульты (Salomon О. et al. Blood 2008; 111: 4113) и уменьшается риск тромбоза глубоких вен (Salomon О. et al. Thromb Haemost 2011; 105: 269). Повышение уровня фактора XI приводит к противоположному эффекту: существенному увеличению риска тромбоэмболии (Meijers J.С. et al. N Engl J. Med 2000; 342: 696) и инфаркта миокарда (Doggen C.J. et al. Blood 2006; 108: 4045-51). Кроме того, роль коагуляционного фактора XI подтверждена многочисленными исследованиями на животных. В исследовании на бабуинах показан антитромботический эффект антител против фактора XIa, при этом введение антител не увеличивало время кровотечений (Gruber A., Hanson S.R. Blood 2003; 102: 953). В другом исследовании показана эффективность селективного необратимого ингибитора фактора XIa на модели венозного тромбоза крыс и продемонстрировано, что ингибирование фактора XIa не оказывает влияния на продолжительность кровотечения (Schumacher W.A. et al. Eur J Pharmacol 2007; 570: 167).

Таким образом, коагуляционный фактор XIa является крайне перспективной мишенью для антитромботической терапии: его ингибирование будет подавлять тромбоз, абсолютно не влияя на гемостаз.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых эффективных ингибиторов коагуляционного фактора XIa, перспективных для применения в клинической практике.

Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании коагуляционного фактора XIa и перспективных для применения в терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбозов, тромбоэмболии и других заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием.

Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы (I)

,

а также их таутомеров, стереоизомеров или энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, где

линкер L₁ выбирается независимо и представляет собой -СН₂-, -NH-, -О- или -S-;

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -C_1-3-алкил, частично или полностью галогенированный -С_1-3-алкил, -CN, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N и 0-1 атом О или S; R₁ содержит 0-2 заместителя R₄;

R₂ выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН₃ или -ОСН₃;

R₃ выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;

R₄ выбирается независимо и представляет собой галоген или -С_1-3-алкил;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R₅ и 0-2 заместителя R₆;

R₅ выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R₅ содержит 0-2 заместителя R'₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(O)Н, -С_1-3-алкил-NHC(O)C_1-3-алкил, -NHC(O)OH, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(C_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NНС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -CN, галоген, -S(O)₂NH₂, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S или О, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S или О; R₆ и R'₆ содержат 0-2 заместителя R₇;

R₇ выбирается независимо и представляет собой =O, -С_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NН₂, -С_1-3-алкил-NНС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -C_1-3-алкил-ОН, -С_1-3-алкил-О-С_1-3-алкил или галоген.

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, частично или полностью галогенированный -С_1-3-алкил, -CN, -NHC_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N; R₁ содержит 0-2 заместителя R₄;

R₂ выбирается независимо и представляет собой галоген или -ОСН₃;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R₅ и 0-2 заместителя R₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -С_1-3-алкил-NHC(O)Н, -NHC(O)OH, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -CN или -S(O)₂NH₂; R₆ и R'₆ содержат 0-1 заместителя R₇;

R₇ выбирается независимо и представляет собой =O или С_1-3-алкил;

Другой подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -CF₃, -NH₂, -NHC_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N;

R₂ представляет собой галоген;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R₅ и 0-2 заместителя R₆.

R₅ представляет собой фенил; R₅ содержит 0-1 заместитель R'₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H или -NHC(O)OH; R₆ и R'₆ содержат 0-1 заместитель R₇;

R₇ представляет собой -С_1-3-алкил.

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆.

Дополнительный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅, и одним заместителем R₆, где R₆ представляет собой -С(O)ОН. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R₃ представляет собой водород, R₂ представляет собой галоген, а R₁ представляет собой либо 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N, либо R₁ представляет собой -CF₃, либо R₁ представляет собой -NHC_1-3-алкил.

Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R₁ представляет собой водород, R₂ и R₃ представляют собой галоген.

Отдельный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆, где R₅ представляет собой фенил или 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О, замещенные 0-2 заместителями R'₆, которые выбирается независимо.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆, где R₅ представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями R'₆, которые выбираются независимо. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:

Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R₅ и одним заместителем R₆, где R₅ представляет собой 9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 1 атом S, замещенный 0-2 заместителями R'₆, которые выбираются независимо. Иллюстративные примеры цикла А с заместителем R₅ представлены ниже:

Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А замещен одной группой R₅, которая замещена одной группой R'₆, выбранной из -СООН, -C(O)NH₂, -NHC(O)OH или -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, причем R'₆ замещена 0-1 заместителем R₇, представляющим собой -C_1-3-алкил. Иллюстративные примеры R₆ с 0-1 заместителем R₇ представлены ниже:

В некоторых частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из следующих соединений общей формулы (I):

5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

4-(6-(5-хлоро-2-цианофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)бензойная кислота;

этил 2-(2-карбамоил-5-(6-(5-хлоро-2-(этиламино)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)фенил)тиазол-5-карбоксилат;

4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2-морфолинобензойная кислота;

3',5'-дихлоро-5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

5'-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2'-(1Н-тетразол-1-ил)бифенил-4-сульфонамид;

5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(1Н-имидазол-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота;

5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота;

5-(6-(5-хлоро-2-(трифторметил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илтио)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;

2-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)бензойная кислота;

5-((6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил)метил)-4'-метоксибифенил-2-карбоновая кислота.

Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве ингибиторов коагуляционного фактора XIa в крови или плазме.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.

Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.

Состояния млекопитающего, характеризующиеся нежелательным тромбозом, являются хорошо известными, в частности они представляют собой тромбофилию, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку, тромбозы, вызванные посттромболитической терапией или коронарной ангиопластикой, острый ишемический цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические приступы, периферическую артериальную окклюзию, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную тромбоэмболию, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, почечную тромбоэмболию, коагулопатию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромбозные заболевания, связанные с гепариноиндуцированной тромбоцитопенией, тромбообразование при мерцательной аритмии, тромбообразование при атеросклерозе, тромбические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромбические осложнения, связанные с протезными устройствами.

К тромбическим осложнениям, связанным с искусственным кровообращением и с протезными устройствами, относятся, в частности, тромбоз, возникший вследствие: а) протезов сердечных клапанов и других имплантированных устройств, б) постоянно установленных катетеров, в) стентов, г) аппаратов искусственного кровообращения, д) гемодиализа, е) других процедур, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, способствующей тромбообразованию.

Помимо этого, к состояниям, для лечения и/или профилактики которых могут применяться соединения, являющиеся предметом изобретения, относятся тромботические осложнения, в том числе при злокачественных новообразованиях, акушерских патологиях и патологии беременности, тяжелых травмах, приеме лекарственных препаратов, сепсисе, синдроме системной воспалительной реакции.

Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, содержащая эффективное количество, как минимум, одного соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, вспомогательное вещество может представлять собой носитель, адъювант и/или растворитель.

Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции биологических образцов (in vitro), включающий стадию введения в образец, по меньшей мере, одного соединения формулы (I). В частности, аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции фактора XIa в крови или плазме, включающий стадию введения в образец, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).

Соединения настоящего изобретения, представляющие особый интерес, обладают одной или несколькими из следующих характеристик:

- молекулярная масса менее 1000 г/моль, предпочтительно менее 750 г/моль и наиболее предпочтительно менее 650 г/моль (не включая массу каких-либо сольватирующих или совместно кристаллизующихся веществ, а также противоионов в случае соли); и/или

- ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору XIa со значением IC₅₀ 5 мкМ или менее (полученного с помощью любого научно обоснованного эксперимента по определению ингибирования протеаз), предпочтительно с IC₅₀ 500 нМ или ниже и оптимально с IC₅₀ 250 нМ или ниже; и/или

- ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору XIa с IC₅₀ как минимум в 100 раз меньше, чем соответствующие значения IC₅₀ для других протеаз (в частности, для других коагуляционных факторов, сериновых протеаз системы комплемента и других), представляющих интерес; и/или

- способны обеспечить увеличение времени свертывания крови в релевантном эксперименте более чем на 20% по сравнению с контролем при воздействии соединения в концентрации 1 мкМ.

Соединения, являющиеся предметом данного изобретения, помимо высокой эффективности в ингибировании коагуляционного фактора XIa, обладают также повышенной биодоступностью и селективностью.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактике таких заболеваний. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам. Обычно соединение вводится в организм пациента один или несколько раз в неделю, например ежедневно, через день, 5 дней в неделю и т.п. Пероральное введение представляет особый интерес.

Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).

Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве стандартов и реагентов для характеристики различных сериновых протеаз, в особенности, но не ограничиваясь, коагуляционным фактором XIa, так же как и для изучения роли таких протеаз в биологических и патологических явлениях.

Определения (термины)

Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, на что может указывать использование косого штриха для определения, что два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными (например, R, R' и т.п.).

Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные. Кроме того, «алкил» может быть как замещенным, так и незамещенным.

Термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от одного до трех атомов углерода. Например, термин -С_1-3-алкил означает метил, этил, изопропил, н-пропил.

Термин «частично или полностью галогенированный алкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, -C(CF₃)₂CH₃ и т.п.

Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от пяти до шести атомов углерода в моноциклической структуре. В качестве иллюстрации циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующие радикалы: циклопентил, циклогексил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термины «циклоалкил» и «карбоцикл» являются эквивалентными.

Термин «гетероалифатический» в настоящем документе означает алифатические заместители, которые содержат атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния на месте одного или нескольких атомов углерода. Гетероалифатические заместители могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими, а также включать ациклические фрагменты, такие как СН₃ОСН₂СН₂O-, так же как и гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил и т.д.

Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические циклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от пяти до шести атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, следующие: тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, морфолин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил и т.д. Гетероциклы также могут быть замещенными.

Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий шесть атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил.

Термин «гетероарил», «гетероарильный цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-9 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[b]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п. (см. A.R Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».

Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, Cl, Br или I), С_1-3-алкил, -CN, -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(O)Н, -С_1-3-алкил-NHC(O)С_1-3-алкил, -NHC(O)OH, -NHC(O)ОС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -S(O)₂NH₂, необязательно замещенные 1-2 заместителями R.

Заместители R выбираются независимо и включают, но не ограничиваются, водород, =O, -С_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NН₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-ОН, -С_1-3-алкил-О-С_1-3-алкил или галоген.

Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.

Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.

Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого асимметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.

Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.

Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.

Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают ³Н, ¹⁴С, ³²Р, ³⁵S, и ³⁶Cl соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. ³Н, и углеродные, т.е. ¹⁴С, радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.

Соединения настоящего изобретения, меченные радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанных здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.

