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MXPA06002070A - [1,8]naftiridin-2-onas y compuestos relacionados para el tratamiento de la esquizofrenia. - Google Patents

[1,8]naftiridin-2-onas y compuestos relacionados para el tratamiento de la esquizofrenia.

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Publication number
MXPA06002070A
MXPA06002070A MXPA06002070A MXPA06002070A MXPA06002070A MX PA06002070 A MXPA06002070 A MX PA06002070A MX PA06002070 A MXPA06002070 A MX PA06002070A MX PA06002070 A MXPA06002070 A MX PA06002070A MX PA06002070 A MXPA06002070 A MX PA06002070A
Authority
MX
Mexico
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piperazin
butoxy
naphthyridin
dihydro
naphthalen
Prior art date
Application number
MXPA06002070A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew David White
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34216117&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06002070(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA06002070A publication Critical patent/MXPA06002070A/es

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la formula 1 (ver formula 1) en donde G, A, Z, Q, X, Y y R1 y R2 se definen como en la memoria descriptiva, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y de otros trastornos.

Description

ri,81NAFTIRIDIN-2-ONAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a las [1 ,8]naftiridin-2-onas y a los compuestos relacionados, a los métodos para fabricar tales compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso central (CNS). Las [1 ,8]naftir¡din-2-onas y los compuestos relacionados de esta invención se unen a los receptores D2 de la dopamina. Algunos muestran actividad como agonistas parciales de los receptores D2, mientras que otros muestran actividad como antagonistas de tales receptores. En la Patente de Estados Unidos 5,350,747, expedida el 27 de septiembre de 1994, y en la Patente de Estados Unidos 6,127,357, expedida el 3 de octubre de 2000, se mencionan otros derivados heterocíclicos que son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia. Estas patentes se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Otros derivados heterocíclicos que, según se ha indicado, son útiles como agentes antipsicóticos, son los mencionados en la publicación de patente PCT WO 93/04684, que se publicó el 18 de marzo de 1993, y en la solicitud de patente europea EP 402644A, que se publicó el 19 de diciembre de 1990. Estas solicitudes de patente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 (0 (¡i) A es -(CH2)m-CH2-, -(CH2)mO- o -(CH2)mNH-, en donde m es un número entero de 2 a 5 y donde uno o dos de los átomos de carbono o nitrógeno de -(C-H2)mCH2-, -(CH2)mO- y -(CH2)mNH- pueden estar sustituidos, opcional e independientemente, con uno o dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre flúor y metilo, o con dos sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono, formando junto con el carbono al que están unidos, un anillo de espirociclopropilo o espirociclobutilo; D es N, C o CH, con la condición de que cuando D es N, cada átomo de carbono unido covalentemente a D está unido mediante un enlace sencillo; Z y Q son independientemente N, C o CH, con la condición de que al menos uno de Z y Q sea N; -X— Y- es -CH2-CH2, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- o -CH2-O-, en donde -X=Y- puede estar opcionalmente sustituido, en cualquier sitio de unión disponible, con uno a cuatro sustituyeles R2, R2', R3 y R3'; V y W son independientemente N, C o CH; el anillo AA es un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o no saturado en el que uno, dos o tres de los átomos de carbono del anillo AA no compartidos con el anillo benzo del grupo (ii) pueden reemplazarse, opcional e independientemente, por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, -C(=0)CH3 o alquilo de (C C3); R2, R2, R3 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, oxo, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (CrC4), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (CrC4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3, pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C-1-C4), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y metilo; R8, R9, R10, R 1 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, -C(=0)CH3) alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4), arilo y ariloxi, en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 y las porciones arilo y ariloxi, pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, oxo, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C C4) y alcoxi de (C C4), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula 1 tienen propiedades farmacéuticas y médicas útiles. Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o condición seleccionada entre el grupo que consiste de trastornos depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano en la mañana o retraso pslcomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno de comportamiento disruptivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autístico y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos alucinatorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad producida por VIH, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido-aquinético; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones al, alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o condición. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar cualquier trastorno o condición de los que se acaban de indicar, comprendiendo la composición farmacéutica una cantidad de un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o condición, y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 6, mostrada a continuación. El compuesto de fórmula 6 es adecuado para utilizarse como un intermediario en la síntesis de los compuestos de fórmula 1 : en donde P es H, bencilo, p-metiloxibencilo, ter-butildimetilsililo o ter- butildifenilsililo; n es un número entero de 1 a 4; Q, Z, -X— Y-, R1, R4 y R5 son los mismos que se han definido para la fórmula 1 anterior. El procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula 6 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5: en donde Q, Z, X, Y, R1, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula 1 anterior; y R13 es Cl, F, Br, S(0)Me o S02Me, con un compuesto de fórmula: PO(CH2)nCH20H en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fases. Esta invención también se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula 1, en donde A es -(CH2)mO- y m es un número entero de 2 a 5, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4a: 4a en donde Q, Z, -X™Y-, R1, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula 1, y n es un número entero de 1 a 4, con un compuesto de la siguiente fórmula en presencia de una base: en donde G se define como en la fórmula 1 anterior. En este procedimiento, G es preferiblemente una estructura de la siguiente fórmula: (¡0 en donde AA es un anillo carbonado saturado o no saturado de 6 miembros; y R 3 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, oxo, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4). El término "alquilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluyen radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones lineales, ramificadas o cíclicas o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, de manera no exclusiva, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y lo similar. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, significa "alquil-O-", en donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, de manera no exclusiva, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "arilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros aromático en el que un carbono del anillo está unido covalentemente a otra subunidad de un compuesto. El término "ariloxi" como se utiliza en la presente, se refiere a un arilo en el que un carbono del anillo aromático está unido covalentemente a otra subunidad de un compuesto mediante un residuo -O-, oxi o alcoxi de El término "uno o más sustituyentes", como se utiliza en la presente, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a, de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles. El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", como se utiliza en la presente, se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición al que se aplica tal término, o prevenir uno o más síntomas de tal condición o trastorno. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" en el párrafo previo. Los compuestos de fórmula 1, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos se mencionan colectivamente en la presente como los "nuevos compuestos de esta invención" y los "compuestos activos de esta invención".
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde G es un grupo de la fórmula ii y el anillo AA es un anillo benzo. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde -?t^=?- es -CH2-NH-. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de fórmula 1 y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde G es naftilo y R13 y R14 son independientemente hidrógeno o flúor. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de fórmula 1 y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R13 y R14 es flúor o metoxi. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde G es un grupo de una fórmula seleccionada entre: Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde G es naftilo, y R13y R 4 son independientemente hidrógeno o flúor. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde G es 2,3-diclorofenilo. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde W y V son C o CH. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde D es N, Q es N, Z es CH, -Xrr=Y- es -CH2-CH2- o -CH=CH- y R , R4 y R5 son hidrógeno. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde W y V son C o CH, o en donde sólo uno de W o V es N. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q y Z son ambos N. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R4 y R5 son hidrógeno.
Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde D es N. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es -(CH2)4O-. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N y Z es C o CH. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N y Z es N. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde -X^=Y- es -CH2-CH2- o -CH=CH-. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es hidrógeno. Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es C o CH y Z es N.
Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde -X— Y- es -O-CH2-. Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde -X— Y- es -CH2-O-. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es -(CH2)m-CH2-, en donde m es 3 ó 4. Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde G es un grupo de la fórmula (i) y W y V son ambos N, o W es N y V es C o CH. Una serie de modalidades específicas de la invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde todos los átomos del anillo carbocíclico AA son átomos de carbono. Estas modalidades incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los procedimientos para la síntesis de cada uno de estos compuestos se ilustran en la sección de Ejemplos, mostrada a continuación. 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-metil-fenil)-piperacín-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Cloro-2-metil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dimetil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H- [1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7_{4-.[4-(3_Cloro-2-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3I4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-.{4-[4-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Bifenil-2-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,5-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftaridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-di idro- 1 H-[ ,8]naftmdin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Etil-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Cloro-2-metoxi-f8nil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Metil-2-fenoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-D¡metoxi-fen¡l)-piperac¡n-1-íl]-butoxi}-3,4-dihidro- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4_(2-Etoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-etoxi-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-metoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-isopropoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Metoxi-2-metil-fenil)-piperacin-1-H]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Cloro-2-isopropoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4- dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-lsobutoxi-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- [1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Acetil-3-cloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Cloro-2-etil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Acetil-3-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-EtH-3-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Acetil-2-cloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Acetil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Acetil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Etil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-o-Tolil-piperacin-1 -il)-butoxi3-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin- 2-ona; 7-{4-[4-(2-Trifluorometil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Fenil-piperacin-1 -il)butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(1 ,1-Difluoro-etil)-fenil]-piperacin-1-il}-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Piridin-2-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Ciclopropil-piridin-2-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Metil-pir¡midin-2-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l]-butoxi}-3,4-dih¡dro- 1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1-¡l-p¡perac¡n-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}- 3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7,7-Dimetil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7,7-Difluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ií)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(7,7-Difluoro-5!6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Oxo-5>6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butox¡}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(7-H¡drox¡-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Oxo-5,6,7l8-tetrahidro-naftalen-1-iI)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5,5-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1- il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Oxo-indan-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Difluoro-indan-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il)-piperacin-1-il]-buioxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftitiridin-2-ona; 7_[4-(4-Naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-butoxi]3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Fluoro-naftal6n-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-naftalen-1-il)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-3,4-dihídro- 1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(2-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butox¡}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Metoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(7-Cloro-naftalen-1-il)-p¡perac¡n-1-¡l]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(5-Cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(6-Cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(8-Cloro-naftalen-1-il)-piperac¡n-1-¡l]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Acetil-naftalen-1-il)-piperacin-1-¡l]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Acetil-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Acetil-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butox¡}-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naft¡rid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(4-Acetil-naftalen-1-il)^iperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Acetil-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; S^-K-ÍZ-Oxo-S.ej.S-tetrahidro-ÍI .Slnaftiridin^-iloxiJ-butil]-piperacin-1-il}-naftalen-2-carbonitrilo; -íe^-Í^Z-Oxo-S.ej.S-tetrahidro-tl .Slnaftiridin- -iloxiJ-butil]-piperacin-1-il}-naftalen-2-il)-acetamida; 7-{4-[4-(2 -Dicloro-fenil)^iperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Acetil-3-cloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Cloro-2-etil-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4_(2-Acetil-3-fluoro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Acetil-2-cloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[ ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-4-fluoro-3-metll-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H- [1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Cloro-2-isopropoxi-fenil)-piperac¡n-1-¡l]-butoxi}-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[1 ,8]- naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-lsobutoxi-fenil)-p¡peracin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin- 2-ona; 7-[4-(4-o-Tolil-piperac¡n-1-il)-butoxi]-1H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4.[4-(3-Trifluoromet¡l-fenil)-piperacin-1 -il]-butox¡}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Tr¡fluorometil-fen¡l)-p¡peracin-1-il]-butox¡}-1H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-( 1 , 1 -Difluoro-etil)-fenil]-p¡perac¡n-1 -il}-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-metoxi-fenil)-piperac¡n-1 -il]-butox¡}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-etoxi-fenil)-piperac¡n-1-il]-butoxi}-1H-[1,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-isopropoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Metil-2-fenoxi-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]- naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]- naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-4-fiuoro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]- naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Bifenil-2-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Metoxi-2-metil-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Ciclopropil-piridin-2-il)piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Pirimidin-2-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Metoxi-pirimidin-2-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-p¡peracin-1 -il)-buíoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5i6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4_[4-(8-Oxo-5 , 6 , 7, 8-tetrah¡d ro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -i I]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7i7-Dimetil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-N)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7,7-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7i7-Difluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7i7-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-N]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7_{4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Hidroxi-5,6J,8 etrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5,5-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperaciri-1- il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Oxo-indan-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin 2-ona; 7-{4-[4-(2-Oxo-índan-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[1J8]naftiridín 2-ona; 7-{4-[4-(2,2-D¡fluoro-indan-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-„ naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-píperacin-1 -il)-butox¡]-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(6-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butox¡}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-p¡peracin-1-il]-buíoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1-il]-butox¡}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4~Fluoro-naftalen-1 -il)-p¡peracin-1 -il]-butox¡}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperac¡n-1 -il]-butox¡}-1 H-[1 ,8]-naft¡r¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(2-Fluoro-naftalen-1 -il)-p¡peracin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]- naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(67-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Cloro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Cloro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Cloro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Cloro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Metoxi-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6- etoxi-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Acetil-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4_[4-(6-Acetil-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5-Acetil-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Acetil-naftalen-1-¡l)-piperac¡n-1-il]-butoxi}-1H-[1 ,8]- naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(2-Acetil-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 8-{4-[4-(7-Oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butil]-piperacin-1 il}-naftalen-2-carbon¡tr¡lo; 1 -Met¡l-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperac¡n-1 -il)-butox¡]-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{3-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-propoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-[3-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-propoxi]-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[3-(4-Naftalen-1-¡l-piperac¡n-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{2-[4-[2,3-D¡cloro-fenil)-piperac¡n-1 -il]-etoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2 ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-1-metil-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[1 -Metil-4-(4-naftalen-1 -il-p¡perac¡n-1 -il)-butoxi]-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(2 -D¡cloro-fenil)^iperac¡n-1-il]-1 ,1-dimet¡l-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-[1 , 1 -Dimetil-4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(2-Cloro-3-m8til-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[5-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-pentil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(2-Cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperacin-lHl]-pentil}-3,4-dihidro-1 H [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(6-Ciclopropil-piridin-2-il)-piperacin-1-ii]-pentil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(4,6-D¡met¡l-pir¡d¡n-2-il)-piperacin-1-il]-pent¡l}-3,4-d¡hidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fen¡l)-piperacin-1 -il]-pentil}-1 H-[1 ,8]naftmdin- 2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-1 H- [1,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-D¡cloro-fenil)-piperac¡n-1-il]-butoxi}-4-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-p¡peracin-1-il]-pentil}-4-metil-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3-metil-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fen¡!)-piperacin-1-il]-pentil}-3-met¡l-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-3-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-3,4-d¡metil-1H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-p¡peracin-1-¡l]-pent¡l}-3,4-dimetil-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-[2,3-D¡cloro-fenil)-p¡perac¡n-1-il]-butox¡}-3-fluoro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 3-Fluoro-3-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]- naft¡ridin-2-ona; 7.[4-(4.Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxf}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4.(2,3-?????G?-?????) ??TG3???-1-?]^?????}-3,3^??t????-1?-[1 ,8]naftiridin-2,4-diona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 4,4-Dimetil-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 4l4-Dimeti[-7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftafen-1 -ii)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-metil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Cloro-2-metil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6-Ciclopropil-pir¡din-2-il)-p¡peracin-1-il]-butox¡}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Etil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4,4-d¡met¡l-3,4-dihidro- 1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-lsobutoxi-fenil)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-4,4-dimetil-3,4-d¡h¡dro-1 H-[1 ,8]naftir¡dín-2-ona; 7-{4-[4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-D¡cloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-6-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-¡l]-butoxi}-6-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 6- Metil-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-d¡h¡dro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7- {4-[4-(2,3-Dicloro-fen¡l)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 6-Fluoro-7-[4-(4-naftal6n-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dih¡dro-1H-[1 ,8]naft¡r¡din-2-ona; 6-Fluoro-7-[4-(4-¡ndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-d¡hidro-1H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 6-Cloro-7-[4-[4-naftalen-1-il-p¡perac¡n-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 6-Bromo-7-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butox¡}-3,4-dihidro- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 6- Bromo-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 5- etil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 5-Met¡l-7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperac¡n-1-¡l]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7- [4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-5-metil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-p¡perac¡n-1-¡l)-butoxi]-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡r¡din-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; ^-^S^^^-Tetrahidro-naftalen-l-ilJ-piperacin-l-in-butoxiJ-S-trifluorometil-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dih¡dro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-¡l)-butox¡]-3,4-dih¡dro-1H-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ona; ^-^^S^ ^-Tetrahidro-naftalen-l-i -piperacin-l-ill-butoxi}- 3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7- {4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 8- {4-[4-(2-Oxo-1 ,2J3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloxi)- butil]-piperacin-1-il]-naftalen-2-carbonitrilo; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 3-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-di idro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-4,4-dimetil-1 ,4-dihidro-pirido[2,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona; 6-{5-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-4H-pirido[3,2b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-pentil}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-4H-pirido[3,2-b][1 ,43-oxacin-3-ona; 6-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]-oxacin-3-ona; 6-{4-[4-(6-Metoxi-piridin-2-il)-pip6racin-1-il]-butoxi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona; 6-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 2-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin^ 7-ona; 2-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona; 6-Fluoro-4-metil-2-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-[6-lsopropil-piridin-2-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-¡l)-butox¡]-4-metil-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; 4-Metil-2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]- butoxi}-8H-pirido[2,3-d3pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(7-Metoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-Metil-2-[4-(4-naftalen-1-i!-piperacin-1-il)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-N]-butoxi}-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(7- etoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fen¡l)-piperacin-1 -il]-pentil}-3,4-dihidro-1 H- [1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H- [1 ,6]naftir¡din-2-ona; 7- {4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,6]naftirldin-2-ona; 8-Bromo-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro- 1 H-[1,6]naftiridin-2-ona; 8- Bromo-7-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 8-Cloro-7-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 8-Cloro-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; Ester metílico del ácido 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,6]naftiridin-8-carboxílico; 8-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H- [1,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,6]naftiridin- 2-ona; 7-{4-[4-(5i6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-1H-[1,6]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butilamino}-1 H-[1 ,6]naftir¡din-2-ona; y 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-4,4-dimetil-1 ,4-dihidro-p¡r¡do[4,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona; Esta misma serie de modalidades específicas incluye además los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 7-{4-[4-(7-Trifluorometil-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Trifluorometil-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-(4-{4-[7-(2-Hidroxi-etoxi)-naftalen-1-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[7-(2-Metoxi-etoxi)-naftalen-1-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7_(4-{4-[7-(2-Amino-etoxi)-naftalen-1-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[7-(2-Dimetilamino)-etoxi)-naftalen-1-il]-piperacin-1-¡l}-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[7-(2-Hidroxi-etoxi)-naftalen-1-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[7-(2-Metoxi-etoxi)-naftalen-1-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-1H- [1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-(4-{4-[7-(2-Amino-etoxi)-naftalen-1 -il]-piperacin-1 -il}-butoxi)-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[7-(2-Dimetilamino-etoxi)-naftalen-1 -il]-piperacin-1 -il}-butoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperidin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Cloro-3-etil-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7j8_Difluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3J4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7,8-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6,8-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6,8-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5,7-Difluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5,7-Difluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Trifluoromatil-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4- dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7.{4-[4-(8-Trifluorometil-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-indan-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-indan-4-il)-piperacin-1 -il}-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Difluoro-3-oxo-indan-4-il)-piperacin-1-ii]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Difluoro-3-oxo-indan-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-3-oxo-indan-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-3-oxo-indan-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H- [ ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)Tpiperacin-1 -il]-butoxi}-5-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-p¡peracin-1 -il]-butoxi}-5-metil-1 Fifi ,8]naftir¡din-2-ona; 6-Fluoro-7-{4-[4-(7-fluoro-naftalen-1-¡l)-píperacin-1-íl]-butox¡}-3,4- dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 6-Fluoro-7-{4-[4-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 6-Fluoro-7-{4-[4-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3J4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 6- Fluoro-7-{4-[4-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7- {4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(7-Metoxi-naftalen-1 -ii)-piperacin-1 -il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(7- etoxi-naftalen-1-i)-piperacin-1-il]-butoxi}-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d3pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-[8-Fluoro-naftalen-1-¡l)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-meíil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2,3-Dicloro-fen¡l)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H- pir¡do[2,3-d]pir¡m¡din-7-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-met¡l-5,8-dihidro-6H-p¡rido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-6-fluoro-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 6-Fluoro-2-{4-[4-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H-p¡r¡do[2,3-d]pir¡midin-7-ona; 6-Fluoro-2-{4-[4-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-ilJ-butoxi}-4-met¡l-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4,4-Dimeti!-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butox¡]-1 ,4-dihidro-pirido[2,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona; 6-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-4H-pirido[2,3-b]piracin- 3-ona; 6- [4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1, 4-dihidro-2H-pirido[2,3-b]piracin-3-ona; 7- {3-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperac¡n-1-il]-propoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{3-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-propoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; y 7-[5-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-pentiloxi]-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona. Otra serie de modalidades específicas de la invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo carboxílico AA que no se comparte con el anillo benzo del grupo (ii) se ha reemplazado, independientemente, por un átomo de hidrógeno, oxígeno o azufre. Estas modalidades incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los procedimientos para la síntesis de cada uno de estos compuestos se ilustran en los Ejemplos, a continuación. 7-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2H-cromen-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-il3-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(Espiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-il)-piperacin-1-il]- butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; ^-^S^-Dihidroespirofcromeno^.T-ciclopentanJ-S-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(2- eti^-2H-cromen-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡rid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(2- etil-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 ,3-Dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-[4-(4-Croman-5-íl-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-[4-(4-lsocroman-5-il-p¡perac¡n-1 -il)-butoxi]-3,4-d¡hidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lsocroman-8-¡l-piperac¡n-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dih¡dro-benzo[1,4]d¡oxin-5-il)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(3,4-Dihidro-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2,3l3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)- pipprac¡n-1-il]-butox¡}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- 3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Oxo-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3)3-Dimetil-4-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3,3-Dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzofuran-7-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 H-lndol-7-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 H-!ndol-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 -Metil-1 H-indol-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperacin-1-ii]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naf.iridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-il-p¡peracin-1-il)-butoxi]-3,4-di idro-1 H- 1 ,8]nañiríóin-2-ona 7-{4-[4-(2-Trifluorometil-3H-benzoim¡dazol-4-iI)-piperacin-1-il]- butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 -Metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1-Etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Quinolin-8-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Quinolin-5-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lsoquinolin-8-il-piperacin-1-H)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lsoquinolin-5-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-quinolin-5-il)-piperacin-1-iI]-butoxi}-3,4-dihidro 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2- etil-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1,8]naft¡rídin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Etoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Quinoxalin-5-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Dimetilamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metilamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1- etil-2-oxo-1 ,2l3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4_(2,2-Dimetil-2H-cromen-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-craman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metil-2H-cromen-8-il)-piperacin-1 -H]-butoxi}-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metil-croman-8-il)-piperacin-1 -iI]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(Espiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3,4-Dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Croman-5-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7_{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 ,3-Dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H- [1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Oxo-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3 -Dimetil-4-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3 -Dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-ll]-butoxi}-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lsocroman-5-il-piperacin-1-iJ)-butoxiJ-1H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lsocroman-8-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3i4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-i!)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Quinolin-8-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Quinolin-5-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Quinoxalin-5-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridi'n-2-ona; 7-{4-[4-(1 H-lndol-4-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin- 2-ona; 7-[4-(4-Benzofuran-7-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1-Acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-il]- butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 -Metil-1 ,2,3,4-tetrahidra-quinolin-5-il)-piperacin-1 -il]- butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 -Etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[ ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Etoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Dimetilamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metilamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-quinolin-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Fluoro-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1 -Metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperacin-1 - il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-TrifIuorometil-3H-benzoimidazol-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 4,4-Dimetil-7-[4-(4-quinolin-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2J3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperacin-1-il]-butox'i}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 4,4-Dimetil-7-{4-[4-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 4,4-Dimetil-7-{4-[4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzofuran-7-il)-butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 6-Fluoro-7-[4-(4-quinolin-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 6- Fluoro-7-[4-(4-isoquinolin-5-il)-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7- [4-(4-Croman-8-H-piperacin-1 -N)-butoxi]-1 H-pirido[2,3-d]-pirimidin-2-ona; 7-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-N)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-{4-[4-(3i4-Dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-6-iI)-piperacin-1-il]-buíoxi}-3,4-dih¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-d]pir¡midin-2-ona; 6-{4-[4-(2-Metil-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-[4-(4-Quinol¡n-8-¡l-piperacin-1-¡l)-butoxi]-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-{4-[4-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4H-pirido]3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 6-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona; 2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-8H-p¡r¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-[4-(4-Qu¡nolin-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]d¡oxepin-6-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-8H-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2,2-Dimetil-croman-8-il)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2,2-D¡fluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-piperacin-1-¡l]-butoxi}-8H-pir¡do[2,3-djpirimidin-7-ona; 2-{4-[2-(2,2-Dimet¡l-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-¡l]-butoxi}-8H-pir¡do[2,3-d]p¡rim¡din-7-ona; 2-{4-[4-(2-Metil-quinolin-8-il)-piperacin-1 -¡l]-butoxi}-8H-p¡rido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]d¡oxin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-¡l)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-4-met¡l-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-[4-(4-Benzofuran-7-il-p¡peracin-1-il)-butoxi]-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pir¡midin-7-ona; 2-[4-(4-Croman-8-¡l-piperacin-1-il)-butoxG-4-met¡l-8H-pir¡do[2,3- d]pirimidin-7-ona; 4-Met¡l-2-{4-[4-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-¡l)-piperacin-1- il]-butoxi}-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-Metil-2-[4-(4-qu¡nolin-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-8H-p¡r¡do[2l3-d]pirimidin-7-ona; 7-[4-(4-Croman-8-¡l-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-D¡h¡dro-benzofuran-7-il)-p¡peracin-1-il]-butox¡}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftirid¡n-2-ona; 7.{4-[4-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro[1 ,4]dioxin-5-¡l)-piperac¡n-1-il]-butox¡}-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-piperacin-1-ii]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-p¡peracin-1 -il]-butoxi}- 3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,6]naftir¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperac¡n-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,6]naftirid¡n-2-ona; 7-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1 -ii)-butoxi]-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; y 7-{4-[4-(2,2-D¡fluoro-benzo[1 ,3]d¡oxol-4-¡l)-piperac¡n-1-¡l]-butoxi}- 1 H-[1 ,6]naftirid¡n-2-ona. Esta misma serie de modalidades específicas también incluye los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 7-(4-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1-il}-butoxi)- 3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(2-Amino-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(2-Dimetilamino-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1-il}-butox¡)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1 -il}-butoxi)-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(2-Amino-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1-il}-butox¡)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-(4-{4-[2-(2-Dimetilamino-etoxi)-quinolin-8-il]-piperacin-1-il}-butoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Hidroximetil-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(2-Aminometil-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- 3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-3-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Hidroximetil-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Aminometi[-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8}naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-3-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Metil-croman-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Hidroximetil-croman-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-AminometN-crornan-5-il)-piperacin-1-ii]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 5-{4.[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butil]-piperacin-1 -il}-croman-3-carbonitrilo; 7-{4-[4-(3,3-D¡metil-4-oxo-croman-5-il)-piperacin-1-¡l]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; ^-^^S^-Dimetil-croman-S-i -piperacin-l-i -butoxiJ-S^-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Metil-croman-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4_(3-Met¡l-croman-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-H¡droximet¡l-croman-5-il)-piperac¡n-1-¡l]-butoxi}-1H-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-ona; 7-{4-[4-(3-Aminometil-croman-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 5-{4-[4-(7-Oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-iloxi)-but¡l]-piperac¡n-1-¡l}-croman-3-carbonitrilo; 7-{4-[4-(3,3-Dimetil-4-oxo-croman-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3j3-Dimet¡l-croman-5-¡l)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1,8]naft¡ridin-2-ona; 7-{4-[4-(4-Metil-croman-5-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-[3-(4-Croman-8-il-piperacin-1 -il)-propoxi]-3,4-dih¡dro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona¡ 7-[3-(4-Croman-8-il-piperacin-1 -il)-propox¡]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2- ona; 7-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin-8-il)-piperacin-1-il]-buiox['}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1j2,3I4-Tetrahidro-isoquinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7- {4-[4-(2-Etil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 8- {4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butil]-piperacin-1-il}-quinolina-2-carbonitrilo; 8-{4-[4-(7-Oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butil]-piperacin-1-il}-quinolina-2-carbonitrilo; 7-{4-[4-(3- etoxi-isoquinolin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(3-Metoxi-isoquinolin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 5.{4-[4-(7-Oxo-5,6I7,8-tetrahidro-[1I8]naftiridin-2-iloxi)-butil]-piperacin-1-il}-quinolina-3-carbonitrilo; 5-{4-[4-(7-Oxo-7,8-d¡h¡dro-[1,8]naftiridin-2-¡loxi)-butil]-piperacin-1- il}-quinolina-3-carbonitrilo; 7-{4-[4-(3-Cloro-quinolin-5-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-d¡h¡dro- 1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona; y 7_{4-[4-(3-Cloro-quinolin-5-il)-piperacin-1 -ü]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona. Los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son modalidades preferidas del compuesto de fórmula 1 : 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-¡l]-butoxi}-1H-[1,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butox¡}-1 H-[1 ,8]- naft'iridin-2-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona; 7_{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin- 2-ona; T^-^^S^j.S-Tetrahidro-naftalen-l-i -piperacin-l-ill-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]nafliridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridir)-2-ona; 4- Met¡l-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 4,4-D¡metíl-7-[4-(4-naftalen-1-il-p¡peracin-1-il)-butoxi]-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 5- Metil-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butox¡}-5-metil-3,4- díhidro-1 H-[ ,8]naft¡ridin-2-ona; 6- Fluoro-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperac¡n-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro- 1 H-[1,8]naft¡r¡din-2-ona; 7- [4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperac¡n-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-¡l-p¡peracin-1-il)-butoxi]-3,4-d¡hídro-1 H-[1 ,8]naftíridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]tiad¡azol-4-il-piperacin-1-¡l)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Nafta!en-1 -il-piperacin-1 -íl)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pir¡midin-2-ona; 3-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-p¡rido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-p¡peracin-1-il]-butox¡}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftirid¡n-2-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; y 6-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -ii]-butoxi}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona.
Los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son modalidades particularmente preferidas del compuesto de fórmula 1 : 7-[4-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]- naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-d¡hidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -NJ-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]-naftiridin-2-ona; y 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. Los compuestos de la fórmula 1 pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula 1 , tanto en forma de mezclas racémicas como a los enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente. Los isómeros individuales pueden obtenerse por métodos conocidos, tales como resolución óptica, cristalización fraccionada, reacción ópticamente selectiva, o separación cromatográfica, en la preparación del producto final o de su intermediario. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula 1 pueden tener ventajas en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de varios trastornos o afecciones. En la medida en donde los compuestos de fórmula 1 son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y después convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de (os compuestos base de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral o ácido orgánico seleccionado en un solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o cltrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidrox¡-3-naftoato)). La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los de fórmula 1 excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1C, 14C, 15N, 180, 70, 3 P, 32P, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 4C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterío, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas, dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o una reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 y los profármacos de los mismos, pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción y/o en los Ejemplos mostrados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente adquirible. En una modalidad específica del método de la presente invención para tratar un trastorno o condición, el trastorno o condición que se trata se selecciona entre depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general y trastorno esquizofreniforme. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre autismo, trastorno pervasivo del desarrollo, defectos del habla tales como tartamudeo, y trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias específicas. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido-aquinético; y trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastorno de memoria, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad producida por VIH, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el compuesto de fórmula 1 se administra a un ser humano para el tratamiento de dos cualesquiera o más trastornos o afecciones comorbidos seleccionados entre los trastornos y condiciones indicados en cualquiera de los métodos anteriores. Para el tratamiento de la depresión, ansiedad, esquizofrenia o cualquiera de los otros trastornos y condiciones indicados anteriormente en las descripciones de los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, los nuevos compuestos de esta invención pueden utilizarse junto con uno o más agentes antidepresivos o antiansiedad distintos. Los ejemplos de las clases de antidepresivos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), antagonistas del receptor NK-1, inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del a-adrenoceptor y antidepresivos atípicos. Los inhibidores adecuados de la recaptación de norepinefrina Incluyen aminas tricíclicas terciarias y aminas tricíclicas secundarias. Las aminas tricíclicas terciarias y aminas tricíclicas secundarias adecuadas incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, ¡mipramina, trimipramina, dotiepina, butripilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina y tranilciclopraminá. Los inhibidores reversibles adecuados de la monoamina oxidasa incluyen moclobemida. Los inhibidores adecuados de la recaptación de serotonina y noradrenalina de utilidad en la presente invención incluyen venlafaxina. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropiona, litio, nefazodona, trazodona y viloxacina. Los antagonistas del receptor NK-1 adecuados incluyen los indicados en la Publicación de Patente Mundial WO 01/77100. Las clases adecuadas de agentes antiansiedad que pueden utilizarse en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen benzodiacepinas y agonistas o antagonistas de serotonina 1A (5- HT-IA), especialmente agonistas parciales de 5-HT-IA y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Las benzodiacepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor 5-HTiA adecuados incluyen buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Esta invención también se relaciona con un método para tratar un trastorno o condición seleccionado entre trastornos depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio, trastornos dístímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano en la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno de comportamiento disruptivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autístico, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo- compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos alucínatenos, trastornos psicoticos breves, trastornos psicoticos compartidos, trastornos psicoticos con delirios o alucinaciones, episodios psicoticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicoticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicoticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad producida por VIH, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido-aquinético; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones al alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y reti'nopatía isquémica en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la combinación sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o condición. Una modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general y trastorno esquizofreniforme. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se seiecciona entre autismo, trastorno pervaslvo del desarrollo y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias específicas. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido-aquinético; y trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, dísquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parklnson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad producida por VIH, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías. Otra modalidad más específica de esta invención se relaciona con el método anterior, en donde el compuesto de fórmula 1 y el agente antidepresivo o antiansiedad se administran a un ser humano para el tratamiento de dos cualesquiera o más trastornos o afecciones comorbidos seleccionados entre los trastornos y afecciones indicados en cualquiera de los métodos anteriores. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado entre trastornos depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano en la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno de comportamiento disruptivo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD); trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autístico, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos alucinatorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad producida por VIH, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido-aquinético; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones al alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende: (a) un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable; en donde los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o condición. Los compuestos activos de esta invención pueden prepararse como se describe a continuación. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y en la descripción que se presentan a continuación, A, Z, D, W, Q, el anillo AA, G, X, Y, de R1 hasta R14, fórmula 1, la línea discontinua que une X e Y y los de las fórmulas (i) y (ii) son como se han definido anteriormente.
Esquema de Reacción A 1A El Esquema A ilustra un método para preparar compuestos de la fórmula 1 en donde A es -(CH2)mO-, opcionalmente sustituidos como se ha indicado en la definición anterior de la fórmula 1 (también denominados compuestos de la fórmula 1A). Este método implica la oxidación de un compuesto de la fórmula 2 con peryodinano de Dess-Martin u otro agente de oxidación adecuado tal como IBX (ácido o-yodoxibenzoico), cloruro de oxalilo en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (oxidación de Swern) o PCC (clorocromato de piridinio) para formar el correspondiente aldehido de fórmula 3. Esta reacción puede realizarse en diclorometano (CH2CI2), tetrahidrofurano (THF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o una combinación de dos o más de estos disolventes. La aminación reductora de una piperidina o piperacina G-sustituida, como se muestra en el Esquema A, usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, con un compuesto de fórmula 3 produce el compuesto correspondiente de fórmula 1A. La aminación reductora puede realizarse, por ejemplo, utilizando métodos de hidrogenación catalítica o usando un agente reductor de hidruro tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. El disolvente de reacción puede ser 1 ,2- dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida o una combinación de dos o más de estos disolventes, con la adición opcional de 1- 10 equivalentes de ácido acético. Cuando se usa la sal clorhidrato o bromhidrato de piperacina o piperidina, típicamente se añade una base tal como trietilamina.
Esquema B 1A Como alternativa, los compuestos de la fórmula 1A pueden prepararse de acuerdo con el Esquema B. El grupo hidroxi del compuesto de fórmula 2 se convierte en un grupo saliente (L) usando métodos convencionales para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula 4 en donde L es mesilato (OMs), tosilato (OTs) o un halógeno tal como bromo, yodo o cloro. L es preferiblemente cloro. Después, el compuesto resultante de fórmula 4 se hace reaccionar con piperacina o piperidina sustituida con G, como se representa en el Esquema B, para producir el compuesto deseado de fórmula 1A. Esta reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina. El disolvente usado puede ser acetonitrilo, agua, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metil isobutil cetona, benceno o tolueno, o una combinación de dos o más de estos disolventes. Pueden emplearse sales inorgánicas tales como yoduro sódico o potásico como catalizadores en la reacción. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado. La reacción también puede realizarse bajo irradiación con microondas.
Esquema C El Esquema C ¡lustra un método para preparar compuestos de la fórmula 2A (en donde X está doblemente unido a Y) y 2B (en donde X está unido de forma sencilla a Y). La adición de 2 a 20 equivalentes de un diol de la fórmula HOCH2(CH2)nOH, en donde n es un número entero de 1 a 4, o de 1 a 4 equivalentes de un diol adecuadamente mono-protegido de la fórmula POCH2(CH2)nOH, en donde n es un número entero de 1 a 4 y P es tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), p-metoxibencilo, fer-butildimetilsililo (TBS) o fer-butildifenilsililo (TBDPS), a un compuesto de la fórmula 5, en donde R13 es cloro, flúor, bromo, S(0)CH3 o S02CH3, proporciona el correspondiente compuesto de fórmula 6 (o 2A cuando se usa el reactivo de diol sin proteger). R13 es más preferiblemente flúor. Esta reacción se realiza en presencia de una base tal como fer-butóxido potásico, fer-butóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o bis(trimetils¡l¡l)amida de sodio. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen tetrahidrofurano (THF), dioxano, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) o sulfóxido de dimetilo (DMSO) o una combinación de dos o más de estos disolventes. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura dé reflujo del disolvente usado. La reacción del compuesto de fórmula 5 con los de 2 a 20 equivalentes del diol de la fórmula HOCO2(CH2)nOH, en donde n es un número entero de 1 a 4, o los de 1 a 4 equivalentes del diol mono-protegido de la fórmula POCH2(CH2)nOH para producir el compuesto de fórmula 6, como se ha descrito anteriormente, se realiza preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador de transferencia de fases, tal como cloruro o bromuro de tetrabutilamonio. El uso de un catalizador de transferencia de fases acelera la velocidad del acoplamiento, y permite realizar la reacción a una temperatura menor de la que sería posible sin catalizador. El uso del catalizador de transferencia de fases también reduce significativamente la formación de subproductos diméricos. Los compuestos de la fórmula 6, en donde P es tetrahidropiranilo (THP), pueden desprotegerse usando métodos convencionales tales como tratamiento con PPTS (p-toluensulfonato de piridinio) o ácido p-toluensulfónico en etanol para dar los correspondientes compuestos de fórmula 2A. Los compuestos de la fórmula 6 en donde P es íer-b uti Id i meti ls¡ I i lo o ter-butildifenilsililo pueden desprotegerse usando métodos convencionales tales como tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano para producir compuestos de la fórmula 2A. Los compuestos de la fórmula 2A o los compuestos de la fórmula 6 en donde P es H o bencilo pueden reducirse usando métodos de hidrogenación catalítica para proporcionar los correspondientes compuestos de fórmula 2B. Por ejemplo, la hidrogenación puede realizarse usando paladio al 5-20% sobre carbono activado en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético, dimetilformamida o una combinación de dos o más de estos disolventes durante un periodo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante aproximadamente 24 horas, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas, preferiblemente a aproximadamente 1 atmósfera. Como alternativa, los compuestos de la fórmula 2B pueden prepararse por hidrogenación, usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como los descritos anteriormente, de compuestos de la fórmula 8, representada a continuación (Bn = bencilo) que son idénticos a los compuestos de la fórmula 6, en donde P es bencilo, con la excepción de que el sustituyente oxo se ha reemplazado por un sustituyente benciloxi. Los compuestos de la fórmula 2B pueden prepararse, como alternativa, desprotegiendo primero y después hidrogenando los compuestos correspondientes de fórmula 8, usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como los descritos anteriormente. Los compuestos de fórmula 8 pueden prepararse por un método análogo al usado para preparar los compuestos de fórmula 6 en el Esquema C, con la excepción de que el reactivo de fórmula 5 se reemplaza por un compuesto que tiene la fórmula 7, como se representa a continuación.
(Bn = bencilo) 7 Los compuestos de la fórmula 7 pueden prepararse haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de fórmula 5A en donde R es cloro con bromuro de bencilo y carbonato de plata en tolueno a reflujo. Los compuestos de la fórmula 7 en donde Z es CR5 pueden prepararse, como alternativa, haciendo reaccionar la 2,7-dicloro-[1 ,8]naftirid¡na con un equivalente de alcohol bencílico en presencia de una base tal como ter-butóxido potásico, íer-butóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o bis(trimet¡lsil¡l)amida de sodio. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen tetrahidrofurano (THF), dioxano, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona (NMP) o sulfoxido de dimetilo (DMSO) o una combinación de dos o más de estos disolventes. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente -20°C a la temperatura ambiente.
Esquema D El Esquema D ilustra otro método para preparar compuestos de la fórmula 1A. La adición de un compuesto de la fórmula 9 a un compuesto de la fórmula 7 proporciona el correspondiente compuesto de la fórmula 10. Esta reacción se realiza generalmente en presencia de una base tal como ter-butóxido potásico, fer-butóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o bis(tr¡metilsilil)amida de sodio. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen THF, dioxano, etilenglicol dimetil éter, DMF, NMP y DIVISO, o una combinación de dos o más de estos disolventes. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, y preferiblemente es de aproximadamente -20°C a aproximadamente 0°C. Los compuestos de la fórmula 10 pueden desbencilarse usando métodos de hidrogenación catalítica suaves para proporcionar los correspondientes compuestos de fórmula 1A(1). Por ejemplo, la hidrogenación puede realizarse usando paladio al 5% sobre carbono activado en un disolvente tal como metanol, etanol o THF, o una combinación de dos o más de estos disolventes, durante un periodo de aproximadamente 1 hora. La hidrogenación catalítica más exhaustiva de los compuestos de la fórmula 10 o 1A (cuando G es compatible con las condiciones de hidrogenación) proporciona compuestos de fórmula 1A(2). Por ejemplo, la hidrogenación puede realizarse usando paladio al 5-20% sobre carbono activado en un disolvente tal como metanol, etanol, THF, ácido acético o DMF, o una combinación de dos o más de estos disolventes, durante un periodo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante de aproximadamente 12 a 24 horas. Los compuestos de la fórmula 1A en donde D es N también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11 , representada a continuación 11 en donde n es un número entero de 1 a 4, con un compuesto de la fórmula G-L2, en donde L2 es bromo, yodo, cloro o triflato (OTf), en condiciones de aminación catalizada con paladio de Buchwald (como se describe en J. Org. Chem., 2000, 65, 1158). Por ejemplo, el acoplamiento puede realizarse usando una cantidad catalítica de acetato de paladio (Pd(OAc)2) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) y un ligando de fosfina tal como 2-diciclohexilfosfino-2'(/V,A/-dimet¡lamino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfi- no)bifenilo, 2-(di-fer-butilfosfino)bifenilo o 2,2'-b¡s(d¡fenilfosfino)-1 ,1 '- binaftaleno (BINAP) en presencia de una base tal como carbonato de cesio, íer-butóxido sódico o fosfato potásico (K3PO4), en un disolvente tal como tolueno, dioxano o etilenglicol dimetil éter (DME). La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado.
Esquema E El Esquema E ilustra un método para preparar compuestos de la fórmula 1 en donde A es -(CH2)mCH2-, opcionalmente sustituido como se ha descrito en la definición anterior de la fórmula 1, (compuestos de la fórmula 1B). Haciendo referencia al Esquema E, los compuestos de la fórmula 5 pueden hacerse reaccionar con un ácido cloroalquenilborónico de la fórmula CI(CH2)nCH=CHB(OH)2, en donde n es un número entero de 1 a 4, en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado con paladio (Chem. Rev. 1995, 95, 2457), para dar los correspondientes compuestos de fórmula 12. Por ejemplo, el acoplamiento puede realizarse usando una cantidad catalítica de tetracis(trifenilfosfina)-paladio (0) en presencia de una base tal como carbonato sódico acuoso, hidróxido sódico o etóxido sódico, en un disolvente tal como THF, dioxano, etilenglicol dimetil éter, etanol (EtOH) o benceno. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado. Después, los compuestos resultantes de la fórmula 12 se hacen reaccionar con piperacina o piperidina sustituida con G, como se representa en el Esquema E, para producir los correspondientes compuestos de fórmula 13. Esta reacción se realiza típicamente en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes típicos incluyen acetonitrilo, agua, THF, dioxano, acetona, metil ¡sobutil cetona, benceno o tolueno, o una combinación de dos o más de estos disolventes. Pueden emplearse sales inorgánicas tales como yoduro sódico o potásico como catalizadores en la reacción. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción también puede realizarse bajo irradiación de microondas. La hidrogenación de los compuestos de la fórmula 13, usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, produce los compuestos deseados de fórmula 1B. Por ejemplo, la reacción de hidrogenación puede realizarse usando níquel Raney catalítico en un disolvente tal como etanol, metanol o THF; o una combinación de dos o más de estos disolventes, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente 5 atmósferas, preferiblemente a aproximadamente 1 atmósfera. Los compuestos de la fórmula 5 en donde R13 es cloro, flúor o bromo, y X está doblemente unido a Y pueden prepararse por diazotización de los compuestos análogos en los que R 3 se reemplaza por un grupo amino con nitrito sódico, seguido de purgado in situ del ion diazonio con una fuente de halógeno tal como fluoruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido tetrafluorobórico (HBF4), cloruro de hidrógeno, cloruro de cobre (I), bromuro de hidrógeno o bromuro de cobre (I). Por ejemplo, la reacción para formar un compuesto de la fórmula 5 en donde R1 3 es cloro puede realizarse en ácido clorhídrico concentrado con la adición opcional de cloruro de cobre (I) a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente la temperatura ambiente. En el caso de fluoraciones desaminativas, la reacción puede mejorarse empleando una base tal como piridina, como se describe en Tetrahedron, 1996, 52, 23. Los compuestos de la fórmula 5 en donde R13 es cloro, flúor o bromo y X está unido de forma sencilla a Y pueden prepararse usando un método similar en el que el material de partida aminado descrito anteriormente se somete primero a hidrogenación usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, usando paladio al 5-20% sobre carbono activado en un disolvente tal como ácido acético, ácido clorhídrico de 1 N a 6 N, o DMF; durante un periodo de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la fórmula 5 en donde R1 es diferente de hidrógeno pueden prepararse a partir de compuestos análogos en los que R1 es hidrógeno haciendo reaccionar tales compuestos análogos con un compuesto de la fórmula R1Br en presencia de una base tal como f-butóxido potásico, hidruro sódico, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, en un disolvente tal como THF, dioxano, etilenglicol dimetil éter, DMF o DMSO, o una combinación de dos o más de estos disolventes. Las temperaturas adecuadas para esta reacción varían de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema F El Esquema F ilustra un método alternativo para preparar compuestos de la fórmula 5A (1) (J. Org. Chem, 1990, 55, 4744). (Los compuestos de la fórmula 5A (1) son compuestos de la fórmula 5 en donde X es CR3, Y es CR2 y hay un doble enlace entre X e Y). La orto metalación de los compuestos de la fórmula 14 y el posterior tratamiento con electrófilos que tienen la fórmula mostrada en el Esquema F dan como resultado compuestos de la fórmula 15. La condensación de los compuestos de la fórmula 15 con los enolatos de los ésteres de alquilo que tienen la fórmula mostrada en el Esquema F proporciona los correspondientes compuestos de fórmula 16. El calentamiento a reflujo de los compuestos de la fórmula 16 en un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico 3 N, con el uso opcional de un codisolvente tal como dioxano, genera los correspondientes compuestos de fórmula 5A (1).
Esquema G El Esquema G ¡lustra otro método para preparar compuestos de la fórmula 2A-1. La adición de un diol adecuadamente mono-protegido, en el que n es un número entero entre 1 y 4 y P es tetrahidropiranilo (THP), bencilo o ter-butildimetilsililo, a los compuestos de la fórmula 17 proporciona compuestos de la fórmula 18. La reacción se realiza en presencia de una base tal como fer-butóxido potásico, íer-butóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, bis(trimetils¡Iil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o bis(trimetilsilil)amida de sodio. Los disolventes usados pueden ser THF, dioxano, etilenglicol dimetil éter, D F, NMP o DMSO o una combinación de dos o más de estos disolventes. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Como alternativa, los compuestos de la fórmula 18 pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula 17 de acuerdo con el método descrito en el Esquema F para la preparación de compuestos de la fórmula 15. La condensación de compuestos de la fórmula 18 con los enolatos de los ésteres que tienen la fórmula mostrada en el Esquema G proporciona intermediarios de oc-hidroxiéster, que se tratan con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico 3 N, con el uso opcional de un codisolvente tal como dioxano, a temperaturas que varían de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, para generar compuestos de la fórmula 2A-1. Como alternativa, la reacción de Home.r-Wadsworth-Emmons de los compuestos de la fórmula 18 con cetofosfonatos que tienen la fórmula mostrada en el Esquema G, en presencia de una base tal como hidruro sódico, etóxido sódico o butil litio, en un disolvente tal como THF, DMSO, dioxano, etilenglicol dimetil éter, etanol o benceno, o una combinación de dos o más de estos disolventes, produce los correspondientes ésteres ,ß-intermediarios no saturados. Esta reacción también puede realizarse usando cloruro de litio y una base, tal como DBU (1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) o trietilamina, en un disolvente tal como acetonitrilo o THF. Después, los ésteres a,ß-intermediarios no saturados se tratan con ácido clorhídrico acuoso con el uso opcional de un codisolvente tal como dioxano para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula 2A-1. La temperatura de esta reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema H El Esquema H ilustra un método para preparar los compuestos de las fórmulas 5B-1, 5B-1 y 5B-3. La orto metalación de los compuestos de fórmula 14, como se describe en el Esquema F, y el posterior tratamiento con ésteres del ácido 3-oxopropiónico de la fórmula mostrada en el Esquema H anterior proporcionan los correspondientes compuestos de fórmula 19. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas que varían de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente -20°C. El calentamiento a reflujo de los compuestos de la fórmula 19 en un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico 3 N, con el uso opcional de un codisolvente tal como dioxano, genera los correspondientes compuestos de fórmula 5B-1. Los compuestos de la fórmula 5B-2 pueden prepararse por tratamiento de los correspondientes compuestos de la fórmula 5B-1 con trietilsilano en ácido trifiuoroacético a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de la fórmula 5B-3 pueden prepararse tratando compuestos de la fórmula 5B-1 con un agente oxidante tal como per odinano de Dess Martin, IBX o PCC a aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente tal como diclorometano, dicloroetano, THF o DMSO, o una combinación de dos o más de estos disolventes.
Esquema I fórmula 5B(4) (véase la Solicitud de Patente PCT WO 02/056882). La alquilacion de compuestos de la fórmula 20 con un éster de la fórmula mostrada en el Esquema I (L = Br, I, Cl, OMs, OTs) produce los correspondientes compuestos de fórmula 21. Esta reacción se realiza típicamente en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro sódico, en un disolvente tal como acetonitrilo, THF, dioxano, acetona, metil isobutil cetona, benceno, tolueno o DMF, o una combinación de dos o más de estos disolventes. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. El grupo nitro de los compuestos de la fórmula 21 puede reducirse con polvo de hierro y ácido acético, con o sin la adición de un disolvente tal como metanol o agua, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado. Estas condiciones también dan como resultado el cierre del anillo para producir compuestos de la fórmula 5B (4).
Esquema K fórmula 5B-5. Los compuestos de la fórmula 22 pueden calentarse con amoniaco líquido en un recipiente de reacción cerrado herméticamente a temperaturas de aproximadamente 40°G a aproximadamente 100°C, en un disolvente tal como THF; para producir compuestos de la fórmula 23. La reducción del éster del compuesto 23 para dar el correspondiente alcohol, usando hidruro de aluminio litio, en condiciones convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, seguido de la oxidación del alcohol con un agente oxidante tal como manganato de bario, dióxido de manganeso, IBX, peryodinano de Dess Martin o PCC en un disolvente tal como diclorometano, THF o DIVISO, o una combinación de dos o más de estos disolventes, produce los correspondientes aldehidos de fórmula 24. Después, los compuestos de la fórmula 24 pueden hacerse reaccionar con (carbetoximetileno)trifenilfosforano o un reactivo de Wittig similar en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, THF, benceno o tolueno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, para dar los correspondientes compuestos de fórmula 25. En el caso de manganato de bario, la oxidación y la reacción de Wittig pueden realizarse usando un procedimiento de una etapa (J. Org. Chem. 1998, 63, 4489). La hidrogenación de los compuestos de la fórmula 25, usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, preferiblemente usando paladio sobre sulfato de bario en un disolvente tal como THF, proporciona los correspondientes amino ésteres. Los armiño ésteres resultantes pueden ciclarse para dar compuestos de la fórmula 5B(5) por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, en un disolvente tal como etanol, metanol o isopropanol, preferiblemente con una cantidad catalítica de ácido (es decir, TsOH) o base (es decir, DBU).
Esquema L El Esquema L ilustra un método alternativo para preparar compuestos de la fórmula 2A-2 y 2B-1. Los compuestos de la fórmula 26 pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula 5A-2 con alcohol bencílico en presencia de una base tal como fer-butóxido potásico, ter-butóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio o bis(trimetilsilil)amida de sodio. Los disolventes usados pueden ser tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicol dimetil éter, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo o una combinación de dos de los disolventes mencionados anteriormente. La temperatura de la reacción puede variar de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente usado. Los compuestos de la fórmula 26 pueden hacerse reaccionar con un diol adecuadamente mono-protegido, preferiblemente P = Bn, en condiciones de Mitsunobo para dar compuestos de la fórmula 27. Las condiciones de reacción típicas emplean azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula 27 pueden hidrogenarse para dar compuestos de la fórmula 2A-2 y 2B-1 siguiendo los métodos descritos en el Esquema C para la hidrogenación de compuestos de la fórmula 8.
Esquema M El Esquema M ¡lustra un método alternativo para preparar compuestos de la fórmula 2B-2. La adición de un diol adecuadamente mono-protegido, en donde n es un número entero entre 1 y 4 y P es tetrahidropiranilo (THP), bencilo o íer-butildimetilsililo (TBS) a los compuestos de la fórmula 28 proporciona los correspondientes compuestos de fórmula 29. Esta reacción se realiza típicamente en presencia de una base tal como ter- butóxido potásico, fer-butóxido sódico, hidruro sódico, diisopropilamida de litio, bis(trimet¡lsil¡l)amida de litio, bis(trimetilsilil)am¡da de potasio o bis(trimetilsil¡l)amida de sodio, en un disolvente tal como THF, dioxano o etilenglicol dimetil éter, preferiblemente THF. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula 29 pueden hacerse reaccionar con azida sódica en disolventes tales como DMF; NMP o DMSO, o una combinación de dos o más de estos disolventes, para proporcionar compuestos de la fórmula 30. La temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente es de aproximadamente 70°C. La azida de los compuestos de la fórmula 30 puede reducirse par dar una amina usando agentes reductores convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, preferiblemente, usando hexametildisililtiano [(MesSi^S] en un disolvente tal como metanol o etanol. La posterior reacción del grupo ciano para dar un aldehido usando hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como THF a aproximadamente 0°C proporciona compuestos de la fórmula 31. Los compuestos de la fórmula 31 pueden hacerse reaccionar con (carbetoximetileno)trifenilfosforano o un reactivo de Wittig similar en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, THF, benceno o tolueno, o una mezcla de dos o más de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, para dar compuestos de la fórmula 32. Los compuestos de la fórmula 32 pueden hidrogenarse usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica, usando, por ejemplo, paladio sobre carbono activado, paladio sobre sulfato de bario, o níquel Raney, en un disolvente tal como metanol, etanol, THF o una combinación de dos de los disolventes mencionados anteriormente. Los amino ésteres resultantes pueden ciclarse para dar los correspondientes compuestos de la fórmula 2B-2 por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, en un disolvente tal como etanol, metanol o isopropanol, o una mezcla de dos o más de estos disolventes. Preferiblemente, se usa una cantidad catalítica de ácido (es decir, TsOH) o base (es decir, DBU).
Esquema N El Esquema N ilustra un método para preparar compuestos de la fórmula 2B(3). Los compuestos correspondientes de fórmula 2B se halogenan regioselectiva mente con A/-bromosuccinimida, /V-clorosuccinimida o A/-yodosuccinimida en DMF a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C para proporcionar compuestos de la fórmula 2B-3 (J. Med. Chem. 2003, 46, 702).
Esquema O El Esquema O ilustra un método para preparar compuestos de la fórmula IB-2. Los compuestos de la fórmula 15 pueden hacerse reaccionar con ácidos cloro-alquenilborónicos (n = 1 a 3) en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado con paladio como se ha descrito en el Esquema E para dar compuestos de la fórmula 33. La posterior reacción con las piperacinas o piperidinas sustituidas con G de la fórmula mostrada en el Esquema O de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema E proporciona los correspondientes compuestos de la fórmula 34. Los compuestos de la fórmula 34 pueden hidrogenarse en presencia de un catalizador tal como níquel Raney en un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano o una combinación de dos de los disolventes mencionados anteriormente. La posterior retirada del grupo pivaloilo en condiciones ácidas, preferiblemente con . ácido clorhídrico acuoso 3 N a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente proporciona compuestos de la fórmula 35. Los compuestos de la fórmula 35 pueden hacerse reaccionar con reactivos de Grignard tales como bromuros de alquilmagnesio en disolventes tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno o una combinación de dos o más de los disolventes mencionados anteriormente a temperaturas de aproximadamente -78°C a la temperatura ambiente para dar los correspondientes alcoholes. El posterior tratamiento con reactivos tales como fosgeno, carbonildiimidazol (CDI), cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloroformiato de metilo o cloroformiato de fenilo, con o sin una base tal como trietilamina, piridina, bicarbonato potásico o carbonato potásico en disolventes tales como tetrahidrofurano, metil íer-butil éter (MTBE), agua, tolueno, hexanos, heptano o una combinación de dos de los disolventes mencionados anteriormente proporciona los compuestos de fórmula IB-2 (J. Org. Chem. 1998, 63, 8536). La preparación de otros compuestos de la fórmula 1 no descrita específicamente en la sección experimental anterior puede realizarse usando combinaciones de las reacciones descritas que serán evidentes para los especialistas en la técnica. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas y, por conveniencia, es preferible la presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera. Los compuestos de la fórmula 1 y los intermediarios mostrados en los esquemas de reacción anteriores pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica. Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a mamíferos por las vías oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasal. En general, lo más deseable es administrar estos compuestos en dosis que varían de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 600 mg al día, en dosis individuales o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque necesariamente existirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del paciente que se trate y de la respuesta individual del paciente a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica seleccionada y del periodo de tiempo e intervalo en el que se realiza tal administración. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg al día. En algunos casos, los niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis superiores sin provocar ningún efecto secundario nocivo, siempre que tales niveles de dosificación superiores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Los nuevos compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y tal administración puede realizarse en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, supositorios, gelatinas, geles, pastas, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes y lo similar. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, la relación de pesos entre los nuevos compuestos de esta invención y el vehículo farmacéuticamente aceptable estará en el intervalo de aproximadamente 1 :6 a aproximadamente 2:1 , y preferiblemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1 :1. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para preparar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elíxires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben amortiguarse adecuadamente (preferiblemente a un pH mayor de 8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para la inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para administración intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Esta invención se refiere a métodos para tratar la ansiedad, depresión, esquizofrenia y otros trastornos indicados en la descripción de los métodos de la presente invención, en donde un nuevo compuesto de esta invención y uno o más de los otros agentes activos indicados anteriormente (por ejemplo, un antagonista del receptor NK1 , antidepresivo tricíclico, antagonista del receptor 5HT1 D o inhibidor de la recaptación de serotonina) se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, así como a métodos en los que tales agentes activos se administran por separado como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los efectos beneficiosos de la terapia de combinación. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis de un agente activo administrada y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerán del sujeto que se trate, del agente activo específico que se administre y de la naturaleza y gravedad del trastorno o condición específica que se trate. En general, los nuevos compuestos de esta invención, cuando se usen como un solo agente activo o en combinación con otro agente activo, se administrarán a un ser humano adulto en una cantidad de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg al día, en una sola dosis o en dosis divididas, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg al día. Tales compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y más especialmente una vez al día. No obstante, pueden existir variaciones dependiendo de la especie de animal que se trate y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica seleccionada y del periodo de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis incluso mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5HT, preferiblemente sertralina, en los métodos de combinación y composiciones de la invención, para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5HT por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del receptor 5HT1D en los métodos de combinación y composiciones de esta invención, para administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor 5HT1D por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los nuevos compuestos de la invención se liberan convenientemente como una solución o suspensión desde un recipiente con una bomba de pulverización que se aprieta o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodiflüorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de los compuestos activos de esta invención para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente en un ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contenga de 20 g a 1000 µ9 de compuesto activo. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µ9 a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 0 3 dosis cada vez.
La capacidad de los nuevos compuestos de esta invención para unirse al receptor D2 de dopamina puede determinarse usando ensayos convencionales de unión de radioligandos a receptores. Todos los receptores pueden expresarse de manera heteróloga en líneas celulares y pueden realizarse experimentos en preparaciones de membrana de las líneas celulares usando los procedimientos indicados más adelante. Las concentraciones CI50 pueden determinarse por regresión no lineal de la reducción dependiente de la concentración en unión específica. Puede utilizarse la ecuación de Cheng-Prussoff para convertir las concentraciones CI50 en K¡.
Ensayo de Unión al Receptor Dg de Dopamina: Se realiza una unión de [3H]Spiperona a una preparación de membrana de células CHO-hD2L en 250 µ? de amortiguador Tris-HCI 50 mM que contiene NaC1 100 mM, MgCI2 1 mM y DMSO al 1 % a pH 7.4. Se incuban muestras duplicadas que contienen (en orden de adición) los compuestos de ensayo, [3H]spiperona 0.4 nM y aproximadamente 12 g de proteína durante 120 minutos a temperatura ambiente. El radioligando unido se separa por filtración rápida a presión reducida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados previamente con polietilenimina al 0.3%. La radiactividad retenida en el filtro se determina por espectrofotometría de centelleo líquido.
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos, presentados a continuación, se ensayaron usando el ensayo anterior, en el que la unión específica determinada en presencia de haloperidol 1 mM fue 95%. Todos los compuestos de los títulos presentaron valores de Ki menores o iguales a 75 nM (véanse los Cuadros 1 y 2, mostrados a continuación). Las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención muestran preferiblemente valores de Ki de no más de 100 nM, más preferiblemente no más de 50 nM, aún más preferiblemente no más de 25 nM, siendo los valores más preferidos no mayores de 10 nM. La actividad intrínseca en D2 de los compuestos de los títulos de los Ejemplos, presentados a continuación, se determinó usando el ensayo de captación de [3H]timidina descrito a continuación.
Ensayo de Captación de [3HlTimidina para Determinar la Actividad Intrínseca de D? Las células se privan de suero lavándose dos veces con 200 µ? de medio sin suero. Se añaden 90 µ? de medio sin suero a cada pocilio. Las placas se incuban durante un periodo de dos a tres horas. Se añaden a los pocilios 10 µ? de medio que contiene suero, como control positivo, vehículo (medio sin suero), control negativo (un antagonista) o compuestos de ensayo y patrones (10 µ? de una solución 10 µ? para una concentración final de 1 µ?) en medio sin suero. Las placas se devuelven al incubador. Dieciocho horas más tarde, se añade [3H]timidina (0.5 µ /??a'??? en 10 µ? de medio sin suero) y las placas se devuelven al incubador. Cuatro horas más tarde, se añade tripsina (0.25%) (100 µ?/pocillo). Las placas se devuelven al incubador una vez más. Una hora más tarde, el ensayo se termina por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C. Los filtros se lavan cuatro veces con 500 mi de amortiguador Tris-HCI 50 mM a pH 7.0, por ejemplo, usando un recolector de células Brandel MLR-96T. La radiactividad que queda en los filtros se estima, por ejemplo, con un contador de centelleo líquido Wallac 1205 Betaplate (50% de eficacia). La actividad intrínseca se define como captación total (Quinpirol 1 µ?t?) menos medio sin suero (sin captación). Los compuestos de ensayo se comparan con Quinpirol 1 µ?t? (agonista total de DA), que se clasificó como un compuesto con 100% de actividad intrínseca. Todos los ensayos se realizan preferiblemente por triplicado, ocupando cada fármaco una columna completa (8 pocilios) por placa. Los compuestos de la presente invención preferiblemente muestran una actividad intrínseca de al menos 1% hasta 90%, más preferiblemente una actividad de al menos 10% hasta 90%, más preferiblemente una actividad de al menos 10% hasta 80%, más preferiblemente una actividad intrínseca de al menos 20% hasta 60%, y aún más preferiblemente una actividad intrínseca de al menos 30% hasta 50%. Cada uno de los compuestos de los títulos producidos como se describe en los Ejemplos, presentados más adelante, también se ensayó usando el ensayo anterior. Todos los compuestos de los títulos ensayados en este ensayo mostraron una actividad intrínseca comprendida entre 2 y 83 por ciento. Véanse en los Cuadros 1 y 2, mostrados a continuación, los resultados obtenidos con cada uno de los compuestos ensayados. CUADRO 1 CUADRO 2 Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de varios compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón y toman como referencia la señal de cierre de deuterio del disolvente de muestra. Cualquier referencia a un "compuesto del título" en un ejemplo de los presentados a continuación, se refiere al compuesto nombrado en el título de ese ejemplo particular.
EJEMPLOS EJEMPLO A1 Síntesis de 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi)-3.4-dihidro- 1H-M,8lnaft¡ridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7- cloro-[ ,8]naftiridina, como se indica a continuación. A una solución de alcohol bencílico (5.0 mi, 48.0 mmoles) en THF (50 mi) enfriada a 0°C se le añadió KOtBu (1 M en THF, 46 mi, 46.0 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 20 mín y después se añadió mediante una cánula a una suspensión de 2,7-dicloro-[1 ,8]naftiridina (10.0 g, 50.0 mmoles, J. Org. Chem. 1981 , 46, 833) en DMF (50 mi) y THF (50 mi) enfriada a 0°C. La suspensión anaranjada se agitó a 0°C durante 15 min y a TA durante 30 min. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se filtró a través de celite para retirar un precipitado de tipo arcilloso anaranjado. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y se concentró para dar un sólido anaranjado. El sólido se absorbió en Si02 y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 2%/Hexanos al 48%/CH2CI2 al 50%) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (6.37 g, 23.5 mmoles, 51%). E . APCI: M+1: 271,0 (Masa Exacta: 270.06). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi)-[1 ,8]naftiridina, como se indica a continuación. A una solución do 4-benciloxi-1 -butanol (4.9 mi, 28.2 mmoles, 1.2 equiv.) en THF (20 mi) se enfriada a 0°C se le añadió KO*Bu (1 M en THF, 27 mi, 27 mmoles, 1.15 equiv.). La solución se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió mediante una cánula a una suspensión de 2-benciloxi-7-cloro-[1 ,8]naftirid¡na (6.35 g, 23.5 mmoles), producida como se ha descrito anteriormente, en THF (70 mi) y se enfrió a 0°C. La reacción se volvió homogénea. Después de 30 min a 0°C, se añadieron NH4CI saturado y H2O para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto bruto se absorbió en Si02 y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 0- 15%/Hexano) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (4.64 g, 11.19 mmoles, 48%). EM: APCI: M+1 : 415.2 (Masa Exacta: 414.19). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(4-hidrox¡-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación. A una solución de 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi)-[1 ,8]naftiridina (4.64 g, 11.19 mmoles) en MeOH (100 mi) se le añadió Pd al 20%/C (1.5 g) y la mezcla se hidrogenó durante 22 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2Cl2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.44 g, 10.33 mmoles, 92%). MS: APCI: M+1 : 237.1 (Masa Exacta: 236.12).