Термин «защитная группа» в настоящем документе означает функциональную группу, вводящую в молекулу химического соединения для обеспечения хемоселективности протекания необходимой химической реакции. Защитные группы играют важную роль в органическом синтезе. Некоторые используемые в органическом синтезе реагенты могут взаимодействовать сразу со многими функциональными группами преобразуемой молекулы. В том случае, если необходимо провести реакцию только с одним типом функциональных групп, не задевая остальные, последние модифицируют («защищают») при помощи защитных групп. Примером защитной группы может быть трет-бутоксикарбонильная группа (Воc).

Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.

Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.

Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.

Термин «тромбоз» означает формирование или наличие тромба; внутрисосудистое свертывание, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых сосудом.

Термин «эмболия» означает внезапное блокирование кровеносного или лимфатического сосуда сгустком или другой инородной частицей, которая была принесена к месту блокировки кровотоком (лимфой). Термин «тромбоэмболия» означает закупорку кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным из места происхождения в другой кровеносный сосуд.

Под состоянием млекопитающего, характеризующимся нежелательным тромбозом, в данном документе подразумеваются заболевания, этиология или патогенез которых связаны с тромбобразованием, такие как, например, тромбоз и тромбоэмболия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Осуществление изобретения

Обзор методов получения соединений изобретения

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.

Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения (соединения Т1 и I1) могут быть получены по нижеописанным методикам.

Интермедиат Т1: метил 5-амино-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоксилат:

1) Интермедиат Т1-А: метил 4-бромфенилкарбамат.

К раствору 4-бромоанилина (25 г, 172 ммоль) в DCM (дихлорметан) (1 л) при 0°С добавляется NaHCO₃ (13.4 г, 159 ммоль), затем - метилхлорформат (20.6 г, 217.5 ммоль), реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционная смесь гасится ледяной водой, экстрагируется DCM, промывается водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивается над Na₂SO₄ и концентрируется при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и градиента 20-25% этилацетата в петролейном эфире с получением интермедиата Т1-А в виде грязно-белого порошка. Выход: 30 г, 90%.

2) Интермедиат Т1-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамат.

К раствору интермедиата Т1-А (30 г, 131 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (38.57 г, 393 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (33.26 г, 131 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (4.6 г, 6.55 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и 30-40% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат Т1-В в виде грязно-белого порошка. Выход: 33 г, 91%.

3) Интермедиат Т1-С: метил 4'-(метоксикарбониламино)-5-нитробифенил-2-карбоксилат.

К раствору интермедиата Т1-В (17.6 г, 63.4 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляют ацетат калия (16.96 г, 172.8 ммоль), метил-2-бромо-4-нитробензойную кислоту (15 г, 57.6 ммоль) при комнатной температуре и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (2 г, 2.88 ммоль) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат Т1-С в виде желтого порошка. Выход: 12 г, 63%.

4) Интермедиат Т1: метил 5-амино-4'-(метоксикарбниламино)бифенил-2-карбоксилат.

К раствору интермедиата Т1-С (12 г, 36.36 ммоль) в метаноле (240 мл) при перемешивании добавляют Pd/C (10%) (2.4 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н₂ (давление 1 атм) в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют через целит, промывают смесью метанола и DCM и концентрируют с получением продукта Т1 в виде белого порошка. Выход: 10 г, 92%.

Интермедиат I1: трет-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-((гидроксиимино)метил)бифенил-2-илкарбамат.

1) Интермедиат I1-А: 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид.

К раствору 4-бромо-2-фторобензальдегида (8 г, 39.4 ммоль) в 1,4-диоксане (160 мл) добавляют ацетат калия (11.6 г, 118.22 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (10 г, 39.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют в течение 30 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.4 г, 1.97 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при 100°С. По завершении реакции смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивается над Na₂SO₄, концентрируется при пониженном давлении с получением интермедиата I1-А в виде грязно-белого порошка. Выход: 8 г, 81%.

2) Интермедиат I1-В: трет-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-формилбифенил-2-илкарбамат. К раствору интермедиата I1-А (6.53 г, 26.14 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляют ацетат калия (7.7 г, 78.43 ммоль) и трет-бутил 2-бромо-4-хлорофенилкарбамат (8 г, 26.14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют в течение 10 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.84 г, 2.614 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при 100°С в течение 16 часов. По завершении реакции смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивается над Na₂SO₄, концентрируется при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 10-15% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат I1-В в виде белого порошка. Выход: 5 г, 55%.

3) Интермедиат I1: трет-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-((гидроксиимино)метил)бифенил-2-илкарбамат. К раствору интермедиата I1-В (5 г, 14.32 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (4 мл, 28.64 ммоль), затем -гидрохлорид гидроксиламина (1.99 г, 28.64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют, концентрированную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 8-10% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат I1 в виде белого порошка. Выход: 3.6 г, 69%.

Пример 1: 5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота.

1) Интермедиат 1-А: метил 5-(2'-(трет-бутоксикарбониламино)-5'-хлоро-3-фторо-N'-гидроксибифенил-4-илкарбоксимидамидо)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоксилат.

К раствору интермедиата I1 (2 г, 5.48 ммоль) в DMF (N,N-диметилформамид) (24 мл) добавляют N-хлорсукцинимид (0.95 г, 7.12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К полученному хлорсодержащему интермедиату добавляют интермедиат Т1 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделяют и концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Продукт очищают хроматографически с использованием 0.5-1% метанола в DCM. Получают интермедиат 1-А в виде белого порошка. Выход: 1.4 г, 39%.

2) Интермедиат 1-В: метил 5-(6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-хлорофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоксилат.

К суспензии NaH (0.1 г, 2.74 ммоль) в DMF (14 мл) при 0°С добавляют интермедиат 1-А (1.4 г, 2.11 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят льдом и добавляют этилацетат. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl и концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 25-30% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат 1-В в виде белого порошка. Выход: 0.6 г, 45%.

3) Интермедиат 1-С: метиловый эфир 5-(6-(2-амино-5-хлорфенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору интермедиата 1В (0.6 г) в DCM (4.8 мл) при 0°С добавляют TFA (1.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь полностью концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают водой, 10% NaHCO₃, насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и полностью концентрируют. Получают интермедиат 1-С в виде белого порошка. Выход: 0.45 г, 90%.

4) Интермедиат 1-D: метиловый эфир 5-(6-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору интермедиата 1С (0.45 г, 0.82 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (9 мл) прибавляют триэтилортоформат (1.37 мл, 8.28 ммоль), затем триметилсилилазид (0.28 г, 2.48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделяют и полностью концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 40-50% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат 1D в виде белого порошка. Выход: 0.35 г, 71%.

5) Интермедиат 1-Е: метиловый эфир 5'-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2'-(гидроксиметил)бифенил-4-илкарбоновой кислоты.

К раствору интермедиата 1D (0.35 г, 0.58 ммоль) в THF (тетрагидрофуран) (14 мл) при -78°С добавляют DIBAL-H (гидрид диизобутилалюминия) (5.8 мл, 5.8 ммоль) и перемешивают 2 часа. Реакционную смесь гасят тартратом калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтруют через целитовую подложку и промывают этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl и полностью концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 2% МеОН в DCM. Получают интермедиат 1-Е в виде белого порошка. Выход: 0.2 г, 61%.

6) Интермедиат 1-F: метиловый эфир 5'-(6-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-2'-формил бифенил-4-ил карбоновой кислоты.

К раствору интермедиата 1-Е (0.2 г, 0.35 ммоль) в DCM (8 мл), DMSO (диметилсульфоксид) (1 мл) добавляют периодат Десс-Мартина (0.19 г, 0.45 ммоль) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят тиосульфатом натрия, растворенным в растворе NaHCO₃ и экстрагируют DCM. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaCl, высушивают над сульфатом натрия и полностью концентрируют с получением интермедиата 1-F в виде белого порошка. Выход: 0.16 г, 80%. 7).

Получение конечного продукта.

К раствору интермедиата 1-F (0.16 г, 0.28 ммоль) в ацетоне (6.4 мл) и воде (1.6 мл) добавляют сульфаминовую кислоту (0.06 г, 0.62 ммоль) и охлаждают до 0°С. Затем к смеси порционно добавляют хлорит натрия (0.03 г, 0.33 ммоль) и перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, полученный твердый порошок отфильтровывают и высушивают. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 5% МеОН в DCM. Получают конечный продукт в виде грязно-белого порошка. Выход: 0.12 г, 73%.

¹Н-ЯМР (400 MHz, D₆-DMSO): 3.53 (с, 3Н, СООМе), 7.01 (д, 1Н, J=7.1 Гц, Н(Ar)), 7.27 (д, 1Н, J=7.0 Гц, Н(Ar)), 7.46-7.53 (м, 4Н, Н(Ar)), 7.54 (с, 1Н, Н(Ar)), 7.62-7.83 (м, 5Н, Н(Ar)), 7.85 (д, 1Н, J=7.3 Гц, Н(Ar)), 9.57 (с, 1Н, Н(Ar)), 9.75 (с, 1Н, NH), 9.96 (уш. с, 1Н, NH), 12.38 (уш. с, 1Н, СООН).

Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения (соединения С2, I2, Н2, I3, T3, I4 и Т4) могут быть получены по нижеописанным методикам.

Интермедиат С2: метиловый эфир 2-фторо-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.

1) Интермедиат С2-А: метиловый эфир 4-бромо-2-фторбензойной кислоты.

21,9 г (0,1 моль) 2-фтор-4-бромбензойной кислоты растворяют в 200 мл метанола, аккуратно, по каплям при интенсивном перемешивании прибавляют 10 мл хлористого тионила и оставляют реакционную смесь на 2 дня при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 300 мл дихлорметана и промывают полученный раствор водой (2×100 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем еще раз водой до нейтральной реакции. Раствор сушат над сульфатом натрия, после чего удаляют растворитель в вакууме. Получают: 22,8 г (97%) интермедиата С2-А.

2) Интермедиат С2: метиловый эфир 2-фторо-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.

К раствору 2,30 г (0,01 моль) метил 2-фтор-4-бромбензоата (интермедиата С2-А) в 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляют 0,02 моль ацетата калия и 0,015 моль бис(пинаколато)диборана. Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют 0,0015 моль дихлоридбис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют, греют до 100°С и выдерживают при этой температуре и энергичном перемешивании в течение 6 часов. Растворитель удаляют в вакууме и разбавляют этилацетатом, прибавляют 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют хроматографически, используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Получают 2,13 г (76%) интермедиата С2.