El tercer compuesto intermediario también se preparó por hidrogenación de 7-(4-hidroxi-butoxi)-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (un intermediario en el Ejemplo B1 , mostrado a continuación). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, usando una reacción de oxidación de Dess-Martin o una reacción de oxidación de Swern, como se describe a continuación. Oxidación de Dess-Martin: A una solución turbia del peryodidano de Dess-Martin (2.80 g, 6.60 mmoles, 1.5 equiv.) en CH2CI2 (13 mi) se le añadió una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (1.04 g, 4.40 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) mediante una cánula. La reacción se agitó a TA durante 5 h y se almacenó en el congelador durante una noche. Se añadió una mezcla 1:1 de Na2S2O3 saturado y NaHCO3 saturado (50 mi) seguido de Et2O. La mezcla se agitó durante 10 mln y después se extrajo con Et2O/EtOAc (2:1). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo pálido (1.06 g, usado en bruto en la siguiente reacción). EM: APCI: M+1 : 235.1 (Masa Exacta: 234.10). Oxidación de Swern: Una solución de cloruro de oxalilo (9.97 mi, 112 mmoles) en CH2CI2 se enfrió a -70°C y se le añadió cuidadosamente DMSO (15.6 mi, 220 mmoles). La solución se agitó a -60°C durante 10 min y después se añadió gota a gota una solución de 7-(4-hidroxi-butox¡)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftlridin-2-ona (23 mg, 97.5 mmoles) en DMSO (70 mi) a -50~-60°C. La mezcla de reacción se agitó a -60°C durante 20 min y después se añadió gota a gota trietilamina (72 mi, 0.513 moles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, se combinó con la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna (2:1 de hexano:acetato de etilo) seguido de la recristalización proporcionaron el cuarto compuesto intermediario (12.7 g, 54.3 mmoles, 56%). En la etapa final de la reacción de síntesis, se produjo el compuesto del título, 7-{4-[4-(2,3-dicioro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naft¡ridin-2-iloxi)-butiraldehído (1.06 g, producto bruto de la reacción anterior) se le añadió una solución de 2,3-diclorofenilpiperacina (1.02 g, 4.40 mmoles) en dicloroetano (5 mi). La solución se agitó durante 15 min y se añadió en forma de polvo NaBH(OAc)3 (1.21 g, 5.72 mmoles, 1.3 equiv.). La reacción se agitó a TA durante 3 h y se interrumpió con NaHCÜ3 saturado y H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con aHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar una espuma/aceite amarillo. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2CI2) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1.20 g, 2.67 mmoles, 61% en 2 etapas). La sal HCI se formó disolviendo el compuesto del título (800 mg, 1.78 mmoles) en Et20 (20 mi) y CH2CI2 (2 mi) seguido de la adición de HC1 1 N en Et20 (1.75 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (801 mg). EM: APCI: M+1 : 449.1 (Masa Exacta: 448.14). Se usó una variación de este mismo método para producir otros compuestos que se describen en los siguientes ejemplos, en donde la 2,3- dlclorofenipiperacina se sustituyó por otros compuestos en la etapa final del procedimiento de síntesis.
EJEMPLO A2 Síntesis de 7-f4-r4-(2-Cloro-3-metil-fenil)-D¡peracin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro- ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo 7-{4-[4-(2-cloro-3-metil-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo A1 , con la excepción de que en la etapa final del procedimiento de síntesis se añadió clorhidrato de 2-cloro-3-metilfenilpiperacina (506 mg, 2.05 mmoles) a una solución de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (aproximadamente 1.9 mmoles) en diclorometano (10 mi), seguido de la adición de EtsN (0.53 mi, 3.76 mmoles, 2 equiv.). Se añadió NaBH(OAc)3 (557 mg, 2.63 mmoles, 1 ,4 equiv.) en forma de un polvo. La reacción se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) durante 4 horas y se trató como en el Ejemplo A1.
La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 3-4%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (430 mg, 1.00 mmoles, 53% del alcohol). La espuma se disolvió en Et20 y cristalizó un sólido blanco (337 mg). EM: APCI: M+1: 429.2 (Masa Exacta: 428.20).
EJEMPLO A3 Síntesis de 7-{4-r4-í3-Cloro-2-metil-fen!l)-p¡perac¡n-1-in-butoxi)-3,4- dihidro-1 H-f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 , con la excepción de que se sustituyó 2,3-diclorofenilpiperacina por 2-cloro-3-metilfenilpiperacina en la etapa final del procedimiento. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 3-4%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (558 mg, 1.30 mmoles). La espuma se disolvió en Et2O y se añadió HCI 1 N en Et2O (.,3 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (538 mg): EM: APCI: M+1 : 429.2 (Masa Exacta: 428.20).
EJEMPLO A4 Síntesis de 7-^4-r4- 2.3-Dimetil-fenil)-piperacin-1-in-butoxi>-3.4-dihidro- 1H-n.8lnaftir¡din-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (296 mg, 53%). EM: APCI: M+1: 433.2 (Masa Exacta: 432.17).
EJEMPLO A5 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-p8peracin-1-in-butoxi}-3,4- d¡h¡dro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (296 mg, 53%). EM: APCI: M+1: 433.2 (Masa Exacta: 432.17).
EJEMPLO A6 Síntesis de 7-f4-r4-f3-Cloro-2-fluoro-fenil)-piperac¡n-1-in-butoxi)-3,4' dihidro-1 H-Í1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 433.2 (Masa Exacta: 432.17).
EJEMPLO A7 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Cloro-3-trif luoromet¡l-fenil)-piperacin-1 -Hl-butoxi}- 3.4-dihidro-1 ?-G ,81naftiridin-2-ona Se produjo un intermediario, 1-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)- piperacina, como se indica a continuación: A una solución agitada de 2-cloro- 3-trifluorometil-feniléster del ácido trifluoro-metansulfónico (5.0 g, 15.20 mmoles) en tolueno (50 mi) a temperatura ambiente, se le añadieron 1-boc-piperacina (3.39 g, 18.20 mmoles), tris-(dibencilidenacetona)di-paladio (0) (Pd2(dba)3) (3.49 g, 38.10 mmoles), ter^^'-bisídifeni fosfino-l . -binaftilo (BINAP) (4.27 g, 68.60 mmoles) y ter-butóxido sódico (2.04 g, 21.30 mmoles). La mezcla se desgasificó, se cargó con N2, se desgasificó y se calentó a 80°C durante 1.5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se añadió celite y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se filtró a través de una capa de gel de sílice y la capa se lavó con más cantidades de acetato de etilo. El disolvente combinado se retiró al vacío y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hexanos-acetato de etilo (5:1) como eluyente para dar éster ter-butílico del ácido 4-(2-cloro-3-trifIuorometil-fenil)-piperacin-1-carboxílico (2.30 g, 42%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3: d 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 3.62 (s a, 4H), 3.05 (s a, 4H), 1.55 (s, 9H).
A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido 4-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperacin-1-carboxílico (2.0 g, 5.49 mmoles) en diclorometano (15 mi) enfriada a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (6.26 g, 54.90 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró al vacío. Al residuo se le añadió éter y el sólido formado se filtró para dar el compuesto intermediario (1.1 g, 55%) citado anteriormente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.85 (s a, 1H), 7.55 (d, H), 7.40 (d, H), 7.30 (m, H), 7.25 (s, 4H), 7.20 (s, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperacina, el compuesto intermediarlo, para dar el compuesto del título (0.65 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.65 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.15 (s a, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.70 (s a, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). EM ES: m/z 483.01 (M+H)+ (Masa Exacta: 482.17).
EJEMPLO A8 Síntesis de 7-{4-r4-(2,3-Dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1 -M1-butoxi}-3,4- dihidro-1H-f1,8lnaftiridín-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2,3-dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 467.1 (Masa exacta: 466.13).
EJEMPLO A9 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro-1 H-f1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título: EM: APCI: M+1 : 433.2 (Masa exacta: 432.17).
EJEMPLO 10 Síntesis de 7-f4-r4-f2-Cloro-feníl)-piperacin-1-in-butox¡>-3,4-diriidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-cloro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 415.2 (Masa exacta: 414.18).
EJEMPLO A11 Sfntesis de 7-r4-(4-B¡fenil-2-il-piperacin-1 -il)-butoxil-3.4-dihidro-1 H- G1.81naft¡ridm-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1 -bifenil-2-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 457.3 (Masa exacta: 456.25).
EJEMPLO A12 Síntesis de 7-{4-r4-(2,5-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -!l1-butoxi}-3,4-dihidro- 1H-n.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2,5-dicloro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (0.399 g, 82%). EM: APCI: M+1: 449.1 (Masa exacta: 448.14).
EJEMPLO A13 Síntesis de 7-(4-f4-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperacin-1-in-butoxi}- 3,4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando clorhidrato de 1-(2-cloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperacina para dar / el compuesto del título (0.277 g, 57%). EM: APCI: M+1: 447.2 (Masa Exacta: 446.19).
EJEMPLO A14 Síntesis de 7-{4-r4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperacin-1 -in-butoxiV3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de ammación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (0.358 g, 77%). EM: APCI: M+1 : 429.2 (Masa exacta: 428.20).
EJEMPLO A15 Síntesis de 7-(4-r4-(2-Cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperacin-1-ill-butoxi>- 3,4-dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando clorhidrato de 1-(2-cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (0.463 g, 96%). EM: APCI: M+1: 447.2 (Masa exacta: 446.19).
EJEMPLO A16 Síntesis de 7-f4-r4-(3-Etil-fenil)-piperacin-1-ill-butoxi -3.4-dihidro-1H- n.81naftir¡din-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-etil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 409.2 (Masa exacta: 408.25).
EJEMPLO A17 Síntesis de 7-{4-f4-(3-Cloro-2-metoxi-fen¡l)-piperacin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftirid¡n-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-piperacina, como se indica a continuación. Una solución de 2,6-dicloroanisol (1.55 mi, .30 mmoles) en tolueno seco (40 mi) se desgasificó durante 10 mln burbujeando nitrógeno en la solución. Después, esta solución se añadió mediante una cánula a un matraz que contenía Boc-piperacina (3.16 g, 16.90 mmoles), Cs2C03 (5.15 g, 15.80 mmoles), Pd2(dba)3 (414 mg, 0.452 mmoles, 4% en moles) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (356 mg, 0.904 mmoles, 8% en moles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante una noche (16 h). La EM mostró un pequeño pico de producto y un gran pico de Boc-piperacina. La TLC (EtOAc al 10%/Hex) mostró una mancha de producto. La reacción se dejó enfriar a TA y se añadió Et20. La mezcla se filtró a través de Celite lavando con Et20. El filtrado se lavó 3 veces con ácido cítrico 0.5 M (para retirar el exceso de Boc-piperacina) y una vez con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía sobre Si02 (EtOAc al 10%/Hexanos) dio éster ter-butílico del ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-piperacina en forma de un sólido amarillo pálido (278 mg, 8%). A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-piperacin-1-carboxílico (273 mg, 0.835 mg) en CH2CI2 (4 mi) se le añadió TFA (4 mi) a TA. La reacción se agitó a TA durante 1 hora y se concentró para dar un aceite pardo rojizo. La purificación por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 10%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dio 1-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-piperacina en forma de un sólido/aceite amarillo pálido (137 mg, 0.604 mmoles, 72%). EM: APCI: M+1: 227.1 (Masa Exacta: 226.09). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título: EM: APCI: M+1: 445.2 (Masa Exacta: 444.19).
EJEMPLO A18 Síntesis de 7-{4-r4-(3-Metíl-2-fenoxi-fenil)-piperacin-1 -in-butoxi>-3,4- dihidro-1 H-f1 ,81naftirid¡n-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-metil-2-fenoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 487.2 (Masa Exacta: 486.26).
EJEMPLO A19 Síntesis de 7-(4-r4-(2.3-Dimetoxi-fenil)-piperac¡n-1-in-butoxi)-3,4-dihidro- 1H-n.81naft¡ridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2,3-dimetoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 441.6 (Masa Exacta: 440.24).
EJEMPLO A20 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Etoxi-fenil)-p¡peracin-1 -ir)-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- G1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-etoxi-fenil)-piperacína para dar el compuesto del título (475 mg, 87%). EM: APCI: M+1 : 425.2 (Masa Exacta: 424.25).
EJEMPLO A21 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Cloro-3-etoxi-fenin-piperacin-1-in-butoxi)-3.4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer intermediario, 2-cloro-3-etoxi-nitro- benceno, como se indica a continuación: Una suspensión de 2-cloro-3- nitrofenol (5 g, 28.8 mmoles), carbonato potásico (4.0 g, 28.0 mmoles) y yodoetano (4.8 mi, 60 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, las sales e retiraron por filtración y el filtrado se concentró hasta un sólido. El sólido se trituró en éter dietílico (100 mi). El triturado se concentró para proporcionar el primer compuesto intermediario (6.5 g). La RMN de protón indicó un espectro coherente con el de la estructura del compuesto. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-cloro-3-etoxi-anilina, como se indica a continuación: A una solución de 2-cloro-3-etoxi-nitro-benceno (6.5 g, 28.8 mmoles), agua (50 mi) y ácido acético glacial (16.5 mi) en metanol (200 mi) se le añadió polvo de Fe (16.1 g, 28.8 mmoles). La suspensión se calentó a reflujo durante 90 min, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta un sólido que se trituró en agua (-100 mi) para proporcionar la sal acetato del producto deseado. Esta sal, que sólo era ligeramente soluble en agua, se convirtió en la base libre con NaHC03 y se extrajo en CHCI3, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el segundo compuesto intermediario (5 g). EM: APCI: M+1: 171.9 (Masa Exacta: 171.05). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1 -(2-cloro-3-etoxi- fenil)-piperacina, como se indica a continuación: Una mezcla de 2-cloro-3- etoxi-anilina (3.0 g, 17.5 mmoles) e clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (3.12 g, 17.5 mmoles) se calentó a reflujo en clorobenceno (20 mi) durante 48 h. A la solución enfriada se le añadió éter dietílico (200 mi) para proporcionar un sólido crujiente que se recogió por filtración. Una solución acuosa de este material se trató con NaHC03 saturado, se extrajo en CHCI3, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía (MPLC, elución con MeOH al 15% en CHCI3) para proporcionar el tercer compuesto intermediario (3.5 g, 14.6 mmoles, 83%) en forma de un aceite. EM: APCI: M+1 : 241.1 (Masa Exacta: 240.10). Finalmente, una solución de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.4 g, 1.17 mmoles) y 1-(2-cloro-3-etoxi-fenil)-piperacina (0.445 g, 1.85 mmoles) en 1,2-dicloroetano (30 mi) se agitó durante 15 min antes de que se le añadiera en forma de polvo NaBH(OAc)3 (0.46 g, 2.17 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 18 h y se interrumpió con NaHCO3 saturado y H2O. La mezcla se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para producir un aceite. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al %/CH2Cl2) dio el producto en forma de una espuma blanca. La trituración de esta espuma en una cantidad mínima de éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de cristales blancos (300 mg, 0.655 mmoles, 56%). p.f. 110-112°C. EM: APCI: +1: 459.2 (Masa Exacta: 458.21).
EJEMPLO A22 Síntesis de 7-f4-r4-(2-Cforo>3-metoxi-fenil)-piperacin-1-ill-butox¡>-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naft¡r¡din-2-ona Se preparó 1-(2-cloro-3-metoxi-fen¡l)-p¡peracina de acuerdo con el procedimiento para 1-(2-cloro-3-etoxi-fenil)-piperacina en el Ejemplo A21. Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 445.6 (Masa Exacta: 444.19).
EJEMPLO A23 Síntesis de 7-{4-r4-f2-Cloro-3-ísopropoxi-fenil)-piperacin-1-in-butoxi}-3,4- dihidro- ?-G1.81naftiridin-2-ona Se preparó 1-(2-cloro-3-isopropoxi-fenil)-piperacina de acuerdo con el procedimiento para 1-(2-cloro-3-etoxi-fenil)-piperacina en el Ejemplo A21.
Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-cloro-3-isopropoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 473.2 (Masa Exacta: 472.22).
EJEMPLO A24 Síntesis de 7-{4-f4-(3-Metoxi-2-metn-fenii)-piperacin-1 -in-butox»}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-metoxi-2-metil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 425.2 (Masa Exacta: 424.25).
EJEMPLO A25 Síntesis de 7-f4-r4'f5-Cíoro-2'isopropoxi-fenil)-p¡peracin-1-¡l -butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftíridin-2-ona A una suspensión de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.241 g, 1.02 mmoles, 1 equiv.) y 1-(5-cloro-2-isopropoxí-fenil)-piperacina (0.382 g, 1.13 mmoles, 1.1 equiv.) en diclorometano (5 mi) se le añadió NaBH(OAc)3 (0.583 g, 2.75 mmoles, 2.67 equiv.). La suspensión se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (18 h). El análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado casi totalmente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se inactivo con NaHCÜ3 saturado. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 100%) seguido de la formación de la sal HCI usando HCI 1 N en éter proporcionó el compuesto del título (0.219 g, 25%): EM: APCI: M+1 : 473.2 (Masa Exacta: 472.22).
EJEMPLO A26 Síntesis de 7-{4-r4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperac¡n-1-in-butoxi}-3,4-dih¡dro- 1H-M.8lnaftiridin-2-ona El procedimiento de aminación reductora anterior del Ejemplo A25 usando 1-(2-isopropoxi-fenil)-piperacina proporcionó el compuesto del título (0.152 g, 32%). CHN encontrado: C, 67.72; H, 7.81 ; N, 12.55. Esto se calculó para C25H34N403 más 0.13 de H2O (disolvente residual).
EJEMPLO A27 Síntesis de 7-{4-r4-(2-lsobutoxi-fenil)-piperacin-1-in-butoxi}-3,4-dihidro- 1H-M,81naftir¡din-2-ona El procedimiento de aminación reductora anterior del Ejemplo A25 usando 1-(2-isobutoxi-fenil)-piperacina proporcionó el compuesto del título (0.177 g, 37%). CHN encontrado: C, 63.22; H, 7.63; N, 1.19. Esto se calculó para C26H36N4O3 x 1.05 HCI.
EJEMPLO A28 Síntesis de 7-{4-f4-(2-Acetil-3-cloro-fenil)-piperac¡n-1-il1-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(2-cloro-6-piperacin-1-il-fenil)-etanona, como se indica a continuación: A un matraz de 250 mi se le añadieron piperacina (72 mg, 0.834 moles) y 1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etanona (24 g, 0.139 moles) seguido de calentamiento a 120°C durante 2 horas. Después, se destiló el exceso de piperacina del matraz al vacío dejando un aceite pardo solidificado. Este aceite (10 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (98:2 de diclorometano/metanol) para dar el compuesto intermediario (4.89 g). De una manera similar a la de otros ejemplos, anteriores, se acopló 1-(2-cloro-6-p¡peracin-1-il-fenil)-etanona por aminación reductora con 4-(7-oxo-5,6)7(8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título, p.f. 5°C. EM: APCI: M+1 : 457.2 (Masa Exacta. 456.19).
EJEMPLO A29 Síntesis de 7-f4-r4-(3-Cloro-2-etil-fenil)-p¡peracin-1-il1-butoxi>-3.4-dihidro- 1H-n.81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, clorhidrato de 1-(3-cloro-2-etii-fenil)-piperacina, como se indica a continuación: A 1-(2-cloro-6-piperacin-1-il-fenil)-etanona (2.45 g, 10.3 mmoles) se le añadieron ácido trifluoroacético (18 g) y trietilsilano (18 g) seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la solución se evaporó y el residuo se suspendió en agua. El pH se ajustó a 13 mediante la adición de NaOH 4 N seguido de extracción con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite amarillo que se destiló y se cristalizó en forma de la sal clorhidrato a partir de una solución de éter mediante la adición de HCI etéreo. De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló 1-(3-cloro-2-etil-fen¡l)-piperacina por aminación reductora a 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehido seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 443.2 (Masa Exacta: 442.21).
EJEMPLO A30 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Acetil-3-fluoro-fenií)-piperacin-1 -ill-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2-acetil-3-fluoro-fenil)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A acetonitrilo (100 mi) se le añadieron boc-piperacina (28.63 g, 0.153 moles), 2,6-difluoroacetofenona (24 g, 0.154 moles), carbonato potásico (53 g, 0.384 moles) y fluoruro potásico (8.93 g, 0.154 moles) seguido de calentamiento a 100°C durante 24 horas. La concentración de la solución al vacío dio una mezcla de sólidos que se aislaron por filtración. El primer compuesto intermediario se obtuvo por recristalización en acetato de etilo, p.f. 88°C. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-(2-fluoro-6-piperacin-1-il)-fenil-etanona, como se indica a continuación: A diclorometano (10 mi) se le añadió éster ter-butílico del ácido 4-(2-acetil-3-fluoro-fenil)-piperacin-1-carboxílico dando una solución. Se añadió ácido trifluoroacético (2.12 g) seguido de agitación a 25°C durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en éter dietílico y agua. Después, el pH se ajustó a 13 mediante la adición de NaOH 4 N y la fase de éter se decantó. La fase de éter se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.09 g), p.f. 64°C.
De una manera similar a otros ejemplos anteriores, se acopló 1- (2-fluoro-6-piperacin-1-il-fenil)-etanona por aminación reductora a 4-(7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 441.3 (Masa Exacta: 440.22).
EJEMPLO A31 Síntesis de 7-f4-r4-(2-EtH-3-fluoro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi)-3,4-di idro- 1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, clorhidrato de 1-(2-etil-3-fluoro-fenil)-piperacina, como se indica a continuación: A éster ter-butílico del ácido 4-(2-acetil-3-fluoro-fenil)-piperacin-1-carboxílico (2.0 g, 6.2 mmoles) se le añadieron ácido trifluoroacético (10.6 g) y trietilsilano (7.2 g) seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la solución se evaporó y el residuo se suspendió en agua. El pH se ajustó a 13 mediante la adición de NaOH 4 N seguido de la extracción con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite amarillo que se destiló y se cristalizó en forma de la sal clorhidrato a partir de una solución de éter mediante la adición de HCI etéreo, dando el compuesto intermediario (0.907 g). De una manera similar a los otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-(2-etil-3-fluoro-fenil)-piperacina por aminación reductora a 4- (7-0X0-5,6, 7,8-tetrah¡dro-[1 ,8]naft¡r¡cl¡n-2-iloxi)-but¡raldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 427.2 (Masa Exacta: 426.24).
EJEMPLO A32 Síntesis de 7-f4-r4-(3-Acetil-2-cloro-fenin-piperacin-1-in-butoxi -3,4- dihidro-1 ?-G1.81naft¡ridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1 -(3-am¡no-2-cloro-fenil)-etanona, como se indica a continuación: A THF (400 mi) se le añadió 1-(2-cloro-3-nitro-fenil)-etanona (13.1 g, 065.6 mmoles, European Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 24, 479-84) seguido de Níquel Raney (2.0 g) y presurización a 25 psi (172.368 kPa) con gas hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró y se evaporó hasta un aceite. El aceite se suspendió de nuevo en agua y éter dietílico, se filtró y la fase orgánica se decantó. La adición de hexano dio un sólido cristalino que se filtró y se secó al vacío para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido (9.3 g). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(3-acetil-2-cloro-fenil)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: De una manera similar a la preparación de 1 -(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il)-píperacina, se convirtió 1-(3-amino-2-cloro-fenil)-etanona en 1-(2-cloro-3-piperacin-1-il-fenil)-etanona bruta (8.51 g, 35.6 mmoles) a la que se le añadió di-t-butiloxicarbonato (7.78 g, 35.6 mmoles) en forma de una solución en diclorometano (40 mi). Después de 2 horas, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y acetato de etilo para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite (4.96 g). Se produjo un tercer compuesto intermediario, trifluoroacetato de 1-(2-cloro-3-piperacin-1-il-fenil)-etanona, como se indica a continuación: A diclorometano (10 mi) se le añadió éster ter-butílico del ácido 4-(3-acetil-2-cloro-fenil)-piperacin-1-caboxílico (1.01 g, 2.98 mmoles) seguido de ácido trifluoroacético (0.5 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas y el disolvente se retiró por evaporación para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un aceite. De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló 1 -(2-cloro-3-piperacin-1 -il-fenil)-etanona por aminación reductora a 4 -(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título, p.f. 138-139°C. EM: APCI: M+1 : 457.2 (Masa Exacta: 456.19).
EJEMPLO A33 Síntesis de 7-f4-r4-(3-Acetil-fenin-Piperacin-1-¡l1-butoxi -3,4-d¡hidro-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-piperacin-1-il-fenil)-etanona para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 423.2 (Masa Exacta: 422.23).
EJEMPLO A34 Síntesis de 7-(4-f4-f2-Acetil-fenil)-piperac¡n-1-H1-butoxi)-3,4-dihidro-1 H- M .81naft¡ridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-piperacin-1-il-fenil)-metanona para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 423.3 (Masa Exacta: 422.23).
EJEMPLO A35 Síntesis de 7-(4-f4-(2-Etil-fenil)-piperac¡n-1-ill-butox¡V3.4-d¡hidro-1H- f 1 ,8i|naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-etil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 409.2 (Masa Exacta: 408.25).
EJEMPLO A36 Síntesis de 7-r4-(4-o-Tolil-D¡peracin-1-il)-butoxn-3.4-dihidro-1 H- M,81naft¡rid¡n-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-metil-fenil)-p¡peracina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 395.2 (Masa Exacta: 394.24).
EJEMPLO A37 Síntesis de 7-{4-[4-(2-TrifluorometiNfenil)-piperacin-1-in-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-[? ,81naft¡ridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-trifluorometil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 449.2 (Masa Exacta: 448.21).
EJEMPLO A38 Síntesis de 7-{4-r4-(3-Trifluorometil-fenii)-piperacin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftir¡din-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 449.3 (Masa Exacta: 448.21).
EJEMPLO A39 Síntesis de 7-f4-í4-Fenit-D¡peracin-1-in-butox¡1-3,4-d¡hidro-1H- [1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-fenil-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 381.1 (Masa Exacta: 380.22).
EJEMPLO A4Q Síntesis de 7-{4-r4-(4-Fluoro-fenil)-p¡peracin-1-il')-butoxi}-3,4-d¡hidro-1H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(4-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 399.4 (Masa Exacta: 398.21 ).
EJEMPLO A41 Síntesis de 7-{4-r4-(2,4-Difluoro-fenil)-píperacin-1-il1-butoxi}-3,4-dihidro- 1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2,4-difluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 417.2 (Masa Exacta: 416.20).
EJEMPLO A42 Síntesis de 7-(4-(4-G2-(1.1-Difluoro-etih-fenin-piperacin-1-il)-butoxn-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftirid¡n-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1-bromo-2-(1 ,1- difluoro-etil)-benceno, como se indica a continuación: Una solución de 1-(2- bromo-fenil)-etanona (3.98 g, 20 mmoles) en DAST (5.3 mi, 40 mmoles) se calentó a 55°C durante 48 h, se enfrió a TA, se diluyó con CCU (20 mi) y se vertió en hielo (100 mi). La mezcla se extrajo con CCI4 (2 x 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar el primer compuesto intermediario (2.2 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 2.05 (t, 3H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-[2-(1 ,1-difluoro-etil)-fenil]-piperacina, como se indica a continuación: A una mezcla de 1-bromo-2-(1 ,1-difluoro-etil)-benceno (1.3 g, 5.91 mmoles), piperacina (0.64 g, 7.39 mmoles), Pd2(dba)3 (1.30 g, 1.42 mmoles), BINAP (0.82 g, 2.63 mmoles) y NaOtBu (0.80 g, 8.30 mmoles) en tolueno (40 mi) se le burbujeó gas N2 durante 10 min. Después, la mezcla se calentó a 110°C durante 2 h, se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (300 mi), se filtró a través de una capa de celite y se concentró. El residuo se trató con HCI 1 N a pH = 2 y se lavó con éter (2 x 50 mi). La fase acuosa se basificó con K2CO3 a pH = 11 y se extrajo con ChfeCfe (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el segundo compuesto intermediario (0.80 g, 60%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.20 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.10 (t, 3H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-[2-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-piperacina para dar el compuesto del título (0.48 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.40 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 7.50 (m, 4H), 7.35 (m, 1 H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.10 (t, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H).
EJEMPLO A43 Síntesis de 7-r4-f4-Piridin-2-il-piperacin-1-il)-butox¡l-3.4-dihidro-1H- H.81naft¡ridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1 -piridin-2-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 382.1 (Masa Exacta: 381.22).
EJEMPLO A44 Síntesis de 7-{4-f4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperacin-1-il1-butoxi}-3,4-dihidro- 1H-n.81naftirid¡n-2-ona A una suspensión de bisclorhidrato de 1-(6-metil-piridin-2-il)- piperacina (0.77 g, 3.08 mmoles) en dicloronnetano (10 mi) se le añadió Et3N (1.0 mi, 7.17 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraIdehido (0.85 g, 3.63 mmoles) en forma de una solución en diclorometano (3 mi) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (1.1 g, 5.2 mmoles) en forma de un sólido y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso a pH 4.5. El producto entró selectivamente en la capa acuosa con respecto a las impurezas. La capa acuosa se neutralizó con NaHCO3 sólido a pH 8 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma pegajosa (0.77 g). La espuma se disolvió en EÍ2O y se trató con gas HCI anhidro para dar un precipitado blanco. La mezcla se filtró, se lavó con Et^O y hexanos y se secó para dar un sólido blanco (616 mg). EM: APCI: M+1 : 396.1 (Masa Exacta: 395.23).
EJEMPLO A45 Síntesis de 7-(4-r4-f6-Etil"P8ridin-2-in-piperacin-1-ill-butoxi}-3.4-dihidro- 1H-n,8lnaftiridin-2-ona A una solución de 1-(6-etil-piperidin-2-il)-piperacina (0.41 g, 2. 3 mmoles) en diclorometano (15 mi) se le añadió Et3N (0.22 g, 2.13 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.50 g, 2.13 mmoles) en forma de una solución en diclorometano (3 mi) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (0.63 g, 3.00 mmoles) en forma de un sólido y la reacción se agitó a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con NaHCÜ3 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (Biotage 40M, gradiente de elución de CH2CI2 al 100% a CH2CI2 al 99%/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca pegajosa (413 mg, 1.01 mmoles, 47%). La espuma se disolvió en Et20 y se trató con gas HCI anhidro para dar un precipitado blanco. La mezcla se filtró y se secó para dar un polvo blanco (287 mg). EM: APCI: M+1 : 410.3 (Masa Exacta: 409.25).
EJEMPLO A46 Síntesis de 7-{4-í4-(6-Ciclopropil-piridin-2-in-piperacin-1 -in-butoxft-3.4- dihidro- ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Una mezcla de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-iloxi)- butiraldehído (0.47 g, 2.0 mmoles) y 1-(6-ciclopropil-piridin-2-i)-piperacina (0.41 g, 2.0 mmoles) en diclorometano (12 mi) se agitó durante 20 min y se añadió NaBH(OAc)3 (0.55 g, 2.6 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 2.5 h. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo con Et20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (Biotage 12M, eluida con CHCI3) dio el compuesto del título en forma de un aceite. El aceite se disolvió en Et20 y se trató con gas HCI anhidro para dar un precipitado. La mezcla se filtró, se lavó con Et20 y hexanos y se secó para dar un sólido blanco (121 mg). EM: APCI: M+ : 422.3 (Masa Exacta: 421.25).
EJEMPLO A47 Síntesis de 7-{4-f4-(4-Metil-p¡rimldin-2-ii)-piperac'in-1-in-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 4-metil-2-piperac¡n-1-il-pirimidina (documento US 6,303,603) por aminación reductora a 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1 ,8]naftiridin-2-¡loxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 397.2 (Masa Exacta: 396.23).
EJEMPLO A48 Síntesis de 7-r4-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-H)-butoxn-3.4-dihídro-1H" f 1 ,81naftiridln-2-ona Se siguió el procedimiento del Ejemplo A1 usando clorhidrato de 1-naftalen-1-il-p¡perac¡na. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (595 mg, 1.38 mmoles). La espuma se disolvió en Et^O y se añadió HCI 1 N en Et20 (1.4 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (600 mg). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10.69 (s a, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 8.10 (m, 1H), 7.88 (m, 1 H), 7.63 (d, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.14 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 4.20 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.22 ( m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.87 (m a, 2H), 1.75 (m, 2H). EM: APCI: M+1: 431.2 (Masa Exacta: 430.24).
EJEMPLO A49 Síntesis de 7-f4-r4-(5.6J,8»Tetrahidro-naftalen-1-H)-piperacin-1-in-butoxi - 3.4-dihidro-l ?-G1 ,81naft¡ridin-2-ona Se siguió el procedimiento del Ejemplo A1 usando 1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ll)-piperacina. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-5%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (668 mg, 1.53 mmoles). La espuma se disolvió en CH3CN y precipitó un sólido, que se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (657 mg, 1.51 mmoles, 52%). EM: APCI: M+1: 435.2 (Masa Exacta: 434.27).
EJEMPLO A50 Síntesis de 7-f4-r4-(3-Fluoro-5,6,7,8-tetrah!dro-naftalen-1-il)-piperacin-1- in-butoxi 3.4-dihidro-1 H-f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.461 g, 72%). EM: APCI: M+1 : 453.3 (Masa Exacta: 452.26).
EJEMPLO A51 Síntesis de 7-f4-r4-f8-Oxo-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperac!n-1-!n- butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-hidrox¡-3,4- dihidro-2H-naftalen-1-ona, como se indica a continuación: Una solución de naftalen-1 ,8-diol (1.00 g, 6.24 mmoles, J. Org. Chem. 2002, 67, 5190) en etanol (100 mi) se trató con Pd al 10%/C (húmedo, 0.342 g) y después se hidrogenó a 50 psi (344.737 kPa) de H2 durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y la capa se aclaró con etanol. El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo, 7:1 ) para producir el primer compuesto intermediario (0.760 g, 78%) en forma de un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.44 (s, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 2.90 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, d-???-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ll éster del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: Una solución parda enfriada con hielo de 8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (0.76 g, 4.68 mmoles) en diclorometano (25 mi) se trató con cloruro de litio (0.20 g, 4.72 mmoles), seguido de trietilamina (0.65 mi, 4.66 mmoles). A la mezcla se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico (0.8 mi, 4.76 mmoles). Después de que disminuyera la reacción exotérmica, la mezcla resultante se agite a 0°C durante 1 hora, después se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo, 4:1) para producir el segundo compuesto intermediario (1.164 g, 84%) en forma de un líquido amarillo. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1 H), 3.04 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Se desgasificó tetrahidrofurano (20 mi) con nitrógeno durante 15 minutos, después se trató con 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (0.304 g, 1.02 mmoles) y se desgasificó durante 5 minutos más. A esta mezcla se le añadieron éster 8-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1-ílico de ácido trifluorometansulfónico (3.00 g, 10.20 mmoles), Boc-piperacina (2.279 g, 12.20 mmoles) y fosfato potásico (3.03 g, 14.27 mmoles) seguido de acetato de paladio (0.228 g, 1.02 mmoles) y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. La suspensión parda se calentó a 80°C durante 3 días y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y la capa se aclaró con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo, gradiente de 7:1 a 3:1) para producir el tercer compuesto intermediario (1.237 g, 37%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.34 (t, 1 H), 6.86 (t, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.06-2.96 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, como se indica a continuación: Una solución parda de éster ter-butílico de ácido 4-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (1.089 g, 3.30 mmoles) en diclorometano (10 mi) se trató con ácido trifluoroacético (5 mi, 64.9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución parda oscura se concentró al vacío para producir el cuarto compuesto intermediario (1.03 g, cuantitativo) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.69 (s a, 2H), 7.43 (t, 1 H), 6.96 (d, 2H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.99- 1.91 (m, 2H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona par dar el compuesto del título (0.411 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (s a, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.32 d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.92 (d, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.49 (t 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H, 1.75-1.66 (m, 2H). EM ES: 449.26 (M+H)+ (Masa exacta: 448.25).
EJEMPLO A52 Síntesis de 7-f4-r4-(7.7-Dímeti[-8-oxo-5,6J,8-tetrahídro-naftalen-1-il)- piperacin-1-Ml-butoxi>-3,4-dih¡dro-1H-[1,8lnaftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(7,7-dimetil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -carboxílico, como se indica a continuación: A una solución del compuesto éster ter-butílico del ácido 4-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ii)-piperacin-1-carboxílico (1.25 g, 4.1 mmoles) en THF anhidro (20 mi) se le añadió Mel (2.33 g, 16.4 mmoles, 4.0 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió ter-butóxido potásico (1.4 g, 12.3 mmoles, 3.0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La TLC indicó que la reacción no se había completado. Se añadió exceso de Mel (1.0 mi) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante una hora más. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir el primer compuesto intermediario (1.20 g, 88%) en forma de un aceite amarillo oscuro pegajoso que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN: d (CDCI3, 400 MHz) 7.30 (t, 1 H), 6.90 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.00 (s a, 4H), 3.95 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (s, 6H); ESEM: 359.23 (Masa exacta: 358.23). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2,2-dimetil-8- piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, como se indica a continuación: Una solución enfriada con hielo de éster ter-butílico del ácido 4-(7,7-dimetil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (0.60 g, 1.8 mmoles) en diclorometano (10.0 mi) se trató con TFA (5.0 mi) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para producir el segundo compuesto intermediario (0.50 g, 77%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN: d (CDCI3, 400 MHz) 9.80 (s a, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.50 (s a, 4H), 3.30 (s a, 4H), 3.00 (t, 2H), 1.90 (t, 3H), 1.20 (s, 6H); ESEM: 259.14 (Masa exacta: 258.17). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 2,2-dimetil-8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona para dar el compuesto del título (0.20 g, 60%). 1H RMN: d (CDCI3, 400 MHz) 7.80 (s a, 1 H), 7.40-7.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), 6.85 (d, 1H), 6.40 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.10 (s a, 4H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.50 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.15-1.05 (m, 6H); ESEM: 477.25 (Masa exacta: 476.28).
EJEMPLO A53 Síntesis de 7-f4-r4-(7.7-Dimetil-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1-il)-piperacin- 1-ill-butoxi)-3.4-dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Se recogió 2,2-Dimetil-8-piperacin-1-¡l-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (0.60 g, 1.8 mmoles) en BF3-OEt2 (6.0 mi) y se añadió trietilsilano (1.8 mi, 10.8 mmoles, 6.0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 90°C durante 6 h. El tubo cerrado herméticamente se enfrió y a la mezcla de reacción se le añadió un exceso de éter. Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración. El compuesto intermediario producido (0.40 g, cuantitativo) se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN: d (CDCI3) 400 MHz) 7.60 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.60 (t, 2H). ESEM: 245.17 (Masa exacta: 244.19). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(7,7-dimetil-5,6J7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN: d (CDCI3, 400 MHz) 7.80 (s a, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.40 (d, 1 H), 4.15 (t, 2H), 2.95-2.45 (m, 16H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.50 (t, 2H), 1.25 (t, 2H), 1.00 (s, 6H). ESEM: 463.28 (Masa exacta: 462.30).
EJEMPLO 54A Síntesis de 7-{4-r4-f7.7-Difluoro-8-oxo-5.6.7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)- piperacin-1-il1-butoxi}-3,4-dih¡dro-1H-r ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(7,7-difluoro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -carboxílico, como se indica a continuación: Se enfrió LiHMDS 1 M en THF (38.5 mi, 38.5 mmoles) a -78°C y se añadió gota a gota éster ter-butílico del ácido 4-(8-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1-il)-piperacin-1 -carboxílico (3.64 g, 1 mmoles) en THF (8 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2.5 h y se enfrió de nuevo a -78°C. Se añadió gota a gota N-fluorobencenosulfonimida (12.14 g, 38.5 mmoles) en THF (25 mi) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con Et.20. La cromatografía en columna del material oleoso anaranjado, eluyendo con EtOAc:Hex (2:8) y después cambiando a (2.5:7.5) dio el primer compuesto intermediario (0.42 g) en forma de un aceite anaranjado espeso, junto con una mezcla del compuesto del título con un compuesto monofluorado ( .69 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 1 H), 3.72 (m, 4H), 3.16 (t, 2H), 3.11-2.96 (s a, 4H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2,2-difluoro-8-piperacin-1-il-3,4-dih¡dro-2H-naftalen-1-ona, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(7,7-difluoro-8-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina (0.42 g, 1.14 mmoles) en metanol (10 mi) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0.8 mi, 11.46 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y la trituración con éter dietílico produjo el segundo compuesto intermediario (0.31 g, cuant.) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, H), 3.34 (m, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.11 (m, 2H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 2,2-difluoro-8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.24 (s, 1 H), 7.61 (t, 1H), 7.56 (d, 1 H), 7.08 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.38 (d, 1 H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.41-3.03 (m, 11 H), 2.78 (t, 2H), 2.62-2.42 (m, 4H), 1.98-1.74 (m, 4H).
EJEMPLO A55 Síntesis de 7-{4-r4-(7J-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin- 1-ill-butoxi}-3.4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(7,7-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -carboxílico, como se indica a continuación: Una solución enfriada con hielo de éster ter-butílico del ácido 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1- carboxílico (0.720 g, 2.20 mmoles) en diclorometano (10 mi) se trató con trifluoruro bis(2-metoxietil)aminoazufre (1 mi, 5.40 mmoles). La solución parda oscura se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo, 10:1) para producir el primer compuesto intermediario (0.172 g, 22%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (t, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.66-3.40 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-(7,7-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Una solución enfriada con hielo de metanol (3 mi) se trató con cloruro de acetilo (0.6 mi) y después se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se añadió éster ter-butílico del ácido 4-(7,7-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (0.172 g, 0.49 mmoles) dando una solución amarilla transparente que se volvió turbia lentamente con el tiempo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la suspensión se diluyó con éter dietílico y se recogió el segundo compuesto intermediario (0.141 g, cuantitativo) por filtración al vacío en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 9.04 (s a, 2H), 7.21 (t, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 6H), 3.06-2.92 (m, 6H), 2.30-2.14 (m, 2H). 1 Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(7,7-d¡fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.271 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.57 (s a, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.17 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.95-2.83 (m, 6H), 2.70-2.58 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). ME EM: 471.26 (M+1)+ (Masa exacta: 470.25).
EJEMPLO A56 Síntesis de 7-{4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaien-1-il)-píperacin-1-il]- butoxi>-3,4-dihidro-1H-n,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1-(7-metoxi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Se recogió amoniaco (30 mi) en un matraz de fondo de redondo de 125 mi de 3 bocas a -78°C. A esto se le añadieron secuencialmente isopropanol (7 mi), 1-(7-metoxi-naftalen-1-il)-piperacina (3.0 g, 8.43 mmoles) y tetrahidrofurano (7 mi). A la solución parda oscura se le añadió en porciones sodio metálico (795 mg, 35 mmoles) durante 10 minutos. La solución azul se agitó a -78°C durante 1 hora y después se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (105 mi), la mezcla se agitó durante 10 minutos y el precipitado gris se retiró por filtración y se aclaró con agua (2 x 20 mi) para producir el primer compuesto intermediario (1.47 g, 71 %) en forma de un sólido gris. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dQ) d 7.22 (t, H), 6.80-6.65 (m, 2H), 4.63 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 2.86 (t, 4H), 2.70 (t, 4H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-{4-[4-(7- metoxi-5,8-d¡hidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: Se disolvieron 1-(7- etoxi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperacina (329 mg, 1.35 mmoles) y 4-(7-oxo-S.e .S-tetrahidro-fl .Sjnaftiridin^-ilox -butiraldehído (300 mg, 1.28 mmoles) en dicloroetano (10 mi). Se añadió trietilamina (329 mg, 3.85 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (285 mg, 1.35 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivo con agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (5:95 de metanol/acetato de etilo) para producir el segundo compuesto intermediario (330 mg, 56%) en forma de una espuma blanca. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 4.80 (t, 1 H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.70- .50 (m, 6H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 4H).
Se disolvió 7-{4-[4-(7-metoxi-5,8-dihidro-naftalen-1 -il)-piperacin- l-ill-butoxiJ-S^-dihidro-IH-tl .Slnaftiridin^-ona (325 mg, 0.704 mmoles) en etanol (5 mi) y HCI al 10% (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivo con bicarbonato sódico saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (2:98 de metanol/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (180 mg, 57%) en forma de una espuma blanca. 1H RMN (40 MHz, CDCI3) d 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.36 (d, 1 H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.06 (t, 2H), 3.00-2.80 (m, 6H), 2.80-2.40 (m, 10H), 1.80-1.60 (4H); EM ES+ 449.06 (M+H)+ (Masa exacta: 448.25).
EJEMPLO A57 Síntesis de 7-f4-r4-(7-Hidroxi-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1- ¡n-butoxi}-3.4-dihidro-1 H-f 1 ,81naftiridin-2-ona A una solución de 7-{4-[4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.24 g, 0.54 mmoles) en metanol (5 ml) se le añadió en porciones NaBH4 (0.081 g, 2.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se inactivo con una solución saturada de NH4CI y el compuesto se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (0.16 g, 67%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1 H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.66-2.47 (m, 10H), 1.83-1.67 (m, 6H). ES EM: 451.27 (M+H)+ (Masa exacta: 450.26).
EJEMPLO A58 Síntesis de 7-r4-r4-(5-Oxo-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperac¡n-1-¡ll- butoxi}-3,4-dih¡dro-1 H-f 1 ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 5-amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, como se indica a continuación: Se disolvió 5-nitro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 481) en THF (400 mi) y se añadió NiRa (3 g) seguido de presurización del recipiente de reacción a 100 psi (689.475 kPa) con gas hidrógeno. Después de que se completó, la solución se evaporó al vacío, dando un sólido que se cristalizó en diclorometano/hexano para producir el primer compuesto intermediario (16.54 g). p.f. 118-120°C. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 3-[2-(5-oxo-S.ey.S-tetrahidro-naftalen-l-ilaminoJ-etilJ-oxazolidin^-ona, como se indica a continuación: De acuerdo con el método descrito en la bibliografía (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7331), a acetonitrilo (300 mi) se le añadieron 5- amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (10 g), carbonato de cesio (30.0 g) y éster 2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (34 g) en una atmósfera de nitrógeno seguido de calentamiento a 100°C durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en diclorometano y se diluyó con salmuera. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y carbono. El filtrado se evaporó hasta un aceite (17.7 g) que cristalizó tras un periodo de reposo. La trituración repetida con éter dietílico retiró de forma selectiva el exceso de reactivos e impurezas. El sólido restante se disolvió en diclorometano y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano con un gradiente a metanol al 4%). El segundo compuesto intermediario cristalizó en éter dietílico/diclorometano (8.8 g). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, como se indica a continuación: 3-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-etil]-oxazolidin-2-ona (8.6 g) se disolvió en 200 mi de diclorometano. La solución se roció con gas HBr anhidro, precipitando un aceite amarillo-verde. La solución se evaporó hasta una espuma amarilla quebradiza. La espuma se calentó mediante un baño de aceite a 175°C durante 1.5 horas. La espuma se fundió y se expandió de nuevo en forma de una espuma quebradiza con la retirada del gas. Esta espuma se fundió de nuevo y solidificó. El residuo se recogió en 200 mi de una mezcla 50:50 de agua:diclorometano. La solución se filtró y se agitó y la fase de diclorometano se decantó. El pH de la fase acuosa se ajustó a 14 con NaOH 4 N y la mezcla se extrajo con diclorometano. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se evaporó hasta un aceite (7.7 g). Este se suspendió en éter dietílico, se filtró para retirar el material insoluble secundario y se roció con gas HCI anhidro para producir un precipitado sólido. La suspensión se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para dar el tercer compuesto intermediario en forma de la sal clorhidrato (5.55 g, 66%). De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, 5- piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona se acopló por aminación reductora a 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[ ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título, p.f. 169-170°C. EM: APCI: M+1 : 449.2 (Masa exacta: 448.25).
EJEMPLO A59 Síntesis de 7-{4-[4-(5.5-Difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin- 1 -in-butoxi)-3.4-dih¡dro-1 ?-? ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 5-bromo-1,1-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, como se indica a continuación: Una solución de 5-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (4.02 g, 17.86 mmoles) y trifluoruro bis-(2-metoxietil)aminoazufre (6.5 ml, 35.25 mmoles) en un frasco de plástico cerrado herméticamente se calentó a 65°C durante una noche. La solución parda se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. El extracto orgánico se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtro y se concentró al vacío hasta un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (hexano) para producir el primer compuesto intermediario (1.749 g, 40%) en forma de un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.78 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, H), 7.18 (t, 1 H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-(5,5-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Una solución amarilla de S-bromo-l. -difluoro-I^.S^-tetrahidro-naftaleno (1.024 g, 4.14 mmoles) en tolueno (20 mi) se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. La solución se trató con 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0.145 g, 0.41 mmoles) seguido de piperacina (0.393 g, 4.56 mmoles), ter-butóxido sódico (0.600 g, 6.22 mmoles) y acetato de paladio (0.093 g, 0.41 mmoles). La solución parda resultante se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos y después se calentó a 110°C durante .1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una capa de Celite. La capa se aclaró con diclorometano y el filtrado se concentró al vacío hasta un líquido pardo. El líquido se diluyó con HCI 3 N a pH 1 y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se desechó y la capa acuosa se basificó con una solución 2 N de KOH a pH 12. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el segundo compuesto intermediario (0.310 g, 30%) en forma de un aceite pardo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.11 (d, 1 H), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 6H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(5,5-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.310 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.58 (s a, 1 H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.92 (t, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). ES EM: 471.12 (M+H)+ (Masa exacta: 470.25).
EJEMPLO A60 Síntesis de 7-í4-(4-lndan-4-¡l-piperac¡n-1-il)-butox¡1-3,4-dihidro-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento del Ejemplo A1 usando 1-indan-4-il-piperacina. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-5% CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (545 mg, 1.29 mmoles, 48%). La espuma se disolvió en Et20 y se añadió HCI 1 N en Et20 (1.3 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (563 mg). EM: APCI: M+1 : 421.5 (Masa Exacta: 420.25).
EJEMPLO A61 Síntesis de 7-{4-f4-(2-Oxo-indan-4-¡l)-piperac¡n-1-in-butox¡}-3,4-dihidro- 1H-ri.8lnaftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 4'-bromo-1',3'- dihidro-espiro[[1 ,3]dioxolano-2,2'-indeno], como se indica a continuación: A una solución agitada de 4-bromo-indan-2-ona (2.20 g, 10.40 mmoles) en benceno (60 mi) se le añadieron etilenglicol y ácido para-toluensulfónico monohidrato (200 mg). La mezcla resultante se calentó a 110°C durante 40 h usando un aparato Dean-Stark. El disolvente se retiró al vacío, se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. Se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (2.40 g, 90%) en forma de un líquido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.22 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 3.95 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.15 (s, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(1',3'-Dihidro-espiro[[1 ,3]dioxolano-2,2'-¡nden]-4'-¡l)-piperacina, como se indica a continuación: A una solución agitada de 4'-bromo-1\3^jihidro-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-indeno] (2.12 g, 8.35 mmoles) en tolueno (40 mi) a temperatura ambiente se le añadieron 1 -boc-piperacina (1.8 g, 10.0 mmoles), tr¡s-(d¡bencil¡denoacetona)di-paladio(0) (Pd2(dba)3, 1.91 g, 2.08 mmoles), ter-2,2'-bis(d¡fenil)fosfino-1 ,1'-binaftilo (BINAP, 2.34 g, 3.76 mmoles) y carbonato de cesio (4.08 g, 12.52 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó, se cargó con N2, se desgasificó y se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (4:1 de hexanos-acetato de etilo) para dar el segundo compuesto intermediario (1.60 g, 40%) en forma de un aceite. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, H), 4.05 (s, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 4-piperacin-1-il-indan-2-ona, como se indica a continuación: Se añadió ácido trifluoroacético-agua (9:1, 50 mi) a éster ter-butílico del ácido 4-(1',3'-dih¡dro-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-inden]-4'-il)-piperac¡n-1-carboxílico (1.65 g, 4.58 mmoles) enfriado a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 h y el disolvente se retiró al vacío. Al residuo se le añadió éter y el sólido formado se filtró para dar el tercer compuesto intermediario ( 1.20 g, 75%). H RMN (400 MHz, CD3OD): d: 7.30 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 4-piperacin-1-il-indan-2-ona para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (s a, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.38 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s a, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). EM ES: M+1 : 435.19 (M+1)+ (Masa exacta: 434.23).
EJEMPLO A62 Síntesis de 7-{4-r4-(2.2-Dif luoro-indan-4-il)-piperacin-1 -il1-butoxi)-3,4- dihidro-1H-í1,8lnaftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 4-bromo-2,2-difluoro-indano, como se indica a continuación: A una solución agitada de 4-bromo-indan-2-ona (5.0 g, 23.70 mmoles) en diclorometano (20 mi) enfriada a 0°C se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (9.55 g, 59.30 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con más diclorometano (50 mi) y se inactivo con agua enfriada con hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera y se secó (Na2S04). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hexanos como eluyente para dar el primer compuesto intermediario (2.54 g, 46%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40 (d, 1 H), 7.15 (m, 2H), 3.49 (m, 4H).
Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter- butílico del ácido 4-(2,2-Difluoro-indan-4-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una solución agitada de 4-bromo-2,2-difluoro-indano (2.41 g, 10.34 mmoles) en tolueno (65 ml) a temperatura ambiente se le añadieron 1-boc-piperacina (2.31 g, 12.42 mmoles), tris-(dibencilidenoacetona)di-paladio(O) [Pd2(dba)3] (2.37 g, 2.58 mmoles), ter-2,2'-bis(difenil)fosfino-1 ,1'-binaftilo (BINAP) (2.90 g, 4.66 mmoles) y carbonato de cesio (4.77 g, 14.63 mmoles). La mezcla se desgasificó, se cargó con N2, se desgasificó y se calentó a 80°C durante 24 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una capa de gel de sílice y la capa se lavó con una cantidad adicional de acetato de etilo. El disolvente combinado se retiró al vacío y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (4:1) como eluyente para dar el compuesto del título (1.40 g, 40%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d: 7.25 (m, 1 H), 6.95 (d, H), 6.85 (d, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-(2,2'-difluoro-indan-4-il)-p¡peracina, como se indica a continuación: Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2,2-difluoro-indan-4-il)-piperacin-1-carboxílico (0.10 g, 0.29 mmoles) en m etanol (30 ml) se añadió a una solución de cloruro de acetllo (0.35 g, 4.44 mmoles) en metanol (50 ml), enfriada a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró al vacío. Al residuo se le añadió éter dietílico y el sólido resultante se filtró para dar el compuesto del título (0.07 g, 87%). H R N (400 Hz, CD3OD): d: 7.50 (t, 1H), 7. 5 (d, H), 6.90 (d, 1 H), 3.45 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.15 (m, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2,2-difluoro-indan-4-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.360 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 7.60 (s a, 1H), 7.39 (d, 1 H), 7.25 (t, H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.15 (s a, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H). EM ES: m/z 457.10 (M+H)+ (Masa exacta: 456.23).
EJEMPLO A63 Síntesis de 7-{4-[4-(6J,8,9-Tetrahidro-5H-benzoc¡clohepten-1 -il)- piperacin-1-in-butoxi}-3,4-dihidro-1H-f1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona, como se indica a continuación: A 250 g (1.56 mmoles) de 1-benzosubersona en un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 5000 mi con entrada de nitrógeno, agitador mecánico y termopar se le añadieron 1560 mi de cloroformo y 125 g (1.56 mmoles) de nitrato amónico. Después, la solución se enfrió a -15°C y se le añadieron gota a gota 780 mi (1160 g, 5.52 mmoles) de anhídrido trifluoroacético manteniendo la temperatura por debajo de -15°C. Se formó una suspensión blanca. La reacción se agitó a -15°C durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La solución anaranjada transparente se vertió en 7.8 I de agua y después se extrajo con dos porciones de 4000 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 4000 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y 4000 ml de salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para dar una mezcla de nitración C-8/nitración C-6/material de partida - 3:1:1. Este material se combinó con material procedente de ensayos de 64-g y 250- g y se recogió en aproximadamente 2.5 I de heptano y se llevó casi a reflujo. El producto sólido se transformó en un aceite tras el calentamiento. Se añadió suficiente acetato de etilo para poner el aceite en solución. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. Se determinó que los cristales, que se formaron en los lados de los matraces, eran principalmente el isómero C-8. Las aguas madre se separó y se concentró para dar nitración C-8/nitración C-6/material de partida - 1:1 :0.7. El sólido residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre 3000 g de sílice (cargada con diclorometano y eluida con acetato de etilo al 15%-heptano) para dar 82.9 g de producto. Este material se recristalizó con heptano-acetato de etilo (justo el acetato de etilo suficiente para mantener el producto en forma de aceite) para dar 51.0 g del compuesto del título en forma de agujas amarillas pálidas. Después, el material obtenido de las aguas madre se recristalizó para dar 7.1 g más del compuesto del título en forma de agujas amarillas. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 -¡lamina, como se indica a continuación: Se añadió TFA (10 mi) a un matraz de 50 mi y se enfrió en un baño de C02/acetona. Se añadió 1-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona (1.8 g) seguido de trietilsilano (10 mi). La mezcla se calentó a 55°C. Después de 5 horas, la mezcla se evaporó hasta un residuo a alto vacío a 70°C. El residuo se recogió en hexano, se filtró y se lavó con HCI 2 N. La capa de hexano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta un aceite (2.7 g) que contenía una mezcla de productos. Este material se disolvió en metanol y se añadió Pd al 10%/C (0.6 g). La mezcla se presurizó a 50 psi (344.737 kPa) con gas hidrógeno durante 2 h, después de lo cual la mezcla se filtró y se evaporó hasta un aceite (2.46 g). El aceite se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano al 100% a acetato de etilo al 60%) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite que se cristalizó en éter (0.66 g), p.f. 107-111 °C. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1 -(6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Se añadieron 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 -¡lamina (0.617 g) y HCI de bis-dicloroetilamina (1.3 g) a un tubo cerrable herméticamente. Se añadieron clorobenceno (3 mi), hexanol (1 mi) y diisopropiletilamina (2 mi). La solución se calentó a 45°C durante 3 horas y después se calentó a 95°C durante una noche. La mezcla se evaporó para dar un jarabe, que se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta un aceite (0.88 g). El aceite se sometió a cromatografía sobre gel de sílice y se recristalizó en diclorometano y éter para dar el compuesto del título (0.183 g). De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 -¡lamina (0.178 g) por aminación reductora a 4-(7-oxo-5)6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)- butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (0.109 g). EM: APCI: M+1 : 449.3 (Masa Exacta: 448.26).
EJEMPLO A-64 Síntesis de 7-r7-(4-Naftalen-1-il-rJ¡peridin-1-il¾-butoxil-3.4-dihidro-1 H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperidin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo A1 , usando clorhidrato de 4-naftalen-1-il-piper¡dina. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2CI2 con NH4OH al 0.8%) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (474 mg, 1.10 mmoles). La espuma se disolvió en Et20/CH2CI2 y se añadió HCI 1 N en Et20 (1.1 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (466 mg). EM: APCI: +1: 430.4 (Masa Exacta: 429.24).
EJEMPLO A65 Síntesis de 7-(4-r4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-p8peracin-1-in-butox¡V3.4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster 7-fluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: Se disolvió 7-Fluoro-1 -tetralona (1.0 g, 6.10 mmoles, preparada de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 386) en tetrahidrofurano (20 mi) y después se enfrió a -78°C. A esta solución se le añadió hexametildisililazano de litio (7.32 mi, 7.32 mmoles, 1.0 M en tetrahidrofurano) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y después se añadió en una porción N-fenil triflamida (2.62 g, 7.32 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó, se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y se lavó con hidróxido sódico 1 N (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El aceite bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con 9:1 de hexanos/acetato de etilo para producir el primer compuesto intermediario (2.06 g bruto, cuant.) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.20-7.10 (m, 1 H), 7.04 (d, 1H), 6.98-6.90 (m, H), 6.05 (d, 1 H), 2.82 (t, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster 7-fluoro- naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: Se disolvió éster 7-fluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (2.06 g, 6.96 mmoles) en dioxano (20 mi) y se añadió 2,3-dicloro-5,6-dic¡ano-1 ,4-benzoquinona (2.37 g, 10.44 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 36 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó al vacío hasta un sólido y se purificó por cromatografía en columna (hexanos) para producir el compuesto del título (1.48 g, 72%) en forma de un sólido rojo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.56-7.40 (m, 3H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperac¡n-1-carboxílico, como se indica a continuación: Se disolvieron éster 7-fluoro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (1.48 g, 5.03 mmoles) y 1-Boc-piperacina (1.13 g, 6.04 mmoles) en tolueno (10 mi) y la mezcla se desgasificó durante 30 minutos. A esto se le añadieron 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (176 mg, 0.50 mmoles), acetato de paladio (113 mg, 0.50 mmoles) y ter-butóxido sódico (677 mg, 7.04 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo para producir el compuesto del título (900 mg, 54%) en forma de un aceite pardo. Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(7-fluoro- naftalen-1-il)-p¡peracina, como se indica a continuación: Se disolvió éster ter- butílico de ácido 4-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (900 mg, 2.73 mmoles) en diclorometano (10 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se diluyó con éter dletílico. El sólido se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico (2 x 20 mi) para producir el compuesto del título en forma de la sal de TFA (4.15 mg, 1.21 mmoles, 44%) en forma de un polvo gris. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.04 (t, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.44 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1 -(7-fluoro-naftalen-1 -il)-piperacina para dar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.00 (t, H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.38 (d, 1 H), 4.20 (t, 2H), 3.06-2.90 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), EM ES+ 449.31 (M+1)+ (Masa exacta: 448.23).
EJEMPLO A66 Síntesis de 7-{4-f4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1 -H1-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-bromo- naftalen-1 -¡lamina, como se indica a continuación: Se recogió ácido 8-bromo- naftalen-1-carboxílico (10.0 g, 39.8 mmoles) en CHCI3 (60 mi) y se añadió H2SO4 conc. (20 mi). La mezcla se agitó a 45°C hasta que se había disuelto todo el compuesto. Después, se añadió en porciones Na 3 (15.52 g, 240.0 mmoles, 6.0 equiv.), añadiendo cada porción sucesiva después de que cesase la efervescencia resultante de la adición anterior. La mezcla se agitó durante 2 h a 45°C y se añadió a agua (100 mi). La mezcla se hizo alcalina con amoniaco acuoso y se extrajo con diclorometano (4 x 30 mi). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino oscuro (8.5 g, 96%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.05 (t, 1 H), 6.65 (m, 1H), 5.20 (s a, 2H). EM (ES+): 221.99 (M+), 223.99 (M+2). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-bromo-8-fluoro-naftaleno, como se indica a continuación: A una solución enfriada de 8-bromo-naftalen-1 -¡lamina (8.0 g, 36.0 mmoles) en THF (10 mi) se le añadió HBF4 al 48% (50 mi) a 0°C y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió una solución de NaN02 (7.5 g, 18.1 mmoles, 3.0 equiv.) en agua (20 mi), se continuó agitando durante 1 h a 0°C y después se añadió NaBF4 (20.0 g, 180.0 mmoles, 5.0 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se filtró y el sólido se lavó con éter y se secó durante una noche a alto vacío para dar un sólido gris. Este sólido se recogió en clorobenceno (30 mi) y se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo oscuro se trituró con hexano. La capa de hexano de color amarillo se decantó y la trituración con hexano se repitió varias veces hasta que la capa de hexano se volvió incolora. Las porciones de hexano combinadas se concentraron para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo oscuro (5.6 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.35- 7.15 (m, 3H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Una solución de Pd(OAc)2 (0.25 g, 1.11 mmoles, 0.1 equiv.) y diciclohexilfosfino-bifenilo (0.39 g, 1.11 mmoles, 0.1 equiv.) en tolueno (20 mi) se desgasificó burbujeando gas 2 durante 1 h. Se añadieron 1-bromo-8-fluoro-naftaleno (2.5 g, 1 .1 mmoles) en tolueno (10 mi) y 1-Boc-piperacina (2.5 g, 13.3 mmoles, 1.2 equiv.) seguido de NaO'Bu (1.6 g, 16.66 mmoles, 1.5 equiv.). La mezcla se agitó a 80°C durante 18 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en diclorometano y se filtró a través de una capa de celite. El celite se aclaró con diclorometano y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano) para dar éster ter-butílico del ácido 4-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin- 1 -carboxílico en forma de un aceite oscuro (1.4 g, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.50-4.00 (s a, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.80- 2.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). EM (ES+): 331.08 (M+H)+. Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-(8-fluoro-naftalen-1-il)- piperacin-1 -carboxílico (1.4 g, 4.2 mmoles) en diclorometano (10 mi) y se añadió TFA (10 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 5% en diclorometano) para dar el tercer compuesto intermediario en forma de la sal de TFA (1.3 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.65-7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 2H). EM (ES+): 231.11 (M+H)+. Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.40 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.28 (d, 1 H), 4.25 (t, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H). EM (ES+): 449.19 (M+H)+ (Masa exacta: 448.23).
EJEMPLO A67 Síntesis de 7-{4-f4-(6-Fluoro-naftalen-1-íl)-piperac¡n-1-¡n-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-fluoro-1- tetralona, como se indica a continuación: Se disolvió 6-Amino-3,4-dihidro-2H- naftalen-1-ona (6.45 g, 40.1 mmoles) en una mezcla de ácido clorhídrico (9 mi) y agua (6 mi) y se enfrió a 0°C. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (2.90 g, 42.0 mmoles) en agua (4 mi) y se añadió ácido tetrafluoroborónico (8.0 g, 44.0 mmoles, 5.41 mi, 48% en agua). La mezcla se dejó en reposo a 0°C durante 30 minutos y después se enfrió a -30°C. El precipitado se retiró por filtración y se aclaró con metanol frío (10 m) y después con éter dietílico frío (10 mi) para producir la sal de diazonio (6.0 g, 58%) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 3.10 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H). La sal de diazonio (6.0 g, 23.3 mmoles) se secó durante una noche al vacío y después se suspendió en tolueno (60 mi) y se agitó a 110°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el líquido se decantó del alquitrán insoluble. La mezcla orgánica se lavó con agua (20 mi), hidróxido sódico 1 N (20 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna (8:1 , hexanos/acetato de etilo) para producir el primer compuesto intermediario (2.87 g, 76%) en forma de un aceite rojo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04 (t, 1 H), 7.00-6.84 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster 6-fluoro- 3,4-dihidro-naftalen-l-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: Se disolvió 6-fluoro-1 -tetralona (1.00 g, 6.10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota hexametildisilazano de litio (7.32 mmoles, 7.32 mi, solución 1.0 M en tetrahidrofurano) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadió N-fenil triflamida (2.62 g, 7.32 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se vertió en agua (20 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi), hidróxido sódico 1 N (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexanos para producir el segundo compuesto intermediario (1.69 g, 94%) en forma de un aceite pardo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38-7.28 (m, 1 H), 7.00-6.84 (m, 2H), 5.99 (t, 1 H), 2.84 (t, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster 6-fluoro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: Se disolvió éster 6-fluoro-3,4-dih¡dro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (1.69 g, 5.72 mmoles) en dioxano (20 mi) y se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (1.95 g, 8.57 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 36 horas y después se añadió más 2,3-dicloro-5,6- diciano-1 ,4-benzoquinona (649 mg, 2.86 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta un sólido y se cargó sobre un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexanos para producir el primer compuesto intermediario (1.24 g, 74%) en forma de un semi-sólido amarillo. H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.10-8.05 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65-7.45 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(6-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Se disolvieron éster 6-fluoro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (1.24 g, 4.23 mmoles) y 1-Boc-piperacina (946 mg, 5.08 mmoles) en tolueno (15 mi) y la mezcla se desgasificó durante 30 minutos. A esto se le añadieron 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (148 mg, 0.42 mmoles), acetato de paladio (95 mg, 0.42 mmoles) y ter-butóxido sódico (569 mg, 5.92 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo para producir éster ter-butílico del ácido 4-(6-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico bruto en forma de un aceite pardo. El aceite bruto se disolvió en una mezcla de diclorometano (5 mi) y ácido trifluoroacético (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se añadió éter dietílico (30 mi). El precipitado gris se retiró por filtración y se aclaró con éter dietílico (20 mi) para producir el cuarto compuesto intermediario en forma de la sal de TFA (755 mg, 52%) en forma de un sólido gris. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 1 H), 3.40-3.10 (m, 8H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(6-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.22-7.98 (m, 1H), 7.75 (d, H), 7.65 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1 H), 7.24 (t, 2H), 3.70-3.10 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), EM ES+ 449.25 (M+H)+ (Masa exacta: 448.23).
EJEMPLO A68 Síntesis de 7-{4-[4-(5'Fluoro-naftalen-1-¡l)-piperac¡n-1-ií]|-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, ácido 5 -bromo-naftalen-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una suspensión de ácido naftalen-1-carboxílico (20.14 g, 0.12 mmoles) en HOAc (100 mi) se le añadió Br2 (6.60 mi, 0.13 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C durante 48 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró, la capa se lavó con hexano y se secó para dar el primer compuesto intermediario (18.0 g) en forma de un sólido gris con un rendimiento de 62%. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 13.40 (s a, 1 H), 8.90 (d, J = 6.2 Hz, H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 5-bromo-naftalen-1 -¡lamina, como se indica a continuación: A una solución de ácido 5-bromo-naftalen-1 -carboxílico (10 g, 40 mmoles) en t-BuOH (150 mi) se le añadieron sucesivamente Et3N (13.6 mi, 80 mmoles) y DPPA (10.5 mi, 48 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se calentó a reflujo durante 16 h. Después, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar éster ter-butílico del ácido (5-bromo-naftalen-1-il)-carbámico (8.4 g, 65%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.60 (d, J = 6.8 Hz, H), 8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.10 (t, J = 6.3 Hz, 1 H). El material obtenido en la última etapa se disolvió en diclorometano (150 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (15 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró. El residuo se lavó con hexano para dar un sólido blanco que se suspendió en diclorometano (150 mi) y se trato con KOH acuoso (50 mi que contenían 15 g de KOH). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el segundo compuesto intermediario (5.13 g, 85%) en forma de un sólido púrpura. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.80 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-bromo-5-f!uoro-naftaleno, como se indica a continuación: A una solución enfriada (0°C) de 5-bromo-naftalen-1 -¡lamina (1.0 g, 4.52 mmoles) en THF (1 mi) se le añadió HBF4 al 48% (10 mi) seguido de una solución de NaN02 (0.49 g, 13.58 mmoles, 3 equiv.) en agua (2 mi). Después de que se completase la adición, la mezcla se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 h y se añadió NaBF4 (2.49 g, 22.6 mmoles, 5 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró. EL sólido se lavó con éter y se secó durante una noche a alto vacío para dar un sólido verde que se suspendió en xileno (5 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el tercer compuesto intermediario (480 mg) en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 47% para las dos etapas.