Интермедиат Н2: 1-(4-хлоро-2-иодофенил)-1Н-тетразол.

1) Интермедиат Н2-А: 2-йод-4-хлороанилин.

К тонкоизмельченной суспензии 4-хлоранилина 12,7 г (0,1 моль) в 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия прибавляют небольшими порциями 25,4 г (0,1 моль) тонкоизмельченного йода. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре и прибавляют 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 300 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют, промывают 5% раствором тиосульфата натрия (2×200 мл), водой (4×300 мл), а затем сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток разделяют хроматографически, используя систему дихлорметан:пропанол нарастающей полярности. Получают: 17,0 г (69%) продукта.

2) Интермедиат Н2: 1-(4-хлоро-2-иодофенил)-1Н-тетразол.

2,53 г (0,01 моль) 2-йод-4-хлоранилина Н2-А растворяют в 100 мл триметилортоформиата, прибавляют 3,25 г (0,05 моль) азида натрия и 5 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят в течение 8 часов, охлаждают, прибавляют 10 мл воды, растворители удаляют в вакууме, остаток растирают с 20 мл изопропанола, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают: 1,16 г (38%) интермедиата Н2.

Интермедиат T2: метиловый эфир 5-гидрокси-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.

1) Интермедиат Т2-А: метил 4-бромофенилкарбамат.

К раствору 4-броманилина (25 г, 172 ммоль) в DCM (1 л) при 0°С добавляют NaHCO₃ (13.4 г, 159 ммоль), затем метилхлорформиат (20.6 г, 217.5 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасят ледяной водой, экстрагируют DCM, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и градиента 20-25% EtOAc в петролейном эфире с получением интермедиата Т2-А в виде грязно-белого порошка (выход: 30 г, 90%).

2) Интермедиат Т2-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамат.

К раствору интермедиата Т2-А (30 г, 131 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (38.57 г, 393 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (33.26 г, 131 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют дихлоридбис(трифенилфосфин)палладия (II) (4.6 г, 6.55 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и 30-40% EtOАс в петролейном эфире. Получают интермедиат Т2-В в виде грязно-белого порошка. Выход: 33 г, 91%.

3) Интермедиат Т2: метиловый эфир 5-гидрокси-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 13,8 г (0,05 моль) пинаколового эфира в 100 мл метанола добавляют 0,12 моль ацетата калия, 0.05 моль метил-2-бромо-4-гидроксибензоата при комнатной температуре и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,0015 моль дихлоридабис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% EtOAc в петролейном эфире. Получают интермедиат Т2 в виде желтого порошка. Выход: 12 г, 63%.

Интермедиат 12: 6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.

1) Интермедиат I2-A: метил 5'-хлоро-3-фторо-2'-(1Н-тетразол-1-ил)бифенил-4-карбоксилат.

К раствору 2,80 (0,01 моль) интермедиата С2 добавляют 0,02 моль ацетата калия и 3,06 г (0,01 моль) интермедиата Н2, дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,001 моль дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) повторно дегазируют в течение 10 минут, после чего нагревают и выдерживают при температуре 50°С в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют хроматографически, используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Выход 2.96 г (89%) интермедиата I2-A.

2) Интермедиат I2-B: 6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3(2Н)-он.

К раствору 3,32 г (0,01 моль) интермедиата I2-A в 30 мл теплого этанола прибавляют 5 мл 50% водного раствора гидроксиламина и перемешивают реакционную смесь при 45°С в течение 6 часов до исчезновения исходного соединения (ВЭЖХ контроль). Растворители удаляют в вакууме, остаток сушат до постоянной массы, растворяют в 20 мл безводного ДМАА (диметилацетамид) и прибавляют 0,02 моль гидрида натрия в виде 60% суспензии в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона и 100°С в течение 4 часов, охлаждают, прибавляют 2 мл 2М соляной кислоты, растворитель удаляют, остаток разделяют хроматографически, используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Выход 2,29 г (73%) интермедиата I2-В.

3) Интермедиат I2: 6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.

К раствору 3,13 г (0,01 моль) интермедиата I2-B в 100 мл безводного дихлорметана прибавляют 2 мл триэтиламина и 4,00 г (0,012 моль) N-фенил-бис(трифторметансульфонимид), реакционную смесь кипятят 6 часов, охлаждают, прибавляют 200 мл дихлорметана и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл), а затем насыщенным раствором NaCl. Раствор сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют, остаток используют в дальнейших превращениях без дополнительной очистки. Выход 4.36 г (98%) интермедиата 12.

Пример 2. 5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота.

1) Интермедиат 2-А: метиловый эфир 5-(6-(5-хлоро-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 445 мг (0,001 моль) интермедиата 12 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата Т2. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически, используя систему гексан:этилацетат нарастающей полярности. Выход 167 мг (28%) интермедиата 2-А.

2). Получение конечного продукта.

0.001 моль интермедиата 2-А растворяют в 50 мл 0,3 М раствора гидроксида лития в ТГФ и перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют, к остатку прибавляют 5 мл воды и подкисляют до рН~4. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и делят хроматографически. Выход продукта 413,8 мг (71%).

¹Н-ЯМР (400 MHz, D₆-DMSO): 3.32 (с, 3Н, СООМе), 7.04 (д, 1Н, J=7.0 Гц, Н(Ar)), 7.37 (д, 1Н, J=7.0 Гц, Н(Ar)), 7.41 (д, 2Н, J=7.2 Гц, Н(Ar)), 7.43-7.62 (м, 4Н, Н(Ar)), 7.66-7.97 (м, 3Н, Н(Ar)), 8.02 (с, 1Н, Н(Ar)), 8.32 (д, 1Н, J=6.9 Гц, Н(Ar)), 9.62 (с, 1Н, Н(Ar)), 9.92 (уш. с, 1Н, NH), 12.36 (уш. с, 1Н, СООН).

Интермедиат I3: 6-(5-хлоро-2-фторфенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.

Интермедиат I3 получают аналогично интермедиату I2, используя в качестве исходных реагентов интермедиат С2 и 2-йодо-1-фторо-4-хлоробензол.

Интермедиат Т3: N-(3'-гидроксибифенил-4-ил)ацетамид.

Интермедиат Т3 получают аналогично интермедиату Т2, используя на первой стадии вместо метилхлорформиата ацетилхлорид, а на последней стадии вместо метилового эфира 2-бромо-4-гидроксибензойной кислоты 3-бромофенол.

Пример 3: N-(3'-(6-(2-фторо-5-хлорофенил)бензо[d]изоксазол-3-илокси)бифенил-4-ил)ацетамид

К раствору 0,001 моль интермедиата 13 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(димензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата Т3. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически используя систему гексан:этилацетат нарастающей полярности. Выход продукта 98 мг (20%).

¹Н-ЯМР (400 MHz, D₆-DMSO): 2.02 (с, 3Н, СН₃СО), 7.01-7.07 (м, 3Н, Н(Ar)), 7.12 (с, 1Н, Н(Ar)), 7.28-7.34 (м, 2Н, Н(Ar)), 7.48-7.51 (м, 1Н, Н(Ar)), 7.61-7.74 (м, 5Н, Н(Ar)), 7.82 (д, 2Н, J=7.4 Гц, Н(Ar)), 9.83 (уш. с, 1Н, NH).

Интермедиат I4: 6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.

Интермедиат I4 получают аналогично интермедиату I2, используя в качестве исходных реагентов интермедиат С2 и 3-йодо-2-фторо-1-хлоробензол.

Интермедиат Т4: метил 5-амино-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоксилат.

1) Интермедиат Т4-А: 1-(4-бромофенил)пиперидин-2-он.

К раствору 0,01 моль 1-бромо-4-йодобензола в 50 мл толуола добавляют 0,01 моль пиперидин-2-она, 0,015 моль K₃РO₄ и 0,001 моль Cul. Смесь трижды дегазируют при комнатной температуре, затем добавляют N,N'-диметилэтилендиамин (0,001 моль) и нагревают до кипения. Через 48 часов осадок отфильтровывают и смесь промывают 200 мл толуола. Органический слой промывают раствором тиосульфита натрия, затем насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме, остаток кристаллизуют из AcOEt, интермедиат Т4-А выделяют в виде порошка белого цвета. Выход 1.7 г (67%).

2) Интермедиат Т4-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборан-2-ил)фенилкарбамат.

К раствору интермедиата Т1-А (0,01 моль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (0,01 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (0,01 моль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,001 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SО₄ и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически. Получают интермедиат Т4-В в виде грязно-белого порошка. Выход 2.9 г (95%).

3) Интермедиат Т4: метил 5-амино-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоксилат.

К раствору 0,05 моль интермедиата Т4-В в 100 мл метанола добавляют 0,12 моль ацетата калия, 0,05 моль метил-2-бромо-4-гидроксибензоата при комнатной температуре и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,0015 моль дихлоридабис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% EtOАс в петролейном эфире. Выход 11.5 г (71%) интермедиата Т4.

Пример 4: 5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоновая кислота.

1) Интермедиат 4-А: метиловый эфир -(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1-ил)бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 0,001 моль интермедиата 14 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата 14. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически, используя систему гексан : этилацетат нарастающей полярности. Выход 176 мг (31%) интермедиата 4-А.

2) Получение конечного продукта.

0.001 моль интермедиата 4-А растворяют в 50 мл 0,3 М раствора гидроксида лития в ТГФ и перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют, к остатку прибавляют 5 мл воды и подкисляют до рН~4. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и делят хроматографически. Выход 528 мг (95%).

¹Н-ЯМР (400 MHz, D₆-DMSO): 1.78-1.94 (м, 4Н), 2.40 (т, 2Н, J=12.6 Гц, (СН₂СО)), 4,06 (т, 2Н, J=12.8 Гц, NCH2)), 7.06 (д, 1Н, J=7.3 Гц, Н(Ar)), 7.25 (т, 1Н, J=7.1 Гц, Н(Ar)), 7.41-7.53 (м, 5Н, Н(Ar)), 7.59 -7.70 (м, 4Н, Н(Ar)), 7.84 (д, 1Н, J=7.4 Гц, Н(Ar)), 8.22 (д, 1Н, J=7.4 Гц, Н(Ar)), 8.91 (уш. с, 1Н, NH), 12.21 (уш. с, 1Н, СООН).

Применение химических соединений изобретения

Применение соединений по медицинским показаниям

Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения и/или профилактики заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с тромбообразованием, в частности тромбоза и тромбоэмболии.

Способ терапевтического применения соединений

Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).

Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает такое количество соединения, которое при введении в качестве моно- или комбинированной терапии вызывает ингибирование коагуляционного фактора XIa, достаточное для предотвращения и/или лечения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом. При применении соединений по изобретению в комбинированной терапии термин «терапевтически эффективное количество» относится к комбинации количеств активных ингредиентов, прием которых ведет к превентивному или терапевтическому эффекту при последовательном или одновременном приеме. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида млекопитающего, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.

Соединение или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения и/или профилактики тромбоза, тромбоэмболии или других заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием.

Разовые дозы соединений изобретения предпочтительно формулируются в виде, удобном для введения в организм пациента. Выражение «разовая доза» в терминах настоящего изобретения означает порцию соединения изобретения, подходящую для лечения и/или профилактики состояния, характеризующегося нежелательным тромбозом. Согласно существующей практике, совокупная дневная доза соединений и композиций, описанных в настоящем изобретении, назначается лечащим врачом с опорой на медицинское заключение. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая тип расстройства, тяжесть заболевания, активность конкретного используемого препарата, особенности фармацевтической композиции, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, способ и график введения, скорость метаболизма и/или выведения соединения, продолжительность лечения, лекарственные препараты, используемые в комбинации или совместно с введением соединения по изобретению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.

После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонально, местно (с помощью кожных пластырей, порошков, мазей или капель), сублингвально, буккально, в виде спрея для рта или носа и т.п.

Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0.01 до 500 мг соединения на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0.1 до 125 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Например, соединение может быть введено в организм пациента один или несколько раз в день на недельной основе (например, каждый понедельник) в течение неопределенного времени или в течение нескольких недель (например, 4-10 недель).

Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Кроме того, опционально могут применяться измерения in vitro или in vivo для определения оптимального дозового диапазона. Грубым путем определения эффективной дозы может стать экстраполяция кривых доза - отклик, которые будут зависеть от модели тестирования in vitro или на животных. Точный уровень дозировки, определяемый лечащим врачом, зависит от хорошо известных факторов, включающих способ введения препарата, а также возраста, массы тела, пола и общего состояния здоровья пациента; характера, тяжести и клинического состояния заболевания; использования (или неиспользования) сопутствующей терапии. Для определения уровня дозы могут быть использованы стандартные тесты свертываемости крови, в том числе тесты активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, а также тесты определения свертывания в пространстве (тромбодинамика).

При приеме внутрь для лечения или подавления конкретного состояния заболевания или расстройства эффективная дозировка соединения данного изобретения может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, пути введения препарата в организм, условий и тяжести такого введения; состояния болезни, а также различного числа физических факторов, связанных с пациентом, проходящим лечение. В большинстве случаев удовлетворительный результат может быть достигнуть при введении пациенту соединения в дневной дозировке от около 0.01 мг/кг до 500 мг/кг, обычно между 0.1 и 125 мг/кг. Предполагаемая дневная дозировка, как ожидается, может изменяться в зависимости от способа введения в организм пациента. Так, уровень дозировки при парентеральном введении часто составляет от 10 до 20% уровня пероральной дозировки.

В том случае, когда соединение данного изобретения используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов; кроме того, соединения комбинации могут быть введены в организм пациента в разное время в течение периода лечения, или одно из них может быть введено в качестве предварительной терапии для другого.

Фармацевтически приемлемые производные соединений

Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме в процессе обработки или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Подробное описание свойств таких солей дано Berge S.M., et al., в "Pharmaceutical Salts" J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977), приведенном здесь в качестве ссылки. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.

Термин «фармацевтически приемлемая пролекарственная форма», в контексте данного изобретения, означает такие пролекарства из числа соединений, составляющих суть данного изобретения, которые пригодны для использования человеком и животными без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Термин «пролекарства» означает соединения, которые трансформируются in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например, при гидролизе в крови.

Фармацевтические композиции

Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. С другой стороны, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических режимов, например в сочетании с антиагрегантами, противовоспалительными препаратами, препаратами для лечения сопутствующих заболеваний (в том числе противоопухолевыми препаратами) и т.д. К примеру, дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию с соединениями данного изобретения могут быть один или несколько противоопухолевых агентов.

Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Remington's pharmaceutical sciences (15th edition, E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) раскрывает различные носители, использованные при разработке фармацевтических композиций и известные методы их приготовления. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; солодом, желатином; тальком; эксципиентами, такими как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Лекарственные формы

Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе. Лекарственные композиции данного изобретения могут быть введены в организм орально, местно, ректально, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, интраперитонально, подкожно, внутримышечно, интрастернально, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.

Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительный препарат, например, выбранный из числа следующих: антиагрегант, кардиопротектор, нейропротектор, противоопухолевый препарат, противовирусный препарат, противовоспалительный препарат, противогрибковый препарата и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Термин «фармацевтически допустимый носитель или адъювант» означает носитель или адъювант, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющим суть данного изобретения, и который не разрушает фармакологической активности этого соединения, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.

Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.

Применение соединений в комбинированной терапии

Несмотря на то что соединения данного изобретения могут вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, их также можно использовать в сочетании с одним или несколькими соединениями изобретения и/или одним или несколькими другими агентами. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.

Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединений данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который, так или иначе, обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющей фиксированное соотношение активных веществ, так же как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.

Таким образом, введение соединений данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и/или лечения тромбозов, тромбоэмболии и/или заболеваний, являющихся причиной или следствием тромбообразования.