H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(5-fluoro- naftafen-1-il)-piperac¡na, como se indica a continuación: Una solución de Pd(OAc)2 (0.31 mg, 1.38 mmoles) y dicíclohexilfosforo-difenilo (0.48 mg, 1.38 mmoles) se desgasificó burbujeando N2 durante 20 min. Se añadieron 1- bromo-5-fiuoro-naftaleno (3.10 g, 13.8 mmoles) y 1-Boc-piperacina (3.08 g, 16.6 mmoles) seguido de NaOt-Bu (1.86 g, 19.3 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en HCI 6 N (60 mi) y se lavó con éter (3 x 50 mi). La fase acuosa se basificó con KOH sólido a pH = 11 y después se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el cuarto compuesto intermediario (2.10 g, 66%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.00 (d, J = 6.5 Hz, H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 8H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(5-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar e) primer compuesto intermediario. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (s a, 1H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.20 (s a, 4H), 2.90-2.40 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H). Análisis Elemental: Calculado para C-26H29FN402- 0.5H2O: C, 68.27; H, 6.35; N, 12.25. Encontrado: C, 68.22; H, 6.50; N, 11.85.
EJEMPLO A69 Síntesis de 7-{4-f4-(4-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi}-3,4- dihidro-1 H-[1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1-(4-fluoro-naftalen-1-il-piperacina, como se indica a continuación: Una mezcla de diciciohexilfosfino bifenilo (0.155 g, 0.444 mmoles, 0.1 mmoles) y acetato de paladio (0.099 g, 0.444 mmoles, 0.1 equiv.) en tolueno seco (15 mi) se burbujeó con gas N2 durante dos horas. A la solución transparente resultante se le añadió 1-bromo-4-fluoro-naftaleno (1.0 g, 4.44 mmoles, 1.0 equiv.) seguido de 1-Boc-piperacina (1.0 g, 5.33 mmoles, 1.2 equiv.). A esta mezcla se le añadió NaO'Bu (0.600 g, 6.22 mmoles, 1.4 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en CH2CI2, se filtró a través de un lecho de celite y después se aclaró con CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc al 20% en hexanos). Se obtuvo éster ter-butílico del ácido 4-(4-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1- carboxílico (1.4 g, impuro) en forma de un líquido viscoso oscuro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (m, 1 H), 8.05 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.05-6.80 (m, 2H), 4.00 (s a, 4H), 3.00 (s a, 4H), 1.45 (s, 9H). EM: ES+ 331.13 (M+Hf (Masa exacta: 330.17). A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-fluoro-naftalen- 1-il)-piperacin-1 -carboxílico (1.1 g, 3.33 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió TFA (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH al 10% en CH2CI2) para producir el primer compuesto intermediario (0.90 g, 78%) en forma de un sólido cristalino pardo pálido. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) d 9.0 (s a, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 3.45 (s a, 4H), 3.20 (s a, 4H). EM: ES+ 231.09 (M+H)+ (Masa exacta: 230.12). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(4-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. H RMN: (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.65 (s a, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.35 (d, 1 H), 4.25 (t, 2H), 3.10-3.00 (s a, 4H), 2.90-2.40 (m, 10H), 1.85-1.55 (m, 4H). EM: ES+ 449.18 (M+H)+ (Masa exacta: 448.23).
EJEMPLO A70 7-{4-[4-(3-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi>-3,4-dih¡dro-1H- [1 ,8"|naftiridin-2-ona Se produjo un primer intermediario, éster metílico del ácido 3-fluoro-naftalen-1-carboxílico, como se indica a continuación: Una mezcla enfriada con hielo de éster metílico del ácido 3-amino-naftalen-1-carboxílico (1.76 g, 8.75 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se trató con ácido tetrafluorobórico al 48% (20 mi) seguido de nitrito sódico (1.81 g, 26.20 mmoles) en agua (4 mi). La suspensión se agitó durante 1 hora a 0°C y después se añadió tetrafluoroborato sódico (4.80 g, 43.70 mmoles). La suspensión se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La sal diazonio verde se recogió por filtración al vacío, se aclaró con éter dietílico y se secó a alto vacío durante una noche. El sólido se diluyó con clorobenceno (10 mi) y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución parda se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna (5:1 , hexanos/acetato de etilo) para producir el primer compuesto intermediario (0.892 g, 50%) en forma de un líquido amarillo. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.89 (d, 1 H), 8.00-7.94 (m, 1 H), 7.85-7.78 (m, H), 7.70-7.62 (m, H), 7.60-7.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter- butílico del ácido (3-fluoro-naftalen-1-il)-carbámico, como se indica a continuación: Una mezcla de éster metílico del ácido 3-fluoro-naftalen-1- carboxílico (4.47 g, 21.90 mmoles) en KOH 2 N (15 mi, 30 mmoles) y metanol (60 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH 1 con HCI 3 N. Precipitó un sólido de la solución y la suspensión se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el ácido carboxílico (4.08 g, 98%) en forma de un sólido amarillo. Una mezcla de ácido 3-fluoro-naftalen-1 -carboxílico (3.98 g, 21 mmoles) en ter-butanol seco (80 mi) se trató con trietilamina (6.2 mi, 44 mmoles) seguido de difenilfosforil azida (5.60 mi, 26 mmoles). La solución amarilla se calentó a reflujo durante una noche y después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (7:1 , hexanos/acetato de etilo) para producir el segundo compuesto intermediario (4.78 g, 87%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.96-7.87 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H), 7.03 (s a, 1 H), 1.48 (s, 9H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-(3-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Una solución de éster ter-butílico del ácido (3-fluoro-naftalen-1-il)-carbámico (4.78 g, 18.30 mmoles) en diclorometano (30 mi) y ácido trlfluoroacético (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico y el sólido precipitado se recogió por filtración al vacío en forma de la sal de TFA (2.137 g). El filtrado se neutralizó con KOH 2 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5:1, hexanos/acetato de etilo) para producir 3-fluoro-naftalen-1 -¡lamina (0.967 g, 33%). La sal de TFA (2.137 g) se agitó en una solución heterogénea de KOH 2 N (10 mi) en diclorometano (20 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir una cantidad adicional de 3-fluoro-naftalen-1 -¡lamina (1.193 g, 40%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.78-7.64 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1 H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.54 (d, 1 H), 4.30 (s a, 2H). Una solución de 3-fIuoro-naftalen-1-ilamina (1.00 g, 6.20 mmoles), yoduro sódico (0.465 g, 3.10 mmoles), diisopropiletilamina (0.30 mi, 3.10 mmoles) y clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (1.218 g, 6.82 mmoles) en ciorobenceno (10 mi) y 1-hexanol (1 mi) se calentó a 150°C durante una noche. El disolvente se retiró de la solución parda por destilación al vacío y el residuo se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con hexanos/acetato de etilo (1 :1) y después el disolvente se decantó. Esto se repitió y después el sólido se recogió por filtración al vacío. El sólido pardo se diluyó con metanol/cloroformo, se absorbió en S1O2 y después se cargó en una columna para cromatografía (metanol/hidróxido amónico/cloroformo, 8:1 :91) para producir un aceite pardo. El aceite se trituró con éter dietílico para producir el tercer compuesto intermediario (0.173 g, 12%) en forma de un sólido pardo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s a, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.88 (d, H), 7.60-7.41 (m, 2H), 7.02 (d, H), 3.20 (s a, 4H), 3.05 (s a, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(3-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, 1 H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (s a, 1 H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1H), 6.36 (d, 1 H), 4.24 (t, 2H), 3.16 (s a, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.75 (s a, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H); ES EM: 449.12 (M+H)+ (Masa exacta: 448.23).
EJEMPLO A71 Síntesis de 7-(4-f4-f2-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro-1 H-| ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer intermediario, 1 -bromo-naftalen-2-ilamina, como se indica a continuación: A una solución de naftalen-2-ilamina (1.03 g, 7.2 mmoles) en DMF se le añadió NBS (1.54 g, 8.6 mmoles, 1.2 equiv.). La mezcla se calentó a 110°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se recogió en EtOAc (150 mi) y se lavó con agua (3 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el primer compuesto intermediario (1.12 g, 70%) en forma de un sólido rojo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.40 (s a, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-bromo-2-fluoro-naftaleno, como se indica a continuación: A una solución enfriada (0°C) de 1-bromo-naftalen-2-¡lamina (1.0 g, 4.52 mmoles) en THF (1 mi) se le añadió NBF4 al 48% (10 mi) seguido de una solución de NaN02 (0.49 g, 13.58 mmoles, 3 equiv.) en agua (2 mi). Después de que se completase la adición, la mezcla se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 h y se añadió más NaBF4 (2.49 g, 22.6 mmoles, 5 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con éter y se secó durante una noche a alto vacío para dar la sal de diazonio en forma de un sólido verde, que se usó en la siguiente etapa. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H). El material obtenido en la última etapa se suspendió en xileno (5 mi) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el segundo compuesto intermediario (480 mg, 48%) en forma de un sólido amarillo para las dos etapas. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-(2-fluoro- naftalen-1-il)-piperac¡na, como se indica a continuación: Una solución de Pd(OAc)2 (44.8 mg, 0.2 mmoles) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (70.0 mg, 0.2 mmoles) se desgasificó burbujeando gas N2 durante 20 min. Se añadieron 1- bromo-2-fluoro-naftaleno (0.448 g, 2 mmoles) y 1 -Boc-piperacina (0.446 g, 2.4 mmoles) seguido de la adición de NaO'Bu (0.27 g, 2.8 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar éster ter-butílíco del ácido 4-(2-fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (0.24 g, 40%). Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-(2-fluoro-naftalen-1-¡l)-piperacin-1-carboxílico (1.05 g, 2.83 mmoles) y TFA (1 mi) en diclorometano (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido negro (1.05 g) que se disolvió en diclorometano (2 mi) y se añadió éter para precipitar el tercer compuesto intermediario (0.36 g) en forma de la sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60-3.10 (m, 8H).
Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(2-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.40 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.35 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
EJEMPLO A72 Síntesis de 7-l'4-r4-(6,7-DifluorO"naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi>-3.4- dihidro-1 H-H .81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster 6,7-difluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: A una solución enfriada (-78°C) de 6,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (3.64 g, 20 mmoles), Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4007) en THF (40 mi) se le añadió LiHMDS (24 mi, 24 mmoles) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h y se añadió una solución de N-feniltrifluorometanosulfonamida (8.59 g, 24 mmoles) en THF (20 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 3 h más, se inactivo con H20 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el primer compuesto intermediario (6.28 g, 100%). 1H R N (400 MHz, CDCl3): d 7.20 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.05 (t, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster 6,7- difluoro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: Una mezcla de éster 6,7-difluoro-3,4-dihidro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (6.28 g, 20 mmoles) y DDQ (9.08 g, 40 mmoles) en dioxano (60 mi) se calentó a reflujo durante 24 h y después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se repartió entre hexanos y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se pasó a través de una capa de celite eluyendo con hexano, lo cual produjo el segundo compuesto intermediario (4.38 g, 70%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.80 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 2H). Se produjo un tercer compuesto Intermediario, 1-(6,7-difluoro-naftalen-1-il-piperacina, como se indica a continuación: Se burbujeó gas nitrógeno a través de una solución de éster 6,7-difluoro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (4.38 g, 14.04 mmoles), 1-Boc-piperacina (3.18 g, 16.85 mmoles), Pd(OAc)2 (0.31 g, 1.4 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino bifenilo (0.49 g, 1.4 mmoles) en tolueno (40 mi) durante 10 min. Se añadió NaOtBu (1.89 g, 19.66 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 h, se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (40 mi) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar éster ter-butílico del ácido 4-(6,7- difluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico. A una solución del éster ter-butílico de ácido 4-(6,7-difluoro- naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (1.15 g) en MeOH (10 mi) se le añadió HCI conc. (4 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h y se concentró al vacío. El sólido obtenido se lavó con una pequeña cantidad de MeOH y éter y se secó para dar el tercer compuesto intermediario (0.43 g, 1 % en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.30 (s a, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1 H), 3.40 (s a, 4H), 3.20 (s a, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(6^7-difluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.25 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.30 (s a, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.26 (d, 1 H), 6.40 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.60-3.10 (m, 10H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H).
EJEMPLO A73 Síntesis de 7-f4-r4- 7-Metoxi-naftalen-1-ít)-piperacin-1-ill-butoxi>-3,4- dihidro-1 H-[1 ,8^naft¡rídin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(7-metoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-(7-hidroxi-naftalen-1-il)- piperacin-1-carboxílico (2.0 g, 6.10 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (7 mi) y se añadió hidróxido sódico (366 mg, 9.14 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos y después se añadió yoduro de metilo (1.73 g, 0.76 mi, 2.20 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se interrumpió con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el primer compuesto intermediario (1.91 g, 92%) en forma de un aceite amarillo. E : ES+ 343.20 (M+1)+. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-(7-metoxi-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-(7-metoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (1.70 g, 4.97 mmoles) en diclorometano (10 mi) y ácido trifluoroacético (2 mí). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se diluyó con hexanos (50 mi). Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se aclararon con hexanos (2 x 30 mi) para producir el segundo compuesto intermediario (2. 8 g, cuant.) en forma de un polvo púrpura. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.40 (m, 8H).
Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(7-metoxi-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 10.22 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.55- 7.42 (m, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.80-2.55 (m, 6H), 2.44-2.40 (m, 4H), 1.80- 1 .50 (m, 4H), EM ES+ 461.22 (M+1f.
EJEMPLO A74 Síntesis de 7"<4-[4-l7-Cloro-naftalen-^-U)-oioerac -1- l-butoxí}-3A' dihidro-1 ?-G1 ,81naftir¡dín-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster 7-cloro-3,4-dihidro-naftalen-1-íIico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: A una solución agitada de 7-cloro-1 -tetralona (6 g, 33.33 mmoles) en THF seco (140 mi) a -78°C se le añadió una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (40 mi, 40 mmoles) durante 5 min en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadió en una porción N-feniltrifluorometanosulfonamida (14.44 g, 40 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mi) y se lavó sucesivamente con NaOH 2 M, H20 y salmuera. El secado sobre Na2S04 y la evaporación al vacío produjeron un aceite pardo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%:hexanos) dio el primer compuesto intermediario en forma de un aceite (9.78 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.06 (t, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.53 (m, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster 7-cloro- naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: A una solución agitada de éster 7-cloro-3,4-dihidro-naftalen-1- ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (9.0 g, 28.8 mmoles) en dioxano (150 mi) se le añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (13.0 g, 57.7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió EtOAc (250 mi) y la mezcla se íavó con H2O y salmuera y se secó sobre Na2S04. La evaporación al vacío y la cromatografía en columna del aceite pardo oscuro resultante sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos, produjo el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite (6.2 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.58- 7.48 (m, 3H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(7-cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A un matraz secado al horno se le añadieron 1-boc-piperacina (3.48 g, 19.34 mmoles), K3PO4 (4.78 g, 22.56 mmoles), Pd(OAc)2 (0.361 g, 1.61 mmoles), 2-(di-ter-butílfosfino)binaftilo (0.64 g, 1.61 mmoles), THF (40 mi) y éster 7-cloro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (5 g, 16.12 mmoles). Mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el aire del matraz se retiró y se cargó con 2. Este procedimiento se repitió tres veces. La reacción se calentó a 80°C durante 16 h. Se añadió éter d ¡etílico a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice. El aceite pardo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos:cloroformo (1 :1) y después cambiando a cloroformo (100%) para producir el tercer compuesto intermediario (3.65 g, 63%) en forma de un aceite pardo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.21 (d, 1H), 3.61 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(7-cloro-naftalen-1-íl)-piperac¡na, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(7-cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (2.4 g, 6.89 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5.24 mi, 68.96 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se evaporó. La adición de Et20 dio el cuarto compuesto intermediario en forma de una sal de TFA amorfa blanca (1.8 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.98 (d, 1 H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 3.54-3.11 (m, 8H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(7-cloro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.28 (s, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50-3.14 (m, 8H), 2.78 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 4H).
EJEMPLO A75 Síntesis de 7-{4-r4-(5-Cloro-naftalen-1-il)-piperacín-1-in-butox¡>-3,4- dihídro-1 ?-G1.81naft¡ridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 5-cloro-naftalen- 1-ol, como se indica a continuación: A una solución fría de 5-amino-naftalen-1- ol en HCI conc. (100 mi) y H20 (100 mi) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de NaN02 (12.36 g, 190 mmoles) en H20 (20 mi). Se disolvió CuCI recién preparado (17.75 g, 190 mmoles) en HCI conc. (20 mi) y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se convirtió en un material espumoso negro y muy espeso que se situó en la parte superior de la mezcla de reacción. Se añadió CH3CN (50 mi) para hacer homogénea la mezcla de reacción. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó a 65°C durante 20 min. Se añadió acetato de etilo (500 mi) y la capa orgánica se separó y se lavó con H20 (3 x 10 mi) y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. El material negro oscuro se sometió a cromatografía sobre una columna de sílice, eluyendo con CHCI3 y después cambiando a CHCbMeOH (98:2), para producir el primer compuesto intermediario en forma de un aceite (4.16 g, 19%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (d, H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.96 (s, H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster 5-cloro- naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: A una solución enfriada de 5-cloro-naftalen-1-ol (3.7 g, 20.78 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C se le añadió gota a gota EtsN (5.78 mi, 41.6 mmoles), seguido de anhídrido trifluorometansulfónico (5.24 mi, 31.2 mmoles).. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 30 min y se añadió NaHC03 saturado (50 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de NH4CI y salmuera y se secó sobre Na2S04. La evaporación al vacío y la purificación por cromatografía sobre sílice (3:1 de Et20/hexanos) produjo el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite incoloro (5.5 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.38 (d, H), 8.02 (d, 1H), 7.71 (d, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (d, 1 H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(5-cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A un matraz secado al horno, se le añadieron 1-boc-piperacina (2.95 g, 15.87 mmoles), K3PO4 (3.92 g, 18.5 mmoles), Pd(OAc)2 (0.295 g, 1.32 mmoles), 2-(di-ter-butilfosfino) binaftilo (0.525 g, 1.32 mmoles), THF (40 mi) y éster 5-cloro-naftalen-1-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (4.1 g, 13.22 mmoles). Mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el aire del matraz se retiró y se cargó con N2. Este procedimiento se repitió tres veces. La temperatura de la reacción se llevó a 80°C y se agitó durante 18 h. Se añadió éter dietílico a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice. El material oleoso pardo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con hexanosxloroformo (1 :1) y después cambiando a cloroformo (100%) para producir el tercer compuesto intermediario (1.75 g, 41 %) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 3.61 (s, 4H), 2.97 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(5-cloro-naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(5-cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico (1.85 g, 5.35 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a 0°C se le añadió gota a gota ácido trifluorometansulfónico (4.1 mi, 53.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se evaporó al vacío. La adición de Et20 dio el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido amorfo blanco (1.5 g, 80%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.34 (d, H), 3.54-3.11 (m, 8H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(5-cloro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.76 (s, 1H), 10.29 (s, 1 H), 8.21 (d, H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (t, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.36 (d, 1 H), 6.37 (d, H), 4.24 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.52-3.13 (m, 10H), 2.78 (t, 2H), 1.98- 1.68 (m, 4H).
EJEMPLO A76 Síntesis de 7-{4-f4-(6-Cloro-naftafen-1 -il)-piperacin-1 -Hl-butoxi}-3,4- dihidro-1H-n,8Tnaftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(6-cloro-nafta(en-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: El compuesto intermediario se preparó a partir de 6-am¡no-naftalen-1-ol de acuerdo con la ruta descrita en el Ejemplo A75 anterior. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (s, 2H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 3.41 (s, 4H), 3.21 (s, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(6-cloro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.50 g, 60%), p.f. 215-216°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.66 (s, H), 10.22 (s, 1 H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51-3.09 (m, 10H), 2.78 (t, 2H), 1.98-1.72 (m, 4H).
EJEMPLO A77 7-{4-[4-(8-Cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-iil-butoxi}-3,4-dihidro-1H- f 1 ,8lnaftírídin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-bromo- naftalen-1 -¡lamina, como se indica a continuación: Se añadió en porciones azida sódica (7.81 g, 120 mmoles) a una suspensión de ácido 8-bromo- naftalen-1-carboxílico (5 g, 19.92 mmoles) en H2S04 conc. (17.5 mi) y CHCI3 (17.5 mi) a 45°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h y se añadió agua (150 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo alcalina con hidróxido amónico y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite pardo (4.48 g, 99%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.68 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.74 (c, 1H), 5.20 (s, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-bromo-8-cloro-naftaleno, como se indica a continuación: A una solución enfriada de 8-bromo-naftalen-1 -¡lamina (4.48 g, 20 mmoles) en HCI conc. (30 mi) y H20 (25 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de NaN02 (3.45 g, 50 mmoles) en H20 (10 ml). Se disolvió CuCI recién preparado (13.86 g, 140 mmoles) en HCI conc. (15 ml) y se añadió a la mezcla de reacción. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó a 65°C durante 30 min. Se añadió acetato de etilo (250 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con H20 (3 x 100 mi) y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. El material negro oscuro se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con CHCI3 y después cambiando a CHCI3:MeOH (98:2), para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite (2.95 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (dd, 1 H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (c, 1 H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-(8-cloro- naftalen-1-il)-piperacina, como se indica a continuación: A un matraz secado al horno se le añadieron 1-boc-piperacina (1.2 g, 6.47 mmoles), NaOtBu (0.724 g, 7.54 mmoles), Pd(OAc)2 (0.2 g, 0.539 mmoles), 2-(di-ciclohexilfosfino) bifenilo (0.12 g, 0.539 mmoles), tolueno (15 mi) y 1-bromo-8-cloro-naftaleno (1.3 g, 5.39 mmoles). Mientras se agitaba la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el aire del matraz se retiró y se cargó con N2. Este procedimiento se repitió tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 80-90°C. Se añadió éter dietílico a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice. El material oleoso pardo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con hexanos:cloroformo (1 :1) y después cambiando a cloroformo al 100%, para dar éster ter-butílico del ácido 4-(8-cloro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -carboxílico en forma de un aceite (1.35 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.73 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1 ,45 (s. 9H).
A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(8-cloro-naftalen- 1 -il)-piperacin-1 -carboxilico (1.34 g, 3.87 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a 0°C se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2.94 mi, 38.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y el disolvente se evaporó al vacío. La adición de Et20 dio el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido amorfo blanco (1.03 g, 74%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 3.44-3.27 (m, 4H), 3.20-2.91 (m, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(8-cloro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.303 g, 48%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.31 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 7.94 (dd, 1H), 7.76 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44-3.22 (m, 8H), 3.08 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H).
EJEMPLO A78 7-{4-r4-(7-Acetil-naftalen-1-8l)-PÍperacin-1-in-butoxi>-3.4-dihidro-1H- [1 ,81naftirídin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(7-tr¡fluorometanosulfoniloxi-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -carboxilico, se produjo como se indica a continuación: Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-(7-hidroxi-naftalen-1-il)-piperacin- -carboxilico (2.00 g, 6.09 mmoles) en diclorometano (30 mi) y se añadió trietilamina (1.23 g, 1.70 mi, 12.2 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico (2.58 g, 1.54 mi, 9.15 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se añadió agua (20 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna (5:1, hexanos/acetato de etilo) para producir el primer compuesto intermediario (2.50 g, 89%) en forma de un aceite anaranjado que solidificó. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.20-8.10 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.80-3.40 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). Se produjo un segundo compuesto, 1-(8-piperacin-1-il-naftalen-2-il)-etanona, como se indica a continuación: Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-(7-trifluorometansulfoniloxi-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -carboxilico (2.50 g, 5.44 mmoles) en dimetilformamida (15 mi) y la solución se desgasificó durante 30 minutos. Se añadieron secuencialmente trietilamina (1.10 g, 1.52 mi, 10.87 mmoles), éter butilvinílíco (2.72 g, 3.50 mi, 27.17 mmoles), acetato de paladio (61 mg, 0.27 mmoles) y 1 ,3-bis(difeniIfosfino)-propano (112 mg, 0.27 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C, se agitó durante 3 horas a esta temperatura, después la temperatura se redujo a 40°C, se agitó durante 15 horas más y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (30 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo para producir una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-[7-(1-butoxi-vinil)-naftalen-1-il]-piperacin-1- carboxílico y éster ter-butílico del ácido 4-(7-acet¡l-naftalen-1-il)-piperacin-1- carboxílico (2.14 g). Esta mezcla (2.14 g) se disolvió en una mezcla de diclorometano (4 mi), ácido trifluoroacético (3 mi) y agua (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se le añadieron hexanos (30 mi). El precipitado se retiró por filtración y se lavó con hexanos (20 mi) para producir el segundo compuesto intermediario (2.1 g, cuant.) en forma de un sólido anaranjado. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 3.50-3.30 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.75 (s, 3H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(8-piperidin-1-il-naftalen-2-il)-etanona para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.85 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (d, 1 H), 4.24 (t, 2H), 3.25-3.10 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H). EM ES+ 473.24 (M+H)+.
EJEMPLO A79 Síntesis de 7-{4-r4-(6-Acetil-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -in-butoxi -3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(5-piperacin-1-il- naftalen-2-il)-etanona, como se indica a continuación: El compuesto intermediario se preparó a partir de éster ter-butílico del ácido 4-(6-hidroxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico de acuerdo con la ruta descrita en el Ejemplo A78. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.60-3.18 (m, 8H), 2.70 (s, 3H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(5-piperacin-1-il-naftalen-2-il)-etanona para dar el compuesto del título (366 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.40 (t, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.96-1.70 (m, 4H), EM ES+ 473.19 (M+H)+ (Masa exacta: 472.25).
EJEMPLO A80 Síntesis de 7-{4-r4-(5-Acetil-naftalen-1-in-piperacín-1-in-butoxi>-3,4« dihidro-1 H-[1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(5-piperacin-1-iI- naftalen-1-il)-etanona, como se indica a continuación: El compuesto intermediario se preparó a partir de éster ter-butílico del ácido 4-(5-hldroxi-naftalen-1-¡l)-piperacin-1-caboxílico de acuerdo con la ruta descrita en el Ejemplo A78. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.80 (s a, 2H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.60-3.10 (m, 8H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(5-piperacin-1-il-naftalen-1-il)-etanona para dar el compuesto del título (0.41 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.05 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 8H), 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 4H).
EJEMPLO A81 Síntesis de 7-f4-r4-(4-Acetil-naftalen-1-in-piperac¡n-1-¡n-butox¡V3. dihidro-1 ?-G1 ,81naft¡rid¡n-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(4-piperacin-1-il- naftalen-1-il)-etanona, como se indica a continuación: El compuesto intermediario se preparó a partir de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico de acuerdo con la ruta descrita en el Ejemplo A78. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6): d 8.90 (s, 2H), 8.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1 H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.65 (s, 3H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 1-(4-piperacin-1-il-naftalen-1-il)-etanona para dar el compuesto del título (0.40 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6: 10.40 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 8.80 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1 H), 4.23 (m, 2H), 3.80-3.20 (10H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H).
EJEMPLO A82 Síntesis de 7-{4-[4-(2-Acetil-naftalen-1-in-piperacin-1-in-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-? .81naftírid¡n-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1 -(1 -piperacin-1 -il-naftalen-2-il)-etanona, como se indica a continuación: El compuesto intermediario se preparó a partir de éster ter-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-carboxílico de acuerdo con la ruta descrita para el Ejemplo A78. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d: 8.35 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 3.40-3.20 (m, 8H), 2.70 (s, 3H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando -piperacin-1 -il-naftalen-2-il)-etanona para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d: 12.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (m, 1 H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.40-4.10 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.40-3.00 (m, 6H), 2.90 (m, 2H), 2.67 (m, 5H), 2.40-1.90 (m, 4H).
EJEMPLO A83 Síntesis de 8-?4-G4-(7-???-5.6 J.8-tetrahidro-M .81naftiridin-2-iloxi)-butil1- piperacin-1-il}-naftalen-2-carbonitrilo Se produjo un primer compuesto intermediario, éster bencílico del ácido (7-ciano-naftalen-1-il)-carbámico, como se indica a continuación: Se combinaron secuencialmente un aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo (0.24 g, 0.23 mmoles), 1 ,1"- bis(difenilfosfino)-ferroceno (1.04 g, 1.87 mmoles), KCN (3.05 g, 47.0 mmoles), éster 8-benciloxicarbonilamino-naftalen-2-ílico del ácido trifluoro- metansulfónico (10 g, 23.52 mmoles) y N P (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta que se formó un complejo de reacción amarillo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80°C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción parda oscura se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con hexanos:EtOAc (8.5:1.5) y después cambiando a hexanos:EtOAc (8:2), para dar el primer compuesto intermediario (5.81 g, 82%) en forma de un aceite pardo que solidificó tras un periodo de reposo a temperatura ambiente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 5H), 5.24 (s, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 8-amino-naftalen-2-carbonitrilo, como se indica a continuación: A éster bencílico del ácido (7-ciano-naftalen-1-il)-carbámico (5.81 g, 19.23 mmoles) se le añadió HBr al 33% en HOAc (35 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió EtzO y el producto se cristalizó en forma de un sólido amarillo. El sólido se lavó tres veces con Et20 para dar el segundo compuesto intermediario (4.22 g, 88%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (t, 1 H), 7.49 (d, 1H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 8-piperac¡n-1-il- naftalen-2-carbonítrilo, como se indica a continuación: Una mezcla de 8- amino-naftalen-2-carbonitrilo (1 g, 4.03 mmoles), clorhidrato de bis-(2- cloroetil)amida (0.778 g, 4.4 mmoles), Nal (0.299 g, 2.01 mmoles) y 1-hexanol (1 mi) en clorobenceno se calentó a 140°C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se agitó con Et20:hexanos (1 :1 ) y el disolvente se decantó. El material pardo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH:CHCl3 (3:97) y después cambiando a eOH:CHCl3:NH3 (10:89:1), para producir el tercer compuesto intermediario (0.75 g, 79%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1 H), 8.13 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 4H). Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando 8-piperacin-1-il-naftalen-2-carbonitrilo para dar el compuesto del título (0.245 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (d, H), 7.82 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.82-3.15 (m, 12H), 2.79 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 4H).
EJEMPLO A84 Síntesis de N-(8-(4-r4-(7-Oxo-5,6.7,8-tetrahidro-f1 ,8]naftiridin-2-iloxi)- butil]-piperacin-1-il}-naftalen-2-il)-acetamida Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo A1 usando N-(8-piperacin-1-il-naftalen-2-il)-acetamida para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 488.2 (Masa Exacta: 487.26).
EJEMPLO A85 Síntesis de Sal Fosfato de 7-r4-(4-Naftalen-1-ií-piperacin-1-il)butoxi]-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(4-benciloxibutoxi)-[1 ,8]naftiridin-2-ona, de acuerdo con la reacción expuesta a continuación. Se cargaron 7-fluoro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (2.10 g, 1.28 moles), bromuro de tetrabutilamonio (20 g, 0.064 moles), 4-benciloxibutanol (235.8 mi, 1.34 moles) y THF (2.5 I) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 12 I equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición y se hizo inerte con nitrógeno (g). La suspensión se agitó a 25°C durante 30 minutos. Se usó un baño de hielo para enfriar la mezcla de reacción y se añadió ter-butóxido potásico 1 M en THF (2.87 I, 2.87 moles) mediante un embudo de adición a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 30°C. Después de que se completase la adición, la suspensión espesa se volvió una solución y se agitó a 25°C durante 4 horas o hasta que la reacción se completó según mostró el análisis de CL/EM. Se añadió lentamente HC1 1 N (1.6 1, 1.6 moles) para mantener la temperatura de reacción por debajo de 30°C y se agitó durante 30 minutos. El THF se retiró usando un evaporador rotatorio y se añadieron 7 I de acetato de etilo para formar una mezcla bifásica. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, en donde la capa acuosa se recogió y se extrajo de nuevo con 1 I de acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se filtraron a través de Celite, se lavaron con agua y después con salmuera y se recogieron. Se añadió MgS04, después se filtró y el producto se concentró al vacío hasta un sólido amarillo (405 g, 1.25 molES, 97,8%). EM: APCI: M+1 : 325.1 (Masa Exacta: 324.15). 1H RMN (CDCI3). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-(4-hidroxibutoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, de acuerdo con la reacción expuesta a continuación. El primer compuesto intermediario, 7-(4-benciloxibutoxi)-[1,8]naftiridin-2-ona, (132.4 g, 0.408 moles) y MeOH (1.3 I) se cargaron a un reactor a presión con Paladio al 20% sobre Carbono (20.0 g, agua al 50%-húmedo) y la mezcla se hidrogenó durante 48 horas a 45°C y a 50 psi (344.737 kPa). La reacción se controló por espectroscopia de masas o por HPLC. Después de que se completara, el catalizador de paladio se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido blanquecino. Rendimiento = 96.3 g, Cuantitativo. EM: APCI: M+1 : 237.1. 1H RMN (CDCI3). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(4-clorobutox¡)- 3,4-dihidro-1W-[1,8]naftiridin-2-ona, de acuerdo con la reacción expuesta a continuación. EJ segundo compuesto intermediario, 7-(4-hidroxibutoxi)-3,4- dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (121 g, 0.515 moles) se agitó con THF (1.2 mi) en un matraz de fondo redondo de 3 I equipado con un embudo de adición y termopar y se hizo inerte con nitrógeno. Se añadió cloruro de metano sulfonilo (48 mi, 0.618 moles) y la reacción se enfrió a -11°C con un baño de acetona/hielo. Se añadió trietilamina (100 mi, 0.721 moles) mediante un embudo de adición a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 0°C. Después de que se completase la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente. La TLC (CH2CI2 al 50%-acetato de etilo) mostró que la reacción se había completado. A la suspensión de reacción se le añadió LiCI (43.6 g, 1.03 moles) y se calentó a reflujo durante 12 horas. La TLC mostró que la reacción se había completado. El THF se retiró por destilación al vacío y se añadió acetato de etilo (1.2 I). La capa orgánica se lavó con agua (500 mi), NaHC03 sat (500 mi) y salmuera. Se usó MgS04 para secar la solución orgánica, que se filtró, se concentró y se secó hasta un sólido que se pegó con fuerza a las paredes del matraz. Rendimiento = 120 g, 92%. EM: APCI: M+1: 255.0. 1H RMN (CDC ). Finalmente, se produjo 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)butoxi]- 3,4-dihidro-1 --[1 ,8]naftiridin-2-ona de acuerdo con la siguiente reacción, como se describe a continuación. El tercer compuesto intermediario, 7-(4- Clorobutoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (119 g, 0.469 moles), clorhidrato de 1 -naftalen-1 -il-piperacina (110.7 g, 0.446 moles) y carbonato potásico (185 g, 1.339 moles) se cargaron en un matraz de fondo redondo de 2 I equipado con un agitador mecánico y un condensador. Se añadió agua (1.2 I) y la reacción se calentó a reflujo durante 12 horas en una atmósfera de gas hidrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el agua se decantó, dejando un grupo de sólidos castaños. Se añadió acetato de etilo (1.2 I), junto con agua (500 mi), y los sólidos se agitaron durante 30 minutos para formar una bi-capa. A la capa de acetato de etilo se le añadió agua (500 mi) para realizar otro lavado, seguido de un lavado con salmuera (500 mi). Al acetato de etilo se le añadió MgS04, que después se filtró y se concentró hasta un sólido pardo. Rendimiento = 164 g, 85%. EM: APCI: M+1 : 431.2. El producto resultante se recristalizó en acetonitrilo (7 ml/g) calentando la suspensión de acetonitrilo a 60°C, momento en el que se desarrolló una solución. Después, la solución se enfrió a una velocidad de -3°C/h hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después, la suspensión recristallzada se enfrió a 0°C con un baño de hielo, se filtró en frío y se secó para dar el material purificado con una pureza mayor de 97% según el análisis de HPLC (294 nm). Rendimiento de recristalización = 80-85%.
EJEMPLO B1 Síntesis de 7-{4-f4-(2,3-Dicloro-fenil)-p¡peracin-1-in-butoxi}-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-[4- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una solución de 4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-1-butanol (3.27 g, 18.8 mmoles, 1.2 equiv.) en THF (20 mi) enfriada a 0°C se le añadió KO*Bu (1 M en THF, 18 mi, 18 mmoles, 1.15 equiv.). La solución se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió mediante una cánula a una suspensión de 2-benciloxi-7-cloro-[1 ,8]naftiridina (4.24 g, 15.6 mmoles) en THF (50 mi) enfriada a 0°C. La reacción se volvió anaranjado y se hizo homogénea. Después de 30 min a 0°C, se añadieron NH4CI saturado y H20 para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H2O y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto bruto se absorbió en Si02 y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 20-30%/Hexanos) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo pálido (3.71 g, 9.08 mmoles, 58%). EM: APCI: M+1: 409.2 (Masa Exacta: 408.20).
Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(4-hidrox¡- butoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó 2-Benciloxi-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi-[1 ,8]naftiridina (620 mg, 1.52 mmoles) usando Pd al 5%/C en MeOH durante 40 min. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (5 ml) y se añadió PPTS (25 mg, 0.10 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 6%/CH2CJ2) para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (282 mg, 1.20 mmoles, 79%). EM: APCI: M+1 : 235.1 (Masa Exacta: 234.10). Este intermediario también se preparó usando el siguiente procedimiento: A una suspensión de NaH al 60% (83.6 g, 2.09 moles) en NMP (1 I) se le añadió gota a gota 1 ,4-butandiol seco (300 ml, 3.39 mol, concentrado en tolueno) para controlar la espumación. La temperatura de la reacción se incrementó a 50°C y la mezcla se agitó a 60°C durante 15 min. Se añadió 7-Cloro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (146 g, 0.813 moles) con agitación y la reacción se calentó a 68°C durante 20 h. Se añadió CH3CN (5 I), la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con CH3CN (500 ml) y THF (500 ml). La torta de filtro se suspendió de nuevo con THF (3 I) y se añadió HCI 3 N en MeOH (290 ml, 0.870 moles). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 h y después se filtró a través de celite lavando con THF (1 I). El filtrado se concentró hasta un volumen de 500 ml y se le añadieron THF (1.5 I), Darco (10 g) y magnesol (100 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 min y después se filtró lavando con THF (500 mi). El filtrado se concentró hasta 500 mi, se añadió CH3CN y la mezcla se concentró hasta 1 I. El sólido resultante se filtró, se lavó con CH3CN (200 mi) y Et2O (300 mi) y se secó a 50°C para producir el compuesto del título (101 g, 53%). Después del reposo, el filtrado dio más cristales, que se recogieron por filtración, se lavaron y se secaron como se ha descrito anteriormente para dar más compuesto del título (17 g, rendimiento total de 62%). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Usando oxidación de Swern: A una solución de cloruro de oxalilo (0.12 mi, 1.32 mmoles, 1.1 equiv.) en CH2CI2 (2.5 mi) enfriada a -78°C se le añadió DMSO (0.18 mi, 2.6 mmoles). La reacción se agitó durante 5 min y después se añadió 7-(4-hidroxi-butoxi)- H-[1,8]naftiridin-2-ona (282 mg, 1.20 mmoles) en forma de una solución en CH2CI2 (4.5 mi) y DMSO (1.2 mi) mediante una cánula durante 5 min. El DMSO fue necesario para disolver el alcohol. La reacción se agitó durante 15 min y se añadió ??ß? (0.83 mi, 6.0 mmoles, 5 equiv.). La reacción se volvió turbia. La reacción se dejó en agitación a -78°C durante 10 min y después se calentó a TA. Después de 30 min a TA, se añadió H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite pardo claro (340 mg), que se usó en la siguiente reacción. EM: APCI: M+1: 233.1 (Masa Exacta: 232.08).
Usando oxidación IBX: A una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-1 H- [1,8]naftiridin-2-ona (223 mg, 0.952 mmoles) en DIVISO (3 mi) se le añadió una solución de IBX (400 mg, 1.43 mmoles) en DMSO (4.8 mi, 0.3 M). La reacción se agitó a TA durante 6 h, se enfrió a 0°C y se interrumpió con NaHC03 al 5%. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x). La capa orgánica se lavó con NaHC03 al 5%, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido (175 mg, 0.754 mmoles, 79%). EM: APCI: M+1: 233.1 (Masa Exacta: 232.08). A una solución de 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (bruto, procedente de la reacción anterior) en dicloroetano (6 mi) se le añadió clorhidrato de 2,3-diclorofenilpiperacina (321 mg, 1.20 mmoles) seguido de Et3N (0.34 mi, 2.40 mmoles, 2 equiv.). La suspensión resultante se agitó durante 5 min y se añadió NaBH(OAc)3 (356 mg, 1.68 mmoles, 1.4 equiv.) en forma de un polvo. La reacción se agitó a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4-5%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (378 mg, 0.845 mmoles, 70% en 2 etapas). La espuma se disolvió en Et20/CH2CI2 y se añadió HCI 1 N en Et20 (0.82 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (355 mg). EM: APCI: M+1 : 447.1 (Masa Exacta: 446.13).
EJEMPLO B2 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Cloro-3-trifluorometli-fenín-piperacin-1-ill-butoxi>- 1H-í1.81naft¡rídín-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-cloro-3-trifluoromet¡l-fenil)-piperac¡na para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.45 (s, 1 H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.35 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.15 (s a, 4H), 2.65 (s a, 4H), 2.50 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). EM ES: m/z 480.93 (M+H)+ (Masa exacta: 480. 5).
EJEMPLO B3 Síntesis de 7-(4-r4-(2-Acetil-3-cloro-fen¡l)-piperacin-1-in-butoxi)-1H- M.81naftiridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló 1 -(2-cloro-6-piperacin-1 -il-fenil)-etanona por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehido seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 455.2 (Masa Exacta: 454.18).
EJEMPLO B4 Síntesis de 7-{4-r4-(3-Cloro-2-etil-fenil)-piperacin-1 -¡?-butoxiVI H- f 1 ,81naftiridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-(3-cloro-2-etil-fenil)-piperacina por aminación reductora a 4-(7-oxo-7l8-dihidro-[1 l8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 441.2 (Masa Exacta: 440.20).
EJEMPLO B5 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Acetil-3-fluoro-fenilVpiperacin-1 -¡?-butoxiM H- G1 ,81naftiridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló 1-(2-fluoro-6-piperacin-1-il-fenil)-etanona por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 439.2 (Masa Exacta: 438.21).
EJEMPLO ?ß Síntesis de 7-{4-[4-(3-Acetil-2-cloro-fenil)-piperacin-1-¡l]-butoxi}-1 H- G1 ,8]naf irídin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló trifluoroacetato de 1-(2-cloro-3-piperacin-1-il-fenil)-etanona por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 455.2 (Masa Exacta: 454.18).
EJEMPLO B7 Síntesis de 7-f4-r4-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperac¡n-1-¡n-butox¡V 1H-n.8lnaftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando clorhidrato de 1-(2-cloro-4-fluoro-5-metil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (0.246 g, 51%). EM: APCI: M+1 : 445.2 (Masa exacta: 444.17).
EJEMPLO B8 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperac¡n-1 -ill-butoxi)- 1H-n,8lnaft¡ridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando clorhidrato de 1-(2-cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (0.223 g, 46%). EM: APCI: M+1 : 445.2 (Masa exacta: 444.17).
EJEMPLO B9 Síntesis de 7-{4-r4-(5-Cloro-2-isopropoxi-fenil)-piperacin-1-¡n-butoxi}-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona A una suspensión de 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.206 g, 0.887 mmoles, 1 equiv.) y 1-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-piperacina (0.328 g, 0.977 mmoles, 1.1 equiv.) en dicloroetano (5 mi) se le añadió NaBH(OAc)3 (0.535 g, 2.524 mmoles, 2.84 equiv.). La suspensión se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (18 h). El análisis por HPLC mostró que la reacción casi se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se inactivo con NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH2CI2) seguido de la formación de la sal HCI usando HCI 1 N en éter proporcionaron el compuesto del título (0.164 g, 39%). EM: APCI: M+1: 471.2 (Masa Exacta: 470.21).
EJEMPLO B10 Síntesis de 7-{4-[4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperacin-1-in-butoxí}-1 H- G1.81naftiridín-2-ona El procedimiento de aminación anterior usando 1-(2-¡sopropoxi-fenil)-piperacina produjo el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 437.3 (Masa Exacta: 436,25).
EJEMPLO B11 Síntesis de 7-(4-f4-(2-lsobutoxi-fenil)-piperacin-1 -in-butoxi}-1 H- f 1 ,81naftiridin-2-ona El procedimiento de aminación anterior usando 1 -(2-isobutox¡-fenil)-piperacina produjo el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 451.2 (Masa Exacta: 450.26).
EJEMPLO B12 Síntesis de 7-r4-(4-o-Tolil-piperacin-1-il)-butoxil-1H-n.8lnaftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-o-tolil-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 393.2 (Masa exacta: 392.22).
EJEMPLO B13 Síntesis de 7-{4-r4-(4-Fluoro-fenil)-piperacin-1-jn-butoxi}-1 H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1 -(4-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 397.1 (Masa Exacta: 396.20).
EJEMPLO B14 Síntesis de 7-f4-r4-í3-Cloro-4-fluoro-fenih-piperacin-1-in-butoxi)-1 H- G1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 431.2 (Masa exacta: 430.16).
EJEMPLO B15 Síntesis de 7-{4-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-piperacin-1-in-butoxí>-1 H- [1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 447.2 (Masa exacta: 446. 9).
EJEMPLO B16 Síntesis de 7-{4-f4-(2-Trifluorometil-fenil)-piperacin-1-in-butoxi>-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-trifluorometil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 447.2 (Masa exacta: 446.19).
EJEMPLO B17 Síntesis de 7-{4-[4-(1.1-Difluoro-etii)-fenil)-piperacin-1-iiI-butoxi}-1 H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-[2-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-piperacina -para (0.45 g, 79%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.00 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.70 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 8H), 2.10 (t, 3H), 2.00-1.70 (m, 4H).
EJEMPLO B18 Síntesis de 7-f4-r4-(2-Cloro-3-metoxi-fenil)-piperacin-1-in-butoxí}-1 H- [1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 443.3 (Masa exacta: 442.18).
EJEMPLO B19 Síntesis de 7-f4-r4-(2-Cloro-3-etoxi-fenil)-piperacin-1-in-butoxi}-1H- n.81naft¡ridín-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-cloro-3-etoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 457.2 (Masa exacta: 456.19).
EJEMPLO B20 Síntesis de 7-(4-r4-(2-Cloro-3-jsopropoxi-fenin-piperac¡n"1-in-butoxí -1 H- G1.81naftirídin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-cloro-3-isopropoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 471.2 (Masa exacta: 470.21).
EJEMPLO B21 Síntesis de 7-{4-r4-(3-Metil-2-fenoxi-fenil)-piperacin-1-il1-butox¡}-1 H- G1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(3-metil-2-fenoxi-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 485.2 (Masa exacta: 484.25).
EJEMPLO B22 Síntesis de 7-(4-r4-(3-ClorO"2-fluoro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi!-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 431.2 (Masa exacta: 430.16).
EJEMPLO B23 Síntesis de 7-(4-r4-f2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperacín-1-in-butoxi -1 H- M.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 431.2 (Masa exacta: 430.16).
EJEMPLO B24 Síntesis de 7-{4-r4-(2.3-D¡cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-in-butox¡V-1 H- [1 ,8"|naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2,3-dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 465.1 (Masa exacta: 464.12).
EJEMPLO B25 Síntesis de 7-{4-r4-í2-Cloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi)-1 ?-G1 ,81naftiridin- 2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-cloro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 413.1 (Masa exacta: 412.17).
EJEMPLO B26 Síntesis de 7-r4-(4-Bifenil-2-il-piperacin-1-il)-butoxil-1 ?-G1.81naftiridin-2- ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-bifenil-2-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 455.0 (Masa exacta: 454.24).
EJEMPLO B27 Síntesis de 7-{4-f4-(3-Metoxi-2-metil-fenil)-piperacin-1-¡ITI-butoxi}-1H- G1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(3-metoxi-2-metil-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 423.2 (Masa exacta: 422.23).
EJEMPLO B28 Síntesis de 7-f4-r4-(2-Cloro-3-fiuoro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi 1 H- ("1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 431.2 (Masa exacta: 430.16).
EJEMPLO B29 Síntesis de 7-<"4-r4-f6-Clclopropil-pirid¡n-2-il)-piperacin-1-in-butoxi>-1H- [1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminacion reductora del Ejemplo B1 usando 1-(6-ciclopropil-piridin-2-il)-piperac¡na para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 420.2 (Masa exacta: 419.23).
EJEMPLO B3Q Síntesis de 7-r4-(4-Pirimidin-2-il-piperacin-1-il)^utoxn-1H-ri,81naftiridin- 2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló bromhidrato de 2-piperacin-1-il-pirimidina por aminacion reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 381.1 (Masa Exacta: 380.20).
EJEMPLO B31 Síntesis de 7-{4-r4-(4-Metoxi-pirimid¡n-2-il)-piperacin-1-ín-butoxi}-1H- n,81naft¡ridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 4-metoxi-2-piperacin-1-il-pirimidina (documento US 6,303,603) por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naft¡r¡d¡n-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 411.2 (Masa Exacta: 410.21 ).
EJEMPLO B32 Síntesis de 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxn-1 ?-G1 ,81naftiridin-2- ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1 -indan-4-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 4 9.2 (Masa exacta: 418.24).
EJEMPLO B33 Síntesis de 7-f4-r4-(5.6J.8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi>- 1H-n.8lnaftirid¡n-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1-il)-piperac¡na para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 433.3 (Masa exacta: 432.25).
EJEMPLO B34 Síntesis de 7-f4-r4-(3-Fluoro-5,6,7.8-tetrahidro-naftalen-1-il)-p¡peracin-1- ¡?-butoxiM ?-G1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(3-fluoro-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.364 g, 54%). EM: APCI: M+1 : 451.3 (Masa exacta: 450.24).
EJEMPLO B35 Síntesis de 7-f4-r4-í8-Oxo-5,6,7.8-tetrahidro-naftalen-1-¡n-piperacin-1-in- butox¡}-1 H-f1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona para dar el compuesto del título (0.391 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.89 (s a, 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.33 (t, 1 H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (d, 1 H), 6.51 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H). EM ES: 447.26 (M+H)+ (Masa exacta: 446.23).
EJEMPLO B36 Síntesis de 7-f4-r4-(7J-Dimetil-8-oxo-5.6.7,8-tetrahidro-naftalen-1-¡n- piperacin-1-in-butoxiM ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 2,2-dimetil-8-piperacin-1-il-3,4-dih¡dro-2H-naftalen-1-ona para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.15 (s a, 1 H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.65 (d, 1 H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.10 (s a, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (s a, 4H), 2.50 (s a, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.20 (s, 6H). ESEM: 475.26 (Masa exacta: 474.26).
EJEMPLO B37 Síntesis de 7-f4-r4-(7.7-Dimetil-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-ií)-piperacin- 1 -??-butoxiH ?-G1.81naft¡r¡din-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3l 400 MHz): d 9.30 (s a, 1 H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.10 (t, 1 H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 2.95-2.40 (m, 14H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.00 (s, 6H). ES EM: 461.29 (Masa exacta: 460.28).
EJEMPLO B38 Síntesis de 7-M-r4-(7.7-Difluoro-8-oxo-5,6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-in- piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 2,2-d¡fluoro-8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.98-3.03 (m, 13H), 1.98-1.74 (m, 4H).
EJEMPLO B39 Síntesis de 7-{4-r4-í7.7-Difluoro-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin- 1 -M-butoxi)-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(7,7-dlfluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-¡l)-piperacina para dar el compuesto del título (0.329 g, 78%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02 (s a, 1H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.18 (t, 1H), 6.99 (d, H), 6.92 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.39 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H). ES EM: 469.27 (M+1)+ (Masa exacta: 468.23).
EJEMPLO B40 Síntesis de 7-{4-f4-(7-Oxo-5,6J,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in- butoxi'H ?-G 1 ,8Tnaftf ridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{4-[4-(7-metox¡-5,8- dihidro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se disolvieron 1-(7-metoxi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-piperac¡na (578 mg, 2.37 mmoles) y 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (500 mg, 2.16 mmoles) en dicloroetano (10 mi). Se añadió trietilamina (655 mg, 6.47 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (548 mg, 2.59 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla se inactivo con agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (5:95 de trietilamina/acetato de etilo) para producir el compuesto intermediario (589 mg, 59%) en forma de una espuma blanca. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.40 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.80 (t, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.95 (t, 4H), .80-2.50 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H).
Se disolvió 7-{4-[4-(7-metoxi-5,8-dihidro-naftalen-1 -il)-p¡peracin- 1-¡l]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona (360 mg, 0.78 mmoles) en una mezcla de etanol (6 mi) y tetrahidrofurano (2 mi). A esto se le añadió ácido clorhídrico al 10% (1.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se inactivo con bicarbonato sódico saturado (10 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mí) y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (6:94 de trietilamina/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (263 mg, 75%) en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.15 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.80-2.40 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 4H). EM ES+ 447.05 (M+H)+ (Masa exacta: 446.23).
EJEMPLO B41 Síntesis de 7-l4-r4-(7-Hidroxi-5.6.7.8-tetrah¡dro-naftalen-1-in-piperacin-1- ¡ll-butox¡)-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona A una solución de 7-{4-[4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (1.20 g, 2.69 mmoles) en metanol (10 mi) se le añadió en porciones NaBH4 (0.41 g, 10.76 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se inactivo con una solución saturada de NH4CI y el compuesto se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol al 10% en acetato de etilo) para producir el compuesto del título (0.60 g, 50%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.25 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.12 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.52 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1 H), 3.02-2.83 (m, 6H), 2.61-2.47 (m, 6H), 1.88-1.71 (m, 6H). ES EM: 449.26 (M+1)+ (Masa exacta: 448.25).
EJEMPLO B42 Síntesis de 7-{4-r4-(5-Oxo-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in- butoxi}-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló 5-piperacin-1-il-3,4-dih¡dro-2H-naftalen-1-ona por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-d¡hidro-[1 ,8]naftir¡din-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título, p.f. 158-160°C. EM: APCI: M+1: 447.1 (Masa Exacta: 446.23).
EJEMPLO B43 Síntesis de 7-f4-r4-f5,5-Difluoro-5,6J,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin- 1-itI-butoxiM ?-G1.8Tnaftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(5,5-difluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.227 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s a, 1H), 7.72 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.60 (d, 1 H), 6.52 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H). ES EM: 469.03 ( +H)+ (Masa exacta: 468.23).
EJEMPLO B44 Síntesis de 7-(4-r4-(3-Oxo-¡ndan-4-¡[)-piperacin-1 -ill-butox¡}-1 H n.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 7-piperacin-1-il-indan-1-ona para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.92 (s a, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.52 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.32-3.16 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). ES EM: 432.94 (M+1)+ (Masa exacta: 432.22).
EJEMPLO B45 Síntesis de 7-(4-r4-(2-Oxo-¡ndan-4-¡l)-piperacin-1-in-butoxi)-1 H- M.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 4-piperacin-1-il-indan-2-ona para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.20 (s a, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05 (s a, 4H), 2.70 (s a, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). EM ES: m/z 433.21 (M+H)+ (Masa exacta: 432.22).
EJEMPLO B46 Síntesis de 7-{4-|[4-(2,2-Difluoro-indan-4-il)-piperacin-1-!n-butoxi}-1H- n.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2,2-difluoro-indan-4-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.208 g, 40%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.15 (s a, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.25 (t, 1H), 6.90 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.50 (d, H), 4.40 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.05 (s a, 4H), 2.75 (s a, 4H), 2.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). EM ES: m/z 455.11 (M+H)+ (Masa exacta: 454.22).
EJEMPLO B47 Síntesis de 7-|·4-(4-?8??3?ß?-1-??-????G3???- -??)^?????-1?-G1,8??3??G????-2- ona A una mezcla de 4-(7-oxo-7,8-dih¡dro-[1 ,8]naft¡ridin-2-ilox¡)-butiraldehído (175 mg, 0.754 mmoles) y clorhidrato de 1-naftalen-1-il-piperacina (206 mg, 0.829 mmoles) en DCE (4 mi) se le añadió Et3N (0.23 mi, 1.66 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió NaBH(OAc)3 (224 mg, 1.06 mmoles) en forma de un polvo. La reacción se agitó a TA durante 2 h y después se interrumpió con NaHCÜ3 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (260 mg, 0.607 mmoles, 80%). La espuma se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se añadió Et^O. Se añadió HC1 1 M en Et20 (0.6 mi) y se formó un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con Et.20 y se secó para dar un sólido esponjoso blanco (257 mg). EM: APCI: M+1 : 429.2 (Masa Exacta: 428.22).
EJEMPLO B48 Síntesis de 7-{4-r4-(6-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butox¡}-1H- H ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de amm' aclón reductora del Ejemplo B1 usando 1-(6-fluoro-naftalen-1-il)-p¡peracina para dar el compuesto del título (195 mg, 72%). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 12.00 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.70-3.20 (m, 10H), 2.00-1.80 (m, 4H). EM ES+ 447.18 (M+H)+ (Masa exacta: 446.21 ).
EJEMPLO B49 Síntesis de 7-{4-r4-(7-Fluoro-naftalen-1-ii)-piperacin-1-in-butoxi}-1H- G1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminaclón reductora del Ejemplo B1 usando 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (250 mg, 85%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.02 (s, 1 H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.75 (d, H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (d, 1 H), 7.36 (t, H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 1.96-1.70 (m, 4H). EM ES+ 447.17 (M+1)+ (Masa exacta: 446.21).
EJEMPLO B50 Síntesis de 7-f4-r4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi}-1H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(8-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.32 g, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.20 (s a, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.60 (d, H), 6.48 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 4H), 2.60-2.40 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H). EM (ES+): 447.17 (M+Hf (Masa exacta: 446.21).
EJEMPLO B51 Síntesis de 7-{4-r4-(5-Fluoro-rtaftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxí}-1 H- n.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(5-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.00 (s, H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 6.70 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.50 (s a, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
EJEMPLO B52 Síntesis de 7-f4-r4-(4-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-¡n-butoxi>-1 H- [1.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(4-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.20 (s a, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.45 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.22-3.00 (s a, 4 H), 2.85-2.60 (s a, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 4H). EM: ES+ 447.23 (M+H)+ (Masa exacta: 446.21 ).
EJEMPLO B53 Síntesis de 7-{4-r4-f3-Fluoro-naftalen-1-il)-Piperacin-1-¡n-butoxi>-1H- f 1 ,8]naft¡ridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(3-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s a, 1 H), 8.12 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H),6.86 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.15 (s a, 4H), 2.76 (s a, 4H), 2.56 (t, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H). EM (ES+): 447.05 (M+H)+ (Masa exacta: 446.21).
EJEMPLO B54 Síntesis de 7-f4-r4-(2-Fluoro-naftalen-1-il)-p¡peracin-1-in-butoxi>-1H- f 1 ,8lnaftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(2-fluoro-naftalen-1-il)-piperac¡na para dar el compuesto del título (175 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d: 12.00 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.60-7.30 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.00 (s a, 4H), 3.40-3.10 (m, 6H), 2.00-1.77 (m, 4H).
EJEMPLO B55 Síntesis de 7-{4-r4-(6,7-Difluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-iiybutoxi}-1H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(6,7-difluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.25 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.30 (s, 1H), 10.55 (s a, 1 H), 8.03 (m, 3H), 7.80 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.70-3.10 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H).
EJEMPLO B56 Síntesis de 7-{4-[4-(7-Cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-¡ll-butoxi}-1 H- f 1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(7-cloro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.373 g, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 12.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.01 (t, 2H), 7.85 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48-3.19 (m, 8H), 1.98-1.81 (m, 4H).
EJEMPLO B57 Síntesis de 7- 4-r4-(6-Cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi -1H" f 1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(6-cloro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.403 g, 48%), p.f. 208-209°C. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 12.01 (s, 1H), 8.16 (d, H), 8.06 (d, 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.39 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.53-3.09 (m, 8H), 1.98-1.73 (m, 4H).
EJEMPLO B-58 Síntesis de 7-{4-r4-(5-Cloro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi)-1 H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1 -(5-cloro-naftalen-1 -il)-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.01 (s, 1H), 8.18 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48-3.15 (m, 8H), 1.98-1.81 (m, 4H).
EJEMPLO B59 Síntesis de 7-f4-r4-(8-Cloro-naftalen-1-in-piperacin-1-ill-butoxi -1 H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(8-cloro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.257 g, 41%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.04 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.46 (t, H), 7.32 (dd, H), 6.66 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 4.38 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.55-3.24 (m, 6H), 3.12 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 4H).
EJEMPLO B60 Síntesis de 7-{4-F4-(7-Metoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi>-1 H- G ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(7-metoxi-naftalen-1-il)-p¡peracina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.90 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.30-2.80 (m, 8H), 2.60 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H). EM ES+ 459.21 (M+1)+ (Masa exacta: 458.23).
EJEMPLO B61 Síntesis de 7-{4-r4-(6-Metoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1 -in-butoxi}-1 H- f .81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(6-metoxi-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.90 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20-2.80 (m, 8H), 2.58 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H). EM ES+ 459.20 (M+H)+ (Masa exacta: 458.23).
EJEMPLO B62 Síntesis de 7-{4'f4-(7-Acetil-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi)-1 H- n.81naftir¡din-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(8-piperacin-1-il-naftalen-2-¡l)-etanona para dar el compuesto del título (400 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1 H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.60 (t, 1H), 7.30 (d, 1H). 6.65 (d, H), 6.40 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H), EM ES+ 471.23 (M+H)+ (Masa exacta: 470.23).
EJEMPLO B63 Síntesis de 7-(4-r4-f6-Acetil-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi 1 H- [1 ,8Tnaftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(5-piperacin-1-il-naftalen-2-il)-etanona para dar el compuesto del título (300 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S 12.00 (s, H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.64 (d, 1 H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 4H), 3.30- 3.10 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H), EM ES+ 471.17 (M+H)+ (Masa exacta: 470.23).
EJEMPLO B64 Síntesis de 7 4-r4-(5-Acetil-naftalen-1-in-piperacin-1-il1-butoxi>-1 H- n.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1 -(5-piperac¡n-1 -il-naftalen-1 -il)-etanona para dar el compuesto del título (0.39 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ¾ 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.70 (m, 2H), 4,50 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.00-3.60 (m, 4H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2.00 (m, 4H).
EJEMPLO B65 Síntesis de 7-{4-f4-f4-Acetll-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi -1 H- G 1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(4-piperacin-1 -il-naftalen-1 -il)-etanona para dar el compuesto del título (0.42 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1 H), 8.15 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 10H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H).
EJEMPLO B66 Síntesis de 7-(4-f4-(2-Acet¡t-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi -1 H- n.81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 1-(1-piperacin-1-il-naftalen-2-il)-etanona para dar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12.00 (s, 1H), 8.37 (m, 1 H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 10H), 2.66 (s, 3H), 1.90 (m, 4H).
EJEMPLO B67 Síntesis de 8-{4-r4-(7-Oxo-7,8-dihidro-n ,81naftiridin-2-iloxi)-butin- piperacin-1-íll-naftalen-2-carbonítrilo Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo B1 usando 8-piperacin-1-il-naftalen-2-carbonitrilo para dar el compuesto del título (0.341 g, 24%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.03 (s, 1H), 11.24 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.83 (m, 2H), 7.70 (t, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 3.68-3.21 (m, 16H), 2.40-1.90 (m, 4H).
EJEMPLO B68 Síntesis de 1-Metil-7-r4-f4-naftalen-1-il-DÍperacin-1-íl)-butoxn-1 H- f 1 ,8]naftir¡din-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-cloro-1-metil-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una suspensión de 7-cloro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (1.17 g, 6.49 mmoles) en THF (32 mi) enfriada a 0°C se le añadió ter-butóxido potásico (1 M en THF, 9.7 mi, 9.7 mmoles). Después de agitar durante 15 min, se añadió Mel (0.81 mi, 13.0 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a TA durante 5 h. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (Analogix, RS-120, EtOAc al 10-50%/Hexanos) dio el compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.88 g, 4.52 mmoles, 70%). EM: APCI: M+1 : 195.0 (Masa Exacta: 194.02). A una solución de 4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butan-1-ol (422 mg, 1.48 mmoles) en THF (5 mi) enfriada a 0°C se le añadió 7-cloro-1-met¡l-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (303 mg, 1.56 mmoles) en forma de una solución en THF (9 mi) mediante una cánula. La reacción se agitó durante aproximadamente 2 h a 0°C. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por CL (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (507 mg, 1.15 mmoles, 77%). Una porción del compuesto del título (243 mg, 0.549 mmoles) se disolvió en Et20 y se añadió HC1 1 N en Et20 (0.55 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (248 mg). EM: APCI: M+1 : 443.3 (Masa Exacta: 442.24).
EJEMPLO C1 Síntesis de 7-{3-r4-(2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il1-propoxi}-1 H- [1 ,81naftir¡din-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-propoxi}-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una suspensión de clorhidrato de 3-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-propan-1-ol (400 mg, 1.23 mmoles) en THF (5 mi) enfriada a 40°C se le añadió KOlBu (1 M en THF, 2.3 mi, 2.3 mmoles, 1.9 equiv.). La mezcla se convirtió en una solución turbia. Después de agitar durante 20 min a -40°C, se añadió 2~benciloxi-7-cloro-[1 ,8]naftiridina (333 mg, 1.23 mmoles) en forma de una solución en THF (8 mi) mediante una cánula. La reacción se dejó calentar lentamente a 0°C durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (de CH2CI2 a MeOH al 2%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de un aceite/espuma transparente (367 mg, 0.701 mmoles, 57%). EM: APCI: M+1: 523.0 (Masa Exacta: 522.16). Se hidrogenó 2-benciloxi-7-{3-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]- propoxi}-[1,8]naftiridina (367 mg, 0.701 mmoles) usando Pd al 5%/C (0.1 g) en MeOH (50 mi) durante 1 hora. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4-5%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (181 mg, 0.418 mmoles, 60%). EM: APCI: M+1 : 433.1 (Masa Exacta: 432.11).
EJEMPLO C2 Síntesis de 7-f3-(4-NaftaIen-1-il-piperacin-1-il)-propoxn-1H-f1,81naftiridin- 2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 12 I equipado con un agitador mecánico, termómetro, entrada de nitrógeno y un embudo de adición se carga con una solución de N-boc-piperacina (600 g, 3.225 moles) en DMF (3.9 I) seguido de carbonato potásico anhidro (666 mg, 4.82 moles) y después yoduro sódico (72.5 g, 1.25 moles). La mezcla de reacción se agita a ~80°C durante 16 h, se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se lava con DMF (2 x 200 mi) y se evapora hasta una masa espesa, que se aparta durante un día a ~5°C. Los sólidos se filtran, se lavan con hexanos (3 x 300 mi) y se secan al vacío a ~50°C para conseguir 438 g de producto bruto en forma de un polvo blanco. El compuesto bruto se disuelve en metanol al 10% en éter (2.5 I) y se pasa a través de una pequeña columna de gel de sílice (lavada previamente con éter que contenía trietilamina al 2%). Los filtrados se evaporan hasta un líquido espeso y se añaden a una mezcla de hexanos-éter (2:1, 2.5 I) mientras se agita y la agitación se continúa durante 12 h a ~5°C, se filtra, se lava con hexanos y el producto se seca para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (308 g, 39%). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-[3-(7-Benciloxi-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-prop¡l]-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Un matraz de 4 bocas de 5 I equipado con un agitador mecánico, termómetro, entrada de nitrógeno y un embudo de adición se carga con una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)-piperacin-1 -carboxílico (129 g, 0.528 moles) en THF anhidro (1.6 I) y se enfría a -40°C. A esto se le añade gota a gota una solución de ter-butóxido potásico (580 mi, 1 M en THF, 0.58 moles) durante 1 h y se agita durante 30 min más. A la mezcla de reacción se le añade en porciones 2-benciloxi-7-cloro-[1 ,8]naftiridina (130 g, 0.48 moles) a -40°C durante 1 h. La reacción se agita durante 4 h para llevarla a 0°C y después se interrumpe con una solución saturada de cloruro amónico (1.5 I) y se extrae con acetato de etilo (2 I y 1 I). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 I), se secan sobre sulfato sódico anhidro y se concentran para producir el producto bruto en forma de una pasta espesa parda oscura. El material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20- 25% en hexanos para la elución para dar el segundo compuesto intermediario en forma de una pasta espesa casi incolora (126 g, 49.8%). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-[3-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-propil]-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[3-(7-benciloxi-[1 ,8]naftirid¡n-2-iloxi)-propil]-piperacin-1-carboxílico (62 g, 0.129 moles) en metanol (600 mi) y THF (150 mi) se le añade Pd al 10%/C (6 g) y la mezcla se hidrogena a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se filtra, se lava con metanol, se concentra y se seca ai vacío a ~50°C para producir el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido gomoso espeso amarillo pálido (48.8 g, 94%). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(3-piperacin-1-il-propoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 I equipado con agitador mecánico y una entrada de nitrógeno se carga con una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[3-(7-oxo-5,6J,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-propil]-piperacin-1-carboxílico (43.4 g, 0. 11 moles) en diclorometano (500 mi) seguido de ácido trifluoroacético (187 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente evacuando ocasionalmente el matraz de reacción con vacío. Después de garantizar la ausencia de material de partida por TLC (metanol al 10% en CH2CI2, los disolventes se retiran por co- destilación con tolueno (3 x). El residuo se tritura en éter para obtener 62 g del producto bruto en forma de una sal de TFA. La sal de TFA bruta se suspende en agua (50 mi), se basifica con NaOH 4 N (100 mi), se agita, se lava con CH2CI2 y se pasa a través de una columna de HP-20 (300 mi) lavada previamente con metanol seguido de agua. La columna se lava minuciosamente con agua para eliminar cualquier impureza básica y se eluye con metanol. La solución de metanol obtenida de esta manera se evapora y el residuo se tritura en éter para producir el cuarto compuesto intermediario en forma de un polvo blanquecino (33 g, 00%), p.f. 192-195°C. Se pone 7-(3-piperacin-1-il-propoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (1.5 g, 4.2 mmoles) en un matraz de 25 mi con 15 mi de tolueno y se destila azeotrópicamente a sequedad. La mezcla se enfría a 25°C y se le añade 1-bromo-naftaleno (4.45 g, 21.5 mmoles). En un matraz separado, se disuelven Pd(OAc)2 (0.073 g, 0.325 mmoles) y 2-diciclohexilfosfinobifenilo (0.180 g, 0.514 mmoles) en tolueno anhidro desgasificado (3 mi). Después, esta solución se añade a la suspensión de los dos reactivos mediante una jeringa. Se añade ter-butóxido sódico (0.8 g, 8.32 mmoles), lo cual produce una suspensión después de someterla a agitación. Después de que la mezcla se haya calentado a reflujo durante una noche, la mezcla se evapora y el residuo se recoge en diclorometano y agua. El pH se ajustó a 4.5 con ácido cítrico 1 N seguido de separación de la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con agua y el pH se ajustó a 12 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N y salmuera. La fase orgánica se separó, se seco sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite con sólidos suspendidos. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y después con un gradiente de metanol al 20% en acetato de etilo. El compuesto del título se recuperó en forma de un sólido cristalino (0.262 g). EM: APCI: M+1: 415.5 (Masa Exacta: 414.21).
EJEMPLO C3 Síntesis de 7-r3-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-propoxi1-3,4-dlhidro-1 H- H.81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-[3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 8] nafti rid i ?-2-i loxi)-p ro pi l]-p¡ peraci n-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[3-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-propil]-piperacin-1-carboxílico (62 g, 0.129 moles) en metanol (600 mi) y THF (150 mi) se le añade Pd al 10%/C (6 g) y la mezcla se hidrogena a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se filtra, se lava con metanol, se concentra y se seca al vacío a ~50°C para producir 43 g de un sólido gomoso espeso amarillo pálido. De nuevo se somete a hidrogenación por disolución en DMF-dioxano-etanol (0.3 1:1 1:0.2 I) y se añade Pd/C preparado recientemente (8 g). Después de un tratamiento similar, se obtiene el primer compuesto intermediario en forma de una goma espesa (37 g, 73.5%). Se produjo un segundo intermediario, 7-(3-piperacin-1-il- propoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftir¡din^2-ona, como se indica a continuación: Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 I equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno se carga con una solución de éster ter- butílico del ácido 4-[3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftir¡din-2-¡loxi)-propil]-piperacin-1-carboxílico (35 g, 0.089 moles) en diclorometano (500 mi) seguido de ácido trifluoroacético (150 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente evacuando ocasionalmente el matraz de reacción con vacío. Después de garantizar la ausencia de material de partida por TLC (metanol al 10% en CH2CI2), los disolventes se retiran por co-destilación con tolueno (3 x) para conseguir la sal de TFA bruta en forma de una pasta espesa parda clara. El material bruto se suspende en agua (50 mi), se basifica con NaOH 4 N (100 mi), se agita, se filtra, se lava minuciosamente con agua seguido de éter y se seca al vacío sobre P205 a ~50°C para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un polvo blanquecino (24.4 g, 93%), p.f. 142-46°C. De una manera similar al ejemplo mostrado anteriormente, se acopló 7-(3-piperacin-1-il-propox¡)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona a 1- bromo-naftaleno para dar el compuesto del título (0.189 g). EM: APCI: M+1 : 417.2 (Masa Exacta: 416.22).
EJEMPLO C4 Síntesis de 7-{2-f4-(2,3-Dicloro-fenil)-plperacin-1 -in-etoxi>-1 H- G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-etoxi}-[1 ,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una solución de 2-[4-(2,2-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-etanol (1.0 g, 3.63 mmoles) en THF (6 mi) enfriada a -20°C se le añadió KO*Bu 1 M en THF (3.6 mi, 3.6 mmoles). Después de 15 min, se añadió rápidamente una solución de 2-benciloxi-7-cloro-[1 ,8]naftiridina (1.18 g, 4.35 mmoles, 1.2 equiv.) mediante una cánula. La reacción se convirtió en una solución parda. La reacción se dejó calentar lentamente a 0°C durante 90 min y después se interrumpió con NH4CI saturado y H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con aHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (de CH2CI2 a MeOH al 2%/CH2Cl2) dio el producto con algunas impurezas de Rf inferior. La purificación adicional por cromatografía líquida (EtOAc al 75%/Hexanos) produjo el compuesto intermediario en forma de un aceite transparente/espuma blanca (1.36 g, 2.67 mmoles, 74%). EM: APCI: M+1 : 509.0 (Masa Exacta: 508.14).
Se hidrogenó 2-benciloxi-7-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il)- etoxi}-[1 ,8]naftiridina (1.30 g, 2.55 mmoles) usando Pd al 5%/C (0.4 g) en MeOH (100 mi) durante 40 m'in. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 2-3%/EtOAc con NH4OH al 1 %) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (600 mg, 1 .43 mmoles, 56%). La sal HCI se preparó usando HCI 1 N en Et.20 para dar un sólido blanco. EM: APCI: + : 419.1 (Masa Exacta: 418.10).
EJEMPLO C5 Síntesis de 7-{4-r4-(2,3-D¡cloro-fenil)-piperacin-1-il -1-metil-butoxl}-1H- G ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-[4-(ter-butil-dimetil-s¡laniloxi)-1-metil-butoxi]-[1 ,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una solución del 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-pentan-2-ol (1.61 g, 7.39 mmoles, Tetrahedron Lett. 1979, 99) en THF (7 mi) enfriada a -30°C se le añadió KOtBu 1 M en THF (7.4 mi, 7.4 mmoles). La solución se agitó durante 15 mín y se añadió 2-benciloxi-7-cloro-[1 ,8]naftiridina (2.0 g, 7.39 mmoles) en forma de una solución en THF (40 mi). La reacción se dejó calentar a TA durante 6 h. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 5%/Hexanos) dio el primer compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (1.77 g, 3.91 mmoles, 53%). EM: APCI: M+1 : 453.2 (Masa Exacta: 425.25). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(7-benciloxi- [1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-pentan-1-ol, como se indica a continuación: A una solución de 2-benciloxi-7-[4-(ter-butil-dimetil-s¡laniloxi)-1 -metil-butoxi]- [1 ,8]naftiridina (1.77 g, 3.91 mmoles) en THF (8 m I) se le añadió TBAF 1 M en THF (7.8 mi, 7.8 mmoles). La reacción se volvió púrpura instantáneamente. La reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite pardo pálido. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 35-40%/hexanos) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (1.29 g, 3.81 mmoles, 97%). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-1-metil-butox¡)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftirid¡n-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó 4-(7-benciloxi-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-pentan-1-ol (1.29 g, 3.81 mmoles) usando Pd al 20%/C (0.35 g) en MeOH (50 mi) durante 18 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2Cl2) dio el tercer compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (0.898 g, 3.59 mmoles, 94%). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-pentanal, como se indica a continuación: A una solución turbia del reactivo de Dess-Martin (2.28 g, 5.38 mmoles) en CH2CI2 se le añadió 7-(4-Hidroxi-1 -metil-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.895 g, 3.59 mmoles) en forma de una solución en CH2CI2 (10 mi). La reacción se volvió transparente y después cambió a amarillo pálido. La reacción se agitó a TA durante 6 h. Se añadieron NaHC03 saturado y Na2S203 saturado (1 :1) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc/Et^O (2 x). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite pardo (901 mg, usado en bruto en las siguientes aminaciones reductoras). EM: APCI: M+1 : 249.1 (Masa Exacta: 248.12). A una solución de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-iloxi)-pentanal (450 mg, bruto) en DCE (10 mi) se le añadió clorhidrato de 2,3-diclorofenil-piperacina (495 mg, 1.85 mmoles) seguido de Et3N (0.55 mi, 3.96 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió NaBH(OAc)3 en polvo (534 mg, 2.52 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 2 h y después se interrumpió con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar una espuma. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (507 mg, 1.09 mmoles, 61%). EM: APCI: M+1 : 463.1 (Masa Exacta: 462.16). Los enantiomeros se separaron por HPLC quiral (Chiralcel OD).
EJEMPLO C6 Síntesis de 7-ri- etil-4-(4-naftalen-lHl-piperac¡n-1-il)-butoxi1-3.4-dihidrO" 1H-n,8lnaftirid¡n-2-ona Se siguió el procedimiento anterior usando clorhidrato de 1- naftalen-1-il-piperacina (460 mg, 1.85 mmoles). La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (539 mg, 1.21 mmoles, 67%). EM: APCI: +1 : 445.2 (Masa Exacta: 444.25). Los enantiómeros se separaron por HPLC quiral (Chiracel OD).
EJEMPLO C7 Síntesis de 7-{4-r4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-ill-1.1-dimetil-butox¡)- 3,4-dihidro-1H-n.81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-[4-(ter-butil-dimetil-s¡laniloxí)-1 ,1-d¡metil-butoxiH1 ,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una mezcla del 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-pentan-2-ol (3.0 g, 12.91 mmoles, J. Org. Chem. 1997, 62, 3153 y tetrahedron Lett. 1979, 99) y 2-benciloxi-7-cloro-[1 ,8]naftiridina (3.49 g, 12.91 mmoles) en THF (100 mi) enfriada a 0°C se le añadió KH DS (0.5 M en tolueno, 25.8 mi, 12.91 mmoles). La reacción se volvió verde oscura. Después de 30 min a 0°C, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante 2 h a TA. Se añadió NH4CI saturado y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x). La capa orgánica se lavó con NH4CI saturado y se concentró para dar un aceite anaranjado oscuro. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 5%/Hexanos) dio el primer compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (1.64 g, 3.51 mmoles, 27%). EM: APCI: M+1 : 467.1 , fragmento: 253.1 (Masa Exacta: 466.27). Se preparó un segundo compuesto intermediario, 7-(4-hidrox¡- 1 ,1-dimetil-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó 2-benciloxi-7-[4-(ter-butil-dimetil-silanlloxi)-1,1-dimetil-butoxi]-[1,8]naftiridina (1.64 g, 3.51 mmoles) usando Pd al 20%/C (0.5 g) en MeOH (50 mi) durante 22 h. El grupo TBS se retiró en las condiciones de reacción. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2CI2) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite transparente que solidificó al vacío para dar un sólido blanco (648 mg, 2.45 mmoles, 70%). EM: APCI: M+1: 265.1 (Masa exacta: 264.15). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 4-metil-4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-pentanal, como se indica a continuación: A una solución turbia de! reactivo de Dess-Martin (1.66 g, 3.92 mmoles) en CH2Cl2 (10 mi) se le añadió 7-(4-Hidroxi-1 ,1-dimetil-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (648 mg, 2.45 mmoles) en forma de una solución en CH2CI2 (5 mi). La reacción se agitó a TA durante 5 h. Se añadieron NaHCÜ3 saturado y Na2S203 saturado (1:1) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc/Et20 (2 x). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido/aceite amarillo (679 mg, usado en bruto en las posteriores aminaciones reductoras). EM: APCl: M+1: 263.1 (Masa Exacta: 262.13). A una solución de 4-metil-4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-pentanal (335 mg, bruto) en DCE (6 mi) se le añadió clorhidrato de 2,3-diclorofenil-piperacina (335 mg, 1.25 mmoles) seguido de ??ß? (0.35 mi, 2.50 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió NaBH(OAc)3 en polvo (365 mg, 1.72 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 2 h y después se interrumpió con NaHCC>3 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (395 mg, 0.827 mmoles, 67% en 2 etapas). La espuma se disolvió en Et20 y se añadió HCI 1 N en Et20 (0.85 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (386 mg). EM: APCl: M+1 : 477.1 (Masa Exacta: 476. 7).
EJEMPLO C8 Síntesis de 7-f1,1-Dimetil-4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxn-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió el procedimiento anterior usando clorhidrato de 1- naftalen-1-il-piperacina (311 mg, 1.25 mmoies). La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4% CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (384 mg, 0.837 mmoies, 68% en 2 etapas). La sal HCI se preparó como se ha descrito anteriormente para dar un sólido blanco (385 mg). EM; APCI. M+ : 459.2 (Masa Exacta: 458.27).
EJEMPLO C9 7-{5-r4-(2,3-D¡cloro-fen¡n-p¡perac¡n-1-in-pent¡l>-3.4-dih¡dro-1H- G1.8Tnaftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-amino-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó una solución de 7-amino-[1,8]naft¡ridin-2-ol-H2S04 (36.0 g, 139 mmoies, J. Org. Chem. 1981, 46, 833) en HCI 6 N (600 mi) usando Pd al 20%/C durante 2 d. La reacción se filtró y después se enfrió a -50°C. Se formó un precipitado blanco espeso que se filtró y se lavó con Et20. El sólido resultante se suspendió con Et20, se filtró y se secó para dar el primer compuesto intermediario en forma de la sal clorhidrato (21.5 g, 108 mmoles, 78%). EM: APCI: M+ : 164.0 (Masa Exacta: 163.07). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-cloro-3,4- dih¡dro-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona, como se indica a continuación: A HCl concentrado (80 mi) enfriado a -5°C y saturado con gas HCl se le añadió 7- Amino-3,4-dihidro- H-[1,8]naftiridin-2-ona (9.0 g, 55.0 mmoles) para dar una solución. Se añadió una solución de NaN02 (9.6 g, 137.0 mmoles) en H20 (15 mi) por debajo de la superficie mediante una bomba de jeringa durante 20 min. La temperatura estaba comprendida entre -5 y -7°C. La mezcla era una suspensión de color amarillo-anaranjado durante la adición y se volvió de color verde oscuro después de la adición. La reacción se vertió en NaHC03 saturado (500 mi) a 10°C y se añadió más NaHCÜ3 sólido para llevar el pH a 7. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc caliente (125 mi) y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se lavó con Na2C03 saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un volumen menor. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el segundo compuesto intermediario (4.4 g, 24.2 mmoles, 44%). EM: APCI: M+1: 183.0 (Masa Exacta: 182.02). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-Cloro-3,4-dihidro- H-[1,8]naftir¡din-2-ona (9.0 g, 49.0 mmoles) en dimetoxietano (160 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (1.60 g, 1.48 mmoles) seguido de una suspensión de ácido 5-cloro-1 -pentenil borónico (10.97 g, 74.0 mmoles) en dimetoxietano (20 mi). Se añadió una solución de Na2C03 (10.7 g) en H2O (50 mi) y la mezcla se calentó durante una noche a 85°C. Se añadió más Pd(PPh3)4 (0.44 g) y la reacción se calentó a 104°C durante una noche. La reacción se había completado. La reacción se enfrió a TA y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se enfrió a -10°C y se formó un precipitado. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite pardo. El aceite se disolvió en Et20, se lavó con NaOH 2 N y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido. Se añadió Et20 (450 mi) y quedó un sólido amarillo insoluble que se retiró por filtración. El filtrado se trató con carbón y se concentró para dar un sólido. El sólido se lavó con Et20 frío y se secó para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (7.97 g, 49.0 mmoles, 71 %). p.f. 70-73°C. EM: APCI: M+1 : 251.1 (Masa Exacta: 250.09). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla de 2,3-diclorofenilpiperacina (2.2 g, 9.52 mmoles) y 7-(5-Cloro-pent-1-enil)-3,4-dlhidro-1H-[1,8]naftir¡din-2-ona (2.15 g, 8.58 mmoles) en CH3CN (20 mi) se le añadió una solución de K2CO3 (2.5 g, 18.1 mmoles) en H2O (10 mi) seguido de Kl (0.1 g). La reacción se calentó a 78°C durante 3 d. La reacción se completó aproximadamente en 50%, por lo que se calentó con un microondas a 120°C durante 90 min. La reacción se dejó enfriar a TA y los sólidos precipitaron. La mezcla se enfrió en el frigorífico. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con H20 y salmuera. Los sólidos se disolvieron en EtOAc, se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera y se secaron sobre MgS04. La solución se concentró hasta un volumen reducido y el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con Et20 para dar un sólido blanco. La recristalización en CH3CN dio el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (2.08 g, 4.57 mmoles, 54%). EM: APCI: M+1 : 445.1 (Masa Exacta: 444.15). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1 - enil}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona (1.85 g, 4.16 mmoles) usando Ni-Ra (1 g) en EtOH/THF (50 mi) durante 1.4 h. La reacción se filtró y se concentró para dar un sólido. La recristalización en CH3CN caliente dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.58 g, 3.54 mmoles, 85%). EM: APCI: M+1: 447.1 (Masa Exacta: 446.16).
EJEMPLO C10 Síntesis de 7-f5-r4-(2-Cloro-3-metil-fenin-piperac¡n-1-ill-pent¡l>-3.4- dihídro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2-cloro-3-metil-fenil)-piperacin-1 -il]pent-1 -enil}-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de Na2C03 (0.28 g, 2.6 mmoles) en H20 (2 mi) se le añadieron clorhidrato de 2-cloro-3-metilfenilpiperacina (0.311 g, 1.26 mmoles) y 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.30 g, 1.20 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de Nal. La mezcla se calentó a 95°C durante una noche. Después de enfriar a TA, el sólido se lavó varias veces con H20 y se secó sobre una corriente de N2. La purificación por cromatografía líquida (Si02, EtOH al 5%/CH2CI2 a MeOH al 5%/CH2CI2) dio el compuesto intermediario (471 mg, 1.11 mmoles, 92%). EM: APCI: M+1 : 425.2 (Masa Exacta: 424.20). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2-cloro-3-metil-fenil)-piperacin-1-il]pent-1- enil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.322 g, 0.758 mmoles) usando Ni- Ra (0.5 g) en VA de EtOH/THF (50 ml) durante 21 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (Si02, MeOH al 5%/CH2CI2 a MeOH al 7%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro (282 mg, 0.660 mmoles, 87%). EM: APCI: M+1 : 427.3 (Masa Exacta: 426.22).
EJEMPLO C11 Síntesis de 7-{5-f4-(2,3-Dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-pent¡l}-3,4- dihidro-1 H-H ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-4-fluoro-fenil)-piperac¡n-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (500 mg, 1.99 mmoles) y bisclorhidrato de 4-fluoro-2,3-diclorofenilpiperacina (805 mg, 2.50 mmoles, 1.25 equiv.) en CH3CN (10 ml) se le añadió K2CO3 (1.10 g, 7.98 mmoles, 4 equiv.) seguido de Kl (66 mg, 0.40 mmoles, 0.2 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 2 d. Se añadió H20 para disolver las sales y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2Ü2) dio el compuesto intermediario en forma de una espuma blanca (768 mg, 1.66 mmoles, 83%). EM: APCI: M+1: 463.1 (Masa Exacta: 462.14). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2,3-dicloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1 -il]- pent-1-enil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (633 mg, 1.37 mmoles) usando Ni-Ra (0.65 g) en 1:1 de EtOH/THF (50 mi) durante 21 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2Cl2) dio una espuma blanca (425 mg). La espuma se disolvió en CH3CN y el compuesto cristalizó. El sólido se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (366 mg, 0.786 mmoles, 57%). EM: APCI: M+1: 465.1 (Masa Exacta: 464.15).
EJEMPLO C12 Síntesis de 7-{5-|"4-(5,6,7,8-Tetrah¡dro-naftalen-1-il)-piperac¡n-1-¡n-pentil>- 3.4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-¡l)-piperacina, como se indica a continuación: A un matraz de reacción que contenía una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilamina ( 0.0 g, 67.9 mmoles) en clorobenceno (10 mi) se le añadió clorhidrato de bis-(2-cloro-etil)-amina (12.12 g, 67.92 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió y el precipitado se filtró. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-40%/CH2CI2) produjo el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco grisáceo (8.25 g, 56%). EM: APCI: M+1 : 217.2 (Masa Exacta: 216.16). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-{5-[4- (5,6,7.8-tetrahidro-naftalen- -il)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A un matraz que contenía una solución de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.330 g, 1.19 mmoles) en CH3CN (8 mi) se le añadió 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperacina (0.388 g, 1.79 mmoles), seguido de K2CO3 (0.328 g, 2.38 mmoles) y Kl (0.039 g, 0.238 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0- 0%/EtOAc) produjo el segundo compuesto intermediario en forma de una espuma blanca (0.308 g, 60%). Después, se disolvió una pequeña porción (81 mg) en Et2O y se añadió HCI 1 M en Et2O (1 equiv.). Se formó un precipitado y se filtró. El producto era un sólido blanco (90 mg). EM: APCI: M+1 : 431.3 (Masa Exacta: 430.27).
Se hidrogenó 7-{5-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperac¡n-1- (0.225 g, 0.523 mmoles) usando N¡-Ra (0.25 g) en THF durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar una espuma. Ésta se disolvió en Et20 y se añadió HC1 1 M en EÍ20 (1 equiv.). El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.157 g, 70%). EM: APCI: M+1 : 433.4 (Masa Exacta: 432.29).
EJEMPLO C13 Síntesis de 7-[5-(4-Naftalen-1-ll-p¡peracin-1-ii)-pentin-3,4-dihidro-1H- n.81naftirid¡n-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-[5-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-pent-1-enil]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftir¡din-2-ona, como se indica a continuación: La reacción de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona con 1-naftalen-1-il-piperacina de acuerdo con eí procedimiento del Ejemplo C9 dio el compuesto intermediario (0.340 g, 0.80 mmoles, 50%): EM: APCI: M+1: 427.2 (Masa Exacta: 426.24). La hidrogenación de 7-[5-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-pent-1-en'il]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo C9 dio el compuesto del título (0.250 g, 0.48 mmoles, 75%). EM: APCI: M+1: 429.3 (Masa Exacta: 428.26).
EJEMPLO C14 Síntesis de 7-{5-r4-í2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il1-pentii)-3.4- dihidro-1 ?-? ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A un matraz que contenía una solución de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.300 g, 1.19 mmoles) en CH3CN (8 mi) y H2O (3 mi) se le añadió 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperacina (0.516 g, 1.79 mmoles), seguido de K2C03 (0.493 g, 3.57 mmoles) y Kl (0.027 g, 0.238 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/EtOAc) produjo el compuesto intermediario en forma de una espuma blanca (0.363 g, 71%). Después se disolvió una pequeña porción (93 mg) en Et20 y se añadió HCI 1 M en Et20 (1 equiv.). Se formó un precipitado que se filtró y se secó para dar un sólido blanco (97 mg). EM: APCI: M+1 : 429.2 (Masa Exacta: 428.18). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona (0.268 g, 0.623 mmoles) usando Ni-Ra (0.2 g) en THF durante 13 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un aceite. Se añadió Et20 y el producto precipitó. La mezcla se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.14 g, 80%). EM: APCI: M+1: 431.3 (Masa Exacta: 430.19).
EJEMPLO C-15 Síntesis de 7-{5-í4-(2-Cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperacin-1 -¡H-pentil}- 3.4-dihidro-1 ?-G ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2-cloro-4-fluoro-S-metil-feni ^iperacin-l ll-pent-l-enilJ-S^-dihidro- H-ÍI.SJnaftiridin^-ona, como se indica a continuación: A una solución de Na2CO3 (93 mg, 0.88 mmoles) en H2O (2 mi) se le añadieron clorhidrato de 2-cloro-4-fluoro-3-metilfenilpiperacina (106 mg, 0.40 mmoles) y 7-(5-cloro-pent-1 -en¡I)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (100 mg, 0.40 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de Nal. La mezcla se calentó a 95°C durante una noche. Después de enfriar a TA, el sólido se lavó varias veces con H2O y se secó sobre una corriente de N2. La purificación por cromatografía líquida (SiO2, EtOH al 5%/CH2CI2 a MeOH al 5%/CH2CI2) dio el compuesto intermediario (134 mg, 0.303 mmoles, 76%). EM: APCI: M+1 : 443.2 (Masa Exacta: 442.19). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2-cloro-4-fluoro-3-metil-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-pna (0.382 g, 0.862 mmoles) usando Ni-Ra (0.5 g) en 1:1 de EtOH/THF (50 mi) durante 12 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (SiO2, MeOH al 5%/CH2CI2 a MeOH al 7%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro (342 mg, 0.769 mmoles, 89%). EM: APCI: M+1 : 445.2 (Masa Exacta: 444.21).
EJEMPLO C16 Síntesis de 7-{5-r4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperacin-1 -in-pentil}-3,4-dihidro- 1 ?-? .81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(6-met¡l-pirid¡n-2- il)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de K2CO3 (1.16 g, 8.38 mmoles) en H2O (3 mi) se le añadieron CH3CN (9 mi), 1-(6-metil-piridin-2-il)-piperacina (0.84 g, 3.35 mmoles) y 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.70 g, 2.80 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de Kl (8 mg). La mezcla se agitó durante 15 min y después se calentó en un microondas (300 W) a 120°C durante 150 min. Después de enfriar a TA, se añadió NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía líquida (columna de Si02 Biotage 40 M, CH2CI2 a MeOH al 2%/CH2Cl2) dio el compuesto intermediario en forma de una espuma (426 mg, 1.09 mmoles, 39%). EM: APCI: M+1 : 392.1 (Masa Exacta: 391.24). Se hidrogenó 7-{5-[4-(6-metil-p¡rid¡n-2-il)-piperac¡n-1 -il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡rid¡n-2-ona (0.343 g, 0.879 mmoles) usando Pd al 20%/C en EtOH durante 103 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (columna de S1O2 Biotage 12, CH2CI2 a MeOH al 1 % CH2Cl2) seguida de recristalización en Et^O dio el compuesto del título en forma de un polvo blanco (42 mg, 0.01 mmoles, 12%). EM: APCI: M+1 : 394.2 (Masa Exacta: 393.25).
EJEMPLO C17 Síntesis de 7 5-r4-(6-Etil-piridin-2-in-piperacin-1-il1-pentil>-3.4-dihidro-1H- G1.8lnaftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(6-etil-piridin-2-il)-piperacin-1-¡l]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de K2CO3 (1.16 g, 8,38 mmoles) en H2O (3 mi) se le añadieron CH3CN (9 mi), 1-(6-etil-piridin-2-il)-piperacina (0.64 g, 3.36 mmoles) y 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidiO- H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.70 g, 2.80 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de Kl (8 mg). La mezcla se agitó durante 15 min y después se calentó en un microondas (300 W) a 120°C durante 150 min. Después de enfriar a TA, se añadió NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía líquida (columna de S1O2 Biotage 40 M, CH2CI2 a MeOH al 1%/CH2CI2) dio el compuesto intermediario (845 mg, 2.08 mmoles, 74%). EM: APCI: M+1: 406.3 (Masa Exacta: 405.25).
Se hidrogenó 7-{5-[4-(6-etil-piridin-2-il)-piperacin-1 -ii]-pent-1 - enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftir¡din-2-ona (0.515 g, 1.27 mmoles) usando Pd al 20%/C en EtOH durante 103 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (columna de S¡02 Biotage 12, CH2CI2 a MeOH al 1 %/CH2Cl2) seguida de recristalización en Et20 dio el compuesto del título en forma de un sólido (50 mg, 0.012 mmoles, 10%). EM: APCI: M+ : 408.2 (Masa Exacta: 407.27).
EJEMPLO C18 Síntesis de 7-{5-r4-(6-Ciclopropil-pir¡din-2-il)-p¡peracin-1-in-pentil>-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(6-ciclopropil-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enií}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de K2C03 (1.16 g, 8.38 mmoles) en H20 (6 mi) se le añadieron CH3CN (9 mi), 1-(6-ciclopropil-piridin-2-il)-piperacina (0.68 g, 3.35 mmoles) y 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.70 g, 2.80 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min y después se calentó en un microondas (300 W) a 120°C durante 150 min. Después de enfriar a TA, se añadió NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite/espuma de color amarillo. La purificación por cromatografía líquida (columna de S¡02 Biotage 40 M, CH2CI2 a MeOH al 2%/CH2C½) dio el compuesto intermediario en forma de un aceite/espuma de color amarillo (443 mg, 1.06 mmoles, 38%). EM: APCI: M+1: 418.3 (Masa exacta: 417.25). Se hidrogenó 7-{5-[4-(6-ciclopropil-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]- pent-1-enil}-3(4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.347 g, 0.831 mmoles) usando Pd al 20%/C en THF durante 15 h. La reacción se filtró y se concentró. La recristalización en CH3CN caliente dio el compuesto del título en forma de un polvo blanco (288 mg, 0.686 mmoles, 83%). EM: APCI: M+1 : 420.3 (Masa Exacta: 419.27).
EJEMPLO C19 Síntesis de 7-(5-f4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperacin-1 -ill-pentil)-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-{5-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de K2CO3 (1.16 g, 8.38 mmoles) en H20 (3 mi) se le añadieron CH3CN (9 mi), 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperacina (0.909 g, 3.34 mmoles) y 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.70 g, 2.80 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de Kl (8 mg). La mezcla se agitó durante 15 min y después se calentó en un microondas (300 W) a 120°C durante 150 min. Después de enfriar a TA, se añadió NaHCOe saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite/espuma de color amarillo. La purificación por cromatografía líquida (columna de Si02 Biotage 40 M, CHCI3 a MeOH al 1%/CHCI3) dio el compuesto intermediario en forma de una espuma (540 mg, 1.33 mmoles, 48%). EM: APCI: M+1 : 406.2 (Masa Exacta: 405.25). Se hidrogenó 7-{5-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperacin-1 -il]-pent- 1-enil}-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.54 g, 1.33 mmoles) usando Pd al 20%/C en EtOH durante 58 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (columna de Si02 Biotage 12, CHCI3 a MeOH al 1 %/CHCl3) seguida de recristalización en Et20/hexanos dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (313 mg, 0.761 mmoles, 57%). EM: APCI: M+1 : 408.2 (Masa Exacta: 407.27).
EJEMPLO C20 Síntesis de 7-{5-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-p¡peracin-1 -¡n-pent¡l}-1 H- [1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-cloro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución agitada de hexametildisilazano de litio (26.3 mmoles, 1.0 M en THF) en THF (10 mi) a -78°C se le añade gota a gota acetato de t-butilo (3.53 mi, 26.3 mmoles). La mezcla se agita a -78°C durante 30 min y se le añade gota a gota N-(6-cloro-3-formíl-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (3.00 g, 12.5 mmoles) en THF (20 mi). Se forma un precipitado amarillo y la mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos y se calienta a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade H20 (10 mi), la mezcla se agita durante 5 minutos y después se diluye con acetato de etilo (20 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera (20 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El compuesto se recristaliza en acetato de etilo y hexanos para producir éster ter-butílico del ácido 3-[6-cloro-2-(2,2-dimetil-propionilam¡no)-p¡ridin-3-il]-3-hidroxi-propiónico (352 g, 79%), p.f. 130-132°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s a, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.16 (d, 1 H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1 H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); E ES+ 357.03 (M+H)+. Se disuelve éster ter-butílico del ácido 3-[6-cloro-2-(2,2-dimetil-propion¡lamino)-piridin-3-¡l]-3-hidroxi-propiónico (15.43 g, 43.3 mmoles) en dioxano (60 mi) y se le añade HCI 3 N (60 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con H2O (2 x 20 mi) y se seca para producir el primer compuesto intermediario (7.80 g, >99%); p.f. 258-259°C, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.38 (s a, 1H), 8.14 (d, 1 H), 7.94 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.54 (d, 1H); EM ES+ 180.76 (M+) (Masa Exacta: 180.01). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-(5-cloro-pent-1-enil)- H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se disuelve 7-Cloro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.10 g, 0.56 mmoles) en dioxano (4 mi) y se le añade Pd(Ph3P)4 (19 mg, 0.02 mmoles). La solución se agita durante 5 minutos a TA y se le añade ácido 5-cloro-1-pentenilborónico (0.13 g, 0.84 mmoles) seguido inmediatamente de Na2C03 acuoso (2 mi, 2 M). La mezcla se calienta a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfría a TA, se filtra a través de Celite y se diluye con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lava con salmuera (10 mi), se seca sobre a2S04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (acetato de etilo) para producir el segundo compuesto intermediario (45 mg, 33%); p.f. 125- 127°C, 1H RMN (200 Hz, CDCI3) d 9.35 (s a, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (dt, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), EM ES+ 248.79 (M+) (Masa Exacta: 248.07). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]pent-1-enil}-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se añade yoduro sódico (2.18 g, 14.52 mmoles) a una solución agitada de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (1.8 g, 7.26 mmoles) en CH3CN (40 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden trietilamina (2.20 g, 21.78 mmoles) y monoclorhidrato de 1-(2,3-Diclorofenil)p¡peracina (2.91 g, 10.9 mmoles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas y se enfría a TA. La mezcla se filtra y los sólidos se lavan con acetato de etilo ( 0 mi). El filtrado se diluye con acetato de etilo (20 mi), se lava con NH4CI saturado (20 mi), NaHC03 saturado (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra al vacío. El sólido bruto se purifica por cromatografía en columna (trietilamina/CH2Cl2, 5:95) para producir el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido anaranjado (700 mg, 22%). p.f. 176-178°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (s, 1 H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1 H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.00-6.85 (m. 2H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H). EM ES+ 443.06 (M+) (Masa exacta: 442.13). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]pent-1-enil}-1 H-[1 ,8]naftir¡d¡n-2-ona (160 mg, 0.361 mmoles) usando Níquel Raney (0.2 g) en MeOH durante 42 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (109 mg, 0.245 mmoles, 68%) que se purificó adicionalmente por HPLC para retirar una pequeña cantidad de producto secundario sobre-reducido. EM: APCI: M-1 : 443.1 (Masa Exacta: 444.15).
EJEMPLO D1 Síntesis de 7-f4-r4-(2.3-D¡cloro-fenil)-piperacin-1-il1-butoxi)-4-metil-1 H- [1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-cloro-4-metil- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Una solución de acetato de ter-butilo (0.6 mi, 4.45 mmoles) se añade gota a gota a una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1.0 M en THF, 4.2 mi, 4.2 mmoles) en THF (5 mi) a -78°C. La solución amarilla se agita durante 1 hora y a la mezcla se le añade gota a gota N-(3-acetil-6-cloro-piridin-2-il)-2,2-dimetil- propionamida (0.503 g, 1.97 mmoles) en THF (5 mi). La suspensión amarilla se agita a -78°C durante 30 minutos y se calienta a TA. La suspensión se aclara hasta que se obtiene una solución amarilla y la mezcla se agita a TA durante 1.5 horas. La mezcla se inactiva con agua y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío hasta que se obtiene un líquido pardo. El líquido se purifica por cromatografía en columna (2:1 de hexanos/acetato de etilo) para producir éster ter-butílico del ácido 3-[6-cloro-2-(2,2-dimetiI-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroxi-butírico (0.548 g, 75%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 10.40 (s a, 1 H), 7.37 (d, 1H), 6.98 (d, 1 H), 5.61 (s, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). EM: APCI: M+1: 370.86, 372.56. Una solución de color amarillo claro de éster ter-butílico del ácido 3-[6-cloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroxi-butírico (0.473 g, 1.28 mmoles) en HCI 3 N (10 mi) y dioxano (10 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla amarilla se enfría a TA y se extrae con Et^O. La capa acuosa se separa y se neutraliza con Na2C03. Se separa un sólido blanco de la solución y el sólido se recoge por filtración para producir el primer compuesto intermediario (0.232 g, 94%) en forma de un sólido blanco, p.f. 238-239°C. H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12.20 (s a, 1H), 8.14 (d, 1 H), 7.31 (d, H), 6.45 (d, 1H), 2.39 (d, 3H). E ES: m/z = 194.74, 96.62. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-benciloxi-7- cloro-4-metil-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: Una mezcla de 7-Cloro-4-metil-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.208 g, 1.07 mmoles), carbonato de plata (0.176 g, 0.64 mmoles) y bromuro de bencilo (0.15 mi, 1.26 mmoles) en tolueno (5 mi) se calienta a 70°C durante una noche. La suspensión gris se filtra a través de Celite y el filtrado amarillo se concentra al vacío hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se purifica por cromatografía en columna (3:1 de hexanos/acetato de etilo) para producir el segundo compuesto intermediario (0.196 g, 64%) en forma de un sólido blanquecino, p.f. 150-151°C. 1H RMN (CDCI3l 400 MHz): d 8.19 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 4H), 6.92-6.90 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 2.67 (s, 3H). EM ES: m/z = 285.02, 287.03. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi)-4-metil-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: Una mezcla de 4-Benciloxi-1-butanol (1.40 mi, 7.96 mmoles) en THF (20 mi) se trata con ter-butóxido potásico (0.892 g, 7.95 mmoles). La solución amarilla se agita durante 15 minutos a TA. A la mezcla se le añade 2-Benciloxi-7-cloro-4-metil-[1 ,8]naftir¡dina (1.84 g, 6.46 mmoles) en THF (20 mi) a -40°C. La mezcla de color rojo oscuro/pardo se calienta a TA y se agita durante 10 minutos. La mezcla se inactiva con una solución saturada de NaHC03 (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 m). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera (30 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío hasta que se obtiene un residuo pardo. El residuo se purifica por cromatografía en columna (5:1 de hexanos/acetato de etilo) para producir el tercer compuesto intermediario (1.146 g, 41%) en forma de un líquido amarillo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.08 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 8H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (s, 1 H), 5.60 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H). EM ES: m/z = 428.92 (MH+). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(4-hidrox¡-butoxi)-4-metil-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se aplica gas hidrógeno (35 psi) (241.316 kPa) a una mezcla de 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi)-4-metil-[1 ,8]naftiridina (1.188 g, 2.77 mmoles), Pd al 10%/C (húmedo, 0.364 g) y metanol (160 mi) en un frasco Parr con agitación durante 4.5 horas. El catalizador se filtra a través de una capa de Celite y la capa se aclara con metanol. El filtrado se concentra al vacío para producir el cuarto compuesto intermediario (0.580 g, 84%) en forma de un sólido blanco, p.f. 172-173°C. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 11.79 (s a, 1 H), 8.02 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.45 (c, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H).
Como alternativa, una mezcla de 1.4-butanodiol (0.177 g, 1.96 mmoles) en THF (2 mi) se pone en un tubo de vidrio a presión cerrado herméticamente. La mezcla se trata con ter-butóxido potásico (0.252 g, 2.25 mmoles) y la suspensión blanca turbia se agita a TA durante 15 minutos. La suspensión se trata con 7-cloro-4-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.100 g, 0.51 mmoles) en THF (2 mi). El tubo a presión se cierra herméticamente y se calienta a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfría a TA y se diluye con una solución saturada de NaHC03 (10 mi) y se extrae con CH2CI2 (2 x 30 mi). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera (20 mi), se secan sobre Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío hasta que se obtiene un residuo blanco. El residuo se purifica por cromatografía en columna (5:95 de metanol/cloroformo) para producir el cuarto compuesto intermediario (0.81 g, 63%) en forma de un sólido blanco, p.f. 172-173°C. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 11.79 (s a, 1H), 8.02 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.47 (t, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.45 (c, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H). EM ES. m/z = 248.90 (MH+). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 4-(5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una mezcla de peryodinano de Dess-Martin (1.764 g, 4.16 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) se trata con 7-(4-hidroxi-butoxi)-4-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.798 g, 3.21 mmoles) en THF (10 mi) a TA. La solución amarilla ligeramente turbia se agita durante 2 horas, se diluye con Et20 y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi) que contiene tiosulfato sódico (3.8 g, 24.0 mmoles). La solución inmiscible se agita durante 5 minutos y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con Et2Ü. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío hasta que se obtiene un sólido blanco. El aldehido bruto se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación. El 4-(5-metil-7-oxo-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído bruto de la reacción anterior en 1 ,2-dicloroetano (30 mi) se trata con monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (1.144 g, 4.20 mmoles), seguido de trietilamina (0.90 mi, 6.46 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (0.955 g, 4.50 mmoles). La solución amarilla turbia se agita a TA durante 1 hora. La mezcla se inactiva con H20 y con una solución saturada de NaHC03 y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío hasta que se obtiene un aceite amarillo. El aceite se purifica por cromatografía en columna (5:95 de metanol/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (0.97 g, 63% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. 181-182°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.57 (s a, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.16-3.00 (m, 5H), .77-2.68 (m, 4H), 2.75-2.56 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), .75-1.64 (m, 2H), .28 (d, 3H). EM ES: m/z = 460.70, 462.58.
EJEMPLO D2a y D2b Síntesis de 7-(4-r4-f2.3-Dicloro-fenil)-píperacín-1-in-butoxi}-4-metil-3.4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(4-hidrox¡- butoxi)-4-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se aplica gas hidrógeno (40 psi) (275.790 kPa) a una mezcla de 7-(4-hidroxi-butoxi)-4-metil-1H[1 ,8]naftirid¡n-2-ona (0.640 g, 2.58 mmoles), Pd al 10%/C (húmedo, 0.310 g) y metanol (160 mi) en un frasco Parr con agitación durante una noche, El catalizador se filtra a través de una capa de Celite y la capa se aclara con metanol. El filtrado se concentra al vacío hasta un semi-sólido incoloro. El semi-sólido se purifica por cromatografía en columna (5:95 de metanol/cloroformo) para producir el primer compuesto intermediario (0.510 g, 79%) en forma de un sólido blanco. P.f. 99-100°C. H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.60 (s a, 1 H), 7.40 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3. 1-3.00 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.50 (s a, 1 H), 1.24 (d, 3H). EM ES: m/z = 250.89 (MH+). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(5-metil-7-oxo-5,6, 7I8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilox¡)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una mezcla de peryodinano de Dess-Martin (1.511 g, 3.56 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) se trata con 7-(4-hidrox¡-butoxi)-4-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.742 g, 2.96 mmoles) en THF (10 mi) a TA. La solución amarilla ligeramente turbia se agita durante 2 horas, se diluye con EÍ2Ü y se vierte en una solución de NaHC03 acuoso saturado (20 mi) que contiene tiosulfato sódico (3.5 g, 21.1 mmoles). La solución inmiscible se agita durante 5 minutos y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con Et2Ü. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío hasta que se obtiene un sólido amarillo. El aldehido bruto se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación. El 4-(5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiral-dehído bruto en 1 ,2-dicloroetano (50 mi) se trata con monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (1.104 g, 4.13 mmoles), seguido de trietilamina (0.80 mi, 5.69 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (0.911 g, 4.30 mmoles). La solución amarilla turbia se agita a TA durante 1 hora. La mezcla se inactiva con agua y con una solución saturada de NaHC03 y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío hasta que se obtiene un aceite amarillo. El aceite se purifica por cromatografía en columna (5:95 de metanol/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (1.08 g, 79% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco. P.f. 53-54°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.94 (s a, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.18-7. 3 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (d, 1 H), 4.38 (t, 2H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H). EM ES: m/z = 462.72, 464.58. Los enantiómeros se separaron por HPLC quiral (Chiralcel OD) para dar los enaníiómeros D2a y D2b.
EJEMPLO D3 Síntesis de 7-f5-r4-(2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-pentil>-4-metíl-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(5-cloro-pent-1-enil)-4-metil-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-cloro-4-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (1.01 g, 5.20 mmoles) en dioxano se le añadió Pd(PPh3)4 (234 mg, 0.20 mmoies) seguido de ácido 5-cloro-1-pentenilborónico (1.21 g, 8.10 mmoles). Se añadieron Na2C03 (1.21 g, 1 1.40 mmoles) y agua (2 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla heterogénea anaranjada se enfrió a TA y algunos cristales precipitaron de la solución. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido amarillo. La recristalización en EtOAc/Hexanos produjo el primer compuesto intermediario en forma de un sólido dorado (815 mg, 60%). p.f. 137-138°C; 1H RMN (CDCI3) 400 MHz): d 9.00 (s a, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.13 (d, H), 6.94-6.82 (m, 1H), 6.58-6.46 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.45 (d, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H); EM ES: m/z = 263.02, 265.00. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-4-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-4-metil-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona (500 mg, 1.90 mmoles) y Kl (316 mg, 1.90 mmoles) se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió a TA y después se trató con monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (630 mg, 2.40 mmoles) seguido de K2CO3 (611 mg, 4.40 mmoles). La suspensión amarilla se calentó a reflujo durante 2 d y después se inactivo con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 5%/EtOAc) produjo el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (371 mg, 42%). p.f. 198-199°C; H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 9.03 (s a, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.59-6.46 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.45 (d, 3H), 2.40-2,32 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H); EM ES: m/z = 457.40, 459.35. Se disolvió 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil}-4-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (880 mg, 1.92 mmoles) en THF (50 mi) y se añadió a un frasco Parr que contenía una suspensión de Níquel Raney (1.5 mi de una suspensión sedimentada en agua) en EtOH (50 mi). La mezcla se hidrogenó a 45 psi (310.264 kPa) durante 5,5 h. La reacción no se había completado, de forma que se añadió más Níquel Raney (1 mi de una suspensión en agua) y la mezcla se hidrogenó a 45 psi (310.264 kPa) durante 2.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía en columna ( eOH al 10%/EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (780 mg, 88%). p.f. 195-196°C; 1H RMN (CDCI3) 400 MHz): d 9.16 (s a, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.18- 7.12 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.50 (s, 1 H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.72-2.54 (m, 4H), 2.46 (d, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H); EM ES: m/z = 459.08, 461.03.
EJEMPLO D4 Síntesis de 7-{4-f4-(2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi>-3-metil-1 H- G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto Intermediario, 7-cloro-3-metil-1H-[1,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: Se disolvió diisopropilamina (recién destilada sobre sodio, 12.8 mi, 91.4 mmoles, 2.2 equiv.) en Et20 (40 mi) y se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente butil litio (solución 2.5 M en hexano, 37.0 mi, 91.4 mmoles, 2.2 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió propionato de t-butilo (13.8 mi, 91.4 mmoles, 2.2 equiv.) como una solución en THF seco (20 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió N-(6-cloro-3-formil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (10.0 g, 42.0 mmoles, 1.0 equiv.) como una solución en una cantidad mínima de THF seco (35 mi). Se formó un precipitado amarillo brillante en 10 minutos y la agitación se hizo difícil. La reacción se dejó calentar a TA. La mezcla de reacción se volvió de color rojo oscuro y se vertió en NH4CI saturado (100 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron. Se obtuvo éster ter- butílico de ácido 3-[6-Cloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-p¡ridin-3-il]-3-hidroxi- 2-metil-propiónico en forma de un jarabe espeso de color amarillo que, tras el secado al vacío, se convirtió en un sólido espumoso (20.0 g, bruto). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvió éster ter-butílico de ácido 3-[6-cloro-2-(2,2-dimetil- propionilamino)-pirid¡n-3-ilj-3-hidrox¡-2-metil-propiónico (20.0 g) en dioxano (100 mi) y se añadió HCI 3 N (100 mi). La mezcla se agitó en condiciones de reflujo. Después de 30 min, se añadió más dioxano (15 mi) de forma que se produjo algo de precipitación en la mezcla de reacción y la solución transparente resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua fría, se diluyó con 20 mi de agua y se neutralizó con K2CO3 saturado (80 mi). Se formó un precipitado amarillo pálido que se separó por filtración. El precipitado se lavó minuciosamente con agua y se secó al vacío para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido brillante amarillo pálido (7.43 g, 38.18 mmoles, 93% en 2 etapas), p.f. 259-261 °C; EM: ES+ 194.78, 96.64 (Masa Exacta: 194.02). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-cloro-3-metil-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una mezcla de 7-cloro-3-metil-1H-[1 ,8]naftlrid¡n-2-ona (0.30 g, 1.54 mmoles, 1.0 equiv.) y carbonato de plata (0.30 g, 1.08 mmoles, 0.7 equiv.) en tolueno (10 mi) se añadió bromuro de bencilo (257 µ?, 2.156 mmoles, 1.4 equiv.). La reacción se agitó a 60°C durante una noche. La TLC (EtOAc al 50% en hexanos) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se aclaró minuciosamente con tolueno y CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y al residuo se añadió hexano (20-30 mi). Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración y se lavó con hexano hasta que se eliminó por lavado todo el color amarillo. Se obtuvo el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.24 g, 56%). p.f. 133°C; EM: ES+ 284.90, 286.56 (Masa Exacta: 284.07). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi)-3-metil-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una solución de 4-benciloxi-1 -butanol (0.254 g, 1.4 mmoles, 2.0 equiv.) en THF anhidro (5.0 mi) enfriada a -40°C se añadió fer-butóxido potásico (0.158 g, 1.4 mmoles, 2.0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió una solución de 2-benciloxi-7-cloro-3-metil-[1 ,8]naftiridina (0.20 g, 0.70 mmoles, 1.0 equiv.) en THF anhidro (5.0 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a TA y se inactivo con agua (5.0 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso amarillo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:EtOAc, 8:1) para producir el tercer compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo pálido (0.160 g, 55%). EM: ES+ 428,98 (Masa Exacta: 428.21).
Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butoxi)-3-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi)-3-metil-[1,8]naft¡ridina (1.0 g, 4.2 mmoles) en metanol (200 mi) y THF (20 mi) se añadió Pd al 5%/C (0.3 g) y la mezcla se hidrogenó a 35 psi (241.316 kPa) durante 4 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite, se aclaró con metanol y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.58 g, 98%). La 1H RMN fue muy limpia, por lo que el producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: ES+ 249.03 (Masa Exacta: 248.12). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 4-(6-metil-7-oxo-7,8-d¡h¡dro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una mezcla de clorocromato de piridinio (PCC) (1.195 g, 5.5 mmoles, 2.5 equiv.) y alúmina neutra (4.2 g, 3.5 g/1.0 g de PCC) en CH2CI2 anhidro (20 mi) se agitó durante 30 min a TA. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3-met¡l-1H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona (0.55 g, 2.22 mmoles, 1.0 equiv.) en CH2CI2 (20 mi) y THF (5 mi) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de sílice y se aclaró con CH2CI2 y después con MeOH al 5%/CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dar el quinto compuesto intermediario en forma de un aceite pardo oscuro (0.65 g) que se usó sin purificación en la siguiente reacción.
A una solución de 4-(6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2- ilox¡)-butiraldehído bruto (0.65 g, 2.24 mmoles, 1.0 equiv.) en metanol anhidro (40 mi) enfriada a 0°C se le añadió 2,3-diclorofenilpiperacina (1.2 g, 4.0 mmoles, 2.0 equiv.). La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió NaBH(OAc)3 (2.3 g, 11.2 mmoles, 5.0 equiv.). La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se concentró para retirar completamente el metanol. El residuo verde pálido resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCI 0.5 N (1 x 10 mi), con una solución saturada de NaHC03 (1 x 10 mi) y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 2%/CH2CI2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido espumoso blanco (0.2 g, 30%). EM: ES+ 461.03, 463.03 (Masa Exacta: 460.14).
EJEMPLO D5 Síntesis de 7-{5-f4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-¡n-butoxi}-3-metil-1 H- Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(5-cloro-pent-1 -enil)-3-metil-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución del compuesto 7-cloro-3-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.75 g, 4.11 mmoles, 1.0 equiv.) en dioxano anhidro (60 mi) se le añadieron ácido 5-cloro-1 -pentenilborónico (0.92 g, 6.17 mmoles, 1.5 equiv.) y K2C03 (5,70 g, 41.1 mmoles, 0.0 equiv.) seguido de Pd(PPh3)4 (0.19 g, 0.16 mmoles, 0.4 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió y se filtró a través de un lecho corto pequeño de celite. El filtrado se concentró para dar un residuo amarillo pálido. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:Hexanos:MeOH, 1:1 :0.2) dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (0.70 g, 79%). p.f.: 128-129°C; 1H RMN (CDCIs, 400 MHz): d 9.22 (s a, 1H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.10 (d, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.55 (dd, 1 H), 3.60 (t, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H); EM: ES+: 263.05 (M+H)+, 265.06, (Masa exacta: 262.09). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-3-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se añadió Kl (0.30 g, 1.79 mmoles, 1.0 equiv.) a una solución agitada de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3-metil-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.47 g, 1.79 mmoles, 1.0 equiv.) en CH3CN (25 m) y se agitó durante 1 h. Se añadieron trietilamina (1 mi), monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (0.47 g, 1.79 mmoles, 1.0 equiv.) y K2C03 (1.0 g, 7.16 mmoles, 4.0 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró. Los sólidos se lavaron con EtOAc (5 mi). El filtrado se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con agua (20 mi), Na HC03 saturado (10 mi) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc:Hexanos:MeOH, de 4:4:0.5 a 1:1 :0.5) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (0.28 g, 34%). p.f.: 82-84°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.40 (s a, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.50 (dd, 1 H), 3.10 (s a, 4H), 2.75 (s a, 4H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H); EM: ES+: 457.01 (M+H)+, 459.00. (Masa exacta: 456.15). Una solución de 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1 -enil}-3-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.43 g, 0.94 mmoles) en THF se añadió a una suspensión de Ni Raney en EtOH. La mezcla se hidrogenó durante 4 h a 40 psi (275.790 kPa). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y se aclaró con CH2CI2 y MeOH. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH al 10%/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.22 g, 51.4%). p.f. 157-158°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00 (s a, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 3.10 (s a, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (s a, 4H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H); EM: ES+: 459.01 (M+H)+, 460.97 (Masa exacta: 458.16).
EJEMPLO D6a y D6b Síntesis de 7-{4-r4-(2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-ill-butoxi ]-3-metil'3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(4-hidrox¡- butoxiJ-S-metil-S^-dihidro-IH-tl .ejnaftiridin^-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi)-3-metil- [1,8]naftiridina (1.8 g, 4.2 mmoles) y Pd al 5%/C (0.5 g) en metanol (250 mi) se hidrogenó durante una noche a 35 psi (241.316 kPa). La suspensión se filtró a través de una capa de Celite lavando con metanol y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar una mezcla de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3-met¡l-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona y 7-(4-hidroxi-butoxi)-3-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona en forma de un material viscoso incoloro (0.9 g). Los productos se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 5%/CH2CI2) para producir el primer compuesto intermediario (0.45 g, 1.80 mmoles, 43%) en forma de un material viscoso y 7-(4-hidroxi-butoxi)-3-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.28 g) en forma de un polvo blanco. El rendimiento combinado fue 73%. EM: ES+ 251.15 (Masa Exacta: 250.13). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(6-metil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una mezcla de clorocromato de piridinio (PCC) (0.13 g, 0.6 mmoles, 2.5 equiv.) y alúmina neutra (0.45 g, 3.5 g/1.0 g de PCC) en CH2CI2 anhidro (5.0 mi) se agitó durante 30 min a TA. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3-metil-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona (0.06 g, 0.24 mimóles, 1.0 equiv.) en CH2CI2 (5.0 mi) y THF (2.0 mi) y se agitó durante 2.0 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de sílice y se aclaró con CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo pálido. El producto bruto (0.05 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación. A una solución de 4-(6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído bruto (0.5 g, 2.0 mmoles, 1.0 equiv.) en metanol anhidro (40 mi) enfriada a 0°C se le añadió 2,3-diclorofenilpiperacina (1.1 g, 4.0 mmoles, 2.0 equiv.). La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió NaBH(OAc)3 (2.14 g, 10.0 mmoles, 5.0 equiv.). La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante una noche. La TLC indicó que aún quedaba un rastro de aldehido. Se añadió más NaBH(OAc)3 y la agitación se continuó durante una hora más. La TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo verde pálido resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCI 0.5 N (1 x 10 mi), con una solución saturada de NaHC03 (1 x 10 mi) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 2%/CH2CI2) para producir el compuesto del título en forma de un material viscoso incoloro (0.63 g, 75% en 2 etapas). Los enantiómeros se separaron por HPLC quiral (Chiralpak AD, 40:60 de Hexano/EtOH) para dar los enantiómeros D6a y D6b. EM: APCI: M+1 : 463.1 (Masa Exacta: 462.16).
EJEMPLO D7 Síntesis de 7-{4-r4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperac¡n-1-ill-butox¡}-3,4-dimetil- 1H-ri.8Tnaftíridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-cloro-3,4-dimetil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución agitada de diisopropilamina (0.60 g, 0.83 mi, 5.9 mmoles) en Et20 (15 mi) a -78°C se le añade n-butil litio (2.4 mi, 2.5 M en hexanos, 5.9 mmoles). La mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos y se le añade gota a gota propionato de t-butilo (0.77 g, 0.89 mi, 5.9 mmoles). La mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos y se le añade gota a gota N-(3-acetil-6-cloro-piridin-2-¡l)-2,2-dimetil-propionamida (0.50 g, 1.9 mmoles) en Et20 (3 mi). Se forma un precipitado amarillo y la mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos y se calienta a TA durante 3 horas. Se añade agua (10 mi), la mezcla se agita durante 5 minutos y después se diluye con acetato de etilo (20 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera (2 x 20 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El aceite bruto se recristaliza en hexanos para producir éster ter-butílico del ácido 3-[6-cloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroxi-2-metil-butírico (0.48 g, 64%). p.f. 146-148°C, 1H RMN (200 MHz, CDCI3) d 10.50 (s a, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1 H), 5.30 (s, 1H), 3.10 (c, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), EM ES+ 384.82 (M+). Se añade HCI acuoso 3 N (20 ml) a éster ter-butílico del ácido 3- [6-cloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-pir^ (4.5 g, 15.8 mmoles) en dioxano (20 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas, se enfría a TA y se vierte en hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua (2 x 20 ml) y se seca para producir el primer compuesto intermediario (2.4 g, 96%). p.f. 239-241 °C, 1H RMN (200 MHz, CDCI3) d 10.0 (s a, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.20 (d, 1 H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), EM ES+ 208.99 (M+H)+ (Masa Exacta: 208.04). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-cloro-3,4-dimetil-[1 ,8]naftiridina, como se indica a continuación: Se trata 7-cloro-3,4-dimetil-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.20 g, 0.96 mmoles) en tolueno (10 ml) con carbonato de plata (0.20 g, 0.73 mmoles) seguido de bromuro de bencilo (0.25 g, 0.17 ml, 1.4 mmoles). La mezcla se agita a 60°C durante 16 horas. La mezcla se enfría a TA, se filtra y se concentra al vacío. El aceite bruto se recristaliza en hexanos para dar el segundo compuesto intermediario (87 mg, 30%). p.f. 140-141 °C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1H), 7.55 (d, 1 H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), EM ES+ 299.04 (M+H)+ (Masa Exacta: 298.09).
Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-(4- benciloxi-butoxi)-3,4-dimetil-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una solución agitada de 4-(benciloxi-1-butanol (500 mg, 0.49 mi, 2.77 mmoles) en THF (6 mi) a -45°C se le añade ter-butóxido potásico (311 mg, 2.77 mmoles). La mezcla se agita a -45°C durante 10 minutos y después se le añade 2-benciloxi-7-cloro-3,4-dimetil-[1 ,8]naftiridina (661 mg, 2.31 mmoles) en THF (5 mi). La solución se vuelve de color rojizo y se deja calentar a TA durante 2 horas. Se añade NH4CI saturado (3 mi) y la solución se diluye con acetato de etilo (20 mi) y se lava con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El aceite bruto se purifica por cromatografía en columna (2:1 de hexano/Et20) para producir el tercer compuesto intermediario (580 mg, 57%) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 8H), 6.80 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H). EM ES+ 442.93 (M+) (Masa Exacta: 442.23). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dimetil-1H-[1,8]naft¡r¡din-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butox¡)-3,4-dimetil-[1 ,8]naftiridina (500 mg, 1.1 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añade Pd al 10%/C (200 mi) y la mezcla se agita a 45 psi (310.264 kPa) de H2 durante 3 horas. Después, la mezcla se filtra a través de Celite y se concentra al vacío para producir el cuarto compuesto intermediario (272 mg, 92%) en forma de un sólido blanco, p.f. 172-174°C, 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.61 (d, 1 H), 4.42 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.80- 1.70 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), EM ES+ 263.06 (M+H)+ (Masa Exacta: 262.13). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 4-(5,6-dimetil-7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,83naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una solución agitada de peryodinano de Dess-Martin (178 mg, 0.42 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a TA se le añade 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dimet¡l-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (100 mg, 0.38 mmoles) en THF (6 mi). La mezcla resultante se agita durante 1 hora y después se le añade Et20 (10 mi). La suspensión resultante se vierte en una mezcla de NaHC03 saturado (10 mi) y Na2S203 (464 mg, 2.94 mmoles) y se agita durante 10 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con NaHC03 saturado (10 mi) y con salmuera (10 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El aldehido bruto se usa sin purificación en la siguiente etapa. El 4-(5,6-dimetil-7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído bruto (100 mg, 0.38 mmoles) se disuelve en dicloroetano (7 mi) y se le añade monoclorhidrato de (2,3-diclorofenil)piperacina (112 mg, 0.42 mmoles), seguido de trietilamina (39 mg, 0.05 mi, 1.14 mmoles). La mezcla se agita durante 5 minutos y se le añade NaBH(OAc)3 (81 mg, 0.38 mmoles). La mezcla se agita a TA durante 1 hora y se le añade agua (5 mi). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera (10 mi), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El sólido bruto se purifica por cromatografía en columna (1 :9 de metanol/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (123 mg, 68%) en forma de un sólido blanco, p.f. 161-163°C, H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (s a, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.20- 7.10 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.20 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 4H), EM ES+ 474.76 (M)+ (Masa Exacta: 474.16).
EJEMPLO D8 Síntesis de 7-(5-r4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-3,4-dimetil-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(5-cloro-pent-1 -enil)-3,4-dimetil-1 H-[ ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución agitada de 7-cloro-3,4-dimetil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (2.0 g, 9.6 mmoles) en dioxano (20 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (334 mg, 0.29 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió ácido 5-cloro-1-pentenilborónico (2.140 g, 14.42 mmoles) seguido de Na2C03 acuoso (2 M, 20 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi) y acetato de etilo (30 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó. El sólido bruto se recristalizó en CH2CI2/hexanos para producir el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo claro (1.12 g, 42%). p.f. 152-153°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.82 (dt, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.60 (t, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), EM ES+ 277.06 (M+H)+. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil}-3,4-dimetil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución agitada de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dimetil-1 H-[ ,8jnaftiridin-2-ona (500 mg, 1.81 mmoles) en CH3CN (20 mi) se le añadieron monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (581 mg, 2.17 mmoles), Kl (361 mg, 2.17 mmoles) y K2C03 (1.25 g, 9.05 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mi) y CH2CI2 (10 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5%/CH2CI2) para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (416 mg, 49%). p.f. 92-97°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.00 (s a, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.98-6.80 (m, 2H), 6.56 (d, 1 H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2,38-2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, H), EM ES+ 471.02 (M+H)+ (Masa Exacta: 470.16). Se disolvió 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -ilj-pent-1 -enil}- ,4-dimetil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (80 mg, 0.17 mmoles) en una cantidad mínima de THF (2 mi) y la solución se diluyó con etanol (10 mi). La solución se trató con Níquel Raney (0.5 mi de suspensión en agua) y se agitó a 45 psi (310.264 kPa) de H2 durante 3 h. La mezcla se filtró a través de celite. La capa de celite se lavó con THF (2 x 10 mi) y el filtrado se evaporó al vacío. El sólido bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5%/CH2Cl2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (64 mg, 80%). p.f. 202-203°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (s a, 1H), 7.84 (d, 1 H), 7.20- 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.46-2,36 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60- 1.50 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), EM ES+ 473.00 (M+H)+ (Masa Exacta: 472.18).
EJEMPLO D9 Síntesis de 7-{4-f4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-ílT-butoxí}-3-fluoro-1 H- f 1 ,8 naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, N-{3-formil-6-[4-(tetrahldro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: A una solución enfriada (-78°C) de 2,2-dimetil-N-{6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridin-2-il}-propionamida (7.0 g, 20 mmoles) en THF se le añadió n-BuLi (20 mi, 2.5 M en Hexano, 50 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 3.5 h y después se enfrió de nuevo a -78°C. Se añadió gota a gota DMF (4.6 mi, 60 mmoles) con agitación vigorosa. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar a 0°C. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con EtOAc (300 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20%/Hexanos) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo pálido (5.8 g, 77%). 1H R N (400 MHz, d ppm): 11.50 (s a, 1 H), 9.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H), 6.50 (d, 1H), 4.55 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 10H), 1.40 (s, 9H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 3-fluoro-7-(4-hidroxi-butoxi)-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla de N-{3-Formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (4.10 g, 10.85 mmoles), trietil-2-fluoro-2-fosfonoacetato (5.30 g, 21.70 mmoles, 2 equiv.). y LiCI (0.91 g, 21.70 mmoles, 2 equiv.) en CH3CN se le añadió gota a gota DBU (3.30 g, 21.70 mmoles, 2 equiv.) a tal velocidad que la temperatura de la mezcla no excedió de 30°C. La mezcla se agitó a TA durante una noche y se inactivo con NH4CI saturado (30 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar una mezcla de los ésteres cis- y trans-a, -insaturados. Esta mezcla se disolvió en dioxano (40 mi) y HCI 3 N (20 mi) y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con K2CO3 (pH 8). La mezcla se extrajo con THF (250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeO al 5%/CH2CI2) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (700 mg, 26%). H RMN (400 MHz, d ppm): 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.42 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). A una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (1.09 g, 2.56 mmoles, 1.2 equiv.) en CH2CI2 (30 ml) se le añadió una solución de 3-fluoro-7-(4-h¡droxi-butoxi)-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.538 g, 2.13 mmoles) en THF (10 ml)/DMSO (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 (100 ml) y se inactivo con NaHC03 acuoso (30 ml) que contenía Na2S203 (2.36 g, 14.91 mmoles, 7 equiv.). Después de la extracción con Et20 (3 x 50 ml), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el aldehido bruto en forma de un sólido amarillo pálido. A una solución del aldehido en ,2-dicloroetano (40 ml) se le añadieron monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (0.803 g, 3.0 mmoles, 1.4 equiv.), Et3N (0.54 ml, 4.0 mmoles, 1.9 equiv.) y NaBH(OAc)3 (0.631 g, 3.0 mmoles, 1.4 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se inactivo con agua y NaHC03 saturado. Después de la extracción con CH2CI2 (3 x 50 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 3%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (900 mg, 91% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz. d ppm): 12.60 (s a, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (s a, 4H), 2.50 (s a, 4H), 2.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 19F RMN: -140 ppm; EM: 465 (M+H)+ (Masa Exacta: 464.12).
EJEMPLO D10 Síntesis de 3-Fluoro-7-i'4-(4-naftalen-1-il-piperac¡n-1-¡l)-butoxil-1H- G1 ,81naftiridin-2-ona A una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (0.79 g, 1.86 mmoles, 1.2 equiv.) en CH2CI2 (20 mi) se le añadió una solución de 3-fluoro-7-(4-hidroxi-butoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.39 g, 1.5 moles) en THF (6 ml)/DMSO (2 mi). La mezcla se agitó a TA durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 ( 00 mi) y se inactivo con NaHC03 acuoso (20 mi) que contiene Na2S203 (1.66 g, 10.5 mmoles, 7 equiv.). Después de la extracción con Et20 (3 x 40 mi), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el aldehido bruto en forma de un sólido amarillo pálido. A una solución del aldehido en 1 ,2-dicloroetano (20 mi) se le añadieron monoclorhidrato de 1-naftalen-1-il-piperacina (0.522 g, 2.1 mmoles, 1.4 equiv.), Et3N (0.38 mi, 2.85 mmoles, 1.9 equiv.) y NaBH(OAc)3 (0.445 g, 2.1 mmoles, 1.4 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se inactivo con agua y NaHC03 saturado. Después de la extracción con CH2CI2 (3 x 50 mi), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 3%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (430 mg, 62% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, d ppm): 12.60 (s a, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.00 (s a, 4H), 2.60 (s a, 4H), 2.40 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H); 19F RMN: -140 ppm; EM: 47 (M+H)+ (Masa Exacta: 446.21).
EJEMPLO D11 Síntesis de 7-r4-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-¡n-butoxi1-3-(2.2.2-trifluoro- etilH ?-G1 ,81naftirid¡n-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución enfriada (-78°C) de LiHMDS (47.6 mi, 1 M en THF) se le añadió gota a gota 4,4,4-trifluorobutirato de etilo (8.10 g, 47.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (3.0 g, 7.93 mmoles) en THF (15 mi). Después, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar gradualmente a 0°C. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso (30 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto de condensación que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El material bruto obtenido en la última etapa se disolvió en dioxano (30 mi) y HCI 3 N (15 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche y se neutralizó con K2CO3 (pH 8) mientras se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron para dar una mezcla del producto deseado, 7-(4-hidroxi-butoxi)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona, y un producto secundario, éster etílico del ácido 2-[2-amino-6-(4-hidroxi-butoxi)-piridin-3-ilmet¡leno]-4,4,4-trifluoro-butírico. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (20 mi) y se añadieron agua (10 mi) y KOH (1.07 g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a TA. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 3%/CH2CI2) para dar el compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (260 mg, 10% en tres etapas). 1H RMN (400 Hz, d ppm): 9.78 (s a, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz), 4.70 (t, J = 3.4 Hz), 4,50 (t, J = 3.6 Hz), 3.80 (m, 2H), .50 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-2.00 (m, 4H). 19F RMN: -65 ppm; EM: 317 (M+).