Характеристика биологической активности соединений

Ингибирование коагуляционного фактора XIa

Для соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена способность ингибировать коагуляционный фактор XIa, представляющий интерес для терапии и/или профилактики состояний, характеризующихся нежелательным тромбозом.

Активность и ингибирование фактора XIa определялись в соответствии с известными протоколами.

Реакцию расщепления хромогенного субстрата S-2366 проводят в буфере D: 50 мМ Tris-HCl, рН 8.0; 150 мМ NaCl; 0.1 мг/мл BSA. Раствор фермента - активированного фактора XIa - готовят в буфере D в концентрации 2×0.2 нМ. Для исследуемых соединений готовятся стоковые растворы в DMSO концентрации 10 мМ, которые разводятся в буфере D в 4 раза, после чего последовательными разведениями в смеси 25% DMSO : 75% буфер D готовят 10-кратные растворы исследуемых соединений. Хромогенный субстрат S-2366 растворяют в буфере D до концентрации 10×0.25 мМ.

При проведении эксперимента в лунки планшета добавляют по 60 мкл буфера D, по 100 мкл 2х раствора фермента, затем 20 мкл 10-кратного раствора исследуемого соединения. После этого содержимое лунок тщательно перемешивают пипетированием до растворения DMSO в буфере. Планшет инкубируют 5 минут при 37°С, и в лунки при перемешивании добавляют 20 мкл раствора субстрата. Сразу после добавления субстрата планшет помещают в ридер для измерения поглощения на длине волны 405 нм и 37°С в течение 15-45 минут.

По кривым зависимости поглощения от времени определяют начальную скорость реакции расщепления субстрата, строят зависимость начальной скорости от концентрации исследуемых соединений и определяют концентрацию соединения, вызывающую 50% уменьшение начальной скорости по сравнению с контрольными значениями в отсутствие ингибитора (IC₅₀).

Ниже приведены примеры соединений, ингибирующие коагуляционный фактор XIa со значением IC₅₀ менее 10 мкМ:

Примеры фармацевтических композиций

Вещества, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для профилактики и/или лечения болезней человека, например, в виде следующих составов (под «веществом» понимается активный ингредиент, соединение по формуле (I)).

Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

1. Соединение формулы (I)

или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль,

где линкер L₁ выбирается независимо и представляет собой -СН₂-, -NH-, -О- или -S-;

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -С_1-3-алкил, частично или полностью галогенированный -С_1-3-алкил, -CN, -ОН, -O-С_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С₁-₃-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NH-С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-4 атома N и 0-1 атом S; группа R₁ содержит 0-2 заместителя R₄;

R₄ выбирается независимо и представляет собой галоген или С_1-3-алкил;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R₅ и 0-2 заместителя R₆;

R₅ выбирается независимо и представляет собой фенил; 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R₅ содержит 0-2 заместителя R'₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NHC(О)H, -С_1-3-алкил-NHC(O)С_1-3-алкил, -NHC(O)OH, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -CN, галоген, -S(O)₂NH₂, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, 0-1 атом S; R₆ и R'₆ содержат 0-2 заместителя R₇;

R₇ выбирается независимо и представляет собой =O, -C_1-3-алкил, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(C_1-3-алкил)C_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -C_1-3-алкил-N(C_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -ОН, -ОС_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-ОН, -С_1-3-алкил-О-С_1-3-алкил или галоген.

2. Соединение по п. 1, в котором:

R₅ выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О; 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N, 0-1 атом S или О; R₅ содержит 0-2 заместителя R'₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -С_1-3-алкил-NHC(O)Н, -NHC(O)OH, -С_1-3-алкил-NHC(O)ОН, -NH₂, -NHC_1-3-алкил, -N(С_1-3-алкил)C_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-NH₂, -С_1-3-алкил-NHC_1-3-алкил, -С_1-3-алкил-N(С_1-3-алкил)С_1-3-алкил, -CN или -S(O)₂NH₂; R₆ и R'₆ содержат 0-1 заместитель R₇;

R₇ выбирается независимо и представляет собой =O, -С_1-3-алкил.

3. Соединение по п. 1, в котором:

R₁ выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -CF₃; -NH₂, NHC_1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N;

R₂ представляет собой галоген;

цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R₅ и 0-2 заместителя R₆;

R₆ и R'₆ выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С_1-3-алкил, -С(O)ОН, -C(O)NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)OH; R₆ и R'₆ содержат 0-1 заместитель R₇;

R₇ представляет собой -С_1-3-алкил.

4. Соединение по п. 1, выбранное из группы:

5. Применение соединения по любому из пп. 1-4 в качестве ингибиторов коагуляционного фактора XIa в крови или плазме.

6. Применение соединения по любому из пп. 1-4 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.

7. Применение по п. 6, в котором состояние млекопитающего, характеризующееся нежелательным тромбозом, представляет собой тромбофилию, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку, тромбозы, вызванные посттромболитической терапией или коронарной ангиопластикой, острый ишемический цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические приступы, периферическую артериальную окклюзию, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную тромбоэмболию, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, почечную тромбоэмболию, коагулопатию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромбозные заболевания, связанные с гепариноиндуцированной тромбоцитопенией, тромбообразование при мерцательной аритмии, тромбообразование при атеросклерозе, тромбические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромбические осложнения, связанные с протезными устройствами.

8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-4 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, адъювант и/или растворитель.