A una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (0.419 g, 0.99 mmoles, 1.2 equiv.) en CH2Cl2 (20 mi) se le añadió una solución de 7-(4- hidroxi-butoxi)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.26 g, 0.82 mmoles) en THF (8 mi). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió Et20 (100 mi) para diluir la mezcla de reacción. La reacción se interrumpió con NaHC03 acuoso (20 mi) que contenía Na2S203 (0.91 g, 5.74 mmoles, 7 equiv.). Después de la extracción con EtzO (3 x 50 mi), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el aldehido bruto en forma de un sólido amarillo pálido. A una solución del aldehido bruto en 1 ,2-dicloroetano (20 mi) se le añadieron monoclorhidrato de 1-naftalen-1-il-p¡peracina (0.286 g, 1.15 mmoles, 1.4 equiv.), Et3N (0.21 mi, 1.56 mmoles, 1.9 equiv) y NaBH(OAc)3 (0.241 g, 1.15 mmoles, 1.4 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua y NaHC03 saturado. Después de la extracción con CH2CI2 (3 x 50 mi), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 2%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (200 mg, 50% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, d ppm): 9.05 (s a, 1 H), 8.20 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.50 (m, H), 7.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, H), .40 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.50 (c, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 (s a, 4H), 2.80 (s a, 4H), .60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). 19F RMN: -65,6 ppm. EM: 511 (M+).
Análisis elemental calculado para C28H29F3 4O2: C, 65.88; H, 5.69; N, 10.98. Encontrado: C, 66.08; H, 5.89; N, 10.67.
EJEMPLO D12 Síntesis de 7-f5-r4-(2,3-D¡cíoro-fenin-piperacin-1-¡ll-pent¡l}-3.3-dimetil-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster metílico del ácido 3-[6-cloro-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroxi-2,2-dimet¡l-propiónico, como se indica a continuación: A una solución agitada de cloruro de oxalilo (11.0 g, 87.0 mmoles) en CH2CI2 (180 mi) a -60°C se le añadió gota a gota una solución de DMSO (12.9 mi, 182 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) a velocidad rápida. La solución resultante se agitó durante 5 min y después se añadió gota a gota una solución de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (10.0 g, 75.6 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) durante 10 min. Después, la mezcla turbia se agitó durante 15 min, momento en el que se añadió gota a gota trietilamina (52 mi, 380 mmoles), manteniendo la temperatura a o por debajo de -50°C. Después de agitar durante 5 min, la mezcla se dejó calentar a TA y después se añadió agua (200 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con HCI 1 M (100 mi), agua (100 mi), solución saturada de NaHC03 (100 mi), agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío hasta que sólo quedó un pequeño volumen de CH2CI2, para minimizar la pérdida del producto volátil. El producto bruto se purifico por destilación al vacío produciendo el producto deseado éster metílico del ácido 2)2-d¡metil-3-oxopropiónico (8.1 g, 83%, 89°C, aproximadamente 80 mmHg). 1H RMN (CDCI3) d 9.67 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). A una solución agitada de N-(6-cloro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (12.0 g, 56.6 mmoles) en THF (180 mi) a -78°C se le añadió gota a gota /7-butíl litio (95.0 mi, 153 mmoles, 1.6 M en hexanos). Después de completarse la adición, la mezcla se calentó a -20°C y se agitó a esta temperatura durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió, mediante una cánula, a una solución agitada de éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-oxopropiónico (14.7 g, 130 mmoles) en THF (50 mi) a -78°C. Después de agitar durante 2 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de NH4CI, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se calentó a TA. La capa orgánica se retiró y se lavó con agua (50 mi), NaHC03 saturado (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 90:10 a 50:50 de hexanos/acetato de etilo) para producir el primer compuesto intermediario (10.7 g, 55%) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d 8.77 (s a, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); EM (ESI) m/z 343 [C16H23CIN204 + H]+. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-cloro-4- hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: Se disolvió parcialmente éster metílico del ácido 3-[6-cloro-2- (2(2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-il]-3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico (2.0 g, 5.8 mmoles) en una mezcla de HCI 3 M y dioxano (1 :1 , 120 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 min, se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y una solución saturada de NaHC03 (100 mi). La capa acuosa se retiró y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 80:20 a 40:60 de hexanos/acetato de etilo) para producir el segundo compuesto intermediario (0.85 g, 65%) en forma de un sólido espumoso amarillo pálido. 1H R N (CDCI3) d 7.78 (s a, 1 H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2. 2 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); EM (ESI) m/z 227 [doHuCINaOs + H]+; Análisis calculado para CioHnCI 202: C, 52.99; H, 4.89; N, 12.36; Cl, 15.64. Encontrado: C, 53.17; H, 4.88; N, 12.27; Cl, 15.63. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-cloro-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-cloro-4-hidrox¡-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2- ona (0.71 g, 3.14 mmoles) en TFA (10 mi) se le añadió trietilsilano (1.5 ml, 9.7 mmoles, 3.1 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaHCÜ3 saturado y salmuera y se concentró para dar un sólido. El sólido se trituró con hexanos y se filtró para dar el tercer compuesto intermediario, (520 mg, 80%). EM: ESÍ: m/z: 210.98 (Masa Exacta: 210.06). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(5-cloro-pent-1-en¡l)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 7-cloro-3,3-dimetil-3,4-d¡hidro-1H-[1 (8]naftiridin-2-ona (520 mg, 2.47 mmoles), ácido 5-cloro-pent-1-enil-borónico (769 mg, 5.2 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.14 g, 0.12 mmoles, 5% en moles) y Na2C03 (262 mg, 2.47 mmoles). Se añadieron DME (20 ml) y H2O (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 11 h. La reacción se enfrió a TA y se agitó durante una noche. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y H20 (50 ml). La capa orgánica se lavó con H2O, NaHCÜ3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (S¡02, EtOAc del 5 al 35%/Hexanos) produjo el cuarto compuesto intermediario (560 mg, 82%). EM: ESI: m/z: 279.12 (Masa Exacta: 278.12). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fen¡l)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(5-Cloro-pent-1-enil)-3,3-dimetil-3,4-dÍhidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.55 g, 1.98 mmoles) en CH3CN (50 mi) se le añadieron 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.63 g, 2.37 mmoles), K2CO3 (0.87 g, 6.34 mmoles) y Nal (0.35 g, 2.37 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (Biotage 25M, de CH2CI2 a MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto contaminado con una pequeña cantidad del compuesto cloro de partida. La repurificación por cromatografía líquida (Biotage 25M, de EtOAc a MeOH al 5%/EtOAc) produjo el quinto compuesto intermediario puro (640 mg, 68%). EM: ESI: m/z: 473.34 (Masa Exacta: 472.18). Un frasco Parr se cargó con PtO2 (0.12 g) y se añadió EtOAc (25 mi) en una atmósfera de N2. El catalizador se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) (344.737 kPa) durante 10 mi'n y se añadió una suspensión de 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)^iperacin-1-il]-pent-1-enil}-3,3-dimetil-3,4-dihid [ ,8]naftiridin-2-ona (0.54 g, 1.15 mmoles) en EtOAc (125 mi). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) (344.737 kPa) durante 1.5 h. La reacción se filtró a través de Celite lavando con MeOH y el filtrado se concentró para dar un residuo oleoso. Se añadieron hexanos y la mezcla se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.54 g, 99%). EM: ESI: m/z: 475,32 (Masa Exacta: 474.20).
EJEMPLO D13 Síntesis de 7-f4-f4-(2,3-D¡cloro-fenil)-piperac¡n-1-in-butoxi)-3,3-dimet¡l- 3.4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-cloro-3,3- dimetil-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona, como se indica a continuación: A una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (5.61 g, 13.23 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) se le añadió una solución de 7-cloro-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.82 mmoles) en CH2CI2/THF (40 ml/10 ml) mediante una cánula. La reacción se agitó a TA durante 2 horas. Después de completarse, se añadió una mezcla 1 :1 de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (75 ml), seguido de Et20. La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se extrajo con una mezcla de EtOAc/EÍ20 (1 :2). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (1.96 g, 98%). EM: APCI: M+1 : 225.1 (Masa Exacta: 224.04). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-(4-bencilox¡-butoxi)-3,3-dimetil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2,4-diona, como se indica a continuación: A una solución de 4-benciloxi-butan-1-ol (4.7 ml, 26.70 mmoles) en THF seco se le añadió KOlBu (1 M en THF, 25.3 ml, 25.34 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió a una solución de 7-cloro-3,3-dimetil-1H-[1 ,8]naftiridin-2,4-diona (1.5 g, 6.67 mmoles) en THF seco. La reacción se agitó a TA durante 1 hora. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con aHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida sobre gel de sílice (EtOAc al 10-40%/Hexanos) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite incoloro (2.25 g, 91%). EM: APCI: M+1 : 369.5 (Masa Exacta: 368.17). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butoxi)-3,3-dimetil-3,4-díhidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó 7-(4-benciloxi-butoxi)-3,3-dimetil- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (2.26 g, 6.13 mmoles) usando Pd al 20%/C (0.25 g) en THF durante 1 hora. Se obtuvo una mezcla del compuesto del título y 4-hidroxi-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona. La mezcla se filtró y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía líquida sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100%/Hexanos) dio el tercer compuesto intermediario (0.321 g, 19%). EM: APCI: M+1: 265.1 (Masa Exacta: 264.15). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (0.693 g, 1.63 mmoles) en CH2CI2 seco (5 mi) se le añadió una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,3-dimetil-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.287 g, 1.08 mmoles) en CH2CI2 seco (5 mi) mediante una cánula. La reacción se agitó a TA durante 7 horas. Se añadió una mezcla 1 :1 de NaHCO3 saturado y Na2S2O3 saturado (30 mi) seguido de E.2O. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se extrajo con Et20/EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró para producir el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.268 g, 1.02 mmoles, 94%). EM: APCI: M+1 : 261.0 (Masa Exacta: 263.13). A una solución de 4-(6,6-dimetil-7-oxo-5,617,8-tetrahidro- [1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-but¡raldehído (0.250 g, 0.953 moles) en DCE (6 mi) se le añadió clorhidrato de 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.255 g, 0.953 moles) seguido de Et3N (0.27 mi, 1.90 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos a TA y se añadió NaBH(OAc)3 (0.282 g, .33 mmoles). La reacción se agitó durante 2.5 h y se interrumpió con NaHC03 saturado y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida sobre gel de sílice (MeOH a! 0-5%/CH2CI2) dio una espuma (0.214 g, 0.443 mmoles, 46%). La espuma se disolvió en Et20 y se trató con ácido maleico para dar un sólido blanco. EM: APCI: M+1 : 477.1 (Masa Exacta: 476.17).
EJEMPLO D14 Síntesis de 7-f4-r4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi>-3.3-dimetil- 1 ?-? .81naftiridin-2.4-diona Se produjo un primer compuesto intermediario, 3,3-dimetil-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butox¡]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2,4-diona, como se indica a continuación: A una solución de 4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butan-1-ol (1.93 g, 11.07 mmoles) en THF seco (4 mi) se le añadió KO¾u (1 en THF, 10.5 mi, 10.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió a una solución de 7-cloro-3,3-dimetil-1H-[1,8]naftiridin-2,4-diona (0.621 g, 2.76 mmoles) en THF seco (5 mi). La reacción se agitó a TA durante 1 hora. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida sobre gel de sílice (EtOAc al 10-40%/Hexanos) dio el primer compuesto intermediario en forma de un aceite anaranjado (0.89 g, 2.40 mmoles, 88%). EM: APCI: M+1 : 363.1 (Masa Exacta: 362.18). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,3-dimetil-1H-[1,8]naftiridin-2,4-diona, como se indica a continuación: A una solución de 3,3-dimetil-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-1H-[1 ,8]naftiridin-2,4-diona (1.22 g, 3.37 mmoles) en EtOH (15 mi) se le añadió PPTS. La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía líquida sobre gel de sílice (EtOAc al 30-70%/Hexanos) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.373 g, 40%). EM: APCI: M+1: 279.1 (Masa Exacta: 278.13). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 4-(6,6-dimetil-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-ilox¡)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (2.256 g, 5.31 mmoles) en CH2CI2 seco (5 mi) se le añadió una solución de 7-(4-hidroxi- butoxiJ-S.S-dimetil-IH-n.Slnaftiridin^^-diona (0.37 g, 1.30 mmoles) en CH2CI2 seco (5 mi) mediante una cánula. La reacción se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió una mezcla 1 :1 de NaHC03 saturado y aaSaCb saturado (40 mi), seguido de Et20. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se extrajo con Et20/EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO.j y se concentró para producir el tercer compuesto intermediario en forma de una película amarilla (0.52 g, 1.22 mmoles, 65%). EM: APCI: M+1: 277.1 (Masa Exacta: 276.11). A una solución de 4-(6,6-dimetil-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.520 g, 1.88 mmoles) en DCE (6 mi) se le añadió clorhidrato de 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.503 g, 1.88 mmoles) seguido de EtsN (0.53 mi, 3.76 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos a TA y se añadió NaBH(OAc)3 (0.56 g, 2.60 mmoles). La reacción se agitó durante 2.5 h y se interrumpió con NaHC03 saturado y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida sobre gel de sílice (MeOH al 0-5%/CH2CI2) dio un sólido blanco (0.277 g, 0.564 mmoles, 30%). EM: APCI: M+1: 491.1 (Masa Exacta: 490.15).
EJEMPLO D15 Síntesis de 7-{4-r4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi>-4-hidroxi-3,3- dimetil-3.4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona A una solución de 7-{4-[4-(2,3-dicloro-fen¡l)-piperacin-1-il]-butox¡}-3,3-dimetil-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2,4-d¡ona (0.132 g, 0.268 mmoles) en THF (2 mi), enfriada a 0°C, se le añadió NaBH4 (0.013 g, 0.335 mmoles). La reacción se calentó a TA y se agitó durante 3 horas. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.095 g, 0.192 mmoles, 57%). EM: APCI: M+1 : 493.1 (Masa Exacta: 492.17).
EJEMPLO D 6 Síntesis de 4.4-Dimetil-7-r4-f4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxn-3,4- dihidro-1 ?-? ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, (6-amino-piridin-2-il)-amida del ácido 3-metil-but-3-enoico, como se indica a continuación: Se disolvió 4,4-diaminopiridina (70 g, 0.641 moles) en 2100 mi de THF en un matraz de 4 bocas de 5 l equipado con agitador mecánico, tubo de entrada de 2 y un embudo de adición de 500 mi. Al matraz de reacción se le añadió E¼N (447 mi, 5 equiv.). Se diluyó cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (76 g, 0.641 moles) con 700 mi de THF y esta solución se añadió gota a gota al matraz de reacción. La exotermia moderada observada se controló con un baño de hielo/agua para mantener la temperatura <15°C. Después de completarse la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de N2 durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió CH2CI2. La solución de CH2CI2 se lavó con H20 y la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando una fase de gradiente móvil de EtOAc al 10%-30% en hexanos. Todas las fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite. El análisis de RMN del producto indicó que el producto era una mezcla 1 :1 de 2 isómeros, el isómero alfa beta insaturado y el beta gamma insaturado, dando como resultado el primer compuesto intermediario (90.0 g, 0.47 mol, 73%). EM: APCI: M+1 : 192.0 (Masa Exacta: 191 .1 1 ). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-amino-4,4-dimetil-S^-dihidro-I H-tl.ejnaftiridin^-ona, como se indica a continuación: Se disolvió (6-amino-piridin-2-il)-amida del ácido 3-metil-but-3-enoico (49.2 g, 0.26 moles) en 500 mi de CH2CI2 en un matraz de 3 bocas de 1000 mi equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 125 mi y un termopar. Mientras se agitaba, al matraz se le añadió gota a gota MeSOsH (50 mi, 0.78 moles). Se controló la exotermia después de la adición para mantener una temperatura <20°C mediante un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó en agitación durante 15 minutos. Se suspendió AICI3 (274 g, 2.08 moles) en 1500 mi de CH2CI2 en un matraz de 4 bocas de 5 I equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 1000 mi, tubo de entrada de N2 y un termopar. A esta suspensión se le añadió gota a gota la solución de amida. La exotermia de la adición se controló de nuevo para mantener una temperatura <20°C con un baño de hielo/agua. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción había consumido todo el isómero beta gamma insaturado y se consideró completa. La mezcla de reacción se añadió lentamente a hielo como un inactivador inverso. La mezcla inactivada se llevó a pH 8-10 con KOH 2 N. Las sales precipitaron de la solución y saturaron la fase acuosa. La suspensión se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo dos veces con 100:8:1 de CH2CI2:EtOH:NH4OH. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta que se obtuvo un sólido bruto. El sólido se trituró con EtOAc y se filtró. Los sólidos resultantes fueron el segundo compuesto intermediario puro (22.4 g, 0.117 mol, 46%). EM: APCI: M+1 : 192.2 (Masa Exacta: 191.11). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: Se enfrió HF-piridina (100 mi) a -42°C en un frasco de HDPE de 1000 mi usando un baño de hielo seco en CH3CN. Mientras se agitaba vigorosamente, se añadió en porciones 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (24.6 g, 0.129 moles) para controlar la exotermia. Después de la adición, se añadió en porciones NaN02 (8.9 g, 0.1291 moles). Se observaron exotermias significativas para las dos adiciones. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo en un frasco de HDPE de 4 I lleno de hielo. Después, la suspensión acuosa se neutralizó usando KOH 2 N. La solución acuosa resultante se extrajo 3 veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad. El exceso de piridina se destiló azeotrópicamente con heptano. El producto se secó al vacío (2 mm Hg) durante 3 h. Se aisló el tercer compuesto intermediario en forma de un polvo blanco (23.06 g, 0.119 mol, 92%). EM: APCI: M+1 : 195.1 (Masa Exacta: 194.09). Se combinaron 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (247 mg, 1.272 mmoles), 4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butan-1-ol (365 mg, 1.285 mmoles) y t-butóxido sódico (367 mg, 3.82 mmoles) en un matraz secado de 3 bocas en una atmósfera de N2. Se añadió NMP y la solución se calentó en un baño de aceite a 70°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido que se recogió se suspendió en CH2CI2 y acetato de etilo y se purificó por cromatografía líquida (MPLC, gradiente de CH2CI2 al 100% a acetato de etilo al 100%) para dar el compuesto del título en forma de una espuma (280 mg, 0.610 mmoles, 48%). EM: APCI: M+1 : 459.2 (Masa Exacta: 458.27).
EJEMPLO D17 Síntesis de 7-f4-r4-í2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi)-4,4-dimetil- 3.4-dihidro-1 ?-G1.81naft¡rid¡n-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butox¡)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: La 7-fluoro-4,4-dimetil-3J4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (5.09 g, 26.2 mmoles) y butano-1.4-diol (11.81 g, 131.0 mmoles) se combinaron en un matraz secado de 2 bocas en una atmósfera de N2. Se añadió NMP (50 mi) y la solución se calentó en un baño de aceite a 70°C durante una noche. La reacción se enfrió a TA y se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido que se formó se recogió y se trituró en acetonitrilo para dar el compuesto del título en forma de un polvo castaño (1.72 g). Las aguas madre se extrajeron con CH2CI2, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se purificó por MPLC (gradiente de CH2CI2 al 100% a acetato de etilo al 100%). El compuesto se aisló en forma de una mezcla con subproductos de diol. El compuesto del título se formó en forma de cristales transparentes (1.09 g) después de la recristalización en acetonitrilo y se obtuvieron otros 340 mg de una segunda recristalización. Los productos se combinaron para dar un total de 3.15 g del primer compuesto intermediario (11.9 mmoles, 45.5%). EM: APCI: M+1 : 265.1 (Masa Exacta: 264.15). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(5,5-dimetil-7-0X0-5,6, 7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehídol como se indica a continuación: Se disolvió 7-(4-hidroxi-butoxi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (1.72 g, 6.51 mmoles) en acetato de etilo (50 mi, solución 0.14 M) y se añadió IBX (13 g, 46.4 mmoles). La suspensión se sumergió en un baño de aceite mantenido a 80°C y se agitó vigorosamente con un condensador. Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido castaño (1.62 g, 6.18 mmoles, 95%). EM: APCI: M+1 : 263.1 (Masa Exacta: 262.13). Las naftiridinonas de los Ejemplos D17-D25 se sintetizaron en un formato de biblioteca combinatoria por aminación reductora de los materiales de partida de piperacina apropiados con 4-(5,5-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo H7. Los productos finales se transformaron en sales clorhidrato por tratamiento con una solución de HCI saturado en MeOH. Se aisló el compuesto del título (182 mg, 0.381 mmoles, 63.5%).
EM: APCI: M+1 : 477.1 (Masa Exacta: 476.17).
EJEMPLO D18 Síntesis de 4.4-Dimetil-7-(4-f4-(5,6.7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-p¡peracin- 1-¡n-butoxi}-3,4-dih¡dro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de una espuma higroscópica (149 mg, 0.322 mmoles, 53.6%). EM: APCI: M+1: 463.2 (Masa Exacta: 462.30).
EJEMPLO D19 Síntesis de 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxn-4,4-dimetil-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftir¡din-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (158 mg, 0.352 mmoles, 58.7%). EM: APCI: M+1: 449.2 (Masa Exacta: 448.28).
EJEMPLO D20 Síntesis de 7-{4-r4-(2-Cloro-3-metil-fenil)-piperac¡n-1-in-butoxi}-4,4- dimetil-3,4-dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de una espuma higroscópica (159 mg, 0.349 mmoles, 58.1%). EM: APCI: M+1: 457.2 (Masa Exacta: 456.23).
EJEMPLO D21 Síntesis de 7-l"4-r4-(3-Cloro-2-metil-fenil)-piperacin-1-in-butoxi>-4,4- dimetil-3.4-dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de una espuma higroscópica (144 mg, 0.315 mmoles, 52.5%). EM: APCI: M+1: 457.2 (Masa Exacta: 456.23).
EJEMPLO D22 Síntesis de 7-{4-r4-(6-Cicloprop¡l-p¡ridin-2-il)-p¡peracin-1-¡ll-butoxi>-4.4- dimetil-3.4-dihidro-1 ?-G1.81naft¡ridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (143 mg, 0.318 mmoles, 53.0%). EM: APCI: M+1: 450.2 (Masa Exacta: 449.28).
EJEMPLO D23 Síntesis de 7-f4-r4-f2-Etil-fenil)-piperacin-1-in-butoxi}-4,4-dímetn-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (144 mg, .330 mmoles, 55%). EM: APCI: M+1 : 437.2 (Masa Exacta: 436.28).
EJEMPLO D24 Síntesis de 7-f4-f4-(2-lsobutoxi-feníl)-piperacin-1 -il1-butoxi}-4,4-dimetil- 3.4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de la sal clorhidrato (237 mg, 0.458 mmoles, 60.1%). EM: APCI: M+ : 481.2 (Masa Exacta: 480.31).
EJEMPLO D25 Síntesis de 7-{4-r4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-4,4-dimetil- 3.4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de la sal clorhidrato (213 mg, 0.423 mol, 55.5%). EM: APCI: M+1: 467.3 (Masa Exacta: 466.29).
EJEMPLO E1 Síntesis de 7-{4 4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -in-butoxi)-6-metíl-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-benciloxi-3-metil-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de alcohol bencílico (4.3 mi, 41.4 mmoles, 2.3 equiv.) en DMF (15 mi) se le añadió en porciones NaH (1.5 g, 54.0 mmoles, 3.0 equiv.). Se liberó gas H2 y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a TA. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente una solución de 7-cloro-3-met¡l-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona (3.5 g, 18.0 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (40 mi) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100°C, se enfrió y se añadió agua hasta que todos los sólidos habían precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (3.75 g, 78%). p.f.: 220-221°C; 1H RMN: (400 MHz, CDCI3) d 9.55 (s a, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.45-7.35 (m, 6H), 6.65 (d, 1 H), 5.40 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). EM: ES+ 267.02 (M+H)+, masa exacta: 266.11. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-benciloxi-2-(4-benciloxi-butoxi)-3-metil-[1 ,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una mezcla agitada de 7-benciloxi-3-metil-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (2.5 g, 9.4 mmoles, 1.0 equiv.), trifenilfosfina (7.4 g, 28.2 mmoles, 3.0 equiv.) y 4-benciloxibutanol (4.9 mi, 28.2 mmoles, 3.0 equiv.) en THF (250 mi) se le añadió gota a gota DEAD (4.5 mi, 28.2 mmoles, 3.0 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se inactivo con MeOH (10 mi). Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 25%/hexanos) para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite viscoso amarillo pálido (1.27 g, 32%). 1H R N: (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.50- 7.25 (m, 10H), 6.85 (d, 1 H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). EM: ES+ 429.07 ( +H)+, masa exacta. 428.21. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butoxi)-6-metil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-benciloxi-2-(4-benciioxi-butoxi)-3-metil- [1 ,8]naftiridina (1.25 g, 2.92 mmoles) en THF (20 mi) y MeOH (100 mi) se le añadió Pd al 10%-C (1.0 g) y la mezcla se hidrogenó a 40 psi (275.790 kPa) durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite aclarando con MeOH y CH2CI2. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 10%/EtOAc) para producir el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido brillante blanco (0.55 g, 76%). p.f.: 118-119°C; 1H RMN: (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (s a, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.30 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H). EM: ES+ 251.02 (M+H)+, masa exacta: 250.13. A una solución transparente del reactivo de Dess-Martin (0.90 g, 2.12 mmoles, 1.3 equiv.) en CH2CI2 (40 mi) se le añadió 7-(4-hidroxi-butoxi)-6-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (0.40 g, 1.6 mmoles, 1.0 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas. La TLC indicó la presencia de una pequeña cantidad de material de partida y, por lo tanto, se añadió más reactivo de Dess-Martin (0.1 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se vertió en una solución saturada de NaHC03 que contenía Na2S203 (2.0 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El aldehido bruto se disolvió en DCE y se añadieron monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofen¡l)piperacina, Et3N y NaBH(OAc)3. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna (MeOH al 10%/EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.51 g, 54%). p.f. 138-139°C; 1H RMN: (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (s a, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.95 (m, 1 H), 4.25 (t, 2H), 3.10 (s a, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.65 (s a, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 4H). EM: ES+ 463.11 (M+H)+, masa exacta: 462.16.
EJEMPLO E2 Síntesis de 6-Metil-7-r4-(4-naftalen-1-íl-piperac¡n-1-il)-butoxn-3,4-dlhidro- 1H-ri.8lnaftiridin-2-ona A una solución transparente del reactivo de Dess-Martin (1.40 g, 3.3 mmoles, 1.3 equiv.) en CH2CI2 (200 mi) se le añadió 7-(4-hidroxi-butoxi)-6-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.5 g, 2.2 mmoles, 1.0 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 4 horas. La TLC confirmó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se vertió en una solución saturada de NaCÜ3 que contenía Na2S203 (3.0 g). La mezcla se agitó y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El aldehido bruto se disolvió en DCE y se añadieron monoclorhidrato de 1- naftalen-1-il-piperacina (0.76 g, 3.08 mmoles, 1.4 equiv.), Et3N (0.5 ml, 1.7 equiv.) y NaBH(OAc)3 (0.65 g, 3.08 mmoles, 1.4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCÜ3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna (MeOH al 5%/EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.40 g, 41 %). p.f.: 76-78°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.58-7.38 (m, 5H), 7.25 (s, 1 H), 7.05 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.30-3.10 (s a, 4H), 2.82-2.65 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.88-1.35 (m, 6H). EM: ES+ 445.41 (M+H)+, masa exacta: 444.25.
EJEMPLO E3 Síntesis de 7-{4-[4-(2,3-D¡cloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butox¡}-6-f luoro-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-(4-benciloxi-butoxi)-2-cloro-5-fluoro-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: A una solución de 4-benciloxi-1-butanol (19.44 g, 108 mmoles) en THF (200 ml) enfriada a -40°C se le añadió KOlBu 1 en THF (108 mi, 108 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 min a -10°C y después se añadió a una solución de 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotinonitrilo (20.0 g, 105 mmoles) en THF (300 mi) enfriada a -70°C durante 25 min. La mezcla se volvió de un color amarillo pardusco con alguna turbidez. La reacción se dejó calentar a TA durante 2 h. El THF se evaporó y el residuo se diluyó con Et20. La mezcla se lavó con agua, salmuera, ácido cítrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta que se obtuvo un aceite. El aceite se disolvió en Et20/hexanos y se enfrió en un frigorífico durante una noche. Se formó un sólido cristalino que se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (17.0 g). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage 40L, EtOAc al 0-6%/Hexanos) para dar más cantidad del primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (total de 26.9 g, 80.4 mol, 77%). EM: APCI: M+1 : 335.1 (Masa Exacta: 334.09). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-azido-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: A una solución de 6-(4-Benciloxi-butoxi)-2-cloro-5-fluoro-nicotinonitrilo (20.0 g, 60.0 mmoles) en DMF (40 mi) se le añadió azida sódica (4.27 g, 65.7 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante una noche. La mezcla se vertió en Et2Ü y se lavó con agua y salmuera. La solución de Et20 se pasó a través de una columna de gel de sílice Biotage 12M, se secó sobre MgS04 y carbón y se concentró para dar un aceite (19.67 g). La recristalización en Et20/MeOH dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido (17.24 g, 50.5 mmoles, 84%). EM: APCI: M+1 : (Masa Exacta: 341.13). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-amino-6-(4- benciloxi-butoxi)-5-fluoro-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: A una solución de 2-azido-6-(4-benci!oxi-butoxi)-5-fluoro-nicotinonitrilo (17.2 g, 50.4 moles) en MeOH (450 mi) se le añadió hexametildisiltiano (19.0 g, 106.5 mmoles). La reacción expulsó un gas y se formó un precipitado después de 15 min. La reacción se agitó durante una noche a TA y después se filtró para retirar el azufre precipitado. La mezcla se concentró y después se disolvió de nuevo en Et.20. La mezcla se filtró de nuevo para retirar el azufre precipitado adicional. El filtrado se concentró y se recristalizó en MeOH/hexanos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano/MeOH y se secó para dar el tercer compuesto intermediario (13.74 g, 43.57 mmoles, 86%). EM: APCI: M+1: 316.4 (Masa Exacta: 315.14). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-piridina-3-carbaldehído, como se indica a continuación: A una solución de 2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-nicotinonitrilo (7.25 g, 23.0 mmoles) en THF (40 mi) enfriada a 0°C se le añade DIBALH (1 M en THF, 69 mi, 69 mmoles). La reacción se completó después de 5 min. Se añadió muy lentamente HCI 2 N enfriado (exotermia fuerte) para interrumpir la reacción. La mezcla forma un.material gelatinoso rojo. Se añadió EÍ20 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y NaHC03 saturado y después se filtró a través de Celite. Aún puede haber algo de producto de aluminio complejado, de manera que la solución orgánica se lavó de nuevo con HCI 2 N, salmuera, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario bruto en forma de un aceite anaranjado (5.23 g, 16.4 mmoles, 71%). EM: APCI: M+1 : 319.2 (Masa Exacta: 318.14). Se produjo un quinto compuesto intermediario, éster etílico del ácido 3-[2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-piridin-3-il3-acrílico, como se indica a continuación: A una solución de 2-amino-6-(4-benciloxi-butox¡)-5-fluoro-piridina-3-carbaldehído (5.23 g, 16.4 mmoles, bruto a partir de la reacción anterior) en THF (50 mi) se le añadió (carbetoximetileno)trifenilfosforano (5.72 g, 16.43 mmoles) y la solución se calentó a 67°C durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía líquida (Biotage 65M, EtOAc al 0- 0%/CH2CI2) para dar el quinto compuesto en forma de un sólido amarillo (73%). EM: APCI: M+1: 389.4 (Masa Exacta: 388.18). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 7-(4-benciloxi-butoxi)-6-fluoro-3,4-dihidro- H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-[2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-piridin-3-il]-acrílico (7.18 g, 18.5 mmoles) en una atmósfera de H2 (4300 psi) (29647.45 kPa) usando Ni-Ra (2 g) en MeOH (100 mi). La reacción se filtró y se concentró. La EM indicó que el doble enlace se había reducido y que algo del material se había ciclado. El material se suspendió en 'PrOH y se añadió ácido p-toluensulfónico hidrato (0.41 g). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min. Se añadió NaHC03 saturado y la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre Et2O y agua. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite amarillo que solidificó. La recristalización en Et20/hexano produjo el sexto compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido. E : APCI: M+1 : 345.1 (Masa Exacta: 344.15). Se produjo un séptimo compuesto intermediario, 6-fluoro-7-(4- hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó 7-(4-benciloxi-butox¡)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona (4.79 g, 13.9 mmoles) en una atmósfera de H2 usando Pd al 20%/C (1.0 g) en EtOH (100 mi). La reacción se filtró y se concentró para dar una suspensión. Se añadió Et20 y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró y el procedimiento se repitió para dar el séptimo compuesto intermediario en forma de un sólido (3.2 g, 13.0 mmoles, 91%). EM: APCI: M+1 : 255.1 (Masa Exacta: 254.11 ). Se produjo un octavo compuesto intermediario, 4-(3-fluoro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehido, como se indica a continuación: A una solución de cloruro de oxalilo (1.78 g, 14.0 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) enfriada a -70°C se le añadió una solución de DMSO (2.15 g, 27.6 mmoles) en CH2CI2 (1.5 mi) durante 4 min. La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió una solución de 6-fluoro-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (3.1 g, 12.0 mmoles) en DMSO (4,5 mi) y CH2CI2 (44 mi) enfriada a -50°C durante 5 min. La mezcla se agitó durante 10 min a -70°C y solidificó. La reacción se calentó a -30°C y se añadió trietilamina (8.9 mi, 63.8 mmoles) dando como resultado una suspensión agitable. La reacción se calentó a TA durante 30 min. La mezcla se añadió a agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera diluida, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite. El residuo se repartió entre Et20 y ácido cítrico acuoso (pH 4.5). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso diluido y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el octavo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (1.89 g) que se usó directamente en la siguiente reacción. EM: APCI: M+ : 253.2 (Masa Exacta: 252.09). A una suspensión de clorhidrato de 1 -(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.80 g, 3.0 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (10 mi) se le añadió trietilamina (0.61 mi, 6.0 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min a TA y se añadió 4-(3-fluoro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 8] nafti rid i ?-2-i loxi )-butiraldehído (0.76 g, 3.0 mmoles) como una suspensión en 1 ,2-dicloroetano (5 mi). La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió NaBH(OAc)3 (0.89 g, 4.2 mmoles) en forma de un sólido. La reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se vertió en EtOAc/dicloroetano y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso (pH 4.5) y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta que se obtuvo una suspensión. Se añadió Et20 y el sólido se recogió por filtración. La purificación por cromatografía líquida (Biotage 40S, gradiente de CH2CI2 a MeOH al 0%/CHCI3) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (738 mg, 1.58 mmoles, 53%). MS: APCI: M+1: 467.3 (Masa Exacta: 466.13).
EJEMPLO E4 Síntesis de 6-Fluoro-7-r4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxn-3.4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se preparó por aminación reductora de 4-(3-fluoro-7-oxo-5J6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído con clorhidrato de 1 -naftalen-1 -il-piperacina de acuerdo con el procedimiento anterior. EM: APCI: M+1 : 449.1 (Masa Exacta: 448.23).
EJEMPLO E5 Síntesis de 6-Fluoro-7-r4-(4-índan-4-il-piperac¡n-1-¡l)-butoxi1-3.4-dihidro- 1H-p1,81naftiridin-2-ona El compuesto del título se preparó por aminación reductora de 4-(3-fluoro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído con 1-indan-4-il-piperacina de acuerdo con el procedimiento anterior. EM: APCI: M+1: 439.2 (Masa Exacta: 438.24).
EJEMPLO E6 Síntesis de 6-Cloro-7-r4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxn-3,4-dihidro- 1H-M,81naftirid¡n-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-cloro-7-(4- hidroxi-butoxi)-3,4-dih¡dro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.46 mmoles) en D F (17 mi) se le añadió NCS (1.24 g, 9.31 mmoles). La solución se agitó a TA durante 1 hora. No se produjo reacción, por lo que la mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-5%/CH2Cl2) dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanquecino (0.71 g, 2.62 mmoles, el bajo rendimiento se debió a los contratiempos de la cromatografía). E : APCI: M+1: 271.0 (Masa Exacta: 270.08). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(3-cloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftirid¡n-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una suspensión del reactivo de Dess-Martin (1.67 g, 3.93 mmoles) en CH2CI2 (6 mi) se agitó durante 30 min y se añadió una solución de 6-cloro-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (0.71 g, 2.62 mmoles) en CH2CI2 (5 ml)/THF (15 mi) mediante una cánula. La mezcla de reacción se hizo homogénea y se volvió amarilla. La reacción se agitó a TA durante 6 h. Se añadió una mezcla 1 :1 de NaHC03 saturado y Na2S2O3 saturado y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido amarillo (0.74 g, pureza aproximada 80%, usado en bruto en la siguiente reacción). EM: APCI: M+1 : 269.0 (Masa Exacta: 268.06). A una solución de 4-(3-cloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (400 mg, aproximadamente 1.49 mmoles, bruto de la reacción anterior) en DCE (7 mi) se le añadió clorhidrato de 1-naftalen-1-il-piperacina (370 mg, 1.49 mmoles) seguido de Et3N (0.42 mi, 2.98 mmoles). La solución se agitó durante 15 min y se añadió NaBH(OAc)3 (410 mg, 1.94 mmoles) en forma de un polvo. La reacción se agitó a TA durante 2 h y se interrumpió con NaHC03 saturado y H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-3%/CH2CI2) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (324 mg, 0.697 mmoles, 47%). Se añadió Et2O y la espuma se convirtió en un sólido blanco después de 5 minutos de agitación. El sólido se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco. EM: APCI: M+1: 465.2 (Masa Exacta: 464.20).
EJEMPLO E7 Síntesis de 6-Bromo-7-{4-r4- 2,3-dicloro-fenH)-píperacin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-bromo-7-(4- hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftir¡din-2-ona (2.0 g, 8.46 mmoles) en DMF (18 mi) se le añadió NBS (1.70 g, 9.30 mmoles). La solución se agitó a TA durante una noche. En 2 horas, la reacción se volvió de color púrpura. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-5%/CH2CI2) dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanquecino (2.13 g, 6.76 mmoles, 80%). EM: APCI: M+1 : 315.0, 317.0 (Masa Exacta: 314.03). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(3-bromo-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una suspensión del reactivo de Dess-Martin (3.28 g, 7.74 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) se agitó durante 30 min y se añadió una solución de 6-bromo-7-(4-h¡droxi-butoxi)-3,4-dihidro- H-[1,8]naftiridin-2-ona (1.524 g, 4.84 mmoles) en CH2CI2 (5 ml)/THF (20 mi) mediante una cánula. La mezcla de reacción se hizo homogénea y se volvió amarilla. La reacción se agitó a TA durante 6 h y después se almacenó en el frigorífico durante una noche. Se añadió una mezcla 1:1 de NaHC03 saturado y Na2S203 saturado y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido/aceite amarillo (1.51 g, usado en bruto en la siguiente reacción). EM: APCI: M+1 : 313.0, 3 5.0 (Masa Exacta: 312.01). A una solución de 4-(3-bromo-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.43 g, aproximadamente 1.37 mmoles, bruto de la reacción anterior) en DCE (6 mi) se le añadió clorhidrato de 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (367 mg, 1.37 mmoles) seguido de Et3N (0.38 mi, 2.75 mmoles). La solución se agitó durante 15 min y se añadió NaBH(OAc)3 (407 mg, 1.92 mmoles) en forma de un polvo. La reacción se agitó a TA durante 2 h y se interrumpió con NaHC03 saturado y H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeO al 4%/CH2CI2) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (497 mg, 0.941 mmoles, 69%). EM: APCI: M+1: 527.0, 529.0, 531.0 (Masa Exacta: 526.05).
EJEMPLO E8 Síntesis de 6-Bromo-7-r4-(4-naftalen-1-ii-piperacin-1-in-butoxn-3,4- dlhidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona A una solución de 4-(3-bromo-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (1.11 g, aprox. 3.54 mmoles, en bruto) en DCE (17 mi) se le añadió clorhidrato de 1-naftalen-1-il-piperacina (0.882 g, 3.54 mmoles) seguido de Et3N (1.0 mi, 7.1 mmoles). La solución se agitó durante 15 min y se añadió NaBH(OAc)3 (1.05 g, 4.96 mmoles) en forma de un polvo. La reacción se agitó a TA durante 2 h y se interrumpió con NaHCÜ3 saturado y H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H2O y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2CI2) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (1.37 g, 2.69 mmoles, 76%). La sal HCI se formó disolviendo el compuesto del título (138 mg, 0.27 mmoles) en Et20/CH2CI2 seguido de la adición de HCI 1 N en Et20 (0.3 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (125 mg). EM: APCI: M+1: 509.1 , 5 1.1 (Masa Exacta: 508.15).
EJEMPLO E9 Síntesis de 7-(4-r4-f2.3-D¡cloro-fenil)-piperacin-1»¡n-butoxi>-5-met¡l-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, N-(7-h¡droxi-5- metil-[1 ,8]naftir¡din-2-il)-acetamida, como se indica a continuación: Una suspensión de 7-amino-4-metil-[1 ,8]naftiridin-2-ol (25.6 g, 146 mmoles) en anhídrido acético (375 mi) se calentó a reflujo durante 4.5 horas. La mezcla se filtró en caliente y se lavó con anhídrido acético y Et2Ü. El sólido resultante se secó para dar el primer producto intermediario (28.8 g, 132.6 mmoles, 91%, pureza >95%). Calculado para C-HH-11 N3O2: C, 60.82; H, 5.10; N, 19.34. Encontrado: C, 60.88; H, 5.03; N, 19.39. Se produjo un segundo compuesto intermediario, N-(7-cloro-5-metil-[1,8]naftiridin-2-il)-acetamida, como se indica a continuación: Se suspendió N-(7-hidroxi-5-metil-[1,8]naftiridin-2-il)-acetamida (28.5 g, 131.2 mmoles) en POCI3 (280 mi) y se calentó a reflujo durante 90 min dando una solución oscura. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de la suspensión a un matraz de 3 I que contenía hielo con agitación mecánica (volumen total de 1 I). La mezcla se enfrió y se neutralizó a pH 6.5 usando NaOH acuoso del 15% al 50% para dar un precipitado. La mezcla se filtró durante una noche, se lavó con H20 y se secó para dar un sólido pardo claro (36 g, contiene producto y compuesto desacetilado). El sólido se suspendió en tolueno a reflujo y la mezcla se filtró estando aún caliente. La mayoría de las veces los sólidos insolubles eran principalmente productos secundarios más polares. El filtrado se enfrió para dar un precipitado que se recogió por filtración y se lavó con tolueno para dar el material que estaba enriquecido en el producto deseado. Este sólido se suspendió en CH2CI2 y el material insoluble se recogió por filtración para dar el segundo compuesto intermediario puro. Se recogieron varias extracciones más (total de 18.5 g, 78.5 mmoles, 60%). EM: APCI: M+1 : 236.1 , 238.1 (Masa Exacta: 235.05). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-cloro-5-met.il-[1 ,8]naftiridin-2-ilamina, como se indica a continuación: Se suspendió N-(7-cloro-5-metil-[1 ,8]naftiridin-2-il)-acetamida (1 1.5 g, 48.8 mmoles) en H2S04 al 10% (180 mi). La mezcla se calentó a 110°C durante 2 h y se filtró en caliente para retirar los materiales insolubles minoritarios. Al filtrado se le añadió H20 (180 mi) y se formó un precipitado. La mezcla se calentó de nuevo para dar una solución. El calentamiento se retiró y se añadió NH4OH concentrado con agitación rápida hasta que la mezcla estuvo a pH 10. La mezcla se enfrió y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con H20 y se secó para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (9.24 g, 47.7 mmoles, 98%). p.f. 264-266°C. EM: APCI: M+1 : 194.0, 196.0 (Masa Exacta: 193.04). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-cloro-5-metil-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla de 7-cloro-5-metil-[1 ,8]naftiridin-2-ilamina (13.7 g, 70.7 mmoles) en H2S04 concentrado (55 mi) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota una solución de NaN02 (6.3 g, 92.0 mmoles) en H20 (25 mi). Se añadió más H20 y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La mezcla se vertió en hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H20, EtOH y Et2O y se secó para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un polvo (13.45 g, 69.1 mmoles, 98%). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 7-(4-benciloxi-butll)-5-metil-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una suspensión de NaH al 60% (5.7 g, 144 mmoles, lavada con THF para retirar el aceite) en DMF (80 mi) se le añadió lentamente 4-benciloxi-1-butanol (25.0 g, 137 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C y después se enfrió a TA. Esta mezcla se añadió a una suspensión de 7-cloro-5-metil-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona (12.7 g, 65.3 mmoles) en DMF (40 mi) para dar una solución parda. La mezcla se calentó a 90°C durante 30 min y a 120°C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a TA y se agitó durante una noche. La reacción se vertió en un embudo de decantación y se añadió Et2O seguido de una cantidad mínima de H2O. La fase de éter contenía un exceso de 4-benciloxi-1-butanol. El pH de la capa de DMF/acuosa se ajustó a 11.5 mediante la adición de ácido cítrico 1 N y se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con Et20. El sólido se suspendió de nuevo en H2O (100 mi) y se añadió EtOH (200 mi) para disolver el sólido. La mezcla se filtró a través de celite para retirar los sólidos insolubles. El filtrado se diluyó con H2O (700 mi) y se formó un sólido amarillo pálido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H2O y se secó para dar el quinto compuesto intermediario en forma de un sólido (7.38 g, 21.8 mimóles, 33%). EM: APCI: M+1 : 339.2 (Masa Exacta: 338.16). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butoxi)-5-met¡l-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó 7-(4-benciloxi-butil)-5-metil- H-[1,8]naftiridin-2-ona (7.31 g, 21.6 mmoles) usando Pd al 20%/C (1.0 g) en EtOH (100 mi). El producto precipitó de la solución antes de que se redujera el doble enlace. Se añadió DMF (75 mi) y la mezcla se calentó para disolver los sólidos. Se añadió más Pd al 20%/C (1.0 g) y la hidrogenación se continuó, sin embargo el doble enlace era resistente a la hidrogenación adicional en estas condiciones. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se concentró para dar una suspensión. Se añadió Et2O y el sólido se recogió por filtración y se secó para dar 7-(4-hidroxi-butoxi)-5-metil-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona (4.37 g, 17.6 mmoles, 81%). Se hidrogenó 7-(4-hidroxi-butoxi)-5-metil-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona (3.0 g, 12.08 mmoles) usando Pd al 20%/C en ácido acético ( mi) durante x h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar una mezcla del sexto compuesto intermediario y el correspondiente compuesto aciiado. La mezcla se suspendió en MeOH (30 mi) y H2O (10 mi) y el pH se ajustó a 14 mediante la adición de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se calentó a 45°C. Se añadió ácido acético glacial para llevar el pH a 7.5 y el MeOH se retiró a presión reducida. El sólido resultante se filtró, se lavó con H2O y se secó para dar el sexto compuesto intermediario en forma de un sólido (2.78 g, 11.1 mmoles, 92%). EM: APCI: M+1 : 251.1 (Masa Exacta: 250.13). Se produjo un séptimo compuesto intermediario, 4-(4-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una solución de cloruro de oxalilo (1.57 g, 12.4 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) enfriada a -70°C se le añadió una solución de DMSO (1.90 g, 24.38 mmoles) en CH2CI2 (4 mi) durante 4 min. La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (2.70 g, 11.0 mmoles) en DMSO (8 mi) y CH2CI2 (40 mi) durante 5 min. La reacción se agitó a -70°C durante 10 min y precipitó un sólido. La mezcla se calentó a -50°C durante 5 min y se enfrió de nuevo a -70°C. Se añadió ?¾? (7.9 mi, 56.4 mmoles) y la mezcla se calentó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a H20 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20, ácido cítrico 1 N (2 x) y NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta que se obtuvo una suspensión. Se añadió Et20 y el sólido se recogió por filtración para dar el séptimo compuesto intermediario (2.38 g, 9.59 mmoles, 89%). EM: APCI: M+1: 249.2 (Masa Exacta: 248.12). A una suspensión de clorhidrato de 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.93 g, 3.48 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añadió EtsN (0.96 mi, 6.92 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió una suspensión de 4-(4-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[ ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.86 g, 3.46 mmoles) en dicloroetano (5 mi). Después de 20 min a TA, se añadió NaBH(OAc)3 (1.03 g, 4.85 mmoles) y la reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en CH2CI2 y se lavó con H20, ácido cítrico 1 N, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta que se obtuvo un aceite. Se añadió ??20 y los extractos orgánicos se decantaron de una goma insoluble. El filtrado produjo un sólido cristalino, que se recogió por filtración y se secó. La purificación por cromatografía líquida (gradiente de elución, de CHCI3 al 100% a MeOH al 2%/CHCI3l columna Biotage 40m) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.12 g, 2.44 mmoles, 70%). EM: APCI: M+1 : 463.1 (Masa Exacta: 462.16).
EJEMPLO E10 Síntesis de 5- etil-7-r4-(4-naftalen-1-il-píperacin-1-il)-butoxn-3,4-dihidro- 1H-f1.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se preparó por aminación reductora de 4-(4-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,8 naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído con clorhidrato de 1-naftalen-1-il-piperacina de acuerdo con el procedimiento anterior. EM: APCI: M+1: 445.2 (Masa Exacta: 444.25).
EJEMPLO E11 Síntesis de 5-IVletil-7-^4-f4-(5.6J.8-tetrah¡dro-naftalen-1-il)-piperacin-1-ín butoxi>-3,4-díhidro-1H-ri.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se preparó por aminación reductora de 4-(4-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftlr¡d¡n-2-iloxi)-butiraldehído con 1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina de acuerdo con el procedimiento anterior. EM: APCI: M+1: 450.0 (Masa Exacta: 448.28).
EJEMPLO E12 Síntesis de 7-f4-f4-indan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi1-5-metil-3,4-dihidro-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona El compuesto del título se preparó por aminación reductora de 4-(4-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído con 1 -indan-4-il-piperacina de acuerdo con el procedimiento anterior. EM: APCI: M+1: 435.6 (Masa Exacta: 434.27).
EJEMPLO E13 Síntesis de 7-r4-(4-lndan-4-il-piperacín-1-ll)-butox81-5-trifluorometil-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-(4-benciloxi- butoxi)-2-cloro-4-trifluorometil-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: Una solución de 2,6-dicloro-4-(trifluorometiljniconitrilo (20 g, 83 mmoles) en THF (200 mi) se enfrió a -70°C. De forma separada, una solución de 4- benciloxi-1-butanol (15.41 g, 85.5 mmoles) en THF (150 mi) se enfrió a -40°C, se añadió gota a gota t-butóxido potásico 1 M en THF (85.5 mi) y se dejó que la temperatura alcanzara 10°C durante 15 minutos. La solución preparada de esta manera se añadió a una solución de 2)6-dicloro-4-(trifluorometil)niconitrilo a -70°C durante 2 horas, seguido de calentamiento a 25°C durante 16 horas. El THF se retiró al vacío y el residuo se repartió entre éter y agua. La fase de éter se lavó con ácido cítrico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó hasta que se obtuvo un aceite, que tenía una pureza suficiente como para utilizarse en la siguiente etapa. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-azido-6-(4-benciloxi-butoxi)-4-triflüorometil-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: A DMF (60 mi) se le añadieron 6-(4-benciloxi-butoxi)-2-cloro-4-trifluorometil-nicotinonitrilo (32 g, 83.1 mmoles) y azida sódica (5.9 g, 91 mmoles) seguido de calentamiento a 70°C durante 16 horas. La mezcla se repartió entre agua y éter. La fase de éter se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite (30.7 g) de suficiente pureza como para utilizarse en la siguiente etapa. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-amino-6-(4- benciloxi-butoxi)-4-trifluorometil-nicotinon¡trilo, como se indica a continuación: A una solución de 2-azido-6-(4-benciloxi-butoxi)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo (30.7 g, 78.5 mmoles) en metanol (150 mi) enfriada a 0°C se le añadió 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilatiano (28.02 g, 157 mmoles). La reacción era exotérmica y se desprendió gas durante 3 horas. Se retiró por filtración una cantidad minoritaria de precipitado y el filtrado se refrigeró dando un precipitado sólido. El sólido se filtró, se lavó con hexano y se secó hasta un peso de 19.7 g. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido (6.08 g), p.f. 94-96°C. Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-4-trifluorometil-piridina-3-carbaldehído, como se indica a continuación: A una solución de 2-Amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo (8.76 g, 24 mmoles) en THF (40 mi) enfriada a 0°C se le añadió DIBAL 1 M en THF (96 mi). Después de calentar a 25°C durante 1 hora, la mezcla se inactivo mediante la adición de una solución de HCI 2 N frío (200 mi). Después de agitar y calentar a 25°C, la mezcla se neutralizó a pH 7 mediante la adición de carbonato potásico y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los lavados de éter se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite (7.5 g). Se produjo un quinto compuesto intermediario, éster etílico del ácido 3-[2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-4-trifluorometil-piridin-3-il]-acrílico, como se indica a continuación: A una solución de 2-amino-6-(4-benciloxi- butoxi)-4-trifluorometil-piridina-3-carbaldehído (4.66 g, 10.6 mmoles) en metanol (100 mi) se le añadió éster etílico del ácido (trífenilfosfanilideno)acético (7.09 g, 20.4 mmoles). La mezcla se calentó a 67°C durante 16 horas y se evaporó hasta que se obtuvo un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo proporcionó el quinto compuesto intermediario en forma de un aceite (4.66 g). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 7-(4-benciloxi-butoxi)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-[1,8jnaftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de éster etílico del ácido 3-[2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-4-trifluorometil-pir¡din-3-il]-acrílico (7.5 g, 20 mmoles) en THF (70 mi) se le añadió Níquel Raney (1.5 g). La reacción se presurizó a 50 psi (344.737 kPa) con gas hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, se evaporó hasta que se obtuvo un aceite, se disolvió de nuevo en ísopropanol (20 mi) y se añadió ácido p-toluensulfónico (0.24 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla se vertió en una mezcla de carbonato sódico saturado y éter dietílico y la fase de éter se separó. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el sexto compuesto intermediario en forma de un aceite (3.29 g). Se produjo un séptimo compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butoxi)-5-triflurometil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla 50:50 de THF/metanol (50 mi) se le añadió 7-(4- benciloxi-butoxi)-5-trifluorometil-3,4-d¡hidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (3.29 g, 8.3 mmoles) seguido de Pd al 20% sobre carbón (2.0 g). La reacción se presurizó a 50 psi (344.737 kPa) con gas hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se filtró y se evaporó para dar el séptimo compuesto intermediario en forma de un sólido (3.29 g). Se produjo un octavo compuesto intermediario, 4-(7-oxo-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una solución de cloruro de oxalilo (1.1 g, 8.77 mmoles) y DMSO (1.35 g, 17.2 mmoles) en diclorometano (20 mi) a -70°C se le añadió una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-5-triflurometil-3,4-dih¡dro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona (2.32 g, 7.62 mmoles) en DMSO durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió trietilamina (4.0 g, 40 mmoles) y la reacción se calentó a 25°C durante 45 minutos. La mezcla se lavó consecutivamente con ácido cítrico 1 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera, seguido de secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y filtración. El filtrado se evaporó para dar el octavo compuesto intermediario en forma de un sólido (2.28 g). De una manera similar a la de los otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-indan-4-il-piperacina por aminación reductora a 4-(7- oxo-4-tr¡fluoromet¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1 ]naftiridin-2-ilox¡)-butiraldehído seguido del tratamiento y la purificación típicos para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 489.4 (Masa Exacta: 488.24).
EJEMPLO E14 Síntesis de 7-r4-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxn-5-trifluoronnet!l-3,4- dihidro-1 ?-? .81naftiridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-naftalen-1-il-piperac¡na por aminación reductora a 4-(7-oxo-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehido seguido del tratamiento y la purificación típicos para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 499.1 (Masa Exacta: 489.22).
EJEMPLO E15 Síntesis de 7-{4-r4-(5.6,7.8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-p¡perac¡n-1-ín-butox¡V 5-tr¡fluorometil-3.4-dihidro-1 ?-G1.81naftirid¡n-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina por aminación reductora a 4-(7-oxo-4-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftirid¡n-2-iloxi)-butiraldehído seguido del tratamiento y la purificación típicos para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 503.1 (Masa Exacta: 502.26).
EJEMPLO F1 Síntesis de 7-(4-r4-(2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxi)-3.4-dihidro- 1 H-piridor2,3-dlpirimidin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, N-{3-hidroximetil- 6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butox¡]^irid¡n-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: Una mezcla enfriada con hielo de N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridin-2-¡l}-2,2-dimetil-propionamida (2.20 g, 5.80 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con NaBH4 (0.394 g, 10.40 mmoles) en porciones. Se desprendieron burbujas de la mezcla. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 1 hora. La solución incolora se inactivo con agua y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el primer compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (2.21 g, cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.69 (d, 1H), 7.68 (s a, 1H), 6.62 (d, H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.04-3.96 (m, H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 1.97-1.67 (m, 6H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). EM ES: m/z = 381.10. Se produjo un segundo compuesto intermediario, N-{3-azidometil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridin-2-il}-2,2-dimetil- propionamida, como se indica a continuación: Una mezcla enfriada con hielo de N-{3-Hidroximetil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butox¡]-piridin-2-il}-2,2- dimetil-propionamida (1.00 g, 2.60 mmoles) y difenilfosforil azida (1.44 g, 4.20 mmoles) en tolueno se trató con DBU (7.27 g, 4.78 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 1 hora. La mezcla parda se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3:1, hexanos/EtOAc) para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo claro (0.800 g, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.63 (d, 1H), 7.58 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.62-4.59 (m, H), 4.30 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.63-1.46 (m, 4H), 1.35 (s, 9H). EM ES: m/z = 406.10. Se produjo un tercer compuesto intermediario, N-[3-(azidomet¡l-6-(4-hidroxi-butoxi)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: Una mezcla de N-{3-azidometil-6-[4-(tetrahidro-plran-2-ilox¡)-butoxi]-piridin-2-il}-2,2-d¡metil-propionamida (0.730 g, 1.80 mmoles) y ácido piridinio p-toluensulfónico (0.100 g, 0.40 mmoles) en EtOH (50 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y después se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir eí tercer compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (0.570 g, 99%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7.70-7.62 (s a, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.63 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78- 1.68 (m, 3H), i .35 (s, 9H). EM ES: m/z = 322.20. Se produjo un cuarto compuesto intermediario, N-[3-azidometil-6- (4-oxo-butoxi)-p¡ridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: Una solución de peryodinano de Dess-Martin (0.982 g, 2.20 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se trató con N-[3-(Azidometil-6-(4-hidroxi-butoxi)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (0.470 g, 1.46 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a TA. La mezcla amarilla se agitó durante 1.5 horas, después se diluyó con Et20 y se vertió en NaHC03 saturado que contenía Na2S2O3 (2.50 g, 15.80 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con Et20 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el aldehido bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se produjo un quinto compuesto intermediario, N-(3-azidometil-6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-piridin-2-¡l)-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: A una solución de N-[3-azidometil-6-(4-oxo-butoxi)-p¡ridin-2-il]-212-dimetil-propionamida en DCE (50 mi) se le añadieron 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (0.553 g, 2.10 mmoles), Et3N (0.295 g, 2.90 mmoles) y NaBH(OAc)3 (0.433 g, 2.00 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora y después se inactivo con agua y NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ( eOH al 10%/EtOAc) para producir el quinto compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (0.455 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.62 (d, 1 H), 7.61-7.55 (s a, 1 H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.78-2.58 (m, 4H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.36 (s, 9H): E ES: m/z = 534.09, 536.04. Se produjo un sexto compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido [6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butox¡}-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmet¡l]-carbámico, como se indica a continuación: Una mezcla de N-(3-az¡dometil-6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (0.326 g, 1.51 mmoies) en EtOH (40 mi) se trató con Níquel Raney (2 mi de una suspensión en agua). La mezcla se agitó a 45 psi (310.264 kPa) de H2 durante 3 horas. La suspensión se filtró a través de Celite y la capa de Celite se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 10%/EtOAc) para producir el sexto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.619 g, 67%). p.f. 143-144°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.12-8.04 (s a, 1H), 7.67 (d, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.58 (d, 1 H), 5.64-5.50 (s a, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.15-3.01 (m, 4H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). EM ES: m/z = 608.22, 610.17. Se produjo un séptimo compuesto intermediario, 3-aminometil-6- {4-[4-(2,3-dicloro-feniI)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-piridin-2-ilamina, como se indica a continuación: Una mezcla de éster ter-butílico del ácido [6-{4-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]- carbámico (0.557 g, 0.91 mmoles) en KOH acuoso 2 N (5 mi) y EtOH (20 mi) se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción no se había completado (según se evaluó por 1H RMN), por lo que se añadió una cantidad adicional de KOH 2 N (5 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4l se filtraron y se concentraron al vacío para producir un aceite pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.20-7.10 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.17-5.00 (s a, 2H), 4.82-4.71 (s a, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.19-2.97 (m, 4H), 2.78-2.50 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.85-1.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). A una solución de éster ter-butílico del ácido (2-amino-6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-piridin-3-ilmetil)-carbámico crudo en dioxano (15 mi) se le añadió HCI 3 N (15 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a TA y después se neutralizó con a2CÜ3 saturado. La solución neutralizada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0.367 g, 94% en dos etapas). 1H RMN (400 Hz, CDC!3): d 7.21-7.10 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 1 H), 6.00 (d, 1H), 5.40-5.21 (s a, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.81-2.55 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 1.91-1.43 (m, 4H). EM ES: m/z = 424.00, 425.99. Una mezcla de 3-amlnometil-6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin- 1-il]-butoxi}-piridin-2-ilamina (0.260 g, 0.61 mmoles) en THF (10 mi) se trató con cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.160 g, 0.79 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos, después se enfrió a 0°C y se trató con LDA (0.9 mi, 3.8 mmoles, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno). La mezcla parda se agitó a TA durante 1 hora, después se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (MeOH al 10%/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0.071 g, 25%). p.f. 166-167°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.25 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.14-7.09 (s a, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.57-5.51 (s a, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.75-2.58 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 1.84-1.64 (m, 4H). EM ES: m/z = 450.03, 452.02.
EJEMPLO F2 Síntesis de 7-r4-(4-Naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxn-3.4-dihidro-1H piridof2,3-d]pirimidin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, N-{3-azidometil-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-i1)-butoxi pir¡din-2-i1}-2,2-d¡metil-propionarnida, como se indica a continuación: A una solución de N-[3-azidometil-6-(4-oxo-butoxi)-pirid¡n-2-il]-2,2-dimetil-propionamida en DCE (250 mi) se le añadió monoclorhidrato de 1-naftalen-1-¡l-piperacina (2.81 g, 11.30 mmoles), Et3N (2.00 g, 19.80 mmoles) y NaBH(OAc)3 (2.38 g, 1 .20 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora y después se inactivo con agua y NaHCÜ3 saturado. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 :19 de Et3N/EtOAc) para producir el primer compuesto intermediario en forma de un aceite pardo (2.36 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.26-8.17 (m, 1 H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.35 (s, 9H). EM ES: m/z = 516.20. Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido {2-(2,2-dimetil-pr¡p¡onilamino)-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin- 1-il)-butoxi]-piridin-3-¡lmet¡l}-carbámico, como se indica a continuación: Una mezcla de N-{3-azidometil-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-piridin-2- il}-2,2-dimetil-propionamida (2.36 g, 4.60 mmoles) y dicarbonato de di-ter- butilo (1.035 g, 4.74 mmoles) en EtOH (80 mi) se trató con paladio sobre carbono (acuoso al 10%, 1.254 g). La mezcla se agitó a 45 psi (310.264 kPa) de H2 durante 3.5 horas. La suspensión se filtró a través de Celite y la capa de Celite se lavó con EtOH. El filtrado se concentró al vacío para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (2.64 g, 97%). p.f. 80-82°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): S 8.24-8.16 (m, 1H), 8.00 (s a, 1H), 7.86-7.80 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.45 (s a, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.90 (d, 2H), 3.25-3.05 (m; 4H), 2.85-2.60 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). EM ES: m/z = 590.33. Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido {2-amino-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-piridin-3-ilmetil}-carbámico, como se indica a continuación: Una mezcla de éster ter-butílico del ácido {2-(2,2-dimetil-pripionilamino)-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butox¡]-pirid¡n-3-¡lmetil}-carbámico (2.64 g, 4.48 mmoles) en KOH acuoso 2 N (40 mi) y EtOH (40 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Et3N al 2.5%/EtOAc) para producir el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.30 g, 58%). p.f. 67-68°C. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.42-8.30 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.16 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.00 (d, 1H), 5.13-5.00 (s a, 2H), 4.85-4.70 (s a, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.28-3.04 (m, 4H), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.54 (s, 9H). EM ES: m/z = 506.19: Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 3-aminometil-6- [4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-piridin-2-ilamina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido {2-amino-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-piridin-3-ilmetil}-carbámico (1.17 g, 2.31 mmoles) en dioxano (10 mi) se le añadió HCI 3 N (10 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a TA y después se neutralizó con Na2C03 saturado. La solución neutralizada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite pardo (0.92 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.22-8.15 (m, 1 H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, H), 7.09 (d, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.30 (s a, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.28-3.06 (m, 4H), 2.96-2.94 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H). EM ES: m/z = 406.10.
Una mezcla de 3-aminometü-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)- butoxi]-piridin-2-¡lamina (0.92 g, 2.27 mmoles) en THF (25 mi) se trató con cloroformiato de fenilo (0.40 mi, 3.18 mmoles) seguido de Et3N (0.46 g, 4.54 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora, después se enfrió a 0°C y se trató con LDA (5.6 mi, 11.20 mmoles, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno). La mezcla parda se agitó a TA durante 1 hora, después se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EÍ3 al 2.5%/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0.204 g, 21%). p.f. 136-138; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.24-8.16 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.55 (d, H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (s a, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 5.05 (s a, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.30-2.05 (m, 4H), 2.93-2.60 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H). EM ES: m/z = 432.11.
EJEMPLO F3 Síntesis de 7-f4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-in-butoxi1-3,4-dihidro-1 H- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridina-3-carbaldehído, como se indica a continuación: Una mezcla de N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]- piridin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (9.8 g, 25.9 mmoles), KOH 2 N (35 mi) y EtOH (40 mi) se calentó a 80°C durante 2 h. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (40 mi) y salmuera (40 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.70 (s, 1H), 7.62 (d, 13H), 6.17 (d, 1 H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 10H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-[4-(tetrah¡dro-piran-2-¡loxi)-butoxi]-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 2-amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-i!ox¡)-butoxi]-piridina-3-carbaldehído obtenido en la última etapa en CH2CI2 (50 mi) se le añadió gota a gota isocianato de tricloroacetilo (5.85 g, 31.08 mmoles). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a TA durante 1 h. A esta mezcla se le añadieron sucesivamente MeOH (50 mi) y NaOH 1 N (40 mi). La mezcla obtenida de esta manera se mantuvo en agitación a TA durante 1 h más. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cristalizó en éter para dar el segundo compuesto intermediario (6.6 g, 79% en dos etapas) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6): d 9.00 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.90-1.30 (m. 10H). Se produjo un tercer intermediario, 7-(4-hidroxi-butox¡)-1 H- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 7- [4-(tetrahidro-piran-2nloxi)-butoxi]-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (4.9 g, 15 mmoles), MeOH (30 mi), THF (15 mi) y HCI 3 N (7.5 mi) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en H2O (30 mi) y se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con THF (5 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el tercer compuesto intermediario (3.3 g, 90%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloxi)-butiraldehido, como se indica a continuación: Una mezcla de 7-(4-hidrox¡-butoxi)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0.512 g, 2.18 mmoles) e IBX (1.9 g, 6.6 mmoles) en CH3CN (40 mi) se calentó a 87°C durante 7 h. Se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (80 mi) y se filtró. La capa se lavó minuciosamente con EtOAc. El filtrado combinado se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido que estaba contaminado con algo de subproducto de la reacción. Este sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.18 (s, 1H), 9.77 (, 1H), 8.20 (d, H), 6.70 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H). A una mezcla de 4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7- iloxi)-butiraldehído, 1-indan-4-il-piperacina (0.581 g, 2.44 mmoles), E¾N (1.70 mi, 12.2 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 mi) se le añadió en porciones NaBH(OAc)3 (0.65 g, 3.05 mmoles) durante 20 min. Después de que se completase la adición, la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Después de inactivar con H2O (50 mi), la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar una goma (350 mg). A una solución de esta goma en THF (6 mi) y MeOH (2 mi) se le añadió en porciones NaBH4 (63 mg). Después de que se completase la adición, la mezcla se mantuvo en agitación durante una noche. La reacción se interrumpió con H2O. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un semi-sólido que se convirtió en su sal HCI por tratamiento con 1 equivalente de HCI 1 N en una mezcla disolventes de THF y Et2O para dar el compuesto del título (176 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.2 (s, 1 H), 9.30 (s, 1H), 7.40 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.95 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 6H).
EJEMPLO F4 Síntesis de 7-(4-r4-(5.6.7.8-Tetrahidro-naftalen-1-H)-piperacin-1-in-butoxi}- 3.4-dihidro-1H-p¡ridor2,3-d1pirimidin-2-ona Se siguió el procedimiento del Ejemplo F3 usando 1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-p¡peracina para dar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.20 (s, 1 H), 9.22 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (m, 1 H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.30 (d, 1 H), 4.30 (m, 4H), 3.70-3.00 (m, 10H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 8H).
EJEMPLO F5 Síntesis de 7-{4-r4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-ill-butoxi}-3,4- dihidro-1H-piridoí2,3-dlpirimidin-2-ona Se siguió el procedimiento del Ejemplo F3 usando 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.25 (s, 1H), 8.00 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.75 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.70-3.10 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H).
EJEMPLO F6 Síntesis de 8-f4-r4-í2-Oxo-1.2,3 -tetrahidro-piridor2,3-d1pirimidin-7-iloxi)- but¡n-piperacin-1-il}-naftalen-2-carbonitrilo Se siguió el procedimiento del Ejemplo F3 usando 8-piperacin-1- il-naftalen-2-carbonitrilo para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d&): d 9.25 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.80-3.10 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 4H).
EJEMPLO F7 Síntesis de 7-{4-f4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3-metil-3,4- dihidro-1H-piridor2.3-dlpirimidin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, N-[6-(4-benciloxi-butoxi)-3-formil-piridin-2-il]-2,2-dimet¡l-propionamida, como se indica a continuación: A una solución agitada de 4-benciloxi-1-butanol (300 mg, 1.66 mmoles) en DMF (5 mi) a 0°C se le añadió NaH (50 mg, 2.08 mmoles). La suspensión gris resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y se añadió en porciones N-(6-cloro-3-formil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (200 mg, 0.83 mmoles). La mezcla se volvió de color anaranjado claro y se desprendieron burbujas. La mezcla anaranjada se dejó calentar a TA durante 1 hora. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 10 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (3:1 , hexano/EtOAc) para producir el primer compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (266 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 11.55 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.44 (d, 1H), 4.60-4.44 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, N-[6-(4-benciloxi-butoxi)-3-metilaminometil-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: A una solución de N-[6-(4-benciloxi-butoxi)-3-formil-p¡rid¡n-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (1.40 g, 3.65 mmoles) en EtOH (20 mi) a TA se le añadieron monoclorhidrato de metilamina (295 mg, 4.37 mmoles) y Et3N (443 mg, 0.61 mi, 4.37 mmoles). La mezcla se agitó durante 24 horas y después se enfrió a 0°C. Se añadió NaBH4 (138 mg, 3.65 mmoles) y la mezcla se calentó a TA durante 1 hora y después se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a TA, se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El aceite impuro se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5%/CH2CI2) para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (1.22 g, 84%): 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 10.55 (s, 1 H), 7.38-7.22 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.58 (s a, 1H), 1.36 (s, 9H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido [6-(4-bencilox¡-butoxi)-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico, como se indica a continuación: Se disolvió N-[6-(4-benciloxi-butoxi)-3-metilaminometil-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (1.22 g, 3.06 mmoles) en MeOH (20 mi) y se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (701 mg, 3.21 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante una noche y se añadió agua (10 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para producir el tercer compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (1.48 g, 97%). H RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 9,55 (s, 1H), 7.44 (d, 1 H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.72 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (s, 9H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido [2-(2,2-dimetil-propionilamino)-6-(4-hidroxi-butoxi)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico, como se indica a continuación: Se disolvió éster ter-butílico del ácido [6-(4-benciloxi-butoxi)-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico (1.48 g, 2.96 mmoles) en MeOH (20 mi) y se trató con paladio al 10% sobre carbono (400 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (45 psi (310.264 kPa)) durante 3 horas, se filtró a través de celite y el celite se lavó con EtOAc (2 x 20 mi). El filtrado se concentró al vacío para producir el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (1.21 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.60 (s, 1 H), 7.42 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.42 (t, 1 H), 4.21 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). Se produjo un quinto compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido [6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico, como se indica a continuación: A una solución agitada de peryodidano de Dess- artin (926 mg, 2.18 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se le añadió éster ter-butílico del ácido [2-(2,2-d¡metil-propion¡lamino)-6-(4-hidroxi-butoxi)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico (746 mg, 1.82 mmoles) en CH2CI2 (3 mi). La mezcla se agitó a TA durante 3.5 horas y después se vertió en una solución de NaHC03 saturado (20 mi) que contenía Na2S203 (2.01 g, 12.7 mmoles). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con NaHCOe saturado (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para producir el aldehido bruto (920 mg, 99%). El aldehido (920 mg, 1.82 mmoles) se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (20 mi) y se añadieron monoclorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)piperacina (536 mg, 2.00 mmoles), Et3N (553 mg, 0.76 mmoles, 5.46 mmoles) y NaBH(OAc)3 (540 mg, 2.55 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 3 horas y se añadió agua (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtro y se concentró al vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5%/CH2Cl2) para producir el quinto compuesto intermediario en forma de una espuma (686 mg, 61 %). p.f 57-59°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.38- 7.25 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 4.24 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3-metilaminometil-pirid¡n-2-ilamina, como se indica a continuación: Se disolvió éster ter-butílico del ácido [6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-2-(2,2-dimet¡l-propion¡lamino)-piridin-3-¡lmetil]-metil-carbámico (686 mg, 1.11 mmoles) en dioxano (4 mi) y se añadió HCI 3 N (4 mi). La solución se calentó a 60°C durante 15 horas. La solución se enfrió a TA y se neutralizó con Na2S04 saturado. La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y EtOAc (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró al vacío para producir el sexto compuesto intermediario en forma de un polvo pardo (458 mg, 95%). p.f. 119-121°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.20-7.03 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.20 (s a, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s a, 1 H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.83-1.63 (m, 4H).
A una solución agitada de 6-{4-[4-(2,3-dicloro-fenll)-piperacin-1- il]-butoxi}-3-metilaminometil-piridin-2-ilamina (203 mg, 0.47 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C se le añadió cloroformiato de 4-nitrobencilo (105 mg, 0.49 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos y se añadió gota a gota LDA (1.16 mi, 2.32 mmoles, solución 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno). La mezcla se agitó durante 1.5 horas a 0°C y después se vertió sobre hielo. Se añadió EtOAc (30 mi) para inactivar la mezcla y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró al vacío. El aceite bruto se purificó por TLC preparativa (MeOH al 6%/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de una espuma anaranjada clara (66 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCfe) d 7.22 (d, 1 H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H).
EJEMPLO F8 Síntesis de 3- etil-7-r4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi1-3,4-dihidro- 1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido {2-(2,2-dimetil-propionilamino)-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxí]-piridín-3-ilmetíl}-met¡l-carbámico, como se indica a continuación: A una solución de peryodidano de Dess-Martin (3.10 g, 7.32 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) se le añadió éster íer-butílico del ácido [2-(2,2-dimetil-pripionilamino)-6-(4- hidroxi-butoxi)-piridin-3-ilmetil]-metil-carbámico (2.00 g, 4.88 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). La mezcla se agitó a TA durante 3.5 horas y después se vertió en una solución de NaHC03 saturado (40 mi) que contenía Na2S2C>3 (5.40 g, 34.2 mmoles). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 20 minutos y la capa orgánica se separó, se lavó con NaHC-03 saturado (30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para producir el aldehido bruto (1.95 g, 99%). El aldehido (1.95 g, 4.88 mmoles) se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (40 mi) y se le añadieron monoclorhidrato de 1- naftalen-1-il-piperacina (1.34 g, 5.39 mmoles), Et3N (1.49 g, 2.05 mi, 5.46 mmoles) y NaBH(OAc)3 (1.45 g, 6.86 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 3 horas y se añadió agua (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5%/CH2Cl2) para producir el primer compuesto intermediario en forma de una espuma (1.39 g, 47%). p.f. 69-71 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.58 (s, 1 H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.40 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 6.77 (d, H), 4.22 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (s, 9H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 3-metilaminometil-6-[4-(4-naftalen-1-íl-píperacin-1-il)-butoxi]-piridin-2-ilamina, como se indica a continuación: Se disolvió éster ter-butílico del ácido {2-(2,2- dimetil-propionilamino)-6-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butox ilmetil}-metil-carbámico (1.39 g, 3.31 mmoles) en dioxano (6 mi) y se añadió HCI 3 N (6 mi). La solución se calentó a 60°C durante 8 horas. La solución se enfrió a TA y se neutralizó con Na2C03 saturado. La mezcla se diluyó con agua (30 mi) y EtOAc (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite pardo (709 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.24-3.00 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.44 (s, 1 H). Se disolvió 3-metilaminometil-6-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-piridin-2-ilamina (709 mg, 1.69 mmoles) en THF (10 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (291 mg, 0.23 mi, 1.86 mmoles) seguido de Et3N (342 mg, 0.47 mi, 3.38 mmoles). La mezcla se dejó calentar a TA durante 45 min. Se añadieron agua (20 mi) y EtOAc (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla (850 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 d 8.23-8.18 (m, 1H), 7.81 (d, 1 H), 7.60-7.04 (m, 11 H), 6.02 (d, 1 H), 5.24 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.24- 3.00 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.64 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H). La espuma (850 mg, 1.57 mmoles) se disolvió en THF (20 mi) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota LDA (3.94 mi, 7.89 mmoles, solución 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno) y la mezcla se volvió de color anaranjado oscuro. La mezcla se dejó calentar a TA durante 1 hora y se le añadieron agua (10 mi) y EtOAc (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 6%/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (308 mg, 41%). p.f. 180- 82°C; 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (d, 1 H), 4.39 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.86-2.60 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H).
EJEMPLO F9 Síntesis de 7-{5-r4-(2,3-D¡cloro-feníl)-piperacin-1-¡l1-pentil}-4,4-d¡metil-1.4- dihidro-piridof2,3-diri.31oxacin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, N-[3-acetil-6-(5-cloro-pent-1-enil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: A una solución de N-(3-acetil-6-cloro-piridin-2-il)-2,2-dimetil- propionamida (7.0 g, 27.5 mmoles) en DME (110 mi) purgada y desgasificada con N2 se le añadió Pd(Ph3P)4 (953 mg, 0.83 mmoles, 3 % en moles, Strem). Se añadió ácido 5-cloro-1-pentenilborónico (6.12 g, 41.2 mmoles, 1.5 equiv.) seguido de Na2CO3 2 M (6.12 g, 57.8 mmol en 28 mi de H20). La mezcla se calentó a reflujo. La reacción se concentró, después se diluyó con THF (100 mi) y se sónico durante 3 min. Se formó un precipitado espeso blanco. La mezcla se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró y se absorbió en S1O2. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 20-25%/Hexanos) dio el producto en forma de un sólido amarillo. La recristalización en Et20/Hexanos dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido cristalino amarillo pálido (6.49 g, 20.1 mmoles, 73%). EM: APCI: M+1 : 323.2 (Masa Exacta: 322.14). Se produjo un segundo compuesto intermediario, N-(3-acetil-6-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: A una mezcla de N-[3-acetil-6-(5-cloro-pent-1-enil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (6.34 g, 19.7 mmoles) y clorhidrato de 2,3-diclorofenilpiperacina (6.35 g, 23.75 mmoles, 1.2 equiv.) en CH3CN ( 00 mi) se le añadió K2CO3 (8.2 g, 59.4 mmoles, 3 equiv.) seguido de Kl (332 mg, 2 mmoles, 0.1 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Se añadió H2O para disolver las sales y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre a2SO4 y se concentró para dar un aceite pardo oscuro. La purificación por cromatografía líquida (de EtOAc al 5%/CH2C½ a MeOH al 4%/CH2CI2) dio una espuma parda clara (5.0 g). La recristalización en CH3CN dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido castaño claro (2.45 g, 4.73 mmoles, 24%). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía líquida (JVJeOH al 3-4%/CH2CI2) para dar más producto en forma de una espuma amarilla (1.27 g, 2.45 mmoles, 12%). EM: APCI: M+1: 517.1 (Masa Exacta: 516.21). Se produjo un tercer compuesto intermediario, N-(3-acetil-6-{5- [4-(2,3-dicloro-fenil)-p¡peracin-1-¡l]-pentil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida, como se indica a continuación: Se hidrogenó N-(3-acetil-6-{5-[4-(2,3-dicioro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (2.40 g, 4.62 mmoles) usando Ni-Ra (0.3 g) en 1 :1 de EtOH/THF (50 mi) durante 2 h. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 4%/CH2CI2) dio el tercer compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2.09 g, 4.02 mmoles, 87%). EM: APCI: M+1 : 519.2 (Masa Exacta: 518.22). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(2-amino-6-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-p¡peracin-1-il]-pentil}-piridin-3-il)-etanona, como se indica a continuación: Una solución de N-(3-acetil-6-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (2.08 g, 4.00 mmoles) en HCI 3 N (50 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a TA y se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H20 y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (sal HCI, 1.15 g, 2.44 mmoles, 61%). El filtrado se hizo básico con NaOH 6 N y se extrajo con CH2CI2 (4 x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar una cantidad adicional del cuarto compuesto intermediario (582 mg, 1.34 mmoles, 33%) que parecía limpio según mostró el análisis por RMN y que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM: APCI: M+1 : 435.2 (Masa Exacta: 343.16). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 2-(2-amino-6-{5- [4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -ilj-pentil}-piridin-3-il)-propan-2-ol, como se indica a continuación: A una solución de 1-(2-amino-6-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperacin-1-il]-pentil}-piridin-3-il)-etanona (575 mg, 1.32 mmoles) en THF (8 mi) enfriada a 0°C se le añadió lentamente MeMgBr (3 M en Et20, 2.2 mi, 6.60 mmoles, 5 equiv.).La reacción fue exotérmica, se volvió anaranjada y después se formó un precipitado. La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con la adición cuidadosa de NH4CI saturado y H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 6%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dio un sólido cristalino blanco (490 mg, 1.09 mmoles, 82%). EM: APCI: M+1 : 451.2 (Masa Exacta: 450.20). A una solución de 2-(2-amino-6-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pentil}-piridin-3-il)-propan-2-ol (442 mg, 0.98 mmoles) en THF (4 mi) y tolueno (1 mi) se le añadió Et3N (0.30 mi, 2.15 mmoles, 2.2 equiv.). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió fosgeno (al 20% en tolueno, 0.65 mi, 1.3 mmoles). Se formó un precipitado. La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y a TA durante 2 h. Se añadió MeOH para inactivar el exceso de fosgeno. Se añadieron NaHC03 saturado y H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 3.5%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (411 mg, 0.861 mmoles, 88%). La espuma se disolvió en Et2O/CH2Cl2 y se añadió HCI 1 M en Et2O (0.86 mi). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco esponjoso (400 mg). EM: APCI: M+1 : 477.1 (Masa Exacta: 476.17).
EJEMPLO G1 Síntesis de 6-{5-r4-(2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-pentil}-4H-piridor3,2- din ,41oxac¡n-3-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-(5-cloro-pent-1-enií)-4H-pírido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: A una solución de 6-bromo-4H-pirido[3,2-b] 1,4]oxacin-3-ona (2.0 g, 8.73 mmoles, documento WO 02/056882) en DME (45 mi) se le añadió ácido 5-cloro-pent-1 -enil-borónico (1.94 g, 13.09 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (0.252 g, 0.218 mmoles) y Na2CO3 2 M (1.855 g, en 8.7 mi de H2O). La reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40%/Hexanos) dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.935 g, 88%). EM: APCI: M+1 : 253.1 (Masa Exacta: 252.07). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 6-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil}-4H-pir¡do[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: A una solución de 6-(5-cloro-pent-1 -enil)-4H-pir¡do[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona (0.710 g, 2.80 mmoles) en CH3CN ( 0 mi) se le añadió 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.974 g, 4.21 mmoles) seguido de carbonato potásico (0.77 g, 5.6 mmoles) y yoduro potásico (0.092 g, 0.56 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-7%/EtOAc) produjo el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.903 g, 72%). EM: APCI: M+1 : 447.1 (Masa Exacta: 446.13). Se hidrogenó 6-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona (0.774 g, 1.73 mmoles) usando Ni-Ra (0.25 g) en THF durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un aceite. Se añadió acetato de etilo y el producto se precipitó. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.645 g, 83%). EM: APCI: M+1 : 449.1 (Masa Exacta: 448.14).
EJEMPLO G2 Síntesis de 6- "5-r4-(5.6.7.8-Tetrah8dro-naftalen-1-H)-piperac¡n-1-in-pentil)- 4H-piridor3.2-biri,41oxacin-3-ona Se produjo un compuesto intermediario, 6-{5-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -N)-piperac¡n-1 -il]-pent-1 -enil}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: A una solución de 6-(5-cloro-pent-1-enil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona (0.408 g, 1.61 mmoles) en CH3CN (7 mi) se le añadió 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina (0.523 g, 2.41 mmoles), seguido de carbonato potásico (0.445 g) y yoduro potásico (0.053 g, 0.322 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH 0-5%/EtOAc) produjo el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (0. 72 g, 72%). EM: APCI: M+1: 433.2 (Masa Exacta: 432.25). Se hidrogenó 6-{5-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-pent-1-enil}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (0.098 g, 0.226 mmoles) usando Ni-Ra en THF durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-5%/EtOAc) produjo el compuesto del título en forma de una película (0.059 g, 61%). Esta se disolvió en Et2O y se añadió HC1 1 M en Et2O (1 equivalente). El precipitado resultante se filtró y se secó para dar un sólido blanco. EM: APCI: M+1 : 435.5 (Masa Exacta: 434.27).
EJEMPLO G3 Síntesis de 6-f4-r4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -in-butoxi)-4H-piridof3.2- blpl ,41oxacin-3-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-amino-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 6-nitro-4H-pir¡do[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (34.23 g, 0.1755 moles), Pd al 20%-C (3.0 g, H20 al 50%) y DMF (1 I) se hidrogenó a 20 psi (137.895 kPa) de presión de H2. Después de 2 h, cesó la captación de H2 con una absorción de 141 psi (972.160 kPa) de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite®, lavando con DMF (500 mi). El filtrado se diluyó con H20 frío (2 I) para dar un sólido. El sólido se recogió, se lavó con H20, se suspendió en EtOH (150 mi), se recogió, se lavó con heptano y se secó para dar el primer compuesto intermediario (23.60 g, 81%) en forma de un sólido gris-castaño. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 6-fluoro-4H-pir¡do[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: Un recipiente Nalgene de 1 galón (4.54 litros) (con aperturas en la parte superior para una entrada de N2 y para la adición de sólidos) se enfrió en un baño de hielo/sal y se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (500 g). Con agitación magnética y en una atmósfera de N2, se añadió lentamente y en porciones 6-amino-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxac¡n-3-ona (88.48 g, 0.5362 mol, 1.0 equiv.). Cuando se completó la adición, la mezcla roja-parda se agitó durante 0.25 h para garantizar que se producía una completa solución. Se añadió cuidadosamente y en porciones nitrito sódico (44.40 g, 0.6435 mol, 1.2 equiv.) durante 0.5 h. Cada adición fue exotérmica y estuvo acompañada por el desprendimiento de HF y N2. Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo/sal durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta y cuidadosa de H2O enfriada con hielo (2 I). El sólido resultante se recogió, se lavó con H2O, se suspendió de nuevo en H20 (3 x 1 I), se recogió, se lavó con H20 y se secó sobre el filtro durante 1 h. El sólido se lavó con heptano y se secó en una atmósfera de N2 durante 2 h. El secado final en una estufa de vacío durante 24 h a ~40°C dio el segundo compuesto intermediario (69.03 g, 76%) en forma de un sólido anaranjado-pardo. P.f. 179,9-181.2°C. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 6-(4-benciloxi-butoxi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: Se preparó una solución de 6-benciloxi-butan-1-ol (34.31 g, 33.37 ml, 190.3 mmoles) y t-butóxido potásico (solución 1 M; 181 ml) en THF (60 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se preparó una suspensión de 6-fluoro-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (8 g, 48 mmoles) en THF (100 ml) y a esta solución se añadió la solución de alcohol/base mediante una cánula. La reacción se calentó a reflujo durante 25 horas. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y agua. La solución se llevó a un pH de 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró para dar un sólido. La purificación por cromatografía sobre Si02 (EtOAc al 0- 70%/hexanos) dio el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (6.6 g, 42%). E : APCI: M+1 : 329.2 (Masa Exacta: 328.14). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 6-(4-hidroxi- butoxi)-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: A una solución de 6-(4-benciloxi-butoxi)-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (6.4 g, 19 mmoles) en MeOH/THF (100 mi) se le añadió Pd al 20%/C (1.5 g) y la mezcla se hidrogenó durante 12 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 0-10%/CH2CI2) para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (4.3 g, 18 mmoles, 93%). EM: APCI: M+1 : 239.1 (Masa Exacta: 238.10). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-6-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 6-(4-hidroxi-butoxi)-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (4.3 g, 18.02 mmoles) en dicloroetano (30 mi) se le añadió IBX (15 g, 54 mmoles). Esta mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió, se agitó y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que el producto se retiró. El filtrado se concentró para dar un aceite rojo que se purificó por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 0-7%/CH2CI2) para dar el quinto compuesto intermediario en forma de un aceite rojo (3.90 g, 16.5 mmoles, 92%). EM: APCI: M+1: 237.1 (Masa Exacta: 236.08).
A una solución de 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxacin-6-iloxi)-butiraldehído (0.325 g, 1.37 mmoles) en dicloroetano (6 mi) se le añadió una solución de 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.318 g, 1.37 mmoles) en dicloroetano (3 mi) mediante una cánula. La mezcla se agitó durante 20 minutos a TA y se añadió NaBH(OAc)3 (0.377 g, 1.78 mmoles). La reacción se agitó durante 2.5 horas y se inactivo con NaHC03 saturado y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-5%/CH2CI2) dio una espuma. Se añadió Et20 y el producto se precipitó. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.386 g, 0.854 mmoles, 63%). EM: APCI: M+1 : 451.1 (Masa Exacta: 450.12).
EJEMPLO G4 Síntesis de 6-r4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-íl)-butoxn-4H-pir¡dor3,2- b][1 ,4]oxacin-3-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo G3 usando 1-indan-4-il-piperacina para dar el compuesto del título (0.24 g, 69%). EM: APCI: M+1 : 423.3 (Masa Exacta: 422.23).
EJEMPLO G5 Síntesis de 6-r4-(4-Naftalen-1-il-piperac¡n-1-¡l)-butoxil-4H-piridor3.2- fr|f1 ,4]oxacin-3-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo G3 usando 1-naftalen-1-il-piperacina para dar el compuesto del título (0.24 g, 56%). EM: APCI: M+1 : 433.1 (Masa Exacta: 432.22).
EJEMPLO G6 Síntesis de 6-f4-r4-(6-Metoxi-pirídin-2-il)-piperacin-1-ill-butoxí -4H- piridof3,2-b1f1 ,41oxacin-3-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo G3 usando 1-(6-metoxi-piridin-2-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.21 g, 62%). EM: APCI: M+1: 414.2 (Masa Exacta: 413.21).
EJEMPLO G7 Síntesis de 6-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi>-4H- pirido[3,2-b|[1 ,4"|oxacin-3-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo G3 usando 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.31 g, 64%). EM: APCI: M+1: 451.3 (Masa Exacta: 450.21).
EJEMPLO G8 Síntesis de 6-{4-f4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-p¡peracin-1-ill-butoxi>- 4H-pírídor3.2-bTn,41oxacín-3-ona Se siguió el procedimiento de aminación reductora del Ejemplo G3 usando 1-(5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.23 g, 65%). EM: APCI: M+1 : 437.3 (masa Exacta: 436.25).
EJEMPLO H1 Síntesis de 2-(4-r4-(2.3-D¡cloro-fen¡l)-piperacin-1-ill-butox¡ 8H-piridor3.2- dlPirimidin-7-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-metanosulfinil- H-pirido[2,3-d]pir¡midin-7-ona, como se indica a continuación: A una suspensión de 2-meti!sulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (5.0 g, 25.9 mmoles) en CH2CI2 (100 mi), CHCI3 (50 mi) y eOH (10 mi, el material de partida aún no se había disuelto) se le añadió la oxaziridina (8.11 g, 31.05 mmoles, 1.2 equiv.) en forma de un sólido. La reacción se hizo homogénea después de 3 h y se agitó durante una noche a TA. La reacción se concentró y se añadió CHbC MeOH para disolver el residuo. Una gran parte del sólido no se había disuelto, por lo que la mezcla se filtró para dar un sólido blanquecino que fue el primer compuesto intermediario (2.31 g, 11.04 mmoles, 43%). EM: APCI: M+1 : 210.1 (Masa Exacta: 209.03). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido]2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una solución de 4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-1-butanol (4.45 g, 25.3 mmoles, 2.5 equiv.) en THF (20 mi) enfriada a 0°C se le añadió KOtBu 1 M en THF (25 mi, 25 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió a una suspensión de 2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona (2.12 g, 10.13 mmoles) en DMF (30 mi) a TA. La reacción se hizo homogénea y se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron NH4CI saturado y H2O para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con hfeO y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (de EtOAc al 70% a EtOAc al 100%) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.95 g, 6.1 mmoles, 60%). EM: APCI: M+1 : 320.2 (Masa Exacta: 3 9.15).
Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-(4-hidroxi- butoxi)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una suspensión de 2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido]2,3-d]pirimidin-7- ona (1.95 g, 6.11 mmoles) en EtOH (30 ml) y CH2CI2 (2 ml, añadidos para ayudar a disolver el material de partida) se le añadió PTTS (151 mg, 0.6 mmoles). La solución se agitó durante una noche a TA y después se calentó a 60°C durante 5 h. La reacción se concentró para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 6%/CH2CI2) dio el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.22 g, 5.19 mmoles, 85%). EM: APCI: M+1: 236.1 (Masa Exacta: 235.10). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una solución de 2-(4-hidroxi-butoxi)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2.5 g, 1.07 mmoles) en DMSO (3 ml) se le añadió una solución de IBX (597 mg, 2.13 mmoles) y DMSO (7 ml, 0.3 M). La reacción se agitó a TA durante 90 min, se enfrió a 0°C y se interrumpió con NaHCO3 al 5%. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (171 mg, 0.733 mmoles, 69%). EM: APCI: M+1: 234.1 (Masa Exacta: 233.08). A una suspensión de 4-(7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-but¡raldehído (235 mg, 1.01 mmoles) en dicloroetano (5 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (270 mg, 1.01 mmoles) seguido de Et3N (0.28 mi, 2.0 mmoles, 2 equiv.). Después de 10 min a TA, se añadió NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmoles) en forma de un polvo. La reacción se agitó durante 2 h a TA y se interrumpió con NaHC03 saturado y H20. La mezcla se extrajo con EtOAc (con un poco de MeOH para ayudar a disolver los sólidos). La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (375 mg, 0.836 mmoles, 83%). EM: APCI: M+1: 448.1 (Masa Exacta: 447.12). Las pirimidinas de los Ejemplos H2 y H3 se sintetizaron en un formato de biblioteca combinatoria por aminación reductora de los materiales de partida de piperacina apropiados con 4-(7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído usando el procedimiento expuesto en el Ejemplo H1.
EJEMPLO H2 Síntesis de 2-f4-r4-(2-lsopropoxi-fenil)-piperac¡n-1-in-butoxi)-8H- piridoí2,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (223 mg, 0.510 mmoles, 59.4%). EM: APCI: M+1: 438.1 (Masa Exacta: 437.24).
EJEMPLO H3 Síntesis de 2-|"4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-ü)-butoxi1-8H-piridof2,3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (270 mg, 0.643 mmoles, 75.1%). EM: APCI: M+1 : 420.3 (Masa Exacta: EJEMPLO H4 Síntesis de 2-f4-(4-Naftalen-1-il-p¡peracin-1-il)-butoxil-8H-piridor2.3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo H12 y partiendo de 2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (300 mg, 1.332 mmoles, documento US 6,498,163) y 4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butan-1-ol (416 mg, 1.465 mmoles), en forma de un sólido (300 mg, 0.683 mmoles, 51.3%). EM: APCI: M+1 : 430.2 (Masa Exacta: 429.22).
EJEMPLO H5 Síntesis de 6-Ftuoro-4-metil-2-r4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-H)-butoxn-8H- piridof2,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo H12 y partiendo de 6-fluoro-2- metanosulfon¡l-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (300 mg, 1.166 mmoles, documento US 6,498,163) y 4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butan-1-ol (331 mg, 1.166 mmoles), en forma de un sólido (323 mg, 0.684 mmoles, 58.7%). EM: APCI: +1 : 462.1 (Masa Exacta: 461.22).
EJEMPLO H6 Síntesis de 2-{4-f4-(6-lsopropil-pirimidin-2-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4- metil-8H-piridor2,3-d1pirimidin-7-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-metanosulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: Una solución de 4-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (24 g, 0.1158 mol, documento US 6,498,163) en una mezcla de CH2CI2 (1.9 I) y metanol (300 mi) se trata con ácido m-cloroperbenzo¡co (103 g, 60%, 0.345 moles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 24 h, se enfría a ~5°C y se inactiva con una solución saturada de bicarbonato sódico. Los sólidos se filtran, se lavan minuciosamente con agua seguido de éter y se secan al vacío para dar el primer compuesto en forma de un sólido (10 g, 0.042 mol, 36%). EM: APCI: M+1 : 240.0 (Masa Exacta: 239.04). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-metil-2-[4- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una solución enfriada con un baño de hielo de 4-(tetrahidro- piran-2-¡loxi)-butan-1-ol (27.3 g, 0.1567 moles) en THF seco (125 mi) se le añade gota a gota una solución de KOtBu (1 M, 155 mi, 0.155 moles) en THF en 15 min. Después, la mezcla se agita a 0°C durante 2 h. A esta mezcla se le añade una suspensión de 2-metanosulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (15 g, 0.0627 moles) en DMF (225 mi) a TA en 15 min. La mezcla de reacción de color rojo anaranjado se agita a TA durante 1.5 h, se enfría y se inactiva con una solución saturada de NH4CI (150 mi) y agua (2 I). La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 0.75 I) y la capa orgánica se lava con salmuera (300 mi), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en acetato de etilo (750 mi) y se concentra. Después, el residuo se tritura con hexano, se filtra y se seca para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (16.5 g, 0.0495 mol, 78%). EM: APCI: M+1 : 334.0 (Masa Exacta: 333.17). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-(4-hidroxi-butoxi)-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 4-metil-2-[4-(tetrahidro-p¡ran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]p¡r¡-midin-7-ona (16.5 g, 0.049 moles) y PPTS (1.24 g, 0.049 moles) en etanol (250 mi) y CH2CI2 (20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 16 h, seguido de calentamiento a reflujo (~90°C) durante 3 h. La mezcla de reacción turbia se evapora al vacío y el residuo se tritura en hexano-acetato de etilo (150 mi, 1 :1 ) y se seca para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un polvo amarillo (12.5 g, 0.049 mol, 100%). E : APCI: M+1: 250.0 (Masa Exacta: 249.11). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(4-metil-7-oxo- 7,8-dih¡dro-pir¡do[2,3-d]p¡rimidin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una solución agitada de IBX (26 g, 0.092 moles) en DMSO (220 mi) se trata con 2-(4-hidroxi-butoxi)-4-metil-8H-pirldo[2,3-d]p¡rimidin-7-ona ( 1 g, 0.0467 moles) en porciones mientras se agita a TA durante 30 min y la reacción se agita a TA durante 2 h más. La mezcla se enfría y se trata con NaHC03 saturado (150 mi) y se extrae con cloroformo (4 x 0.5 I). La capa orgánica combinada se lava con salmuera/hielo (2 x), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se agita con éter, se filtra, se lava con éter y se seca para dar 6 g del producto bruto, que resulta ser una mezcla. El residuo del filtrado de éter también muestra algo de producto, pero principalmente material de partida. El residuo del filtrado y el producto bruto (11 g) se someten a re-oxidación como se ha mostrado anteriormente usando IBX recién preparado (15.5 g, 0.055 moles) en DMSO (150 mi), con la excepción de que se agita a 30°C durante 3 h. El tratamiento como se ha mostrado anteriormente produjo el cuarto compuesto intermediario en forma de un polvo blanquecino (8.3 g, 0.057 mol, 66.8%). EM: APCI: M+1 : 248.0 (Masa Exacta: 247.10). Se combinaron 4-(4-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído (74.2 mg, 0.3 mmoles) y 1-(6-isopropil-piridin-2-il)-piperacina en cloruro de metileno y se agitaron en un vial sobre tamices durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (89 mg, 0.42 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de agua y después la mezcla se filtró. El residuo se repartió entre CH2CI2 y agua y la capa orgánica se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MPLC, gradiente de CH2CI2 al 100% a 100% de una solución de MeOH al 10% en CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de un sólido con un punto de fusión bajo (55 mg, 0.126 mmoles, 42%). EM: APCI: M+1: 437.3 (Masa Exacta: 436.26). Las pirimidinas de los Ejemplos H6-H11 se sintetizaron en un formato de biblioteca combinatoria por aminación reductora de los materiales de partida de piperacina apropiados con 4-(4-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pÍrido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo H7.
EJEMPLO H7 Síntesis de 2- -f4-(6-Etil-pirimidin-2-il)-piperacin-1-il1-butoxi)-4-metíl-8H- pir¡do[2,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido con un bajo punto de fusión (87 mg, 0.206 mmoles, 68.6%). EM: APCI: M+1 : 423.3 (Masa Exacta: 422.24).
EJEMPLO H8 Síntesis de 2-r4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi1-4-metil-8H-piridor2,3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un polvo blanco (66 mg, 0.152 mmoles, 50.74%). EM: APCI: M+1 : 434.2 (Masa Exacta: 433.25).
EJEMPLO H9 Síntesis de 4-Metil-2-(4-f4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in- butoxi -8H-píridor2.3-dlPirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un polvo blanco (75 mg, 0.167 mmoles, 55.86%). EM: APCI: M+1 : 448,3 (Masa Exacta: 447.26).
EJEMPLO H10 Síntesis de 2-{4-r4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-ín-butoxi>-4-metil- 8H-piridor2.3-d1pirímidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (61 mg, 0.132 mmoles, 44.06%). EM: APCI: M+1 : 462.2 (Masa Exacta: 461.22).
EJEMPLO H11 Síntesis de 2-{4-f4-(7-Metoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metil- 8H-p¡r¡dor2,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (43 mg, 0.09 mmoles, 30.3%). EM: APCI: M+1 : 474.3 (Masa Exacta: 473.24).
EJEMPLO H12 Síntesis de 4-Metil-2-f4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi1-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona Se combinaron 2-metanosulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (300 mg, 1.245 mmoles, documento US 6,498,163), 4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1-il)-butan-1-ol (392 mg, 1.379 mmoles) y t-butóxido sódico (362 mg, 3.76 mmoles) en un vial. Se añadió dioxano (10 mi) y la solución se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida ( PLC, gradiente de CH2CI2 al 100% a 100% de una solución 100:8:1 de CH2CI2:EtOH:NH40H) dio el compuesto del título en forma de un sólido (220 mg, 0.485 mmoles, 38%). EM: APCI: M+1: 444.2 (Masa Exacta: 443.23).
EJEMPLO H13 Síntesis de 2-{4-{"4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4.8- d¡metil-8H-pirido[2,3-d1p¡rimidin-7-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-metanosulfonil-4)8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-ona, como se indica a continuación: Una solución de 4,8-dimetil-2-metiltio-8-hidropiridino[2,3-d]pirimid¡n-7-ona (48.0 g, 0.126 moles) en una mezcla de CH2CI2 (2.8 I) y metanol (410 mi) se trata en porciones con ácido m-cloroperbenzoico (100 g, 57-86%) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 24 h, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en cloroformo, se lava con NaHC03 saturado (2 x 300 mi), se seca sobre Na2S0 , se filtra y se concentra para dar el producto bruto que tras la purificación por cromatografía en columna (EtOAc/Hexanos) dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (38 g, mmoles, 0.150 mol, 69%). EM: APCI: M+1 : 254.0 (Masa Exacta: 253.05). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4,8-dimetil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una solución de 4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butan-1-ol (82.3 g, 0.472 moles) en THF seco (450 mi) enfriada a 0°C se le añade gota a gota una solución de KOtBu (1 M en THF, 473 mi, 0.472 moles) en 1 h. La mezcla se agita a 0°C durante 1 h y después se añade una solución de 2- metanosulfonil-4,8-d¡metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (38 g, 0.15 moles) en DMF (475 mi) a TA en 15 min. La mezcla se agita a TA durante 1 h, se enfría y se inactiva con NH4CI saturado (300 mi) seguido de agua (2 I) y se extrae con EtOAc (3 x 1 I). La capa orgánica se lava con salmuera (3 x 500 ml), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/Hexano, 70%-100%) para producir el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite (24.6 g, 0.071 mol, 47.2%). EM: APCI: M+1: 348.0 (Masa Exacta: 347.18). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-(4-hidroxi-butoxi)-4,8-dimetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 4,8-dimetil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona (24 g, 0.069 moles) y PPTS (1.9 g, 0.0075 moles) en etanol (200 ml) se calienta a ~65°C durante una noche. La mezcla se evapora al vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2 (500 ml), se lava con agua (3 x 100 ml) y con una solución de NaHC03 (2 x 100 ml), se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora al vacío. El residuo obtenido se agita en éter, se filtra, se lava con éter y se seca para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanquecino (9.5 g, 0.361 mol, 52.5%). EM: APCI: M+1 : 264.0 (Masa Exacta: 263.13).
Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(4,8-dimetil-7- oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una solución agitada de 2-(4-hidroxi-butoxi)-4,8-dimetil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (9.26 g, 0.0351 moles) en DMSO (180 mi) se trata con IBX (19.7 g, 0.070 moles) y la mezcla se agita a TA durante 1.5 h. La mezcla se enfría a 0°C, se trata con NaHC03 saturado (400 mi) y se extrae con CH2CI2 (4 x 200 mi). La capa orgánica combinada se lava con NaHC03 al 5% en salmuera/hielo (2 x 100 mi), se seca sobre a2S04, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se agita con éter, se filtra, se lava con éter y se seca para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido de color blanco-crema (6.9 g, 0.026 mol, 75.2%). EM: APCI: M+1 : 262.0 (Masa Exacta: 261.11 ). Se combinaron 4-(4,8-dimetil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído (78.4 mg, 0.30 mmoles) y ácido 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina-trifluoroacético (105 mg, 0.306 mmoles) en cloruro de metileno y se añadió trietilamina (63 mg, 0.63 mmoles). La mezcla se agitó en un vial sobre tamices durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (89 mg, 0.420 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió lentamente con agua y la mezcla se filtró. El residuo se repartió entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MPLC, gradiente de CH2CI2 al 00% a 100% de una solución de MeOH al 10% en CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (89 mg, 0.187 mmoles, 62.4%). EM: APCI: M+1 : 476.2 (Masa Exacta: 475.24).
EJEMPLO H14 Síntesis de 2-{4-f4-(7- etoxi-naftalen-1-il)-piperacin-1-il1-butoxi}-4,8- dimetil-8H-piridof2,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se preparó como se ha descrito anteriormente usando 1-(7-metoxÍ-naftalen-1-il)-piperacina para dar una espuma amarilla pálida (91 mg, 0.186 mmoles, 62.2%). EM: APCI: M+1 : 488.2 (Masa Exacta: 487.26).
EJEMPLO 11 Síntesis de 7-{5-|"4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1"in-pentil>-3,4-dih¡dro-1 H- f1.61naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, (4-amino-6-cloro-piridin-3-il)-metanol, como se indica a continuación: A una suspensión de LiAIH4 (2.20 g, 58 mmoles) en THF (100 ml) se le añadió una solución de éster etílico del ácido 4-amino-6-cloro-nicotínico (8.0 g, 36.2 mmoles) mediante una cánula. Después de 90 min, se añadió lentamente H20 (2.2 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió NaOH 3 M (2.2 ml), seguido de H20 (6.6 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (6.39 g, 69%). EM: APCI: M+1 : 159.1 (Masa Exacta: 158.03). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster etílico del ácido 3-(4-amino-6-cloro-piridin-3-il)-acrílico, como se indica a continuación: A una suspensión de (4-amino-6-cloro-piridin-3-il)-metanol (6.39 g, 40.29 mmoles) en CH2CI2 se le añadió manganato de bario (17.55 g, 68.49 mmoles), seguido de (carbetoximetileno)trifenilsfosforano (19.71 g, 52.7 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y después se agitó a TA durante 14 horas. La reacción se filtró a través de Celite, se lavó con CH2CI2 y el filtrado se concentró. Se añadió Et20 y la mezcla se agitó durante 14 horas. El precipitado (Ph3PO) se retiró por filtración y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 30-50%/Hexanos) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (5.85 g, 64%). EM: APCI: M+1 : 227.2 (Masa Exacta: 226.05). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster etílico del ácido 3-(4-amino-6-cloro-piridin-3-il)-propión¡co, como se indica a continuación: Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(4-amino-6-cloro-piridin-3-il)-acrílico (2.51 g, 11.0 mmoles) usando Pd al 5%/BaS04 en THF (100 mi) durante 28 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 20-40%/Hexanos) produjo el tercer compuesto intermediario en forma de un aceite incoloro (1.191 g, 48%). EM: APCI: M+1: 229.0 (Masa Exacta: 228.05).
Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-cloro-3,4- dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de éster etílico del ácido 3-(4-amino-6-cloro-piridin-3-il)-propiónico (1.034 g, 4.53 mmoles) en etanol, se le añadió DBU. La reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 20 horas. La reacción se enfrió y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 20-50%/Hexanos) dio el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.794 g, 96%). E : APCI: + : 183.0 (Masa Exacta: 182.02). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 7-(5-Cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro- H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-cloro-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (0.908 g, 4.97 mmoles) en DME (20 mi) se le añadió ácido 5-cloro-pent-1-enil-borónico (1.475 g, 9.94 mmoles), seguido de Pd(PPh3)4 (0.144 g, 0.124 mmoles) y Na2C03 2 M (1.053 g en 5.0 mi de H20). La reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40%/Hexanos) dio el quinto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.763 g, 61%). EM: APCI: M+1: 253.1 (Masa Exacta: 252.10). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-pent-1-enil}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(5-cloro-pent-1-enil)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (0.72 g, 2.87 mmoles) en CH3CN (10 mi) se le añadió 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina (0.994 g, 4.30 mmoles), seguido de K2CO3 (0.793 g, 5,74 mmoles) y Kl (0.095 g, 0.574 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10-40%/EtOAc) produjo el sexto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.903 g, 72%). EM: APCI: M+1 : 445.1 (Masa Exacta: 444.15). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -ilj-pent-1 -enil}-3,4-dihidro-1H-[1,6Jnaftiridin-2-ona (0.4 7 g, 0.937 mmoles) usando Ni-Ra (0.25 g) en THF durante 2 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un sólido blanco. Se añadió EtOAc y el producto se precipitó. El precipitado se filtró y se seco para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.391 g, 93%). EM: APCI: M+1: 447.2 (Masa Exacta: 446.16).
EJEMPLO 12 Síntesis de 7-{4-f4-(5,6.7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-in-butoxi>- 3,4-dihidro-1 ?-G1.61naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster etílico del ácido 3-(4,6-diam¡no-piridin-3-il)-acrílico, como se indica a continuación: Una mezcla de (carbetoximetileno)trifenilfosforano (436 g, 1.25 moles) y 4,6-diaminopiridina-3-carbaldehído (131.8 g, 0.96 moles) en 1,4-dioxano (2.0 I) se calentó a reflujo durante 2.0 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de gel de sílice (800 mg) eluyendo con MeOH al 0-10%/EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo (~580 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-amino-1 H- [1 ,6]naftirid¡n-2-ona, como se indica a continuación: El residuo obtenido del procedimiento anterior se calentó a reflujo en H Cl conc. (1.5 I) durante 1.5 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (2.5 I). A 35-40°C, la mezcla se lavó con EtOAc (3 x). La capa acuosa se hizo básica con NaOH al 50% a pH >10 mientras se enfriaba con un baño de agua fría. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua y metanol y se secó al horno para producir el segundo compuesto intermediario (106 g, 68% en dos etapas) en forma de cristales blanquecinos. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-fluoro-1H-[1 ,6]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla agitada de HF-piridina (660 g) y 7-amino-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (58 g, 0.36 moles) en un frasco de plástico se le añadió aNÜ2 (39.7 g, 0.57 moles) en pequeñas porciones durante 30-40 min mientras se agitaba con un baño de agua fría (~10°C) con el fin de mantener la temperatura interna a aproximadamente la TA. Después de la adición, la mezcla se agitó de nuevo a TA durante 20 min antes de verterse en agua (2.6 I) y agitarse durante 3.0 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua (2 x), EtOAc-heptano (1 :1, 2 x) y se secó al horno para producir el tercer compuesto intermediario (48.6 g, 82%) en forma de un sólido pálido. Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(4-benciloxi- butoxi)-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se preparó una solución de 4-benciloxi-butan-1-ol (35.98 g, 199.6 mmoles) y t-butóxido potásico (21 g, 188 mmoles) en THF (60 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se preparó una suspensión de 7-fluoro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (8.1 g, 49 mmoles) en THF (100 mi) y la solución de alcohol se añadió a esta solución mediante una cánula. La reacción se agitó a 80°C durante una noche. La EM mostró principalmente producto. Por lo tanto, la reacción se interrumpió con NH4CI saturado y agua. La solución se llevó a un pH de 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró hasta un sólido fino. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró para dar un sólido beige. La RMN indicó que había producto y éste se recristalizó en acetonitrilo para dar un producto transparente (9.70 g). El filtrado se concentró y se filtró para dar más precipitado (0.788 g). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (EtOAc al 0-70%/hexanos) para dar más producto en forma de un sólido beige (2.716 g). (Producto total: 13.21 g, 82%). EM: APCI: M+1 : 325.2 (Masa Exacta: 324.15). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(4-benciloxi-butoxi)-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (7.92 g, 24.4 mmoles) en MeOH THF (100 mi) se le añadió Pd al 20%/C (1.5 g) y la mezcla se hidrogenó durante 59 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 0-10%/CH2CI2) para dar el quinto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (4.11 g, 17.4 mmoles, 71%). EM: APCI: M+1 : 237.1 (Masa Exacta: 236. 2). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 4-(2-oxo-1, 2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridin-7-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 7-(4-hidroxi-butox¡)-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.5 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añadió IBX (7 g, 25 mmoles). Esto se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CH2 hasta que se retiró el producto. El filtrado se concentró para dar un sólido amarillo (1.88 g, usado en bruto en la siguiente reacción). EM: APCI: M+1: 235.1 (Masa Exacta: 234.10). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al Ejemplo A1 usando 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.33 g, 56%). EM: APCI: M+1: 435.2 (Masa Exacta: 434.27).
EJEMPLO 13 Síntesis de 7-r4-f4-NaftaIen-1-¡l-Diperacin-1-¡l)-butoxn-3.4-dihídro-1 H- n,61naftir¡d¡n-2-ona Se siguió un procedimiento de animación reductora similar al Ejemplo A1 usando 1-naftalen-1-il-piperac¡na para dar el compuesto del título (0.480 g, 87%). E : APCI: +1 : 431.2 (Masa Exacta: 430.24).
EJEMPLO 14 Síntesis de 7-C4-r4-(2.3-Dicloro-feniD-piperac¡n"1-¡n-butoxi>-3.4-dihidro- 1H-n,6Tnaftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al Ejemplo A1 usando 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (0.48 g, 81%). EM: APCI: M+1: 449.1 (Masa Exacta: 448.14).
EJEMPLO 15 Síntesis de 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-il)-butoxi1-3,4-dihidro-1 H- n.61naftir¡din-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al Ejemplo A1 usando 1-indan-4-il-piperacina para dar el compuesto del título (0.36 g, 66%). EM: APCI: M+1: 421.2 (Masa Exacta: 420.25).
EJEMPLO 16 Síntesis de 7-{4-r4-(7-Fluoro-naftalen-1-in-piperacin-1-in-butoxiV3.4- dihidro-1 ?-G1.61naft¡ridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al Ejemplo A1 usando 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.31 g, 68%). EM: APCI: M+1 : 449.3 (Masa Exacta: 448.23).
EJEMPLO 17 Síntesis de 8-Bromo-7-r4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi1-3,4- dihidro-1 ?-? .61naftiridin-2-ona Se produjo el primer compuesto intermediario, 8-bromo-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (1.1 g, 4.7 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadió NBS (0.91 g, 5.1 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La reacción se volvió de un color amarillo más oscuro. Se añadió H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 0-7%/CH2CI2) dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanquecino (1.16 g, 3.69 mmoles, 79%). EM: APCI: M+1 : 315.0 (Masa Exacta: 314.03).
Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(8-bromo-2- oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftirid¡n-7-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 8-bromo-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,6]naft¡ridin-2-ona (1.1 g, 3.5 mmoles) en dicloroetano (20 mi) se le añadió IBX (3 g, 10 mmoles). Esto se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que el producto se retiró. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía sobre S¡02 (MeOH al 0-7%/CH2Cl2) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (1.01 g). EM: APCI: M+1: 313.1 (Masa Exacta: 312.01). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-naftalen-1-il-piperacina para dar el compuesto del título (0.62 g, 76%). EM: APCI: M+1 : 509.4 (Masa Exacta: 508.15).
EJEMPLO 18 Síntesis de 8-Bromo-7-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-p¡peracin-1-il]-butoxi}-3,4- dihidro-1 H-P1 ,61naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título (0.43 g, 51%). EM: APCI: M+1 : 527.0 (Masa Exacta: 526.05).
EJEMPLO 19 Síntesis de 8-Cloro-7-(4-r4-(2.3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-in-butoxn-3.4- dihidro-1 ?-G1 ,6lna tiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-cloro-7-(4- hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H- [1,6]naftir¡d¡n-2-ona (2.0 g, 8.46 mmoles) en DMF (23 ml) se le añadió NCS (1.2 g, 9.3 mmoles). La solución se agitó a TA durante 2 horas y no se produjo reacción. La reacción se calentó a 80°C durante una noche y se transformó de una solución incolora a una solución parda oscura. La reacción se enfrió y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre a2S04 y se concentró para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía sobre S1O2 (MeOH al 0-10%/CH2Cl2) dio el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (1.10 g, 48%). EM: APCI: M+1 : 271.0 (Masa Exacta: 270.08). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(8-cloro-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridin-7-iloxi)-butiraldehido, como se indica a continuación: A una solución de 8-cloro-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (1.05 g, 3.88 mmoles) en DCE (25 ml) se le añadió IBX (3.0 g, 12 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante 4.5 h. La reacción se enfrió y se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que todo el producto se retiró por lavado. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo que solidificó sobre la bomba. La purificación por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 0-10%/CH2CI2) dio una mezcla de manchas. El segundo compuesto intermediario se obtuvo con un bajo rendimiento (0.128 g, 12%). EM: APCI: M+1: 269.0 (Masa Exacta: 268.06). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 483.1 (Masa Exacta: 482.10).
EJEMPLO 110 Síntesis de 8-Cloro-7-r4-f4-naftalen-1-il-piperacin-1-in-butox¡1-3.4-dihídro 1H-n.61naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-naftalen-1-il-p¡peracina para dar el compuesto del título (0.041 g; 38%). EM: APCI: M+1 : 465.2 (Masa Exacta: 464.20).
EJEMPLO 111 Síntesis de Ester metílico del ácido 7-r4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)- butoxn-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-ri,61naftiridina-8-carboxílico Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-bromo-7-[4-(tetrahidro-piran-2-ilox¡)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 8-bromo-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4- dih¡dro-1H-[1,6]naftirídin-2-ona (1.24 g, 3.93 mmoles) en CH2CI2 seco se le añadió dihldropirano (0.46 g, 5.9 mmoles) seguido de p-toluensulfonato de piridinio (0.099 g, 0.39 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se repartió entre éter y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se solidificó en el frigorífico para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.57 g). EM: APCI: M+1: 399.1 (Masa Exacta: 398.08). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster metílico del ácido 7-(4-hidroxi-butoxi)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina-8-carboxílico, como se indica a continuación: Un recipiente de reacción de alta presión de 300 mi se cargó con 8-bromo-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (0.70 g, 1.75 mmoles), DPPF (0.149 g, 0.175 mmoles, 0.1 equiv.), Et3N (0.29 mi, 2.10 mmoles, 1.2 equiv.) y MeOH (100 mi). El recipiente se purgó y se cargó a 400 psi (2757.902 kPa) con CO. La reacción se calentó y se agitó a 100°C durante 60 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar un sólido rosa. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (MeOH al 0-20%/CH2CI2) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido (0.381 g, 74%). EM: APCI: M+1 : 295.1 (Masa Exacta: 294.12). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster metílico del ácido 2-oxo-7-(4-oxo-butoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridin-8-carboxílico, como se indica a continuación: A una suspensión de éster metílico del ácido 7-(4-hidroxi-butoxi)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina-8-carboxílico (0.340 g, 1.15 mmoles) en dicloroetano (6 mi) se le añadió IBX (1.0 g, 3 mmoles). Esto se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió, se agitó y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que se retiró el producto. El filtrado se concentró para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (0.327 g, 97%). E : APCI: M+1: 293.0 (Masa Exacta: 292.11). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-naftalen-1-iJ-piperacina para dar el compuesto del título (0.219 g, 40%). EM: APCI: M+1 : 489.1 (Masa Exacta: 488.24).
EJEMPLO 112 Síntesis de 8-Metil-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-¡n-butoxn-3,4-dihidro- 1 ?-? .61naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediarlo, 7-(4-hidrox¡-butoxi)-8-metil-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 8-bromo-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (0.1 g, 0.3 mmoles) en DME (5 mi) se le añadió ácido metilborónico (28 mg, 0.48 mmoles), seguido de Pd(PPh3)4 (9 mg, 2.5% en moles) y Na2C03 2 M. La reacción se calentó a 90°C durante 2 días. La reacción se enfrió y se extrajo con EtOAc (3 x), se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 0- 20%/CH2CI2) dio el primer compuesto intermediario (0.036 g, 23%). E : APCI: M+1 : 251.1 (Masa Exacta: 250.13). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(8-metil-2- oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridin-7-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 7-(4-Hidroxi-butoxi)-8-metil-3,4-dihidro- H- [ ,6]naftiridin-2-ona (60 mg, 18.02 mmoles) en diclorometano (6 ml) se le añadió IBX (15 g, 54 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas.
La reacción se enfrió, se agitó y se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que se retiró el producto. El filtrado se concentró para dar un aceite rojo. La purificación por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 0- 7%/CH2CI2) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (50 mg, 84%). EM: APCI: M+1 : 249.1 (Masa Exacta: 248.12). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-naftalen-1-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 445,3 (Masa Exacta: 444.25).
EJEMPLO 113 Síntesis de 7-{4-f4-(2,3-Dihidro-fenil)-piperacin-1-il1-butoxi>-1 H- G1 ,6]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se añadió butano-1,4-diol (8.24 g, 8.12 ml, 91.3 mmoles) a KOtBu sólido (6 g, 55 mmoles). La mezcla muy viscosa se agitó durante 15 min antes de añadir 7- fluoro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (3 g, 18 mmoles). Después se añadió NMP (60 mi) y la reacción se calentó a 70°C durante una noche. La reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo. No se formó ningún precipitado, por lo que la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre Si02 (EtOAc al 0-50%/Hex) dio el primer compuesto intermediario (2.36 g, 55%). EM: APCI: M+1 : 235.0 (Masa Exacta: 234.10). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-[1 ,6]naftiridin-7-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 7-(4-hidroxi-butoxi)-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (2.33 g, 9.95 mmoles) en dicloroetano (30 mi) se le añadió IBX (8 g, 30 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió, se agitó y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que se retiró el producto. El filtrado se concentró para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (2.45 g). EM: APCI: M+1: 233.1 (Masa Exacta: 232.08). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-(2,3-dicloro-fenil)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 447.1 (Masa Exacta: 446.13).
EJEMPLO 114 Síntesis de 7-f4-r4-(5.6.7.8-Tetrahidro-naftalen-1-¡l)-p¡peracin-1-¡n-butox¡>- 1H-n.61naftirid¡n-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.37 g, 66%). EM: APCI: M+1 : 433.3 (Masa Exacta: 432.25).
EJEMPLO 115 Síntesis de 7-r4-(4-lndan-4-il-piperacin-1-m-butox81-1 ?-G1 ,61naftiridin-2- ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-indan-4-il-piperacina para dar el compuesto del título (0.206 g, 57%). EM: APCI: M+1 : 419.2 (Masa Exacta: 418.24).
EJEMPLO 116 Síntesis de 7-r4-(4-Naftalen-1-¡l-p¡peracin-1-il)-butox¡l- H-n.6lnaft¡ridin-2- ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-naftalen-1-il-p¡peracina para dar el compuesto del título (0.18 g, 56%). EM: APCI: +1 : 429.2 (Masa Exacta: 428.22).
EJEMPLO 117 Síntesis de 7-{4-r4-(7-Fluoro-naftalen-1-¡l)-piperacín-1-ín-butox¡}-1H- [1 ,61naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 usando 1-(7-fluoro-naftalen-1-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.31 g, 65%). EM: APCI: M+1 : 447.3 (Masa Exacta: 446.21).
EJEMPLO 118 Síntesis de 7-{4-r4-(2,3-Dicloro-fen¡l)-piperacin-1-ii]-butilamino}-1H- f 1 ,61naftiridin-2-ona A una mezcla de 4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-but¡lamina (1.0 g, 3.31 mmoles) y 7-fluoro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (517 mg, 3.15 mmoles) en xllenos (6 mi) se le añadió EÍ3N (0.7 mi, 4.8 mmoles). La mezcla se calentó a 140°C durante 2 días. La reacción se repartió entre ChfeC-b y agua. La solubilidad del compuesto en CH2CI2 es deficiente, por lo que se añadió un poco de MeOH. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre a2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 6-8%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (252 mg, 0.565 mmoles, 18%). EM: APCI: M+1 : 446.1 (Masa Exacta: 445.14).
EJEMPLO 119 Síntesis de 7-(5-r4-(2,3-D¡cloro-fenil)-piperacSn-1-in-pentil}-4,4-dimetil-1.4- dihidro-piridor4,3-diri,31oxacin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster etílico del ácido 4-amino-6-cloro-nicotínico, como se indica a continuación: A una solución de éster etílico del ácido 4,6-dicloro-nicotínico (15.0 g, 68.2 mmoles) en THF se le añadió NH3 líquido. La bomba se cerró herméticamente y se calentó a 65°C durante una noche. La reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido. La recristalización en EtOAc/Hexanos dio un sólido blanquecino (1 g) que no era el producto. El filtrado se concentró, se absorbió en SiO2 y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 20-25%/Hexanos) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido cristalino blanco (10.20 g, 50.8 mmoles, 75%). La estructura se confirmó por R N y espectrometría de masas. EM: APCI: M+1 : 20 .0 (Masa Exacta: 200.04). Se produjo un segundo compuesto intermediarlo, 2-(4-amino-6- cloro-pirldin-3-il)-propan-2-ol, como se indica a continuación: Una solución de éster etílico del ácido 4-amino-6-cloro-nicotínico (2.50 g, 12.5 mmoles) en Et20 (20 mi) y THF (10 mi) se añadió mediante una cánula a una solución de MeMgBr (3 M en Et20, 20 mi, 60 mmoles) en Et20 (10 mi) enfriada a 0°C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. Se formó un precipitado verde espeso en el fondo del matraz. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de agua y HCI 1 N. El precipitado se disolvió y el color verde desapareció. La mezcla se extrajo con Et20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (2.13 g, 11.41 mmoles, 91%). La estructura se confirmó por RMN y espectrometría de masas. EM: APCI: M+1 : 187.0 (Masa Exacta: 186.06). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-cloro-4,4-dimetil-1 ,4-dlhidro-pirido[4,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 2-(4-amino-6-cloro-piridin-3-il)-propan-2-ol (500 mg, 2.68 mmoles) en tolueno (2 mi) y THF (4 mi) se le añadió trietilamina (0.82 mi, 5.90 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución al 20% de fosgeno en tolueno (1.5 mi, 3.21 mmoles). La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 4 h. Se añadió MeOH para inactivar el exceso de fosgeno. Se añadió NaHC03 acuoso diluido y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (EtOAc al 30-35%/Hexanos) produjo el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (0.43 g, 2.02 mmoles, 75%). La estructura se confirmó por RMN y espectrometría de masas. EM: APCI: M+1 : 213.0 (Masa Exacta: 212.04). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(5-cloro-pent-1- enil)-4,4-dimetil-1 ,4-dihidro-pirido[4,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-cloro-4,4-dimetil-1 ,4-dihidro-pirido[4,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona (444 g, 2.09 mmoles) en dimetoxietano (10 mi) se le añadió Pd(Ph3P)4 (72 mg, 0.063 mmoles, 3% en moles). Se añadió ácido 5-cloro-1-pentenil borónico (700 mg, 4.72 mmoles) en forma de una suspensión en DME (2 mi) mediante una pipeta, seguido de Na2CO3 2 M (465 mg, en 2.2 mi de H2O, 4.39 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se concentró y se añadió THF. La mezcla se sónico durante 2 min y la suspensión resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 50-60%/Hexanos) para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (440 mg, 1.57 mmoles, 75%). La estructura se confirmó por RMN y espectrometría de masas. EM: APCI: M+1: 281.0 (Masa Exacta: 280.10). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enii]-4,4-dimetil-1 ,4-dihidro-pirido[4,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla de 7-(5- cloro-pent-1-enil)-4,4-dimetil- ,4-dihidro-pirido[4,3-d][1 ,3]oxacin-2-ona (435 mg, 1.55 mmoles) en CH3CN se le añadió una solución de 1-(2,3-dicloro-fenil)- piperacina (620 mg, 2.68 mmoles) en CH3CN (5 mi) mediante una cánula. Se añadieron K2C03 (428 mg, 3.1 mmoles) y Kl (52 mg, 0.31 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla se filtró y se lavó con CH3CN. El filtrado se concentró y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2Cl2 con NH4OH al 0.5%) produjo el cuarto compuesto intermediario en forma de una espuma rosada-blanca (558 mg, 1.17 mmoles, 76%). EM: APCI: M+1: 475.1 (Masa Exacta: 474. 6). Se hidrogenó 7-{5-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-pent-1 -enil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-pirido[4,3-d][1,3]oxacin-2-ona (452 mg, 0.95 mmoles) usando Ni-Ra en EtOH/THF. La reacción se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2CI2 con NH4OH al 0.5%) dio una espuma blanca (385 mg, pura al 85%). La espuma se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y, después de un periodo de reposo, se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con Et2O para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (200 mg, 0.42 mmoles, 44%). EM: APCI: M+1 : 477.1 (Masa Exacta: 476.17).
TERCERA SERIE DE EJEMPLOS EJEMPLO A1' Síntesis de 7-{4-r4-(2-Oxo-2.3-dihidro-benzooxazol-7-il)-piperacin-1-¡ll- butoxi}-3.4-dihidro-1H-n,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-benc oxi-7- cloro-[1 ,8]naftiridina, corrió se indica a continuación: A una solución de alcohol bencílico (5.0 mi, 48.0 mmoles) en THF (50 mi) enfriada a 0°C se el añadió KO'Bu (1 M en THF, 46 mi, 46.0 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió mediante una cánula a una suspensión de 2,7-dicloro-[1 ,8]naftir¡dina (10.0 g, 50.2 mmoles, J. Org. Chem. 1981, 46, 833) en DMF (50 mi) y THF (50 mi) enfriada a 0°C. La suspensión anaranjada se agitó a 0°C durante 15 mln y a TA durante 30 min. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se filtró a través de celite para retirar un precipitado anaranjado de tipo arcilloso. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y se concentró para dar un sólido anaranjado. El sólido se absorbió sobre Si02 y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 2%/Hexanos al 48%/CH2CI2 al 50%) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (6.37 g, 23.5 mmoles, 51%). EM: APCI: M+1 : 271.0 (Masa Exacta: 270.06). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi-[1 ,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una solución de 4-benciloxi-1-butanol (4,9 mi, 28.2 mmoles, 1.2 equiv.) en THF (20 mi) enfriada a 0°C se le añadió KO'Bu (1 M en THF, 27 mi, 27 mmoles, 1.15 equiv.). La solución se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió mediante una cánula a una suspensión de 2-benciloxi-7-cloro-[1,8]naftiridina (6.35 g, 23.5 mmoles) en THF (70 mi) enfriada a 0°C. La reacción se volvió homogénea. Después de 30 min a 0°C, se añadieron NH4CI y H2O para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavo con NaHCO3 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se absorbió sobre SiO2 y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 10-15%/Hexanos) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (4.64 g, 11.19 mmoles, 48%). EM: APCI: M+1: 415.2 (Masa Exacta: 414.19). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dih¡dro-1H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 2-benciloxi-7-(4-benciloxi-butoxi-[1 ,8]naftiridina (4.64 g, 11.19 mmoles) en MeOH (100 mi) se le añadió Pd al 20%/C (1.5 g) y la mezcla se hidrogenó durante 22 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 5%/CH2CI2) para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (2.44 g, 10.33 mmoles, 92%). EM: APCI: M+1 : 237.1 (Masa Exacta: 236.12). También se preparó 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[ ,8]naftiridin-2-ona por hidrogenación de 7-(4-hidroxi-butoxi)-1H-[1,8]naf-tiridin-2-ona (intermediario del Ejemplo B1).
Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(7-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-¡loxi)-butiraldehído por oxidación del tercer compuesto intermediario usando una reacción de oxidación de Dess-Martin o una reacción de oxidación de Swern, como se indica a continuación: Oxidación de Dess-Martin: A una solución turbia de peryodidano de Dess-Martin (2.80 g, 6.60 mmoles, 1.5 equiv.) en CH2CI2 (13 mi) se le añadió una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (1.04 g, 4.40 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) mediante una cánula. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se almacenó en el congelador durante una noche. Se añadió una mezcla 1:1 de Na2S2O3 saturado y NaHCO3 saturado (50 mi) seguido de Et2O. La mezcla se agitó durante 10 min y después se extrajo con Et2O/EtOAc (2:1). La capa orgánica se lavó con NaCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo pálido (1.06 g, usado en bruto en la siguiente reacción). EM: APCI: M+1: 235.1 (Masa Exacta: 234.10). Oxidación de Swern: Una solución de cloruro de oxalilo (9.97 mi, 112 mmoles) en CH2CI2 se enfrió a -70°C y se añadió cuidadosamente DMSO (15.6 mi, 220 mmoles). La solución se agitó a -60°C durante 10 min y después se añadió gota a gota una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (23 g, 97.5 mmoles) en DMSO (70 mi) a -50~-60°C. La mezcla de reacción se agitó a -60°C durante 20 min y después se añadió gota a gota trietilamina (72 mi, 0.513 moles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2l se combinó con la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna (2:1 de hexano:acetato de etilo) seguido de recristalización proporcionaron el cuarto compuesto intermediario (12.7 g, 54.3 mmoles, 56%). A una solución de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2- iloxi)-butiraldehído (300 mg, 1.28 mmoles) en DCE (6 mi) se le añadió 7- piperacin-1-il-3H-benzooxazol-2-ona (309 mg, 1.41 mmoles, preparada de acuerdo con el documento EP 0189612 y/o el documento EP 0138280; Drugs of the Future, 2001 , 26, 128). La piperacina no se disolvió, por lo que se añadió DMF (1 mi). La reacción se agitó durante 10 min y se añadió NaBH(OAc)3 (380 mg, 1.79 mmoles). La reacción se agitó durante 2 h a TA. Se añadió NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (junto con una pequeña cantidad de MeOH). La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y se concentró para dar un sólido pardo claro. El sólido se disolvió en CH2CI2/MeOH, se absorbió en SiO2 y se purificó por cromatografía líquida (AnaLogix, RS-40, MeOH al 0-5%/CH2CI2) para dar un sólido blanco. Se añadió Et2O y el sólido se recogió por filtración y se secó para dar el producto en forma de un sólido blanco (360 mg, 0.823 mmoles, 64%). EM: APCI: M+1 : 438.2 (Masa Exacta: 437.21).
Se usó una variación de este mismo método para producir otros compuestos como se describe en los ejemplos mostrados a continuación, en donde la 7-piperacin-1-il-3H-benzooxazol-2-ona se sustituyó por otros compuestos en la etapa final del procedimiento de síntesis.
EJEMPLO A2' Síntesis de 7-{4-[4-(2,3-D¡hidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-¡n-butoxí>- 3,4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Una solución de ?/s-(d¡bencilidenacetona)dipaladio(0) (4.92 g, 0.16 mmoles) y tolueno (2500 mi) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos (Nota: La desgasificación se continuó durante cada adición. El tiempo entre las adiciones fue de 15 minutos). Después, se añadió tri-o-tolilfosfina (4.92 g, 0.16 moles), después f-butóxido sódico (53.8 g, 0.56 moles), después Boc-piperacina (86.8 g, 0.47 moles) y después una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-benzofurano (79.6 g, 0.40 mol, preparada de acuerdo con Tetrahedron Lett. 1988, 39, 2219) en tolueno (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h. Según mostró el análisis por TLC, todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción enfriada se filtró sobre una capa de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo en heptano (50%). El material insoluble se retiró por filtración y ese filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo en heptano (50%) para dar 46.4 g (rendimiento de 38%) del primer compuesto intermediario en forma de un sólido castaño. Se produjo un segundo compuesto intermediario, diclorhidrato de 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina, como se indica a continuación: Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)- piperacin-1-carboxílico (42.3 g, 0.139 moles) en acetato de etilo (420 mi) se enfrió en un baño de hielo a 0°C. Se añadió gota a gota HCI en acetato de etilo (3 M, 1.05 mol, 350 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, a temperatura ambiente durante 6 h, a 50°C durante 2 h, a temperatura ambiente durante 16 h y a 50°C durante 2 h. La suspensión resultante se enfrió y el sólido resultante se recogió y se lavó con acetato de etilo y después se secó en una estufa de vacío a 70°C para dar 32.76 g (rendimiento del 79% en forma de la sal di-HCI) del segundo compuesto intermediario en forma de un sólido castaño. P.f.: descomposición a 200°C. Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando diclorhidrato de 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 423.2 (Masa Exacta: 422.23).
EJEMPLO ?3' Síntesis de 7-{4-r4-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-p¡peracin-1 -ill- butoxi}-3,4-dihidro-1H-[1.8lnaftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2,2-dimetil-2,3- dihidro-benzofuran-7-ilamina, como se indica a continuación: A una mezcla de ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico (Maybridge, 6.15 g, 32.0 mmoles) en fer-butanol seco (100 mi) se le añadió EÍ3 (8.9 mi, 64.0 mmoles) y la mezcla se volvió homogénea. Se añadió DPPA (8.3 mi, 38.4 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x) y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre Si02 (AnaLogix RS-120, EtOAc al 2-25%/Hex) dio éster ter-butílico del ácido (2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-carbámico en forma de un aceite transparente (6.33 g, 24.0 mmoles, 75%). A una solución de éster ter-butílico del ácido (2,2-dimetii-2,3-dih¡dro-benzofuran-7-il)-carbámico (6.33 g, 24.0 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) se le añadió TFA (25 mi). La reacción se burbujeó durante aproximadamente 5 minutos y se agitó a TA durante 1 h. La reacción se concentró. El material bruto se repartió entre EtOAc y NaHC03 acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el primer compuesto intermediario en forma de un líquido pardo claro (3.83 g, 23.5 mmoles, 97%). EM: APCI: M+1 : 164.1 (Masa Exacta: 163.10).
Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-(2,2-dimetil- 2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina, como se indica a continuación: Una mezcla de 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-ilamina (3.83 g, 23.5 mmoles), clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina (4.61 g, 25.8 mmoles), Nal (1.76 g, 11.7 mmoles) y alcohol hexílico (3 mi) en clorobenceno (60 mi) se calentó a 140°C durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó 2 veces con Et20 al 50%/Hexanos. El disolvente se decantó y en el matraz quedó un sólido pardo claro. El residuo se disolvió en MeOH/CH2CI2 y se absorbió en Si02. La purificación por cromatografía sobre Si02 ( eOH al 8%/CH2CI2 con NH4OH al 1 %) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite pardo claro que solidificó parcialmente sobre la bomba (5.05 g, 21.7 mmoles, 93%). El sólido viscoso se trituró con éter para dar un sólido blanquecino que se filtró, se lavó con éter y se secó. EM: APCI: M+1 : 233.2 (Masa Exacta: 232.16). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 ' usando 1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 451.2 (Masa Exacta: 450.26).
EJEMPLO A4' Síntesis de 7-r4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxn-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-croman-8-il-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: La reacción se realizó en dos lotes en la siguiente escala: Una suspensión de Pd2(dba)3 (0.48 g, 0.53 mmoles) en tolueno (500 mi) se purgó/desgasificó con N2 (directamente en la solución). A esto se le añadieron rac-BINAP (0.99 g, 1.6 mmoles), f-butóxido sódico (28.4 g, 0.30 mmoles), Boc-piperacina (46 g, 0.247 moles) y finalmente 8-bromo-cromano (45 g, 0.21 mol, preparado de acuerdo con Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219), después de lo cual la línea de purgado se retiró y la reacción se continuó en una atmósfera de N2. La reacción se calentó a 80-85°C durante ~16 h (control por TLC, 9:1 de heptano:EtOAc, UV, l2). Después de enfriar, los dos lotes se filtraron a través de Celite, se combinaron y el disolvente se evaporó. La cromatografía (3:1 de heptano:EtOAc) y la trituración del sólido resultante dieron 98.6 g (74%) del primer compuesto intermediario en dos extracciones. Se produjo un segundo compuesto intermediario, diclorhidrato de 1-croman-8-il-piperacina, como se indica a continuación: Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-croman-8-il-piperacin-1-carboxílico (75.0 g, 0.236 mmoles) y acetato de etilo (590 mi) se enfrió en un baño de hielo a 0°C. Se añadió gota a gota HCI en acetato de etilo (3 M; 1.77 mol; 590 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, a temperatura ambiente durante 20 h y a 50°C durante 6 h (control por LCMS). La suspensión resultante se enfrió y el sólido se recogió, se lavó con acetato de etilo y después se secó en una estufa de vacío a 70°C para dar 67.41 g (rendimiento de 94% en forma de la sal di-HCI) del segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco. Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando diclorhidrato de 1-croman-8-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 437.2 (Masa Exacta: 436.25).
EJEMPLO A5' Síntesis de 7-f4-r4-(2.2-Dimetil-2H-cromen-8-il)-píperacin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1-bromo-2-(1 ,1-dimetil-prop-2-iniloxi)-benceno, como se indica a continuación: A una solución de 2-metil-3-butin-2-ol (4.47 g, 53.2 mmoles) en CH3CN (30 mi) enfriada a 0°C se le añadió DBU (10.4 mi, 1.5 equiv.) seguido de la adición gota a gota de anhídrido del ácido trifluoroacético (7.5 mi, 53.2 mmoles) durante 20 min. La solución amarilla resultante se agitó a 0°C durante 40 min. En un matraz separado, se trató una solución de 2-bromofenol (8.00 g, 46.2 mmoles) en CH3CN (30 mi) enfriada a 0°C con DBU (9.0 mi, 1.3 equiv.) seguido de CuCI2 (17 mg). A esta solución verde se le añadió la solución anterior de trifluoroacetato de 2-metil-3-butin-2-ol mediante una cánula durante 20 min a 0°C. La reacción se agitó durante 2 h a 0°C y después se almacenó en el frigorífico durante una noche. La reacción se concentró y después se repartió entre hexanos y agua. La capa acuosa se extrajo con hexanos. La capa orgánica combinada se lavó con HC1 1 N, NaOH 1 N (2 x) y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite transparente (8.25 g, 34.5 mmoles, 75%). La RMN bruta parecía limpia. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 8-bromo-2,2-dimetil-2H-cromeno, como se indica a continuación: A 20 mi de N,N-dietilanilina a 180°C se le añadió 1-bromo-2-(1,1-dimetil-prop-2-iniloxi)-benceno (8.0 g, 33.5 mmoles) mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 190°C durante una noche (22 h). La reacción resultó difícil de seguir por TLC. La reacción se dejó enfriar y después se vertió en una mezcla de hexanos y HCI 1 N. La capa orgánica se lavó con HC1 1 N (2 x) y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un líquido amarillo (7.40 g, 30.9 mmoles, 92%). La RMN bruta parecía buena. Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)-p¡peracin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Una solución de 8-bromo-2,2-dimetil-2H-cromeno (7.22 g, 30.2 mmoles) en tolueno seco (60 mi) se desgasificó durante 10 min burbujeando nitrógeno en la solución. Después, esta solución se añadió mediante una cánula a un matraz que contenía Pd2(dba)3 (360 mg, 0.393 mmoles, 2.5% en moles en Pd), di-ter-butilfosfino bifenilo (451 mg, 1.51 mmoles, 5% en moles), NaOtBu (4.06 g, 42.3 mmoles) y Boc-piperacina (6.75 g, 36.2 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante una noche (17 h). La EM mostró un gran pico de producto. La reacción se dejó enfriar a TA y se añadió Et20. La mezcla se filtró a través de Celite lavando con Et20. El filtrado se lavó con ácido cítrico 0.5 M (3 veces, para retirar el exceso de Boc-piperacina) y una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite rojo oscuro (aproximadamente 10 g). La purificación por cromatografía sobre S1O2 (EtOAc al 0%/Hexanos) dio el tercer compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo que solidificó parcialmente al vacío (4.94 g, 4.3 mmoles, 48%). EM: APCI: M+1: 345.2 (Masa Exacta: 344.21). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)-piperacina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)-piperacin-1-carboxílico (2.43 g, 7.05 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) se le añadió TFA (12 mi). La reacción se volvió parda y se agitó a TA durante 2 h. La reacción se concentró 2 veces en CH2CI2. El residuo se recogió en MeOH al 5%/CH2Cl2 con NH4OH al 1 % y la mezcla desprendió humo. La solución se concentró para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía sobre S1O2 (MeOH al 8%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dio el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite pardo pálido que solidificó para dar un sólido castaño (1.19 g, 4.87 mmoles, 69%). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo AT usando 1-(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)-p¡peraclna para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 63.2 (Masa Exacta: 462.26).
EJEMPLO A6' Síntesis de 7-{4-f4-(2,2-D¡metil-croman-8-il)-piperacin-1 -in-butoxi}-3,4- dihidro-1 H-f1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2,2-dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Se hidrogenó éster ter-butílico del ácido 4-(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)-piperacin-1-carboxílico (2.50 g, 7.26 mmoles) en el HPL usando Pd al 10%/C (1.0 g) en MeOH (50 mi) durante 1.5 h. La reacción se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite bruto se absorbió en S1O2 y se purificó por cromatografía (EtOAc al 10%/Hexanos) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite transparente que solidificó para dar un sólido blanco (1.92 g, 5.54 mmoles, 76%). EM: APCI: M+1 : 347.1 (Masa Exacta: 346.23). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-(2,2-dimetil-croman-8-il)-piperacina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2,2-dimetil-croman-8-il)-p¡peracin-1-carboxílico (1.90 g, 5.48 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) enfriada a 0°C se le añadió TFA (10 mi). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a TA durante 1 h. La reacción se concentró 2 veces en CH2CI2 para dar un aceite pardo claro que solidificó sobre la bomba para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco en forma de la sal de tris-TFA (3.12 g, 5.30 mmoles, 97%). EM: APCI: M+1: 247.2 (Masa Exacta: 246.17). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,2-dimetil-croman-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 465.2 (Masa Exacta: 464.28).
EJEMPLO A7' Síntesis de 7-{4-[4-(Esp¡ro[cromeno-2,1,-ciclopentar>1-8-il)-piperacin-1-in- butoxi}-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-espiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-ilpiperacina como se indica a continuación: Se siguieron los procedimientos del Ejemplo A5' partiendo de 1-etinil-ciclopentanol para dar el compuesto intermediario. EM: APCI: M+1 : 271.0 (Masa Exacta: 270.17). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-espiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-ilpiperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 489.3 (Masa Exacta: 488.28).
EJEMPLO A8' Síntesis de 7-l4-r4-(3.4-D¡hidroespirorcromeno-2.1 '-ciclopentanl-8-iD- piperacin-1-in-butoxi>-3,4-dihidro-1H-n,81naftir¡din-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-il)piperacina, como se indica a continuación: Se siguió el procedimiento del Ejemplo A6' para dar el compuesto intermediario. EM: APCI: M+1 : 273.1 (Masa Exacta: 272.19). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-il)piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 491.3 (Masa Exacta: 490.29).
EJEMPLO A9' Síntesis de 7-M-r4-(2-Metil-2H-cromen-8-il)-p¡peracin-1 -ill-butoxi)-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,8lnaftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(2-metil-2H-cromen-8-il)-piperacina, como se indica a continuación: Se siguieron los procedimientos del Ejemplo A5' partiendo de but-3-in-2-ol para dar el compuesto intermediario. EM: APCI: M+1 : 231.1 (Masa Exacta: 230.14).
Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo AV usando 1-(2-metil-2H-cromen-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 449.3 (Masa Exacta: 448.25).
EJEMPLO A10' Síntesis de 7-f4-r4-(2-Metil-croman-8-il)-p¡peracin-1 -in-butoxi}-3.4-dihidro- 1H-ri,8lnaftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(2-metil-croman-8-il)-piperacina, como se indica a continuación: Se siguió el procedimiento del Ejemplo A6' para dar el compuesto intermediario. EM: APCI: M+1 : 233.1 (Masa Exacta: 232.16). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2-metil-croman-8-il)-piperac¡na para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 451.3 (Masa Exacta: 450.26).
EJEMPLO A11' Síntesis de 7-{4-r4-(2,3-Dihidro-benzofuran-4-il)-piperacin-1-in-butoxi>- 3.4-dihídro-l ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(2,3-dihidro- benzofuran-4-iI)-piperacina, como se indica a continuación: Un matraz de 3 bocas de 1 I equipado con agitador mecánico, termómetro y una entrada de nitrógeno se cargó con una solución de 2,3-dihidro-benzofuran-4-ilamina (12.5 g, 0.092 mol, J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1333) en clorobenceno (220 mi) y 1-hexanol (10 mi). La mezcla se trató con diisopropiletilamina (8.2 g, 0.063 moles), se agitó durante 10 min y después se añadió Nal (4.4 g, 0.029 moles), seguido de clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina (16.9 g, 0.094 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h a una temperatura externa de 140°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó al vacío y el líquido espeso oscuro se disolvió en cloroformo-metanol (9:1 ) que contenía unas gotas de amoniaco, se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando metanol al 5% en cloroformo para la elución. El producto se obtuvo en forma de una pasta espesa después de la evaporación de las fracciones principales, que después de la trituración con CH2CI2 dieron el compuesto intermediario en forma de un polvo blanco (8.0 g, 38%).
Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : (Masa Exacta: 422.23).
EJEMPLO A12' Síntesis de 7-{4-[ -(1 ,3-Dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperacin-1-in-butoxi>- 3,4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftíridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1 ,2-bis- bromometil-3-nitro-benceno, como se indica a continuación: A un matraz secado en una atmósfera inerte que contenía 1 ,2-dimetil-3-nitro-benceno (17.00 g, 112.4 mmoles, 1 equiv.) en 70 mi de CCI4 se le añadieron NBS (43.06 g, 241.9 mmoles, 2.1 equiv.) y peróxido de benzoilo (0.274 g, 1.131 mmoles, 0.01 equiv.). La suspensión de color anaranjado se calentó a reflujo durante dos horas antes de que se añadieran 1.074 g más de peróxido de benzoilo. La reacción se calentó a reflujo durante dos horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con CCI4 para retirar un sólido blanco. El filtrado amarillo se concentró para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite bruto (30.954 g, 89%). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-nitro-1.3-dihidro-isobenzofurano, como se indica a continuación: A un matraz que contenía 1 ,2-bis-bromometil-3-nitro-benceno (1.129 g, 3.655 mmoles, 1 equiv.) se le añadieron alúmina (15 g, 147 mmoles, 40 equiv.) y tolueno (10 mi) y la mezcla se calentó a 120°C durante dos horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar la alúmina y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10%:hexano) para producir el segundo compuesto intermediario (0.546 g, 90%). EM: APCI: M+1: 164.9 (Masa Exacta: 65.04). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1,3-dihidro- isobenzofuran-4-ilamina, como se indica a continuación: Se hidrogenó una solución de 4-nitro-1,3-dihidro-isobenzofurano (5.976 g, 36.19 mmoles) en 100 mi de THF usando Ni/Ra. La reacción se filtró y después se concentró para obtener el tercer compuesto intermediario (4.996 g, 100%). EM: APCI: M+1 : 136.2 (Masa Exacta: 135.07). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 1-(1,3-dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperacina, como se indica a continuación: A un matraz de reacción que contenía una solución de 1 ,3-dihidro-isobenzofuran-4-ilamina (0.488 g, 3.610 mmoles, 1 equiv.) en clorobenceno (6 mi) se le añadieron clorhidrato de bis(2-cloro-etil)-amina (0.907 g, 4.260 mmoles, 1.18 equiv.) y diisopropiletilamina (0.297 g, 2.30 mmoles), 0.64 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-40%/NH4OH:CH2CI2) produjo el cuarto compuesto intermediario (0.400 g, 54%): EM: APCI: M+1 : 205.1 (Masa Exacta: 204.13). A una suspensión de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftirídin-2-iloxi)-butiraldehído (0.278 g, 1.186 mmoles, 1.1 equiv.) y 1-(1 ,3-dihidro- isobenzofuran-4-¡l)-piperacina (0.217 g, 1.064 mmoles, 1 equiv.) en dicloroetano (5 mi) se le añadió NaBH(OAc)3 (0.469 g, 4.425 mmoles, 3.73 equiv.). La suspensión se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (18 h). La mezcla se diluyó con EtOAc y se inactivo con NaHC03. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH2CI2) seguido de la formación de la sal HCI usando HCI 1 N en éter proporcionaron el compuesto del título (0.143 g, 26%). CHN Encontrado: C, 64.37; H, 6.54; N, 12.13. Esto se calcula para C24H3oN403 x 1.00 HCI.
EJEMPLO A13' Síntesis de 7-r4-(4-Croman-5-il-piperacin-1-il)-butoxn-3,4-dihidro-1H- G1 ,81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 3-nitro-2-vinil-fenol, como se indica a continuación: A una solución desgasificada de 2-bromo-3-nitro-fenol (3.00 g, 13.8 mmoles) y tributilvinilestaño (4.4 mi, 15.1 mmoles) en tolueno (70 mi) se le añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (1.59 g, 1.38 mmoles, 10% en moles). La reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite lavando con EtOAc. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre Si02 (AnaLogix RS-120, EtOAc al 10-30%/Hexanos) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido anaranjado amarillento (1.00 g, 6.06 mmoles, 44%). EM: APCI: M+1 : 163.9 (Masa Exacta: 165.04). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 1-aliloxi-3-nitro- 2-fenil-benceno, como se indica a continuación: A una solución de 3-nitro-2- vinil-fenol (1.0 g, 6.1 mmoles) en acetona (20 ml) se le añadió bromuro de alilo (1.05 ml, 12.1 mmoles, 2 equiv.) seguido de K2C03 (1.67 g, 12.1 mmoles, 2 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se filtró lavando con acetona y después se concentró. La purificación por cromatografía sobre Si02 (AnaLogix RS-40, EtOAc al 2-5%/Hexanos) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite anaranjado (1.00 g, 4.87 mmoles, 80%). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 5-nitro-2H-cromeno, como se indica a continuación: A una solución de 1-alilox¡-3-nitro-2-vinil-benceno (1.0 g, 4.9 mmoles) en CH2CI2 (25 ml) se le añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (207 mg, 5% en moles). La reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre S¡02 (AnaLogix RS-40, EtOAc al 2-5%/Hexanos) para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (852 mg, 4.81 mmoles, 98%). EM: APCI: M+1 : 175.9 (Masa Exacta: 177.04). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, croman-5-ilamina, como se indica a continuación: Se hidrogenó 5-nitro-2H-cromeno (800 mg, 4.52 mmoles) usando Pd al 10%/C en MeOH (50 ml) durante 4.6 h. La solución amarilla se volvió transparente. La mezcla de reacción se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un aceite pardo claro que parecía puro según mostraron los análisis por RMN y TLC (679 mg, cuant.). EM: APCI: +1: 150.3 (Masa Exacta: 149.08). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 1-croman-5-il-piperacina, como se indica a continuación: A una solución de croman-5-¡lamina (679 mg, 4.55 mmoles) en clorobenceno (12 mi) y hexanol (0.6 mi) se le añadieron clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (894 mg, 5.01 mmoles), Nal (341 mg, 2.28 mmoles) y diisopropiletilamina (0.44 mi, 2.50 mmoles). La reacción se calentó a reflujo a 140°C durante 20 h. Se formó un precipitado castaño. La reacción se dejó enfriar a TA y se le añadieron hexanos. La mezcla se filtró y se lavó con hexanos. El sólido se disolvió en MeOH/CH2CI2 y se absorbió en Si02. La purificación por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 8-10%/CH2CI2 con NH4OH al 1 %) dio el quinto compuesto intermediario en forma de un sólido castaño claro (548 mg, 2.51 mmoles, 55%). EM: APCI: M+1: 219.1 (Masa Exacta: 218.14). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-croman-5-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 437.3 (Masa Exacta: 436.25).
EJEMPLO A14' Síntesis de 7-f4-(4-isocroman-5-íl-piperacin-1-il)-butoxil-3,4-dihidro-1 H f 1 ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 1-bromo-2-[2-(2- metoxi-etoximetoxi)-etil]-benceno, como se indica a continuación: A una solución de 2-(2-bromo-fenil)-etanol (7.8 g, 38.8 mmoles) y diisopropiletilamina (8.02 g, 62 mmoles) en 50 ml de CH2CI2 seco se le añadió gota a gota cloruro de MEM (6.26 g, 50.4 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 h y se trató con HCI 1 N y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 25%/hexanos) para dar el primer compuesto intermediario (9.0 g, 80%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 4.71 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 4H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 5-bromo-isocromano, como se indica a continuación: A una solución de 1-bromo-2-[2-(2-metoxi-etoximetoxi)-etil]-benceno (4.5 g, 15.56 mmoles) en 100 ml de CH2CI2 se le añadió gota a gota una solución de TiCI4 en CH2CI2 a 0°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h y se trató con H20 y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 25%/hexanos) para dar el segundo compuesto intermediario (2.7 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-isocroman-5-il- piperacina, como se indica a continuación: A una mezcla de 5-bromo- isocromano (1 g, 4.69 mmoles), 1-boc-piperacina (1.05 g, 5.6 mmoles), 2-diciclohexilfosfino bifenilo (0.066 g, 0.19 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.42 g, 0.19 mmoles) en 10 mi de C6H5CH3 desgasificado seco se le añadió NaOtBu (0.63 g, 6.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80-90°C durante 1 h, se enfrió y se pasó a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc al 25-50%/hexano) para dar éster ter-butílico del ácido 4-isocroman-5-il-piperacin-1-carboxílico (0.89 g, 60%). EM (ES) m/z: 319.19 [M+1]. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 (s a, 4H), 2.86-2.80 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-¡socroman-5-il-piperacin-1-carboxílico (0.5 g, 1.57 mmoles) en CH2CI2 seco se le añadieron gota a gota 3 mi de TFA a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación del disolvente dio el tercer compuesto intermediarlo (0.52 g, cuantitativo). EM (ES) m/z: 219.12 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.12 (s a, 1 H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 (s a, 4H), 3.21-3.19 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo ? usando 1-¡socroman-5-il-piperacina para dar el compuesto del título (0.40 g, 58%): EM (ES) m/z: 437.26 [M+1] (Masa Exacta: 436.25). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69 (s a, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H).
EJEMPLO A15' Síntesis de 7-r4-(4-lsocroman-8-il-p¡peracin-1-il)-butoxil-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-bromo-isocromano y 6-bromo-isocromano, como se indica a continuación: A una solución de 1-bromo-3-[2-(2-metoxi-etoximetoxi)-etil]-benceno (2.8 g, 9.7 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 se le añadió gota a gota una solución de TiCI4 (14.5 mmoles) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h y se trató con H20 y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc 25%/hexanos) para dar 1.8 g de una mezcla de los primeros compuestos intermediarios, 8-bromo-isocromano y 6-bromo- isocromano (~1 :4 por HPLC) con un rendimiento del 90%. Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter- butílico del ácido 4-¡socroman-8-il-piperac¡n-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una mezcla de 8-bromo-isocromano y 6-bromo-isocromano (1.8 g, 8.4 mmoles), -boc-piperacina (1.9 g, 10.15 mmoles), 2-diciclohexilfosfino bifenilo (0.12 g, 0.34 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.076 g, 0.34 mmoles) en 15 mi de tolueno desgasificado seco se le añadió NaOtBu (1.13 g, 11.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80-90°C durante 1 h, se enfrió y se pasó a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (EtOAc al 10%/hexanos) para dar 0.2 g del segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-isocroman-8-il-piperacin-1-carboxílico, y 0.8 g del regioisómero, éster ter-butílico del ácido 4-isocroman-8-il-piperacin-1-carboxílico, con un rendimiento de 37%. Segundo compuesto intermediario: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.53 (s a, 4H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H). EM (ES) m/z: 319.9 [M+1] (Masa Exacta: 318.19). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1 -isocroman-8-il-piperacina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-isocroman-8-il-piperacin-1-carboxílico (0.9 g, 2.8 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 seco se le añadieron gota a gota 5 mi de TFA a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación del disolvente dio 0.92 g del tercer compuesto intermediario con un rendimiento del 98%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (s a, 1 H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (s a, 4H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H). EM (ES) m/z: 219.13 [ +1] (Masa exacta: 218.14). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-isocroman-8-il-piperacina para dar el compuesto del título (0.6 g, 65%). EM (ES) m/z: 437.26 [M+1] (Masa exacta: 436.25). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69 (s a, 1 H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H).
EJEMPLO A16' Síntesis de 7-f4-r4-fDihidro-benzon .41dioxin-5-il)-plperacin-1-in-butoxi 3.4-dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]diox¡n-5-il)-piperacina (documento WO 97/03067) para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 439.3 (Masa Exacta: 438.23).
EJEMPLO A17' Síntesis de 7-{4-r4-(3.4-Dihidro-2H-benzorbin.4ldioxepin-6-in-piperacin-1- iH-butoxi}-3,4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona De una manera similar a los otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)-piperacina (J. Med. Chem. 1988, 31, 1934-1940) por aminación reductora a 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de un tratamiento típico y purificación para dar el compuesto intermediario. EM: APCI: M+1 : 453.6 (Masa Exacta: 452.55).
EJEMPLO ?18' Síntesis de 7-< 4-G4-( 2.2.3.3-Tetraf luoro-2.3-dihidro-benzon .41díoxin-5-iD- piperacin-1-in-butoxi}-3.4-dihidro-1H-n.8lnaftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(2,2,3,3-tetrafluoro- 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacina, como se indica a continuación: A la mezcla de 2,2,3,3-tetrafluoro-2l3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-ilamina (8.9 g, 40 mmoles) y éster ter-butílico del ácido bis(2-cloro-etil)-carbámico (14.5 g, 60 mmoles) en DMF (200 mi) se le añadió NaH (3.2 g, dispersión al 60% en aceite, 80 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1.0 h. No se observó reacción por TLC. La mezcla se agitó de nuevo a ta durante 4.0 h hasta que la LCMS indicó que el material de partida había desaparecido. La reacción se interrumpió con NH4CI ac, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EÍ3N:EtOAc:heptano/1 :10:100) para producir éster ter-butílico del ácido 4-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacin-1-carboxíl¡co (5.2 g, 33%) en forma de cristales incoloros. Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacin-1-carboxílico (12.5 g, 0.0319 mmoles) en 1,4-dioxano (150 mi) se trató con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (100 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h y después a 35°C durante 2.0 h hasta que la LCMS indicó que se había completado. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con 1 ,4-dioxano y éter y se secó al horno para producir el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (8.9 g, 85%) en forma de un polvo blanquecino. Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A11 usando clorhidrato de 1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperac¡na para dar el compuesto del título: EM: APCI: M+1 : 511.1 (Masa Exacta: 510.19).
EJEMPLO A19' Síntesis de 7-{4-r4-(2,2-Difluoro-benzori ,3Hdioxol-4-il)-piperacin-1-¡n- butoxi>-3.4-dihidro-1H-n.81naftir¡din-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-piperacina, como se indica a continuación: A la mezcla de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamina (27 g, 0.156 mmoles) y éster ter-butílico del ácido bis-(2-cloro-etil)-carbámico (75.5 g, 0.31 moles) en DMF (500 mi) se le añadió NaH (15.6 g, dispersión al 60% en aceite, 0.39 moles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 24 h hasta que la LCMS indicó que el material de partida había desaparecido. La reacción se interrumpió con NH4CI ac, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Et3N:EtOAc:heptano/1 :10:100) para producir éster ter-butílico del ácido 4- (2,2-d¡fluoro-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-piperacin-1-carboxílico (12.0 g, 22%) en forma de cristales incoloros. Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxol-4-il)-p¡peracin-1-carboxílico (9,9 g, 0.029 moles) en 1 ,4- dioxano (100 mi) se trató con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (75 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h y después a 35-40°C durante 2 h hasta que la LCMS indicó que se había completado. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con éter y se secó al horno para producir el compuesto intermediario en forma de la sal clorhidrato (7.8 g, 97%) en forma de un polvo blanco. Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando clorhidrato de 1-(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 461.2 (Masa Exacta: 460.19).
EJEMPLO A20' Síntesis de 7-{4-[4-(4-Oxo-croman-8-il)-piperacin-1-in-butoxi>-3,4-dihidro- 1H-n,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-bromo-2,3-dihidroespiro[cromeno-4,2'-[1 ,3]dioxolano], como se indica a continuación: Una mezcla de 8-bromo-croman-4-ona (0.87 g, 3.8 mmoles), etilenglicol (0.23 g, 3.8 mmoles) y TsOH en benceno (50 mi) se calentó a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 16 h. Se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavo con NaHC03, se secó y se concentró para dar el primer compuesto intermediario (1.05 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50 (d, 1 H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (t, 1 H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, áster ter- butílico del ácido 4-(2,3-Dihidroespiro[cromeno-4,2'-[1 ,3]dioxolan-8-il])-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Se burbujeó gas nitrógeno a través de una solución de 8-bromo-2,3-dihidroespiro[cromeno-4,2'-[1 ,3]dioxolano] (1.05 g, 3.89 mmoles), 1-Boc-piperacina (0.86 g, 4.67 mmoles), Pd(OAc)2 (88 mg) y 2-diciclohexilfosfino bifenilo (0.14 g) en tolueno (40 mi) durante 10 min. Se añadió NaOtBu (0.52 g, 5.45 mmol y la mezcla resultante se calentó a 1 0°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (40 mi) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el segundo compuesto intermediario (0.55 g, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3: d 7.15 (m, 1 H), 6.90 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 8-piperacin-1-iI-croman-4-ona, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2,3-dihidroespiro[cromeno-4,2'-[1,3]dioxolan-8-il])-piperacin-1 -carboxílico (0.55 g, 1.46 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió HCI conc. (4 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h y se concentró al vacío. El sólido obtenido se lavó con una pequeña cantidad de MeOH y éter y se secó para dar el tercer compuesto intermediario (0.31 g, 69%). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 8-piperacin-1-il-croman-4-ona para dar el compuesto del título (0.32 g, 83%). 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.10 (d, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.39 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.10 (s a, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.70 (m, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 4H).
EJEMPLO A21' Síntesis de 7-{4-|,4-(3,3-Dimet!l-4-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-!n-butoxi}- 3,4-dihidro-1 H-f 1 ,81naftir¡din-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, ácido 3-(2-bromo-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico, como se indica a continuación: A una mezcla de éster metílico del ácido 3-metansulfoniloxi-2,2-dimetil-propiónico (20.00 g, 95.23 mmoles) y 2-bromofenol (16.48 g, 95.23 mmoles) en acetonitrilo (200 mi) se le añadió Cs2C03 (46.50 g, 142.80 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C en un matraz cerrado herméticamente durante una noche. La suspensión resultante se filtró. El disolvente se evaporó y el material bruto se repartió entre diclorometano (100 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi), se secó sobre Na2S04 y la evaporación del disolvente dio éster metílico del ácido 3-(2-bromo-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico (19.00 g, 70%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 6.87-6.80 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). A una solución del éster metílico (19.00 g, 66.20 mmoles) en THF:H20 (4:1 , 50 mi) se le añadió LiOH-H20 (8.34 g, 198.60 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente orgánico se evaporó y la capa acuosa se diluyó con agua (10 mi). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 usando HCI 1 N. El compuesto se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y la evaporación del disolvente dio el primer compuesto intermediario (18.00 g, cuantitativo) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 6.89-6.80 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.41 (s, 6H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 8-bromo-3,3-dimetil-croman-4-ona, como se indica a continuación: A una solución de ácido 3-(2-bromo-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico (6.00 g, 21.98 mmoles) en clorobenceno (150 mi) se le añadió Yb(OTf)3 (1.36 g, 2.20 mmoles) y la mezcla se calentó a 190°C en un matraz cerrado herméticamente durante una noche. La suspensión resultante se filtró. El disolvente se evaporó y el material bruto se repartió entre éter dietílico (100 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (50 mi), se secó sobre Na2S04 y la evaporación del disolvente dio el segundo compuesto intermediario (4.00 g, 71%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.89 (d, 1 H), 6.75 (d, 1H), 6.90- 6.81 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 1.20 (s, 6H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(3,3-dimetil-4-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una mezcla de 8-bromo-3,3-dimetil-croman-4-ona (1.60 g, 6.27 mmoles) y Boc-piperacina (1.40 g, 7.53 mmoles) en tolueno desgasificado (30 mi) se le añadieron acetato de paladio (0.14 g, 0.63 mmoles), 2-(di-ter-butilfosfino)b¡fenilo (0.37 g, 1.25 mmoles) y t-butóxido sódico (0.84 g, 8.78 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante una noche a 100°C. El disolvente se retiró y el compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando acetato de etilo al 10% en hexanos para dar el tercer compuesto intermediario (1.30 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (d, 1H), 7.10 (d a, 1 H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 4.20 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.21 (s, 6H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 3,3-dimetil-8-piperacin-1 -il-croman-4-ona, como se indica a continuación: Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3,3-dimetil-4-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-carboxílico (1.30 g, 3.61 mmoles) en diclorometano (10 mi) se trató con ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución parda se concentró al vacío y se diluyó con agua (20 mi) y el pH se ajustó a 7 usando una solución saturada de NaHC03. El compuesto se extrajo con diclorometano (2 x 40 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y la evaporación del disolvente dio el cuarto compuesto intermediario (0.77 g, 83%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.62 (d, 1H), 7.11 (d a, 1H), 7.00- 6.95 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.25-3.19 (m, 8H), 1.22 (s, 6H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 3,3-dimetil-8-piperac¡n-1-il-croman-4-ona para dar el compuesto del título (0.41 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.73 (s a, 1H), 7.60-7.58 (d, 1 H), 7.37-7.35 (m, 1 H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.35 (d, 1H), 4.24-4.21 (m, 4H), 3.11 (a, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.69-2.63 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 1.82- 1.67 (m, 8H).
EJEMPLO A22' Síntesis de 7-{4-r4-(3,3-Dimet¡l-croman-8-¡l)-piperacin-1-in-butox¡}-3.4- dihidro- H-f1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-bromo-3,3-dimetil-cromano, como se indica a continuación: A una solución de 8-bromo-3,3-dimetil-croman-4-ona (1.90 g, 7.45 mmoies) en BF3-Et20 (6 mi) se le añadió Et3SiH (5.19 g, 44.71 mmoies) y la mezcla se calentó a 90°C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. El disolvente se evaporó y el material bruto se repartió entre CH2CI2 (20 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 mi), se secó sobre Na2S04 y la evaporación del disolvente dio el primer compuesto intermediario (1.10 g, 61%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.34 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6,74- 6,70 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.03 (s, 6H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter- butílico del ácido 4-(3,3-dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una mezcla de 8-bromo-3,3-dimetil-cromano (0.90 g, 3.73 mmoles) y Boc-piperacina (0.83 g, 4.48 mmoles) en tolueno desgasificado (20 mi) se le añadieron acetato de paladio (0.08 g, 0.37 mmoles), 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (0.22 g, 0.75 mmoles) y t-butóxido sódico (0.50 g, 5.23 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante una noche a 100°C. El disolvente se retiró y el compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando acetato de etilo al 10% en hexanos para dar el segundo compuesto intermediario (0.65 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.83-6.71 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.62-2.96 (m a, 4H), 2.99-2.96 (m a, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.03 (s, 6H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-(3,3-dimetil-croman-8-il)-piperacina, como se indica a continuación: Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3,3-dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-carboxílico (0.65 g, 1.88 mmoles) en diclorometano (5 mi) se trató con ácido trifluoroacético (5 mi).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución parda se concentró al vacío y se diluyó con agua (20 mi) y le pH se ajustó a 7 usando una solución saturada de NaHC03. El compuesto se extrajo con diclorometano (2 x 40 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y la evaporación del disolvente dio el tercer compuesto intermediario (0.55 g, cuant.) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.84-6.74 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.30-3.22 (m, 8H), 2.55 (s, 2H), 1.03 (s, 6H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(3,3-dimetil-croman-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.25 g, 53%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.56 (s a, 1 H), 7.39 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.70 (s a, 1 H), 6.36 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.20-3.00 (s a, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.70-2.60 (m, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.30-2.20 (t a, 2H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.03 (s, 6H).
EJEMPLO A23' Síntesis de 7-f4-(4-Benzofuran-7-il-piperacin-1-il)-butoxn-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridln-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-benzofuran-7-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM; APCI: M+1 : 421.2 (Masa Exacta: 420.22).
EJEMPLO ?24' Síntesis de 7- 4-G4-? H-lndol-7-¡n-p¡peracin-1-ill-butox¡)-3.4-dihidro-1 H- f 1 ,8jnaftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 7-piperacin-1-il-1H-indol para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 420.2 (Masa Exacta: 419.23).
EJEMPLO A25' Síntesis de 7-{4-G4-(1 H-lndol-4-il)-piperacin-1 -ill-butoxi}-3,4-dihidro-1 H- ? .81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo AT usando 4-piperacin-1 H-indol. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-7%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma. La espuma se disolvió en Et20 y se precipitó un sólido (305 mg, 0.727 mmoles, 43%). EM: APCI: M+1 : 420.2 (Masa Exacta: 419.23).
EJEMPLO A26' Síntesis de 7-f4-f4-(1-Metil-1 H-indol-4-il)-p¡peracin-1-iil-putoxi}-3.4- dihidro-1 ?-G1 ,8Tnaftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-metil-4-piperacin-1-il-1H-¡ndol. EM: APCI: M+1 : (Masa Exacta: 433.25).
EJEMPLO A27' Síntesis de 7- 4-r4-f2-Metil-1H-¡ndol-4-¡l)-piperac¡n-1-¡n-butoxi -3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 2-metil-4-piperacin-1-il-1 H-indol. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 6%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma castaña (618 mg, 1.43 mmoles, 83%). EM: APCI: M+1 : 434.2 (Masa Exacta: 433.25).
EJEMPLO A28' Síntesis de 7-r4-f4-Benzo('b]t¡ofen-4-íl-piperacin-1-it)-butoxi1-3,4-dihidro- 1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperacina. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-10%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de un aceite. Se añadió Et20 y se precipitó un sólido, dando un sólido amarillo (241 mg, 0.552 mmoles, 89%). EM: APCI: M+1: 437.2 (Masa Exacta: 436.19).
EJEMPLO A29' Síntesis de 7-G4-(4-?????G1.2.5loxadiazol-4-il-piperacin-1 -il)-butoxi1-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftíridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando clorhidrato de 4-piperacin-1-il-benzo[1 ,2,5]oxadiazol (Vogel, Martin; Karst, Uwe. (2001 ), documento DE 19936731) para dar el compuesto del título (0.395 g, 74%). EM: APCI: M+1 : 423.2 (Masa exacta: 422.21).
EJEMPLO ?30' Síntesis de 7-f4-(4-Benzori,2,5ltiadiazol-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4- dihidro-1 H-f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 4-piperacin-1-il-benzo[1 ,2,5]tiadiazol (Lowe, John A., III.; Nagel, Arthur A. (1989); documento US 4831031) para dar el compuesto del título (0.336 g, 60%). EM: APCI: M+1: 439.2 (Masa exacta: 438.18).
EJEMPLO A3T Síntesis de 7-{4-r4-(2-Trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il)-piperacin-1-¡n- butoxi}-3,4-dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 4-nitro-2-tr¡fluoromet¡l-1H-benzoimidazol, como se indica a continuación: A un matraz enfriado que contenía 3-nitro-benceno-1 ,2-diamina (3.454 g, 22.557 mmoles, 1 equiv.) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (19.33 g, 92.04 mmoles, 4 equiv.). La suspensión se agitó durante dos horas y después el sólido pardo claro se retiró por filtración. Al sólido se le añadieron tolueno (55 mi) y ácido p-toluensulfónico (10.13 g, 53.25 mmoles, 2.361 equiv.) y la mezcla se calentó a 120°C durante dos horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con NaOH 1 N y después con salmuera. La solución orgánica se concentró para proporcionar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido pardo (4.622 g, 88%). EM: APCI: M+1 : 232.0 (Masa Exacta: 231.03). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-trifluorometil- 1 H-benzoimidazol-4-ilamina, como se indica a continuación: Una solución de 4-nitro-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol (3.73 g, 16.1 mmoles) en 100 mi de (1 :1 de THF:metanol) se hidrogenó usando Ni/Ra. La reacción se filtró y después se concentró para obtener el segundo compuesto intermediario (3.527 g, 100%). EM: APCI: M+1 : 202.0 (Masa Exacta: 201.05). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 4-piperacin-1 -il-2-trifluorometiM H-benzoimidazol, como se indica a continuación: A un matraz de reacción que contenía una mezcla de 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-4-ilamina (0.325 g, 1.618 mmoles, 1 equiv.) y alúmina (3.27 g, 32.1 mmoles, 19.8 equiv.) se le añadió clorhidrato de bis-(2-cloro-etil)-amina (0.600 g, 3.363 mmoles, 2.1 equiv.). La reacción se calentó a 140°C durante 6 horas. La reacción se enfrió y se trató con 10 mi de NaOH 1 N (1 mi) en metanol. La mezcla se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-40%/NH4OH:CH2CI2) produjo el tercer compuesto intermediario (0.181 g, 41%). EM: APCI: M+1: 271.0 (Masa Exacta: 270.11). A una suspensión de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftirid¡n-2-iloxi)-butiraldehído (0.297 g, 1.266 mmoles, 1.32 equiv.) y 4-piperacin-1-il-2-trifluorometiMH-benzoimidazol (0.258 g, 0.953 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano (5 mi) se le añadió NaBH(OAc)3 (0.723 g, 3.413 mmoles, 3.58 equiv.). La suspensión se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (18 h). El análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado casi totalmente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se inactivo con NaHC03. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH2CI2) seguida de la formación de la sal HCI usando HC1 1 N en éter proporcionaron el compuesto del título (0.166 g, 35%). EM: APCI: M+1 : 489.2 (Masa Exacta: 488.21).
EJEMPLO A32' Síntesis de 7-{4-f4-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-il]- butoxi>-3,4-dih¡dro-1 H-f 1 ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 1-metil-5-piperac¡n-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, como se indica a continuación: A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido 4-(1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-5-il)-piperacin-1-carboxílico (1.30 g, 4.10 mmoles) en THF-DMF (1 :1 , 40 mi) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 0.58 g, 24.16 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0°C y se añadió yodometano (1.75 g, 12.30 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hexanos-acetato de etilo (3:1) como eluyente para dar éster ter-butílico del ácido 4-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-carboxílico (0.90 g, 66%) en forma de un líquido. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.10 (t, 1H), 6.40 (m, 2H), 3.50 (s a, 4H), 3.25 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (s a, 4H), 2.75 (t, 2H), 1.90 (t, 3H), 1.45 (s, 9H). A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido 4-(1-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-plperacin-1 -carboxílico (0.90 g, 2.72 mmoles) en diclorometano (15 mi) enfriada a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (3.10 g, 27.20 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto intermediario (0.90 g, 97%) en forma de una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 9,60 (s a, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.90 (d, 1 H), 6.79 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.30 (s a, 4H), 3.19 (s a, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.65 (t, 2H). EM ES: m/z 232.12 (M+H)+ (Masa Exacta: 231.17). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-metil-5-piperacin-1-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 12.95 (s a, 1H), 7.80 (s a, 1H), 7.42 (d, H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.80-3.60 (a, 4H), 3.45 (s a, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (a, 6H), 2.85 (s a, t, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.18 (a, 4H), 1.85 (t, 2H). EM ES: m/z 450.13 (M+H)+ (Masa exacta: 449.28).
EJEMPLO A33' Síntesis de 7-{4-G4-(1 -Etíl-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1 -ill- butoxi}-3,4-dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-etil-5-piperacin-1-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.50 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.28 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.60-2.20 (m, 8H), 2.95-2.40 (m, 12H), 1.95- 1.75 (m, 4H), 1.05 (t, 3H). EM ES: m/z 464.18 (M+H)+ (Masa exacta: 463.29).
EJEMPLO A34' Síntesis de 7-r4-(4-Quinolin-8-il-piperacin-1-il)-butox¡1-3,4-d¡hidro-1 Fifi ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 8-piperacin-1-il-quinolina. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-10%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de una espuma (460 mg, 1.06 mmoles, 62%). EM: APCI: M+1 : 43.2 (Masa Exacta: 431.23).
EJEMPLO ?35' Síntesis de 7-r4-(4-Quinolin-5-il-piperacin-1-il)-butoxi1-3,4-dihidro-1 H- M.81naft¡ridin-2-ona Se siguió un procedimiento de amínación reductora similar al del Ejemplo AT usando 5-p¡peracin-1-il-quinolina. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-10%/CH2Cl2) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (517 mg, 1.20 mmoles, 70%). EM: APCI: M+1 : 432.2 (Masa Exacta: 431.23).
EJEMPLO A36' Síntesis de 7-r4-(4'lsoauínolin-8-i"l-piperacin-1-il)-butoxiT-3.4-dihidro-1 H- ri,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 8-piperacin-1-il-isoquinolina para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla. EM: APCI: M+1 : 432.5 (Masa Exacta: 431.23).
EJEMPLO ?37' Síntesis de 7-r4-(4-lsoquinolin-5-¡l-piperacin-1 -il)-butoxn-3.4-dih¡dro-1 H- [1 ,8]naftir¡din-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A11 usando 5-piperacin-1-il-¡soquinolina para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla que se recristalizó en Et20 para dar un sólido amarillo. EM: APCI: M+1: 432.2 (Masa Exacta: 431.23).
EJEMPLO A38' Síntesis de 7-f4-r4-(3-Fluoro-auinolin-5-¡n-piperacin-1-ill-butoxi>-3.4- dihidro-1 H-f 1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 3-fluoro-quinolin-5-ilamina y 3-fluoro-quinolin-8-ilamina, como se indica a continuación: Se enfrió 3-fluoro-quinolina (2.808 g, 19.10 mmoles) se enfrió a 0°C y se añadió ácido sulfúrico (15 mi). A la mezcla se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1.21 mi, 1.81 g, 29.0 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en 200 mi de hielo, se inactivo con NaOH hasta que se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una mezcla de 3-fluon>5-nitro-quinolina y 3-fluoro-8-nitro-quinolina (3.50 g, 95%) en forma de un sólido amarillo.
La mezcla de nitroquinolinas se disolvió en acetato de etilo (40 mi) y se añadió paladio al 5% sobre carbono (800 mg). La mezcla se puso en un aparato Parr y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 40 psi (275.790 kPa) durante 1.5 h. La mezcla se filtró a través de celite, se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de elución de 3:1 a 1:1 , hexanos/acetato de etilo) para producir 3-fluoro-quinolin-5-ilamina (1.79 g, 61 %) en forma de un sólido pardo [1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6,78 (d, H), 6.00 (s, 2H)] y 3-fluoro-quinolin-8-ilamina (726 mg, 25%) [ H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1 H), 7.38 (t, H), 7.10 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.99 (s, 2H)]. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 3-fluoro-5-piperacin-1-il-quinolina, como se indica a continuación: Se disolvieron 3-fluoro-quinolin-5-ilamina (400 mg, 2.47 mmoles), clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (485 mg, 2.72 mmoles), yoduro sódico (185 mg, 1.24 mmoles) y diisopropiletilamina (0.22 mi, 160 mg, 1.24 mmoles) en una mezcla de clorobenceno (6 mi) y 1-hexanol (1 mi). La mezcla se calentó a 140°C durante una noche. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (1 :10:89, hidróxido amónico/metanol/diclorometano) para producir el segundo compuesto intermediario (301 mg, 53%) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.65 (t, 1H), 7.24 (d, 1 H), 3.30 (s, 1H), 3.20 (t, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 3-fluoro-5-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (273 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1 H), 4.24 (t, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H); EM ES+ 450.32 (M+H)+ (Masa exacta: 449.22).
EJEMPLO A39' Síntesis de 7-{4-[4-(3-Fluoro-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butox¡}-3.4- dihidro-1 H-f 1 ,81naftíridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 3-fluoro-8-piperacin-1-il-quinolina, como se indica a continuación: Se disolvieron 3-fluoro-quinolin-8-ilamina (1.15 g, 7.10 mmoles, véase el ejemplo anterior), clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (1.39 g, 7.81 mmoles), yoduro sódico (532 mg, 3.55 mmoles) y diisopropiletilamina (0.62 mi, 459 mg, 3.55 mmoles) en una mezcla de clorobenceno (15 mi) y 1-hexanol (2.5 mi). La mezcla se calentó a 140°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (1 :10:89, NH40H/metanol/d¡clorometano) para producir el primer compuesto intermediario (1.37 g, 83%) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, 1 H), 7.60- 7.52 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 5H), 3.18-3.04 (m, 4H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 3-fluoro-8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (426 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.14-7.00 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.60-2.39 (m, 8H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), EM ES+ 450.22 (M+H)+ (Masa exacta: 449.22).
EJEMPLO A40' Síntesis de 7-{4-f4-(2-Metil-qu¡nol¡n-8-il)-piperacin-1-in-butoxi>-3,4- dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 2-metil-8-piperacin-1-il-quinolina. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 0-10%/CH2CI2) dio el compuesto del título en forma de una espuma (530 mg, 1.19 mmoles, 60%). espectro de masas 446.2 (Masa Exacta: 445.25).
EJEMPLO ?41' Síntesis de 7-{4-f4-(2-Metoxi-auinolin-8-il)-p¡peracin-1-in-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 8-cloro-2-metoxi- quinolina, como se indica a continuación: A una suspensión de 2,8-dicloro- quinolina (1.98 g, 10.00 mmoles) en metanol (20 mi) se le añadió NaO e (0.81 g, 15.00 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04 y se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 10%/Hexano) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite incoloro (1.93 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, H), 7.28 (t, H), 6.98 (d, 1H), 4.10 (s, 3H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2-metoxl-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A un matraz secado al horno, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron Pd(OAc)2 (0.04 g, 0.20 mmoles) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0.072 g, 0.20 mmoles). El matraz se evacuó, se cargó con nitrógeno y después se añadieron los siguientes materiales en este orden: tolueno desgasificado (10 mi), 8-cloro-2-metoxi-quinolina (1.00 g, 5.14 mmoles), 1-Boc-piperacina (1.15 g, 6.18 mmoles) y NaOtBu (0.69 g, 7.21 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/Hexano) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (1.00 g, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (d, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 3.38 (t, 4H), 1.50 (s, 9H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-metox¡-8-piperacin-1-il-quinolina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2-metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico (1.00 g, 2.90 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se basificó mediante la adición de NaHC03 saturado y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi). La capa orgánica combinada se secó ( a2S04) y se evaporó para dar el tercer compuesto intermediario (0.70 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.98 (d, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 4H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 2-metoxi-8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título. 1H RMN (40 MHz, CDCI3) d: 7.98 (d, 2H), 7.58 (s a, 1H), 7.38 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.12 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.82 (m, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (dd, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
EJEMPLO A42' Síntesis de 7-{4-f4-(2-Etoxi-quino ín-8-il)-piperacin-1 -ir)-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se produjo un compuesto intermediario, 2-Etoxi-8-piperacin-1-il-quinolina, como se indica a continuación: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento detallado para la 2-metoxi-8-piperacin-1-il-quinolina anterior en el Ejemplo A41'. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.30 (s a, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.96 (d, 1H), 4.50 (c, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 1.50 (t, 3H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo ?G usando 2-etox¡-8-piperacin-1-il-quinol¡na para dar el compuesto del título (0.27 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (d, 1H), 7.60 (s a, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (t, 1 H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (d, 1 H), 6.38 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.50 (s a, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (t, 3H); EM (ES): m/z: 476.25 (M+H)+ (Masa exacta: 475.26).
EJEMPLO A43' Síntesis de 7-(4-f4-(2-Metoxi-quinolin-5-il)-piperacin-1-in-butoxi}-3,4- dihldro-1 ?-G1.81naftirid¡n-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 5-bromo-2-cloro-quinolina, como se indica a continuación: A una solución de 5-bromoquinolina (8.13 g, 39.27 mmoles) en cloroformo (70 mi) se le añadió ácido peroxiacético y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se basificó mediante la adición de una solución acuosa 4 N de NaOH hasta un pH final de 10. El N-óxido se extrajo con acetato de etilo y se secó (Na2S04). El disolvente se evaporó para dar el N-óxido bruto en forma de un sólido blanco (6.61 g). Al N-óxido (5.20 g, 23.31 mmoles) a -10°C se le añadió cuidadosamente POCI3 (40 mi, altamente exotérmico). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se calentó a 100°C durante 3 horas. El exceso de POCI3 se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se vertió en agua enfriada con hielo y el pH se ajustó a 8. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 5%/Hexano) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.70 g, 30%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.50 (d, 1H), 8.05 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H).
Se produjo un segundo compuesto intermediario, 5-bromo-2- metoxi-quinolina, como se indica a continuación: A una suspensión de 5- bromo-2-cloro-quinolina (0.99 g, 4.10 mmoles) en metanol (20 mi) se le añadió NaOMe (0.27 g, 4.73 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 50 mi), se secaron (Na2S04) se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 5%/Hexano) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de cristales blancos (0.79 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.40 (d, 1 H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.10 (s, 3H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-metoxi-5-piperacin-1 -il-quinolina, como se indica a continuación: A un matraz secado al horno, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron Pd(OAc)2 (0.03 g, 0.13 mmoles) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0.045 g, 0.13 mmoles). El matraz se evacuó y se cargó con nitrógeno. Se añadieron los siguientes materiales en el siguiente orden: tolueno desgasificado (10 mi), 5-bromo-2-metoxi-quinolina (0.76 g, 3.23 mmoles), 1-Boc-piperacina (0.72 g, 3.87 mmoles) y NaOtBu (0.43 g, 4.52 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/Hexano) para dar éster ter- butílico del ácido 4-(2-metoxi-quinolin-5-il)-piperacin-1-carboxílico en forma de un sólido amarillento (0.72 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.35 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.00 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2-metoxi- quinolin-5-il)-piperacin-1-carboxílico (0.73 g, 2.14 mmoles) en diclorometano (4.0 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (16 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se dejó calentar a temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con éter dietílico. El precipitado se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título (0.75 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 9.90 (s a, 2H), 8.25 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.58 (t, 1H), 7.10 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (m, 4H). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 2-metoxi-5-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (0.38 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.35 (d, 1 H), 7.60 (s a, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.40 (d, H), 7.00 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.38 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.10 (s a, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.80 (s a, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
EJEMPLO A44' Síntesis de 7-r4-í4-Quinoxalin-5-il-piperacin-1-il)-butoxn-3,4-dihidro-1 H ít81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, quinoxalin-5-il éster del ácido trifluoro-metansulfónico, como se indica a continuación: A una solución de quinoxalin-5-ol (3.97 g, 27.2 mmoles, preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442) en CH2CI2 (110 mi) enfriada a 0°C se le añadió Et3N (7.6 mi, 54.3 mmoles) seguido de anhídrido trifluorometansulfónico (6.0 mi, 35.4 mmoles). El rxn emitió humo brevemente y se agitó a 0°C durante 1 h. La reacción se interrumpió con NaHCÜ3 saturado a 0°C y se calentó a TA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido orgánico pardo. El material bruto se absorbió en Si02 y se purificó por CL (EtOAc al 20%/Hexanos) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido anaranjado claro (6.51 g, 23.4 mmoles, 86%). EM: APCI: M+1 : 279.0 (Masa Exacta: 278.00). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-quinoxalin-5-il-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: Una solución de quinoxalin-5-il éster del ácido trifluorometansulfónico (4.23 g, 15.2 mmoles) en DME seco (30 mi) se desgasificó durante 10 min burbujeando nitrógeno en la solución. Después, esta solución se añadió mediante una cánula a un matraz que contenía Boc-piperacina (3.54 g, 19.00 mmoles), K3P04 (4.52 g, 21.3 mmoles), Pd2(dba)3 (348 mg, 0.380 mmoles, 2.5% en moles) y 2-(di-f-butilfosfino)bifenilo (227 mg, 0.760 mmoles, 5% en moles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante una noche (20 h). La EM mostró un gran pico de producto. La reacción se dejó enfriar a TA y se añadió Et20. La mezcla se filtró a través de Celite lavando con Et20. El filtrado se lavó con ácido cítrico 0.5 M (2 veces, para retirar el exceso de Boc-piperacina) y una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite rojo oscuro. La purificación por CL (EtOAc al 40%/Hexanos) dio el producto en forma de un aceite rojo que desarrollo espuma sobre la bomba (2.68 g, 8.52 mmoles, 56%). EM: APCI: M+1 : 315.2 (Masa Exacta: 314.17). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 5-piperacin-1-il-quinoxalina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-quinoxalin-5-il-piperacin-1-carboxílico (2.65 g, 8.43 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) enfriada a 0°C se le añadió TFA (15 mi). La reacción se calentó a TA y se agitó durante 90 min. La mezcla se concentró y el TFA restante se neutralizó mediante la adición de MeOH al 0%/CH2CI2 con NH4OH al 1 %. Se añadió Si02 y la mezcla se concentró. La purificación por CL (MeOH al 10%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dio el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido anaranjado (1.65 g, 7.70 mmoles, 91%). EM: APCI: M+1: 215.2 (Masa Exacta: 214.12).
Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 5-piperacin-1-il-quinoxalina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 433.3 (Masa Exacta: 432.23).
EJEMPLO A45' Síntesis de 7-{4-r4-(2-Dimet¡lamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-¡n-butoxi)- 3.4-dihidro-1 ?-G1.81naft¡ridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, (8-cloro-quinolin-2-il)-dimetil-amina, como se indica a continuación: A una suspensión de 2,8-dicloro-quinolina (5.00 g, 25.2 mmoles) en una solución de agua/dioxano (69 mi, 10:1) se le añadieron una solución de Na2C03 (2 N, 38 mi, 76 mmoles) y clorhidrato de dimetilamina (4.12 g, 50.5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 1.5 h en un microondas. La reacción se extrajo con CH2CI2 (2 x), se secó (Na2S04) y se evaporó, y el producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 2-20%/Hexano) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (4.22 g, 81%). EM: APCI: M+†: 207.0 (Masa exacta: 206.06). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2-dimetilamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A un matraz secado al homo, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron Pd2(dba)3 (0.111 g, 0.121 mmoles) y (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0.190 g, 0.484 mmoles). El matraz se evacuó, se cargó con nitrógeno y después se añadieron los siguientes materiales en este orden: tolueno desgasificado (14 mi), (8-cloro- quinolin-2-il)-dimetil-amina (1.00 g, 5.14 mmoles), 1-Boc-piperacina (1.80 g, 9.68 mmoles) y Cs2C03 (2.21 g, 6.77 mmoles). La mezcla se agitó a 105°C durante 19 h. Se añadió un 5% en moles más de catalizador y se continuó calentando durante 18 h más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 3-40%/Hexano) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de una espuma amarilla (1.26 g, 73%). EM: APCI: M+1 : 357.2 (Masa exacta: 356.22). Se produjo un tercer compuesto intermediario, dimetil-(8-piperacin-1-il-quinolin-2-il)-amina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2-dimetilamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico (1.244 g, 3.63 mmoles) en diclorometano (35 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1.5 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se retiraron al vacío y el aceite bruto se recogió en CH2CI2 y se lavó con KOH 2 N, se secó (Na2S04 y se evaporó para dar el tercer compuesto intermediario (0.895 g, >99%). EM: APCI: M+1 : 257.1 (Masa exacta: 256.17). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1 ' usando dimetil-(8-piperacin-1-il-quinolin-2-il)-am¡na para dar el compuesto del título (0.314 g, 79%). EM: APCI: M+1 : 475.2 (Masa exacta: 474.27).
EJEMPLO A46' Síntesis de 7-{4-r4-(2-Metilamino-qu¡nolin-8-íl)-piperacin-1-iH-butoxi}-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naft8ridín-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, (8-cloro-quinolin-2-¡l)-metil-amina, como se Indica a continuación: A una suspensión de 2,8-dicloro-quinolina (5.00 g, 25.2 mmoles) en una solución de agua/dioxano (69 mi, 10:1) se le añadió una solución acuosa de Na2C03 (2 N, 25.2 mi, 50.5 mmoles) y metilamina acuosa (al 40% p/p, 5.4 g, 63 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 1.5 h en un microondas. La reacción se extrajo con CH2CI2 (2 x), se secó (Na2S04) y se evaporó, y el producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 2-20%/Hexano) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo claro (3.69 g, 76%). EM: APCI: M+1 : 193.0 (Masa exacta: 192.05). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2-metilamino-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A un matraz secado al horno, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron Pd2(dba)3 (0.238 g, 0.260 mmoles) y (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0.409 g, 1.04 mmoles). El matraz se evacuó, se cargó con nitrógeno y después se añadieron los siguientes materiales en este orden: tolueno desgasificado (30 mi), (8-cloro-quinolin-2-il)- metil-amina (2.00 g, 10.4 mmoles), 1-Boc-piperacina (3.87 g, 20.8 mmoles) y CS2CO3 (4.74 g, 14.5 mmoles). La mezcla e agitó a 105°C durante 19 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 3-50%/Hexano) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un aceite anaranjado claro (0.751 g, 21%). EM: APCI: M+1: 343.3 (Masa exacta: 342.21). Se produjo un tercer compuesto intermediario, dimetil-(8- piperacin-1-il-quinolin-2-il)-amina, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2-metilamino-quinolin-8-il)-piperacin- 1-carboxílico (0.751 g, 2.190 mmoles) en diclorometano (29 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se retiraron al vacío y el aceite bruto se recogió en CH2CI2 y se lavó con KOH 2 N, se secó (Na2SO4 y se evaporó para dar el tercer compuesto intermediario (0.510 g, 96%). EM: APCI: M+1 : 243.1 (Masa exacta: 242.15). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo ?G usando metil-(8-piperacin-1-il-quinolin-2-il)-amina para dar el compuesto del título (0.081 g, 28%). EM: APCI: M+1 : 461.3 (Masa exacta: 460.26).
EJEMPLO A47' Síntesis de 7-{4-G4-(2-???-1 ,2-dihidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-¡n-butoxi>- 3.4-dihidro-1 ?-G1.81naftir¡din-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 8-piperacin-1-il-1 H-quinolin-2-ona (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110) por aminación reductora a 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 448.2 (Masa Exacta: 447.23).
EJEMPLO A48' Síntesis de 7-{4-G4-(2-???-1 ,2,3.4-tetrahidro-quinolin-8-il)-Diperacin-1-iH- butoxil-3.4-dihidro-1 ?-G1 ,81naft¡r¡din-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110) por aminación reductora a 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 450.2 (Masa Exacta: 449.24).
EJEMPLO A49' Síntesis de 7-{4-[4-(1-Metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-8-il)- piperacin-1-il1-butox¡}-3,4-dihidro-1H-[1,81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(2-oxo- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperac¡n-1-carboxílico, como se indica a continuación: A diclorometano (75 ml) se le añadieron clorhidrato de 8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (10.8 mmoles), diisopropiletilamina (1.95 ml, 11.2 mmoles) y carbonato de di-t-butilo (9.20 g, 9.33 mmoles) seguido de agitación durante 16 horas a 25°C. La mezcla se lavó consecutivamente con ácido cítrico 1 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar el primer compuesto intermediario (2.78 g), p.f. 117-178°C. Se produjo un segundo compuesto intermediario, clorhidrato de 1-metil-8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(2-oxo- ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxilico (2.5 g, 7.54 mmoles) en THF (45 ml) enfriada a -50°C se le añadió una solución de t-butóxido potásico y THF 1 M (8,3 ml, 8.30 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (0.47 ml, 7.54 mmoles) seguido de agitación durante 16 horas a 25°C. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano. La solución se lavó consecutivamente con ácido cítrico 1 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar una espuma blanca que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano y acetato de etilo. La evaporación de las fracciones apropiadas dio éster ter-butílico del ácido 4-(1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico (2.1 g). A una mezcla de diclorometano (45 mi) y éter dietílico (5 mi) se le añadió éster ter-butílico del ácido 4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-piperacin-1-carboxíl¡co (2.1 g, 6.08 mmoles) seguido de purgado con gas HCI anhidro durante varias horas hasta que se consumió el material de partida. La mezcla se evaporó hasta un sólido, se trituró con éter dietílico y se secó al vacío para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido ( .75 g). De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-metil-8-piperacin-1-il-3,4-dihidro- H-quinolin-2-ona por aminación reductora a 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. E : APCI: M+ : 464.6 (Masa Exacta: 463.26).
EJEMPLO B1' Síntesis de 7-r4-(4-Croman-8-il-piperac¡n-1-il)-butoxn-1 ?-? ,81naftíridin-2- ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-benciloxi-7-[4- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-[1,8]naftiridina, como se indica a continuación: A una solución de 4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butanol (3.27 g, 18.8 mmoles, 1.2 equiv.) en THF (20 mi) enfriada a 0°C se le añadió KO¾u (1 M en THF, 18 mi, 18 mmoles, 1.15 equiv.). La solución se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió mediante una cánula a una suspensión de 2-benciloxi-7-cloro-[1,8]naftiridina (4.24 g, 15.66 mmoles) en THF (50 mi) enfriada a 0°C. La reacción se volvió anaranjada y se hizo homogénea. Después de 30 min a 0°C, se añadieron NH4CI y hfeO para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El producto bruto se absorbió en Si02 y se purificó por cromatografía líquida (EtOAc al 20-30%/Hexanos) para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo pálido (3.71 g, 9.08 mmoles, 58%). E : APCI: M+1 : 409.2 (Masa Exacta: 408.20). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-(4-hidrox¡-butoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se índica a continuación: Se hidrogenó 2-benciloxi-7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-[1 ,8]naftirid¡na (620 mg, 1.52 mmoles) usando Pd al 5%/C en MeOH durante 40 min. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOH (5 mi) y se le añadió PPTS (25 mg, 0.10 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 6% CH2Cl2) para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (282 mg, 1.20 mmoles, 79%). EM: APCI: M+1 : 235.1 (Masa Exacta: 234.10). Este intermediario también se preparó usando el siguiente procedimiento: A una solución de NaH al 60% (83.6 g, 2.09 moles) en NMP (1 I) se le añadió gota a gota 1.4-butanodiol (300 mi, 3.39 mol, concentrado en tolueno) para controlar la espumación. La temperatura de reacción se incrementó a 50°C y la mezcla se agitó a 60°C durante 15 min. Se añadió 7-cloro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (146 g, 0.813 moles) con agitación y la reacción se calentó a 68°C durante 20 h. Se añadió CH3CN (5 I) y la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con CH3CN (500 mi) y THF (500 mi). La torta de filtro se suspendió de nuevo con THF (3 I) y se añadió HCI 3 N en MeOH (290 mi, 0.870 moles). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 h y después se filtró a través de celite lavando con THF (1 I). El filtrado se concentró hasta un volumen de 500 mi y se añadieron THF (1.5 I), Darco (10 g) y magnesol (100 mi). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 min y después se filtró lavando con THF (500 mi). El filtrado se concentró hasta 500 mi, se le añadió CH3CN y la mezcla se concentró hasta 1 I. El sólido resultante se filtró, se lavó con CH3CN (200 mi) y E.2O (300 mi) y se secó a 50°C para producir el segundo compuesto intermediario (101 g, 53%). Después de un periodo de reposo, el filtrado dio más cristales, que se recogieron por filtración, se lavaron y se secaron como se ha descrito anteriormente para dar una cantidad adicional del segundo compuesto intermediario (17 g, rendimiento total del 62%). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 4-(7-oxo-7,8- dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Usando oxidación de Swern: A una solución de cloruro de oxalilo (0.12 mi, 1.32 mmoles, 1.1 equiv.) en CH2CI2 (2.5 mi) enfriada a -78°C se le añadió DMSO (0.18 mi, 2.6 mmoles). La reacción se agitó durante 5 min y después se le añadió 7-(4-hidroxi-butoxi)-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (282 mg, 1.20 mmoles) en forma de una solución en CH2CI2 (4,5 mi) y DMSO (1.2 mi) mediante una cánula durante 5 min. El DMSO fue necesario para disolver el alcohol. La reacción se agitó durante 15 min y se le añadió Et3N (0.83 mi, 6.0 mmoles, 5 equiv.). La reacción se volvió turbia. La reacción se dejó en agitación a -78°C durante 10 min y después se calentó a TA. Después de 30 min a TA, se añadió H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un aceite pardo (340 mg) que se usó en la siguiente reacción. EM: APCI: M+1 : 233.1 (Masa Exacta: 232.08). Usando oxidación IBX: A una solución de 7-(4-hidroxi-butoxi)-1H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona (223 ,g 0.952 mmoles) en DMSO (3 mi) se le añadió una solución de IBX (400 mg, 1.43 mmoles) en DMSO (4.8 mi, 0.3 M). La reacción se agitó a TA durante 6 h, se enfrió a 0°C y se interrumpió con NaHCO3 al 5%. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5%, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido (175 mg, 0.754 mmoles, 79%). EM: APCI: M+1 : 233.1 (Masa Exacta: 232.08). Una mezcla de 4-(7-oxo-7,8-d¡hidro-[1 ,8]naftirid¡n-2-iloxi)- butiraldehído (300 mg, 1.29 mmoles) y bisclorhidrato de 1-croman-8-il- piperacina (395 mg, 1.36 mmoles) se suspendió en DCE (8 ml)/DMF (1 mi) y se añadió Et3N (0.54 mi, 3.88 mi). Después de aproximadamente 10 min, se añadió NaBH(OAc)3 (356 mg, 1.68 mmoles) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MeOH al 5% CH2Cl2 con NH4OH al 0.5%) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (364 mg, 0.838 mmoles, 65%). La espuma se disolvió en THF/Et2Ü y se le añadió HCI 1 N en Et20 (0.84 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido blanco (368 mg). EM: APCI: M+1 : 435.2 (Masa exacta: 434.23).
EJEMPLO B2' Síntesis de 7-f4-r4-(2.2-Dimetil-2H-cromen-8-il)-p¡peracin-1-¡n-butox¡)- H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al de Ejemplo B1' usando 1-(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 461.2 (Masa exacta: 460.25).
EJEMPLO B3' Síntesis de 7-C4-r4-f2.2-D¡metil-croman-8-il)-piperacin-1 -ill-butoxiM H- f 1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1 ' usando 1-(2,2-dimetil-croman-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 463.2 (Masa exacta: 462.26).
EJEMPLO B4' Síntesis de 7-{4-r4-f2-Metil-2H-cromen-8-il)-piperac¡n-1-in-butoxiMH- G1.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(2-metil-2H-cromen-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+ : 447.3 (Masa exacta: 446.23).
EJEMPLO B5' Síntesis de 7-f4-r4-(2- etil-croman-8-il)-piperacin-1-in-butoxi)-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar ai del Ejemplo B1' usando 1-(2-metil-croman-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCl: M+1 : 449.3 (Masa exacta: 448.25).
EJEMPLO B6' Síntesis de 7-{4-r4-ÍEspirorcromeno-2,1'-ciclopentan1-8-il)-piperacin-1-in- butoxi}-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-espiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8-ilpiperacina para dar el compuesto del título. EM: APCl: M+1 : 487.2 (Masa exacta: 486.26).
EJEMPLO BT Síntesis de 7-{4-[4-(3,4-D¡hidroespirofcromeno-2,1 '-ciclopentanl-8-il)- piperacin-1-ill-butoxi}-1H-[1,8]naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-8- il)piperacina para dar el compuesto del título EM: APCI: M+1 : 489.3 (Masa exacta: 488.28).
EJEMPLO B8' Síntesis de 7-{4-r4-(2.3-D¡hidro-benzofuran-7-ín-piperacin"1-in-butoxi 1 H- f1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1 ' usando 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 421.2 (Masa exacta: 420.22).
EJEMPLO B9' Síntesis de 7-{4-[4-(2,2-Dimetil-2,3-dih¡dro-benzofuran-7-H)-p¡peracin-1-¡n- butoxíM ?-G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1 ' usando 1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 449.2 (Masa exacta: 448.25).
EJEMPLO B10' Síntesis de 7-r4-(4-Croman-5-il-piperacin-1-iO-butoxn-1 ?-G1 ,81naftiridin-2' ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-croman-5-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 435,3 (Masa exacta: 434.23).
EJEMPLO B11' Síntesis de 7-{4-r4-(2.3-Dihidro-benzofuran-4-il)-piperacin-1-ín-butoxi}-1 H- G1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 421.2 (Masa exacta: 420.22).
EJEMPLO B12' Síntesis de 7-f4-r4-(2,3-Dihidro-benzori ,4ldioxin-5-il)-piperacin-1-il1- butoxil-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+ : 437.2 (Masa exacta: 436.21).
EJEMPLO ?13' Síntesis de 7-{4-r4-í2,2-Difluoro-benzoM ,31dioxol-4-il)-piperacin-1-in- butoxi}-1 H-f 1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de animación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(2,2-d¡fluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 459.2 (Masa exacta: 458.18).
EJEMPLO B14' Síntesis de 7-(4-G4-(1 ,3-Dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperacin-1-in-butoxí - 1 ?-G1.81naftiridin-2-ona A una suspensión de 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído (0.257 g, 1.107 mmoles, 1.1 equiv.) y .3-dihidro-isobenzofuran-4-il)-piperacina (0.204 g, 0.998 mmoles, 1 equiv.) en dicloroetano (5 mi) se le añadió NaBH(OAc)3 (0.433 g, 2.043 mmoles, 1.84 equiv.). La suspensión se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (18 h). La mezcla se diluyó con EtOAc y se inactivo con NaHC03 saturado. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH2CI2) seguido de la formación de la sal HCI usando HC1 1 N en éter proporcionaron el compuesto del título (0.064 g, 12%).
CHN encontrado: C, 64.37; H, 6.54; N, 12.13. Esto se calcula para C24H28N403 x 0.74 HCI.
EJEMPLO B15' Síntesis de 7-f4-r4-(4-Oxo-8-il)-piperacin-1-in-butoxi>-1 ?-G1 ,81naftiridin-2- ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1 ' usando 8-piperacin-1-il-croman-4-ona para dar el compuesto del título (0.22 g, 48%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.00 (s a, 1 H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.60 (d, H), 6.50 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.10 (s a, 4H), 2.80-2.40 (m, 8H), 1.90-1.70 (m, 4H). EJEMPLO B16' Síntesis de 7-{4-r4-(3,3-Dimetil-4-oxo-croman-8-il)-piperacin-1-¡n-butoxi}- 1 H-H .81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 3,3-dimetil-8-piperacin-1-il-croman-4-ona para dar el compuesto del título (0.30 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.90 (s a, 1H), 7.71 (d, 1 H), 7.63 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.54 (d, 1 H), 4.20 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.12 (s a, 4H), 2.72 (s a, 4H), 2.52 (t, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.21 (s, 6H).
EJEMPLO B17' Síntesis de 7-{4-r4-(3,3-Dimetil-croman-8-il)-piperac¡n-1-ill-butoxi>-1H- G1.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(3,3-dimetil-croman-8-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.30 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.39 (s a, 1H), 7.71 (d, H), 7.63 (d, 1H), 6.80-7.78 (m, 2H), 6,71-6.69 (m, 1H), 6.58 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.38 (t, 2H), 3.82 (s, 2H). 3.09 (s a, 4H), 2.69 (s a, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.02 (s, 6H).
EJEMPLO B18' Síntesis de 7-r4-(4-lsocroman-5-il-piperacin-1 -il)-butoxi1-1 H-f1 ,81naftiridin- 2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-isocroman-5-il-piperac¡na para dar el compuesto del título. 1? RMN (400 ???, CDCI3) d 9.05 (s a, 1?), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.0, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (s a, 4H), 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.63 (s a, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H). EM (ES) m/z: 435.23 (M+1 )+ (Masa exacta: 434.23).
EJEMPLO B19' Síntesis de 7-r4-(4-lsocroman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi'l-1 ?-G1 ,8]naftiridin- 2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-¡socroman-8-il-piperacina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.14 (s a, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91-2.86 (m, 4H), 2.61 (s a, 2H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). EM (ES) m/z: 435.23 (M+1 )+ (Masa exacta: 434.23).
EJEMPLO B20' Síntesis de 7-f4-r4-(3,4-D¡hidro-2H-benzofbin ,41dioxepin-6-il)-piperac¡n-1- ??-butoxiM H-f 1.81naftir¡din-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)-piperacina (J. Med. Chem. 1988, 31, 1934-1940) por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-but¡raldehído seguido de tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 451.2 (Masa Exacta: 450.23).
EJEMPLO B21' Síntesis de 7-f4-(4-Quinolin-8-il-piperacin-1 -il)-butoxi>-1 ?-G1.81naft¡rid¡n-2- ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 430.3 (Masa exacta: 429.22).
EJEMPLO B22' Síntesis de 7-r4-(4-Quinolin-5-il-piperacin-1-il)-butoxi1-1H 1.81naftiridin-2- ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 5-piperacin-1-il-quinol¡na para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 430.2 (Masa Exacta: 429.22).
EJEMPLO B23' Síntesis de 7-r4-(4-Quinoxalin-5-il-p¡peracin-1-il)-butoxn-1 H- G1.8lnaftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 5-piperacin-1-il-quinoxalina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 431.2 (Masa exacta: 430.21 ).
EJEMPLO B24' Síntesis de 7-^4-r4-(1H-lndol-4-il)-piperacin-1-in-butoxi 1H-ri,81naftiridin- 2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo BT usando 4-piperacin-1-il-1H-indol para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 418.2 (Masa exacta: 417.22).
EJEMPLO B25' Síntesis de 7-r4-(4-Benzofb1tiofen-4-il-piperacin-1-il)-butoxn-1H- G1 ,81naftirid¡n-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo ?G usando 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 435.2 (Masa exacta: 434.18).
EJEMPLO B26' Síntesis de 7-r4-f4-Benzofuran-7-¡l-piperac¡n-1-il)"butoxn-1 H- G1 ,81naftiridín-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-benzofuran-7-il-piperacina para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 419.2 (Masa exacta: 418.20).
EJEMPLO B27' Síntesis de 7-{4-f4-(1-Acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-iri- butoxiM ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una solución agitada del compuesto éster ter-butílico del ácido 4-quinolin-5-il-piperacin-1-carboxílico (3.0 g, 9.58 mmoles) en metanol (60 mi) enfriada a -5°C se le añadieron cloruro de níquel hexahidrato (2.28 g, 9.59 mmoles) y borohidruro sódico (1.45 g, 38.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico. Se añadió acetato de etilo (100 mi) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre Si02 usando hexanos-acetato de etilo (2:1) como eluyente para dar el primer compuesto intermediario (1.82 g, 53%) en forma de un sólido. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.95 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 3.58 (s a, 4H), 3.30 (t, 2H), 2.84 (s a, 4H), 2.72 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, éster ter-butílico del ácido 4-(1-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-p¡peracin-1-carboxílico, como se indica a continuación: A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido 4-(1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-5-il)-p¡peracin-1-carboxíl¡co (1.38 g, 4.35 mmoles) en diclorometano (30 mi) a 0°C se le añadieron trietilamina (0.79 g, 7,83 mmoles) y anhídrido acético (0.67 g, 6.53 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con más diclorometano (50 mi). Se añadió agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos-acetato de etilo (1:2) como eluyente para dar el segundo compuesto intermediario ( .50 g, 97%) en forma de una espuma. H R N (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 1H), 6.83 (a, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 3.80 (t, 2H), 3.50 (s a, 4H), 2.85 (s a, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 1.50 (s, 9H). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 1-(5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona, como se indica a continuación: A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido 4-(1-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-carboxílico (0.90 g, 2.51 mmoles) en diclorometano (15 mi) enfriada a 0°C se le añadió ácido trifluoroacéticp (2.86 g, 25.08 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró al vacío. El sólido formado después de la adición de éter dietílico se filtró para dar el tercer compuesto intermediario (0.82 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.84 (s a, 1H), 7.20 (s a, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s a, 4H), 3.08 (s a, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (t, 2H). EM ES: m/z 260.15 (M+H)+ (Masa exacta: 259.17). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-2H-quínol¡n-1-il)-etanona para dar el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (d, H), 4.40 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.95 (s a, 4H), 2.65 (s a, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), .90 (m, 4H), 1.70 (m, 2H). EM ES: m/z 476.2 (M+H)+ (Masa exacta: 475.26).
EJEMPLO ?28' Síntesis de 7-(4-r4-(1-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-in- butoxi H-ri.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-metil-5-piperacin-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.75 (s a, 1H), 7.70 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.42 (2H), 4.40 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.95 (s a, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.80-2.45 (m, 8H), 1.95-1.65 (6H). EM ES: m/z 448.12 (M+H)+ (Masa exacta: 447.26).
EJEMPLO B29' Síntesis de 7-{4-f4-(1-Etil-1.2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-il)-piperacin-1-ill- butoxil-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-etil-5-piperacin-1-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 12.80 (s a, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (s a, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.40 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.25-3.00 (m, 8H), 2.8 0(m, 2H), 2.25-1.85 (m, 4H), 1.30 (t, 3H). EM ES: m/z 462.12 (M+H)+ (Masa exacta: 461.28).
EJEMPLO B30' Síntesis de 7-{4-r4-(2-Metoxi-quSnonn-8-il)-piperacín-1-il1-butoxi}-1H- [? .81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 2-metoxi-8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (0.73 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.00 (s a, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (d, H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (s a, 4H), 2.82 (m, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.50 (dd, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
EJEMPLO ?31' Síntesis de 7-{4-r4-f2-Etoxi-quinolin-8-¡l)-piperacin-1-in-butoxi}-1H- [i ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 2-etoxi-8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título. 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 9.06 (s a, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.50 (s a, 4H), 2.82 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (t, 3H); EM (ES): m/z: 474.26 (M+H)+ (Masa exacta: 473.24).
EJEMPLO B32' Síntesis de 7-{4-r4-(2-D¡met¡lam¡no-quinolin-8-¡l)-piperacin-1-¡n-butoxi}- 1H-n.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando dimetil-(8-piperacin-1-il-quinolina-2-il)-amina para dar el compuesto del título (0.144 g, 51%). EM: APCI: M+1 : 473.2 (Masa exacta: 472.26).
EJEMPLO B33' Síntesis de 7-M-r4-(2-Metilamino-quinolin-8-ih-piperacin-1-in-butoxi>-1H- ri.81naftirid¡n-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando metil-(8-piperacin-1-il-quinolin-2-il)-amina para dar el compuesto del título (0.282 g, 70%). EM: APCI: M+1 : 459.3 (Masa exacta: 458.24).
EJEMPLO B34' Síntesis de 7-f4-r4-f3-Fluoro-quinolin-5-il)-piperacín-'l-¡ll-butox¡)-1H- G1.81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B11 usando 3-fluoro-5-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (433 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.00 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.80 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.38 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.05-2.90 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). EM ES+ 448.23 (M+1)+ (Masa exacta: 447.21).
EJEMPLO ?35' Síntesis de 7- 4-r4-f3-Fluoro-quinolin-8-il)-piperacin-1-in-butoxi)-1H- [1 ,81naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 3-fluoro-8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (420 mg, 66%). EM ES+ 448.16 (M+1 )+ (Masa exacta: 447.21 ).
EJEMPLO B36' Síntesis de 7-{4-r4-(2-Oxo-1.2-dihidro-quinolin-8-¡n-piperac!n-1-in-butoxil- 1 ?-G1.81naftiridin-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 8-piperacin-1-il-1H-quinolin-2-ona {Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110) por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 446.2 (Masa Exacta: 445.21).
EJEMPLO B37' Síntesis de 7-(4-G4-(2-???-1.2.3.4-tetrahidro-auinolin-8-il)-piperacin-1-¡n- butoxi>-1 ?-G1 ,81naftir¡din-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2100-2110) por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naftir¡din-2-iloxi)-butiraldehído seguido de tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1: 448.3 (Masa Exacta: 447.23).
EJEMPLO B38' Síntesis de 7-f4-r4-(1-Metil-2-oxo-1,2.3.4-tetrahidro-quinolin piperacin-1-¡n-butoxi>-1H-f1,81naft¡rid¡n-2-ona De una manera similar a la de otros ejemplos anteriores, se acopló clorhidrato de 1-met¡l-8-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona por aminación reductora a 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído seguido de tratamiento típico y purificación para dar el compuesto del título. EM: APCI: M+1 : 462.2 (Masa Exacta: 461.24).
EJEMPLO ?39' Síntesis de 7-r4-í4-Benzon.2.51oxadiazol-4-il-PÍperac¡n-1-in-butoxn-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo BT usando clorhidrato de 4-piperacin-1-il-benzo[1,2,5]oxadiazol (Vogel, Martin; Karst, Uwe. (2001) documento DE 19936731) para dar el compuesto del título (0.151 g, 45%). EM: APCI: M+1 : 421.2 (Masa exacta: 420.19).
EJEMPLO B40' Síntesis de 7-| -(4-BenzoH ,2,5]tiadiazol-4-il-piperacin-1-il)-butoxiM H- [ ,8]naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 4-piperacin-1 -il-benzo[1 ,2,5]tiadiazol (Lowe, John A., III.; Nagel, Arthur A. (1989), documento US 4831031) para dar el compuesto del título (0.336 g, 60%). EM: APCI: M+1 : 439.2 (Masa exacta: 438.17).
EJEMPLO B41' Síntesis de 7-(4-r4-(2-Tr¡fluorometil-3H-benzoimidazol-4-il)-píperacin-1 -?1 butoxil-1 ?-G1.81naftíridin-2-ona A una suspensión de 4-(7-oxo-7,8-dihidro-[1 ,8]naft¡ridin-2-iloxi- butiraldehído (0.211 g, 0.908 mmoles, 1.29 equiv.) y 4-piperacin-1-il-2-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (0.190 g, 0.703 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano (5 mi) se le añadió NaH(OAc)3 (0.558 g, 2.631 mmoles, 3.74 equiv.). La suspensión se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (18 h). La mezcla se diluyó con EtOAc y se inactivo con saturado. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2%/CH2CI2) seguido de la formación de la sal HCI usando HC1 1 N en éter proporcionaron el compuesto del título (0.230 g, 62%). EM: APCI: M+1 : 487.1 (Masa Exacta: 486.20).
EJEMPLO C1' Síntesis de 4,4-Dimetil-7-r4-(4-quinolin-8-ii-piperacin-1 -iO-butoxn-3,4- dihidro- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, (6-amino-piridin-2-il)-amida del ácido 3-metil-but-3-enoico, como se indica a continuación: Se disolvió 4,4-diaminopiridina (70 g, 0.641 moles) en 2100 mi de THF en un matraz de 4 bocas de 5 I equipado con agitador mecánico, entrada de N2 y un embudo de adición de 500 mi. Al matraz de reacción se le añadió ?¾? (447 mi, 5 equlv.). Se diluyó cloruro de 3,3-dimetilacriloilo (76 g, 0.641 moles) con 700 mi de THF y esta solución se añadió gota a gota al matraz de reacción. La exotermia moderada observada se controló con un baño de hielo/agua para mantener una temperatura <15°C. Después de que se completase la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de N2 durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió CH2CI2. La solución de CH2CI2 se lavó con H20 y la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando una fase móvil en gradiente de EtOAc al 10%-30% en hexanos. Todas las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta un aceite. El análisis por RMN del producto indicó que el producto era una mezcla 1:1 de 2 isómeros, el isómero alfa beta insaturado y el isómero beta gamma insaturado, dando como resultado el primer compuesto intermediario (90.0 g, 0.47 moles), 73%). EM: APCI: M+1: 192.0 (Masa Exacta: 191.11). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro- H-[1,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se disolvió (6-amino-piridin-2-il)-amida del ácido 3-metil-but-3-enoico (49.2 g, 0.26 moles) en 500 mi de CH2CI2 en un matraz de 3 bocas de 1000 mi equipado con agitador mecánico, un embudo de adición de 125 mi y un termopar. Mientras se agitaba, al matraz se le añadió gota a gota MeS03H (50 mi, 0.78 moles). Se controló la exotermia posterior a la adición para mantener una temperatura <20°C mediante un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó en agitación durante 15 minutos. Se suspendió AICI3 (274 g, 2.08 moles) en 1500 mi de CH2CI2 en un matraz de 4 bocas de 5 I equipado con agitador mecánico, embudo de adición de 1000 mi, entrada de N2 y termopar. A esta suspensión se le añadió gota a gota la solución de la amida. La exotermia de la adición se controló de nuevo para mantener una temperatura <20°C con un baño de hielo/agua. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción había consumido todo el isómero beta gamma insaturado y se determinó que se había completado. La mezcla de reacción se añadió lentamente a hielo en forma de una inactivación inversa. La mezcla inactivada se llevó a pH 8-10 con KOH 2 N. Las sales precipitaron de la solución y se saturó la fase acuosa. La suspensión se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo dos veces con 100:8:1 de CH2CI2:EtOH:NH4OH. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta un sólido bruto. El sólido se trituró con EtOAc y se filtró. Los sólidos resultantes eran el segundo compuesto intermediario puro (22.4 g, 0.117 mol, 46%). EM: APCI: M+1: 192.2 (Masa Exacta: 191.11). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona, como se indica a continuación: Se enfrió HF-piridina ( 00 mi) a -42°C en una frasco de HDPE de 1000 mi usando un baño de hielo seco en CH3CN. Mientras se agitaba vigorosamente, se añadió en porciones 7-amino-4,4-dimet¡l-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftir¡din-2-ona (24.6 g, 0.129 moles) para controlar la exotermia. Después de la adición, se añadió en porciones NaN02 (8.9 g, 0.1291 moles). Se observaron exotermias significativas para ambas adiciones. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo en un frasco de HDPE de 4 I lleno de hielo. Después, la suspensión acuosa se neutralizó usando KOH 2 N. La solución acuosa resultante se extrajo 3 veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad. El exceso de piridina se destiló azeotrópicamente con heptano. El producto se secó al vacío (2 mm de Hg) durante 3 h. Se aisló el tercer compuesto intermediario en forma de un polvo blanco (23.06 g, 0.119 mol, 92%). EM: APCI: M+1 : 195.1 (Masa Exacta: 194.09). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona como se indica a continuación: Se combinaron 7-Fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona (5.09 g, 26.2 mmoles) y butano-1 ,4-diol (11.81 g, 131.0 mmoles) en un matraz de 2 bocas en una atmósfera de N2. Se añadió NMP (50 mi) y la solución se calentó en un baño de aceite a 70°C durante una noche. La reacción se enfrió a TA y se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido que se formó se recogió y se trituró en acetonitrilo para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un polvo castaño (1.72 g). Las aguas madre se extrajeron con CH2CI2, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se purificaron por MPLC (gradiente de CH2CI2 al 100% a acetato de etilo al 100%). El compuesto se aisló en forma de una mezcla con subproductos de diol. El cuarto compuesto intermediario se formó en forma de cristales transparentes (1.09 g) después de la recristalización en acetonitrilo y se obtuvieron otros 340 mg a partir de una segunda recristalización. Los productos se combinaron para dar un total de 3.15 g del cuarto compuesto intermediario (11.9 mmoles, 45,5%). EM: APCI: M+1 : 265.1 (Masa Exacta: 264.15). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 4-(5,5-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: Se disolvió 7-(4-hidroxi-butoxi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (1.72 g, 6.51 mmoles) en acetato de etilo (50 mi, solución 0.14 M) y se añadió IBX (13 g, 46.4 mmoles). La suspensión se sumergió en un baño de aceite mantenido a 80°C y se agitó vigorosamente con un condensador. Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el quinto compuesto intermediario en forma de un sólido castaño (1.62 g, 6.18 mmoles, 95%). EM: APCI: M+1: 263.1 (Masa Exacta: 262.13). Las naftiridinonas de los Ejemplos C1'-C6' se sintetizaron en un formato de biblioteca combinatoria por aminación reductora de los materiales de partida de piperacina apropiados con 4-(5,5-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído siguiendo el siguiente procedimiento general.
El aldehido (0.3 mmoles) y la piperacina (6.306 moles) se combinaron en cloruro de metileno y se agitaron en un vial sobre tamices durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.42 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de agua y después la mezcla se filtró. El residuo se repartió entre CH2CI2 y agua y la capa orgánica se concentró. La purificación por cromatografía líquida (MPLC, gradiente de CH2CI2 al 100% a una solución al 100% de MeOH al 10% en CH2CI2) dio el compuesto del título. Los productos finales se fabricaron en forma de las sales clorhidrato por tratamiento con una solución de HCI saturado en MeOH. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma (207 mg, 0.451 mmoles, 75.1 %). EM: APCI: +1: 460.2 (Masa Exacta: 459.26).
EJEMPLO C2' Síntesis de 7-{4-r4-(2.3-D¡hidro-benzon .41dioxin-5-íl)-piperacin-1-¡n- butoxi -4.4-dimetil-3.4-dih¡dro-1H-f1.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (91 mg, 0.195 mmoles, 39.2%). EM: APCI: M+1: 467.2 (Masa Exacta: 466.26).
EJEMPLO C3' Síntesis de 4.4-DimetH-7-{4-r4-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoltn-8-¡n- pjperacin-1 -ill-butoxi)-3.4-dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de la sal clorhidrato (101 mg, 0.169 mmoles, 25,7%). EM: APCI: M+1 : 478,3 (Masa Exacta: 477.27).
EJEMPLO C4' Síntesis de 4,4-Dimetil-7-{4-r4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-8-il)-piperacin 1-ill-butoxi)-3.4-dihidro-1H-n.81naftirid¡n-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de la sal clorhidrato (140 mg, 0.273 mmoles, 35.8%). EM: APCI: M+1 : 476.2 (Masa Exacta: 476.26).
EJEMPLO C5' Síntesis de 7-r4-f4-Benzofuran-7-il-piperacin-1-il)-butoxil-4.4-d¡metii-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftiridin-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de la sal clorhidrato (105 mg, 0.216 mmoles, 28.4%). EM: APCI: M+1: 449.3 (Masa Exacta: 448.25).
EJEMPLO C6' Síntesis de 7-r4-f4-Croman-8-il-piperacin-1-!l)-butoxn-4.4-d!metil-3,4- dihidro-1 ?-G1 ,81naftir¡d¡n-2-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (221 mg, 0.476 mmoles, 56.7%). EM: APCI: +1 : 465.2 (Masa Exacta: 464.28).
EJEMPLO D1' Síntesis de 6-Fluoro-7-f4-(4-qu¡nolín-8-il-piperacin-1-il)-butoxí1-3,4- dihidro-1 ?-G1.81naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-(4-benciloxi-butoxi)-2-cloro-5-fluoro-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: A una solución de 4-benciloxi-1-butanol (19.44 g, 108 mmoles) en THF (200 mi) enfriada a -40°C se le añadió KO'Bu 1 M en THF (108 mi, 108 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 min a -10°C y después se añadió a una solución de 2.6-dicloro-5-fluoro-nicotinonitrilo (20.0 g, 105 mmoles) en THF (300 mi) enfriada a -70°C durante 25 min. La mezcla se volvió amarilla pardusca con un poco de turbidez. La reacción se dejó calentar a TA durante 2 h. El THF se evaporó y el residuo se diluyó con Et2Ü. La mezcla se lavó con agua, salmuera, ácido cítrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un aceite. El aceite se disolvió en Et20/hexanos y se enfrió en un frigorífico durante una noche. Se formó un sólido cristalino que se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (17.0 g). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage 40L, EtOAc al 0- 6%/Hexanos) para dar más primer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (total de 26.9 g, 80.4 mol, 77%). EM: APCI: M+1 : 335.1 (Masa Exacta: 334.09). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-azido-6-(4- benciloxi-butoxi)-5-fluoiO-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: A una solución de 6-(4-benciloxi-butoxi)-2-cloro-5-fluoro-nicotinonitrilo (20.0 g, 60.0 mmoles) en DMF (40 mi) se le añadió azida sódica (4.27 g, 65.7 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante una noche. La mezcla se vertió en Et20 y se lavó con agua y salmuera. La solución de Et20 se pasó a través de una columna de gel de sílice Biotage 12M, se secó sobre MgS04 y carbono y se concentró para dar un aceite (19.67 g). La recristalización en Et20/MeOH dio el segundo compuesto Intermediario en forma de un sólido (17.24 g, 50.5 mmoles, 84%). EM: APCI: M+1: (Masa Exacta: 341.13). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-nicotinonitrilo, como se indica a continuación: A una solución de 2-azido-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-nicotinonitrilo (17.2 g, 50.4 moles) en MeOH (450 mi) se le añadió hexametildisililtiano (19.0 g, 106.5 mmoles). La reacción desprendió un gas y después de 15 minutos se formó un precipitado. La reacción se agitó durante una noche a TA y después se filtró para retirar el azufre precipitado. La mezcla se concentró y después se disolvió de nuevo en Et20. La mezcla se filtró de nuevo para retirar el azufre precipitado adicional. El filtrado se concentró y se recristalizó en MeOH/hexanos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano/MeOH y se secó para dar el tercer compuesto intermediario (13.74 g, 43.57 mmoles, 86%). E : APCI: M+1: 316.4 (Masa Exacta: 315.14). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 2-amlno-6-(4- benciloxi-butoxi)-5-fluoro-piridina-3-carbaldehído, como se indica a continuación: A una solución de 2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro- nicotinonitrilo (7.25 g, 23.0 mmoles) en THF (40 mi) enfriada a 0°C se le añadió DIBALH (1 M en THF, 69 mi, 69 mmoles). La reacción se completó después de 5 min. Se añadió muy lentamente HCI 2 N frío (exotermia fuerte) para interrumpir la reacción. La mezcla forma un material gelatinoso rojo. Se añadió Et.20 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y NaHC03 saturado y después se filtró a través de Celite. Aún había un poco de producto complejado de aluminio, por lo que la solución orgánica se lavó de nuevo con HCI 2 N, salmuera, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario bruto en forma de un aceite anaranjado (5.23 g, 16.4 mmoles, 71%). EM: APCI: M+1 : 319.2 (Masa Exacta: 318.14). Se produjo un quinto compuesto intermediario, éster etílico del ácido 3-[2-amino-6-(4-bencilox¡-butoxi)-5-fluoro-piridin-3-il]-acrílico, como se indica a continuación: A una solución de 2-amino-6-(4-benciloxi-butoxi)-5-fluoro-piridina-3-carbaldehído (5.23 g, 16.4 mmoles, en bruto, de la reacción anterior) en THF (50 mi) se le añadió (carbetoximetileno)trifenilfosforano (5.72 g, 16.43 mmoles) y la solución se calentó a 67°C durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía líquida (Biotage 65M, EtOAc al 0-10%/CH2Cl2) para dar el quinto compuesto en forma de un sólido amarillo (73%). EM: APCI: M+1: 389.4 (Masa Exacta: 388.18). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 7-(4-benciloxi- butoxi)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-[2-amino-6-(4-benciloxi- butoxi)-5-fluoro-piridin-3-il]-acríllco (7.18 g, 18.5 mmoles) en una atmósfera de H2 (4300 psi (29.64 MPa)) usando Ni-Ra (2 g) en MeOH (100 mi). La reacción se filtró y se concentró. La EM indicó que el doble enlace se había reducido y que algo del material se había ciclado. El material se suspendió en 'PrOH y se añadió ácido p-toluensulfónico hidrato (0.41 g). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min. Se añadió NaHC03 saturado y la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre Et.20 y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite amarillo que se solidificó. La recristalización en Et20/hexano produjo el sexto compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo pálido. EM: APCI: M+1 : 345.1 (Masa Exacta: 344.15). Se produjo un séptimo compuesto intermediario, 6-fluoro-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se hidrogenó 7-(4-benciloxi-butoxi)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-[ ,8]naftir¡din-2-ona (4.79 g, 13.9 mmoles) en una atmósfera de H2 usando Pd al 20%/C (1.0 g) en EtOH (100 mi). La reacción se filtró y se concentró para dar una suspensión. Se añadió Et20 y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró y el procedimiento se repitió para dar el séptimo compuesto intermediario en forma de un sólido (3.2 g, 13.0 mmoles, 91%). EM: APCi: M+1: 255.1 (Masa Exacta: 254.11). Se produjo un octavo compuesto intermediario, 4-(3-fluoro-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehido, como se indica a continuación: A una solución de cloruro de oxalilo (1.78 g, 14.0 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) enfriada a -70°C se le añadió una solución de DMSO (2.15 g, 27.6 mmoles) en CH2CI2 (1.5 mi) durante 4 min. La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió una solución de 6-fluoro-7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro- H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (3.1 g, 12.0 mmoles) en DMSO (4.5 mi) y CH2CI2 (44 mi) enfriada a -50°C durante 5 min. La mezcla se agitó durante 10 min a -70°C y se solidificó. La reacción se calentó a -30°C y se le añadió trietilamina (8.9 mi, 63.8 mmoles) dando como resultado una suspensión agitable. La reacción se calentó a TA durante 30 min. La mezcla se añadió a agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera diluida, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite. El residuo se repartió entre Et20 y ácido cítrico acuoso (pH 4.5). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso diluido y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el octavo compuesto intermediario en forma de un aceite amarillo (1.89 g) que se usó directamente en la siguiente reacción. EM: APCI: M+1: 253.2 (Masa Exacta: 252.09).
El compuesto del título se preparó por aminación reductora de 4- (3-fluoro-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1 ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído con 8- piperacin-1-il-quinolina usando un procedimiento similar al Ejemplo ?1'. EM: APCI: M+ : 450.2 (Masa Exacta: 449.22).
EJEMPLO D2' Síntesis de 6-Fluoro-7-f4-(4-isoquinolin-5-il-piperacin-1-il)-butoxi1-3.4- dihidro-1 ?-G1 ,8]naft¡ridin-2-ona El compuesto del título se preparó por aminación reductora de 4-(3-fluoro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[ ,8]naftiridin-2-iloxi)-butiraldehído con 5-piperacin-1-il-isoquinolina usando un procedimiento similar al Ejemplo A1'. EM: APCI: M+1 : 450.2 (Masa Exacta: 449.22).
EJEMPLO E1' Síntesis de 7-[4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-1 H-piridof2,3- dÍpirimídin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-p¡ridina-3-carbaldehído, como se indica a continuación: Una mezcla de N-{3-formil-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridin-2-il}-2,2-dimet¡l-propionam¡da (9.8 g, 25.9 mmoles), KOH 2 N (35 mi) y EtOH (40 mi) se calentó a 80°C durante 2 h. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (40 mi) y salmuera (40 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el primer compuesto intermediario en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 9.70 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.17 (d, 1 H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 10H). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 2-amino-6-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-piridina-3-carbaldehído obtenido en la última etapa en CH2CI2 (50 mi) se le añadió gota a gota isocianato de tricloroacetilo (5.85 g, 31.08 mmoles). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a TA durante 1 h. A esta mezcla se le añadieron sucesivamente MeOH (50 mi) y NaOH 1 N (40 mi). La mezcla obtenida de esta manera se mantuvo en agitación a TA durante 1 h más. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se cristalizó en éter para dar el segundo compuesto intermediario (6.6 g, 79% en dos etapas) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.00 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.60 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.90-1.30 (m, 10H).
Se produjo un tercer intermediario, 7-(4-hidroxi-butoxi)-1H- pirido[2,3-d]p¡rimidin-2-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 7- [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (4.9 g, 15 mmoles), MeOH (30 mi), THF (15 mi) y HCI 3 N (7.5 mi) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en H20 (30 mi) y se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con THF (5 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el tercer compuesto intermediario (3.3 g, 90%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.03 (s, 1 H), 8.17 (d, 1H), 6.67 (d, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(2-oxo-1 ,2-d¡hidro-p¡rido[2,3-d]pirimidin-7-ilox¡)-butiraldehído, como se indica a continuación: Una mezcla de 7-(4-hidroxi-butoxi)-1H-pirido[2,3-d]pirimid¡n-2-ona (0.512 g, 2.18 mmoles) e IBX (1.9 g, 6.6 mmoles) en CH3CN (40 mi) se calentó a 87°C durante 7 h. Se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (80 mi) y se filtró. La capa se lavó minuciosamente con EtOAc. El filtrado combinado se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido que estaba contaminado con pequeñas cantidades de subproducto de la reacción. Este sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1 H), 8.20 (d, 1H), 6.70 (d, 1 H), 4.40 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
A una mezcla de 4-(2-oxo-1,2-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ¡loxi)-butiraldehído obtenida en la última etapa, clorhidrato de 1-croman-8-il- piperacina (0.634 g, 2.18 mmoles) y Et3N (0.73 mi, 5.3 mmoles) en 1-metil-2- pirrolidinona (20 mi) se le añadió en porciones NaBH(OAc)3 (0.514 g, 2.62 mmoles) durante 20 min. La mezcla se agitó durante una noche. Después de inactivar con hfeO (50 mi), la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar una goma (520 mg). A una solución de esta goma (200 mg) en THF (2 mi) se le añadió HCI 1N (0.43 mi) en Et.20. La mezcla se agitó a TA durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó con Et2Ü y se secó al vacío para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 Hz, D SO-d6): d 12.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.80 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 6H).
EJEMPLO E2' Síntesis de 7-r4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi1-3,4-dihidro-1H- piridof2,3-dlpirimidín-2-ona A una solución de 7-[4-(4-croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-1H-pirido[2,3-d]pirim¡din-2-ona (320 mg) en THF (6 mi) y MeOH (2 mi) se le añadió en porciones NaBH (54 mg). Después de que se completase la adición, la mezcla se mantuvo en agitación durante una noche. La reacción se interrumpió con H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un semi-sólido que se convirtió en su sal HCI por tratamiento con 1 equivalente de HC1 1 N en una mezcla de disolventes de THF y Et20 para dar el compuesto del título (147 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.20 (s, 1H), 7.40 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.70 (m, 3H), 6.25 (d, H), 4.30-4.06 (m, 6H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3. 5 (m, 4H), 3.00-2.70 (, 4H), 2.00-1.60 (m, 6H).
EJEMPLO E3' Síntesis de 7-{4-r4-í2.3-D¡hidro-benzofuran-7-¡n-piperacin-1-in-butoxi-3.4- dihidro-1H-r2,3-d1p¡rimidin-2-ona A una mezcla de 4-(2-oxo-1 ,2-dih¡dro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iloxi)-butiraldehído, clorhidrato de 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina (0.76 g, 2.58 mmoles), Et3N (2.15 mi, 15.5 mmoles) y 1-metil-2-pirrolidinona (20 mi) se le añadió en porciones NaBH(OAc)3 (0.76 g, 3.61 mmoles) durante 20 min. Después de que se completase la adición, la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Después de inactivar con H2O (50 mi), la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mi), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar una goma (290 mg). A una solución de esta goma en THF (6 mi) y MeOH (2 mi) se le añadió en porciones NaBH4 (63 mg). Después de que se completase la adición, la mezcla se mantuvo en agitación durante una noche. La reacción se interrumpió con H2O. La mezcla se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un semi-sólido que se convirtió en la sal HCI por tratamiento con 1 equivalente de HCI 1 M en una mezcla de disolventes de THF y Et20 para dar el compuesto del título (147 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.20 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.20 <m, 4H), 3.80-3.40 (m, 4H), 3.20-2.90 (m, 8H), 1.90-1.60 (m¿ 4H).
EJEMPLO E4' Síntesis de 7-{4-r4-(3,4-Dihidro-2H-benzorbU1 ,41dioxepin-6-il)-p¡peracin-1- il]-butoxi}-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo E3' usando 1-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-¡l)-piperac¡na para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.25 (s, H), 7.40 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (m, 1 H), 6.60 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 4.30-4.00 (m, 8H), 3.60-3.40 (4H), 3.20-3.00 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H).
EJEMPLO F1' Síntesis de 6-'f4-r4-í2-Metil-auinolin-8-in-piperacin-1-in-butoxi>-4H piridof3,2-b]f1 ,4]oxacin-3-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 6-amino-4H- pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 6-nitro-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (34.23 g, 0.1755 moles), Pd al 20%-C (3.0 g, H20 al 50%) y DMF (1 I) se hidrogenó a 20 psi (137.895 kPa) de presión de H2. Después de 2 h, cesó la captación de H2 con una absorción de 141 psi (972.160 kPa de H2). La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite®, lavando con DMF (500 mi). El filtrado se diluyó con H20 frío (2 I) para dar un sólido. El sólido se recogió, se lavó con H20, se suspendió en EtOH (150 mi), se recogió, se lavó con heptano y se secó para dar el primer compuesto intermediario (23.60 g, 81%) en forma de un sólido gris-castaño. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 6-fluoro-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: Un recipiente Nalgene de 1 galón (4,54 litros) (con aperturas en la parte superior para una entrada de N2 y para la adición de sólidos) se enfrió en un baño de hielo/sal y se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (500 g). Con agitación magnética y en una atmósfera de N2, se añadió lentamente y en porciones 6-am¡no-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (88.48 g, 0.5362 mol, 1.0 equiv.). Cuando se completó la adición, la mezcla roja-pardá se agitó durante 0.25 h para garantizar la completa disolución. Se añadió cuidadosamente y en porciones nitrito sódico (44.40 g, 0.6435 mol, 1.2 equiv.) durante 0.5 h. Cada adición fue exotérmica y estuvo acompañada del desprendimiento de HF y N2. Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo/sal durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta y cuidadosa de H2O enfriada con hielo (2 I). El sólido resultante se recogió, se lavó con H20, se suspendió de nuevo en H20 (3 x 1 I), se recogió, se lavó con H20 y se secó sobre el filtro durante 1 h. El sólido se lavó con heptano y se secó en una atmósfera de N2 durante 2 h. El secado final en una estufa de vacío durante 24 h a ~40°C dio el segundo compuesto intermediario (69.03 g, 76%) en forma de un sólido anaranjado-pardo. P.f. 179.9-181.2°C. Se produjo un tercer compuesto intermediario, 6-(4-benciloxi-butoxi)-4H-pir¡do[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: Se preparó una solución de 4-benciloxi-4-butan-1-ol (34.31 g, 33.37 ml, 190.3 mmoles) y t-butóxido potásico (solución 1 M; 181 ml) en THF (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se preparó una suspensión de 6-fluoro-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (8 g, 48 mmoles) en THF (100 ml) y la solución de alcohol/base se añadió a esta solución mediante una cánula. La reacción se calentó a reflujo durante 25 horas. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y agua. La solución se llevó a un pH de 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró para dar un sólido. La purificación por cromatografía sobre S1O2 (EtOAc al 0-70%/hexanos) dio el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (6.6 g, 42%). EM: APCI: M+1 : 329.2 (Masa Exacta: 328.14).
Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 6-(4-hidrox¡- butoxi)-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona, como se indica a continuación: A una solución de 6-(4-benciloxi-butoxi)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona (6.4 g, 19 mmoles) en MeOH/THF (100 mi) se le añadió Pd al 20%/C (1.5 g) y al mezcla se hidrogenó durante 12 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 0-1 oyo/ChkCb) para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (4.3 g, 18 mmoles, 93%). EM: APCI: M+1 : 239.1 (Masa Exacta: 238.10). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 4-(3-oxo-3,4-dihidro^H-piridotS^-bjt ^Joxacin-O-iloxiJ-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 6-(4-hidroxi-butoxi)-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxacin-3-ona (4.3 g, 18.02 mmoles) en dicloroetano (30 mi) se le añadió IBX (15 g, 54 mmoles). Esta mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió, se agitó y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que el producto se retiró. El filtrado se concentró para dar un aceite rojo que se purificó por cromatografía sobre Si02 (MeOH al 0-7%/CH2Cl2) para dar el quinto compuesto intermediario en forma de un aceite rojo (3.90 g, 16.5 mmoles, 92%). EM: APCI: M+1: 237.1 (Masa Exacta: 236.08). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 2-metil-8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (0.19 g, 51%). EM: APCI: M+1 : 448,3 (Masa Exacta: 447.23).
EJEMPLO F2' Síntesis de 6 4-(4-Quínolin-8-il-piperacin-1 -il)-butoxn-4H-p¡ridor3,2- fr)f1 ,41oxacin-3-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 8-piperacin-1-il-quinolina para dar el compuesto del título (0.18 g, 64%). EM: APCI: M+1 : 434.3 (Masa Exacta: 433.21).
EJEMPLO F3' Síntesis de 6-(4-G4-(2-???-1 ,2.3.4-tetrahidro-auinolin-8-¡n-piperacin-1 -??- butoxi)-4H-piridor3.2-b1f1.41oxacin-3-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo ?G usando 8-piperacin-1-il-3,4-d¡hidro-1 H-quinol¡n-2-ona para dar el compuesto del título (0.20 g, 66%). EM: APCI: M+1: 452,3 (Masa Exacta: 451.22).
EJEMPLO F4' Síntesis de 6-f4- 4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butox¡í-4H-pir¡dof3,2 b]\1 ,41oxacin-3-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-croman-8-il-piperac¡na para dar el compuesto del título (0.29 g, 79%). EM: APCl: M+1 : 439.3 (Masa Exacta: 438.23).
EJEMPLO F5' Síntesis de 6-f4-r4-(2.3-Dihidro-benzon.41dioxin-5-¡l)-piperac¡n-1-in- butox¡}-4H-piridor3,2-b1í1,41oxacin-3-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo B1' usando 1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]d¡oxin-5-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.22 g, 67%). EM: APCl: M+1 : 441.1 (Masa Exacta: 440.21).
EJEMPLO G1' Síntesis de 2- 4-r4-(2,3-Dihidro-benzon ,41dioxin-5-il)-piperacin-1 -ill- butoxi>-8H-piridor2,3-dlpir¡midin-7-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-metansulfinil- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una suspensión de 2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (5.0 g, 25.9 mmoles) en CH2CI2 (100 mi), CHCI3 (50 mi) y MeOH (10 mi, el material de partida aún no se había disuelto) se le añadió la oxaziridina (8.11 g, 31.05 mmoles, 1.2 equiv.) en forma de un sólido. La reacción se hizo homogénea después de 3 h y se agitó durante una noche a TA. La reacción se concentró y se añadió CHkCb/MeOH para disolver el residuo. Una gran parte del sólido no se disolvió, por lo que la mezcla se filtró para dar un sólido blanquecino que fue el primer compuesto intermediario (2.31 g, 11.04 mmoles, 43%). EM: APCI: M+1 : 210.1 (Masa Exacta: 209.03). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido]2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una solución de 4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-1-butanol (4.45 g, 25.3 mmoles, 2.5 equiv.) en THF (20 mi) enfriada a 0°C se le añadió KOtBu 1 M en THF (25 mi, 25 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 20 min y después se añadió a una suspensión de 2-metanosulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2. 2 g, 10.13 mmoles) en DMF (30 mi) a TA. La reacción se hizo homogénea y se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron NH4CI saturado y H2O para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía líquida (de EtOAc al 70%/Hexanos a EtOAc al 100%) dio el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.95 g, 6.11 mmoles, 60%). EM: APCI: M+1 : 320.2 (Masa Exacta: 319.15). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-(4-hidroxi- butoxi)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una suspensión de 2-[4-(tetrahidro-p¡ran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido]2,3-d]pir¡midin-7-ona (1.95 g, 6.11 mmoles) en EtOH (30 mi) y CH2CI2 (2 mi, añadidos para ayudar a disolver el material de partida) se le añadió PPTS (151 mg, 0.6 mmoles). La solución se agitó durante una noche a TA y después se calentó a 60°C durante 5 h. La reacción se concentró para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía líquida (MeOHI al 6%/CH2CI2) dio el tercer compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (1.22 g, 5.19 mmoles, 85%). EM: APCI: M+1: 236.1 (Masa Exacta: 235.10). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(7-oxo-7,8-dihidro-p¡r¡do[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una solución de 2-(4-hidroxi-butoxi)-8H-pirido[2,3-d]pir¡midin-7-ona (251 g, 1.07 mmoles) en DMSO (3 mi) se le añadió una solución de IBX (597 mg, 2.13 mmoles) en DMSO (7 mi, 0.3 M). La reacción se agitó a TA durante 90 min, se enfrió a 0°C y se interrumpió con aHCO3 al 5%. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5% y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el cuarto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (171 mg, 0.733 mmoles, 69%). EM: APCI: M+1 : 234.1 (Masa Exacta: 233.08). Las pirimidinas de los Ejemplos G1'-G9' se sintetizaron en un formato de biblioteca combinatoria por aminación reductora de los materiales de partida de piperacina apropiados con 4-(7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)-butiraldehído usando el procedimiento expuesto en el Ejemplo C1 '. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (292 mg, 0.637 mmoles, 74.3%). EM: APCI: M+1 : 438.1 (Masa Exacta: 437.21).
EJEMPLO G2' Síntesis de 2-f4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi1-8H-pirido[2,3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (258 mg, 0.564 mmoles, 65.8%). EM: APCI: M+1 : 436.1 (Masa Exacta: 435.23).
EJEMPLO G3' Síntesis de 2-r4-(4-Qu¡nol¡n-8-il-piperacin-1-il)-butoxi1-8H-piridor2,3- dlpirímidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo (225 mg, 0.522 mmoles, 51%). EM: APCI: M+1: 431.1 (Masa Exacta: 430.21).
EJEMPLO G4' Síntesis de 2-(4-r4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperacín-1-in-butoxi>-8H- piridor2.3-dlPirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (118 mg, 0.280 mmoles, 32.7%). EM: APCI: M+1 : 422.1 (Masa Exacta: 421.21).
EJEMPLO G5' Síntesis de 2-(4-r4-(3.4-dihidro-2H-benzofb1H ,4ldioxepin-6-¡li-piperacin-1 iH-butoxi}-8H-piridor2,3-d1pfrim¡din-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (117 mg, 0.259 mmoles, 30:2%). EM: APCI: M+1 : 452,3 (Masa Exacta: 451.22).
EJEMPLO G6' Síntesis de 2-^4-r4-(2,2-Dimetil-croman-8-il)-piperacin-1-in-butoxi>-8H- piridof2,3-d]pirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (202 mg, 0.435 mmoles, 50.8%). EM: APCI: M+1: 464.3 (Masa Exacta: 463.26).
EJEMPLO G7' Síntesis de 2-{4-r4-(2,2-D¡fluoro-benzori ,31dioxol-4-il)-piperacin-1-¡n- butoxi}-8H-piridof2,3-dlpírimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanca (249 mg, 0.541 mmoles, 63.2%). EM: APCI: M+1 : 460.2 (Masa Exacta: 459.17).
EJEMPLO G8' Síntesis de 2-{4-r4-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-benzof uran-7-il)-piperacin-1 i ll— \ butoxi}-8H-p¡ridor2,3-d|pirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanquecina (188 mg, 0.418 mmoles, 48.8%). EM: APCI: M+1 : 450.1 (Masa Exacta: 449.24).
EJEMPLO G9' Síntesis de 2-f4-r4-(2-Metil-quinolin-8-H)-piperacin-1-¡n-butoxi -8H- piridof2,3-d pirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de cristales castaños (93 mg, 0.209 mmoles, 24.4%). EM: APCI: M+1: 445.1 (Masa Exacta: 444.23).
EJEMPLO G10' Síntesis de 2-{4-r4-f2.3-D¡hidro-benzof1,41diox¡n-5-H)-p¡perac¡n-1-in- butoxi}-4-metil-8H-piridof2.3-d1pirimidin-7-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 2-metanosulfonil-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: Una solución de 4-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (24 g, 0.1158 mol, documento US 6,498,163) en una mezcla de CH2CI2 (1.9 I) y metanol (300 mi) se trata en porciones con ácido m-cloroperbenzoico (103 g, 60%, 0.345 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 24 h, se enfría a ~5°C y se inactiva con una solución saturada de bicarbonato sódico. Los sólidos se filtran, se lavan minuciosamente con agua seguido de éter y se secan al vacío para dar el primer compuesto intermediario en forma de un sólido (10 g, 0.042 mol, 36%). EM: APCI: M+1 : 240.0 (Masa Exacta: 239.04).
Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-metil-2-[4- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: A una solución enfriada con un baño de hielo de 4-(tetrahidro- piran-2-iloxi)-butan-1-ol (27.3 g, 0.1567 moles) en THF seco (125 mi) se le añade gota a gota una solución de KOtBu (1 , 155 mi, 0.155 moles) en THF en 15 min. Después, la mezcla se agita a 0°C durante 2 h. A esta mezcla se le añade una suspensión de 2-metansulfonil-4-metil-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona (15 g, 0.0627 moles) en DMF (225 mi) a TA en 15 min. La mezcla de reacción de color rojo anaranjado se agita a TA durante 1.5 h, se enfría y se inactiva con una solución saturada de NH4CI (150 mi) y agua (2 I). La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 0.75 I) y la capa orgánica se lava con salmuera (300 mi), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en acetato de etilo (750 mi) y se concentra. Después, el residuo se tritura con hexano, se filtra y se seca para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (16.5 g, 0.0495 mol, 78%). EM: APCI: M+ : 334.0 (Masa Exacta: 333.17). Se produjo un tercer compuesto intermediario, 2-(4-hidroxi-butoxi)-4-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como se indica a continuación: Una mezcla de 4-metil-2-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (16.5 g, 0.049 moles) y PPTS (1.24 g, 0.049 moles) en etanol (250 mi) y CH2CI2 (20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 16 h, seguido de calentamiento a reflujo (~90°C) durante 3 h. La mezcla de reacción turbia se evapora al vacío y el residuo se tritura en hexano-acetato de etilo (150 mi, 1 :1) y se seca para dar el tercer compuesto intermediario en forma de un polvo amarillo (12.5 g, 0.049 mol, 100%). EM: APCI: +1 : 250.0 (Masa Exacta: 249.11). Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 4-(4-metil-7-oxo- Z.S-dihidro-piridop.a-dJpirimidin^-iloxií-butiraldehído, como se indica a continuación: Una solución agitada de IBX (26 g, 0.092 moles) en DMSO (220 mi) se trata con 2-(4-hldroxi-butoxi)-4-metil-8H-pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-ona (11 g, 0.0467 moles) en porciones mientras se agita a TA durante 30 min y la reacción se agita a TA durante 2 h más. La mezcla se enfría y se trata con NaHC03 saturado (150 mi) y se extrae con cloroformo (4 x 0.5 I). La capa orgánica combinada se lava con salmuera/hielo (2 x), se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se agita con éter, se filtra, se lava con éter y se seca para dar 6 g del producto bruto, que demuestra ser una mezcla. El residuo del filtrado de éter también muestra algo de producto, pero principalmente material de partida. El residuo del filtrado y el producto bruto (11 g) se someten a re-oxidación como se ha descrito anteriormente usando IBX recién preparado (15.5 g, 0.055 moles) en DMSO (150 mi), con la excepción de que se agita a 30°C durante 3 h. El tratamiento como se ha descrito anteriormente produjo el cuarto compuesto intermediario en forma de un polvo blanquecino (8.3 g, 0.057 mol, 66.8%). EM: APCI: M+1 : 248.0 (Masa Exacta: 247.10).
Las pirimidinas de los Ejemplos G10'-G15' se sintetizaron en un formato de biblioteca combinatoria por aminacion reductora de los materiales de partida de piperacina apropiados con 4-(4-metil-7-oxo-7,8-dihidro- pirido[2,3-d]pirimid¡n-2-iloxi)-butiraldehído siguiendo el procedimiento general expuesto en el Ejemplo C1'. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (81 mg, 0.179 mmoles, 59.8%). EM: APCI: M+1: 452,3 (Masa Exacta: 451.22).
EJEMPLO G11' Síntesis de 2-{4-|"4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-piperac¡n-1-in-butoxi>-4- metil-8H-piridor2,3-d1pir¡midin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (56 mg, 0.128 mmoles, 42.86%). EM: APCI: M+1 : 436.3 (Masa Exacta: 435.23).
EJEMPLO G12' Síntesis de 2-r4-(4-Benzofuran-7-il-piperacin-1-il)-butoxi1-4-metil-8H- piridor2,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (56 mg, 0.129 mmoles, 43.06%). EM: APCI: M+1 : 434.1 (Masa Exacta: 433.21).
EJEMPLO G13' Síntesis de 2-r4-(4-Croman-8-¡l-piperac¡n-1-il)-butoxil-4-metil-8H- pirídof2,3-cnpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un polvo blanco (53 mg, 0.117 mmoles, 39.3%). EM: APCI: M+1 : 450.2 (Masa Exacta: 449.24).
EJEMPLO G14' Síntesis de 4-Meti)-2-{4-r4-(2-oxo-1 ,2.3.4-tetrahidro-quinolin-8-il)- piperacin-1-in-butoxi>-8H-piridor2.3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido (58 mg, 0.125 mmoles, 41.8%). EM: APCI: M+1 : 463.2 (Masa Exacta: 462.24).
EJEMPLO G15' Síntesis de 4-Metil-2-f4-(4-quinolin-8-il-piperacin-1-il)-butoxn- 8H pirido[2,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se aisló en forma de un sólido pardo (44 mg, 0.099 mmoles, 32.9%). EM: APCI: M+1: 445.3 (Masa Exacta: 444.23).
EJEMPLO ?' Síntesis de 7-r4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H- ? ,61naftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, éster etílico del ácido 3-(4,6-diamino-piridin-3-H)-acrilico, como se indica a continuación: Una mezcla de (carbetoximetileno)trifenilfosforano (436 g, 1.25 moles) y 4,6- diaminopiridina-3-carbaldehído (131.8 g, 0.96 moles) en 1 ,4-dioxano (2.0 I) se calentó a reflujo durante 2.0 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de gel de sílice (800 mg) eluyendo con MeOH al 0-10%/EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo (~580 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se produjo un segundo compuesto intermediario, 7-amino-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: El residuo obtenido del procedimiento anterior se calentó a reflujo en HCI conc. (1.5 I) durante 1.5 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (2.5 I). A 35-40°C, la mezcla se lavó con EtOAc (3 x). La capa acuosa se hizo básica con NaOH al 50% a pH >10 mientras se enfriaba con un baño de agua fría. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua y metanol y se secó en una estufa para producir el segundo compuesto intermediario (106 g, 68% en dos etapas) en forma de cristales blanquecinos Se produjo un tercer compuesto intermediario, 7-fluoro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una mezcla agitada de HF-piridina (660 g) y 7-amino-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (58 g, 0.36 moles) en un frasco de plástico se le añadió en pequeñas porciones NaN02 (39.7 g, 0.57 moles) durante 30-40 min mientras se enfriaba con un baño de agua fría (~10°C) con el fin de mantener la temperatura interna a aproximadamente la TA. Después de la adición, la mezcla se agitó de nuevo a TA durante 20 min antes de verterse en agua (2.6 I) y agitarse durante 3.0 h. El sólido resultante se recogió por filtración, se aclaró con agua (2 x), EtOAc-heptano (1 :1 , 2 x) y se secó en una estufa para producir el tercer compuesto intermediario (48.6 g, 82%) en forma de un sólido pálido. Se produjo un cuarto compuesto intermediario, 7-(4-benciloxi- butoxi)-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se preparó una solución de 4-benciloxi-butan-1-ol (35.98 g, 199.6 mmoles) y t-butóxido potásico (21 g, 188 mmoles) en THF (60 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se preparó una suspensión de 7-fluoro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (8.1 g, 49 mmoles) en THF (100 mi) y la solución de alcohol se añadió a esta solución mediante una cánula. La reacción se agitó a 80°C durante una noche. La EM mostró principalmente producto. De esta forma, la reacción se interrumpió con NH4CI saturado y agua. La solución se llevó a un pH de 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró hasta un sólido fino. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró para dar un sólido beige. La RMN indicó que había producto y se recristaiizo en acetonltrilo para dar un producto limpio (9.70 g). El filtrado se concentró y se filtró para dar más precipitado (0.788 g). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (EtOAc al 0-70%/hexanos) para dar más producto en forma de un sólido beige (2.716 g). (Producto total: 13.21 g, 82%). EM: APCI: M+1 : 325.2 (Masa Exacta: 324.15). Se produjo un quinto compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: A una solución de 7-(4-benciloxi-butoxi)-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona (7.92 g, 24.4 mmoles) en MeOH/THF (100 mi) se le añadió Pd al 20%/C (1.5 g) y la mezcla se hidrogenó durante 59 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía líquida (MeOH al 0-10%/CH2CI2) para dar el quinto compuesto intermediario en forma de un sólido blanco (4.11 g, 17.4 mmoles, 71%). EM: APCI: M+1 : 237.1 (Masa Exacta: 236.12). Se produjo un sexto compuesto intermediario, 4-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridin-7-iloxi)-but¡raldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 7-(4-hidroxi-butoxi)-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (2.0 g, 8.5 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añadió IBX (7 g, 25 mmoles). Esto se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CH2 hasta que se retiró el producto. El filtrado se concentró para dar un sólido amarillo ( .88 g, usado en bruto en la siguiente reacción). EM: APCI: M+1: 235.1 (Masa Exacta: 234.10). Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-croman-8-il-piperac¡na (0.24 g; 69%). EM: APCI: M+1: 437.2 (Masa Exacta: 436.25).
EJEMPLO ?2' Síntesis de 7-f4-r4-(2.3-Dih¡dro-benzofuran-7-il)-piperac¡n-1-ín-butoxí)- 3.4-dihidro-1 ?-G1 ,61naftir¡din-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.32 g, 50%). EM: APCI: M+1 : 423.2 (Masa Exacta: 422.23).
EJEMPLO H3' Síntesis de 7-f4-r4-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2.3-dih¡dro-benzon ,41dioxin-5-il)- piperacin-1-in-butoxi}-3,4-dihidro- H-ri,61naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,2,3,3-tetrahidro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.21 g, 27%). EM: APCI: M+1 : 511.1 (Masa Exacta: 510.19).
EJEMPLO ?4' Síntesis de 7-(4-r4-f2.2-Difluoro-benzon .3ldioxol-4-il)-piperacin-1-in- butoxi}-3.4-dihidro-1 ?-G1.61naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-piperac¡na para dar el compuesto del título (0.40 g, 56%). EM: APCI: M+1 : 461.2 (Masa Exacta: 460.19).
EJEMPLO H5' Síntesis de 7-f4-r4-(2.3-Dihidro-benzoH .4ldioxin-5-il)-piperacin-1-¡n- butoxi>-3,4-dihidro-1H-f1,6lnaftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.22 g, 50%). EM: APCI: M+1 : 439.3 (Masa Exacta: 438.23).
EJEMPLO H6' Síntesis de 7-{4-f4-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-¡l)-piperacin-1-in-butox¡}-1H- [1 ,6jnaftiridin-2-ona Se produjo un primer compuesto intermediario, 7-(4-hidroxi- butoxi)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona, como se indica a continuación: Se añadió butano-1 ,4-diol (8.24 g, 8.12 mi, 91.3 mmoles) a KOtBu sólido (6 g, 55 mmoles). La mezcla muy viscosa se agitó durante 15 min antes de añadir 7-fluoro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (3 g, 18 mmoles). Después, se añadió NMP (60 mi) y la reacción se calentó a 70°C durante una noche. La reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo. No se formó ningún precipitado, por lo que la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre Si02 (EtOAc al 0-50%/Hex) dio el primer compuesto intermediario (2.36 g, 55%). EM: APCI: M+1: 235.0 (Masa Exacta: 234.10). Se produjo un segundo compuesto intermediario, 4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-[1 ,6]naftiridin-7-iloxi)-butiraldehído, como se indica a continuación: A una suspensión de 7-(4-h¡droxi-butoxi)-1 H-[1 ,6]naftirid¡n-2-ona (2.33 g, 9.95 mmoles) en dicloroetano (30 mi) se le añadió IBX (8 g, 30 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La reacción se enfrió, se agitó y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2CI2 hasta que se retiró el producto. El filtrado se concentró para dar el segundo compuesto intermediario en forma de un sólido amarillo (2.45 g). EM: APCI: M+1 : 233.1 (Masa Exacta: 232.08).
Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.225 g, 59%). EM: APCI: M+1 : 421.2 (Masa Exacta: 420.22).
EJEMPLO H7' Síntesis de 7-{4-[4-(2,3-Dihidro-benzo(i ,41dioxin-5-il)-piperacin-1 -il]- butoxil-1 H-f 1 ,61naftiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.22 g, 60%). EM: APCI: M+1 : 437.2 (Masa Exacta: 436.21).
EJEMPLO H8' Síntesis de 7-r4-(4-Croman-8-il-piperacin-1-il)-butoxi1-1 H-f ,6Jnaftir¡din-2- ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-croman-8-¡l-piperacina para dar el compuesto del título (0.23 g, 62%). EM: APCI: M+ : 435.2 (Masa Exacta: 434.23).
EJEMPLO ?9' Síntesis de 7-{4-r4-(2,2-D¡metil-benzof1 ,3ldioxol-4-il)-piperacin-1-in butoxi]-1 H-f1 ,61na tiridin-2-ona Se siguió un procedimiento de aminación reductora similar al del Ejemplo A1' usando 1-(2,2-dlfluoro-benzo[1 ,3]dioxol-4-il)-piperacina para dar el compuesto del título (0.26 g, 66%). EM: APCI: M+1: 459.2 (Masa Exacta: 458.18).

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula 1
A es -(CH2)m-CH2-, -(ChfeJmO- o -(CH2)mNH-, en donde m es un número entero de 2 a 5 y donde uno o dos de los átomos de carbono o nitrógeno de -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- y -(CH2)mNH- pueden estar sustituidos, opcional e independientemente, con uno o dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, entre flúor y metilo, o con dos sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono, formando junto con el carbono al que están unidos, un anillo de espirociclopropilo o espirociclobutilo; D es N, C o CH, con la condición de que cuando D es N, cada átomo de carbono unido covalentemente a D está unido mediante un enlace sencillo; Z y Q son independientemente N, C o CH, con la condición de que al menos uno de Z y Q sea N; -X— Y- es -CH2-CH2, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- o -CH2-O-, en donde -Xrr Y- puede estar opcionalmente sustituido, en cualquier sitio de unión disponible, con uno a cuatro sustltuyentes R2, R2, R3 y R3 ; V y W son independientemente N, C o CH; el anillo AA es un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o no saturado en el que uno, dos o tres de los átomos de carbono del anillo AA no compartidos con el anillo benzo del grupo (ii) pueden reemplazarse, opcional e independientemente, por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, -C(=0)CH3 o alquilo de (C C3); R2, R2, R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, oxo, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (CrC4), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 pueden estar opcionalmente sustituidas con de uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C C4) y alcoxi de (CrC4), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (CrC4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 pueden estar opcionalmente sustituidas con de uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi;
R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y metilo; R8, R9, R10, R11 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, -C(=0)CH3, alquilo de (CrC4) y alcoxi de (C C4), arilo y ariloxi, en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 y las porciones arilo y ariloxi pueden estar opcionalmente sustituidas con de uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, oxo, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C-1-C4) y alcoxi de (C1-C4), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C-i-C-4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 pueden estar opcionalmente sustituidas con de uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. 2. - El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es N, Q es N, Z es CH, -X r=Y- es -CH2-CH2-o -CH=CH-, y R\ R4 y R5 son hidrógeno. 3. - El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W y V son C o CH, o sólo uno de W o V es N.
4. - El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tanto Q como Z son N.
5. - El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es naftilo, y R13 y R14 son independientemente hidrógeno o flúor.
6. - El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es un grupo de la fórmula (ii) y uno, dos o tres carbonos del anillo AA no compartidos por el grupo benzo de fórmula (ii) se han reemplazado por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
7. - El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque al menos uno de R13 o R 4 es flúor o metoxi.
8. - Un compuesto o sal que se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 7-[4-(4-Naftalen-1-il- piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1-il- piperacin-1-¡l)-butoxi]-1H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)- piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro- naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(8-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4- . (2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2-Metoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-lHl)-piperacin-1-il]-butoxi}-4-metii-8H-pirido[2,3-d]pirim¡din-7-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperacin-1 -il]-butoxi}-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-3,4-d¡hidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-lndan-4-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6,7-Difluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(6,7-Difluoro- naftalen-1 -il)-piperacin-1-il]-butoxi}-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 4-Metil-7-[4-(4- naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 4,4-Dimetil-7-[4-(4- naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 5-Metil- 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)^iperacin-1-il]-butoxi 5-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]- naftiridin-2-ona; 6-Fluoro-7-[4-(4-naftalen-1-il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-il-piperacin-1 - il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-il-piperacin-1-il)-butoxi]-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona; 7-[4-(4-Naftalen-1 -il-piperacin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 3-Metil-7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperacin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H^irido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona; 7-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-3,4-dihidro-1 H-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 2-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1 -il)-piperacin-1 -il]-butoxi}-8H-pirido[2,3-d]p¡r¡midin-7-ona; y 6-{4-[4-(7-Fluoro-naftalen-1-il)-piperacin-1-il]-butoxi}-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-3-ona.
9.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
11. - El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o condición seleccionado entre trastornos depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano en la mañana o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno de comportamiento disruptivo; trastorno de hiperactlvidad con déficit de atención (ADHD); trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autístico, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esqulzofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos alucinatorios, trastornos psicoticos breves, trastornos psicoticos compartidos, trastornos psicoticos con delirios o alucinaciones, episodios psicoticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicoticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicoticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad producida por VIH, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido-aquinético; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de, o adicciones al alcohol, heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina o fenobarbitol) y adiciones conductuales tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad.
12. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el trastorno o condición que se trata se selecciona entre depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distímia, ciclotimia, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general y trastorno esquizofreniforme.
13. - Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) otro agente farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable.
14. - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 6: en donde P es H, bencilo, p-metiloxibencilo, ter-butildimetilsililo o ter- butildifenilsililo; n es un número entero de 1 a 4; Z es N, C o CH; Q es N, C o CH; -X— Y- es -CH2-CH2> -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- o -CH2-0-, en donde -X=Y- puede estar opcionalmente sustituido, en cualquier sitio de unión disponible, con uno a cuatro sustituyentes R2, R2, R3 y R3 ; R1 es hidrógeno, -C(=0)CH3 o alquilo de (C C3); R2, R2', R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, oxo, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C-i-C^), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 pueden estar opcionalmente sustituidas con de uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, -C(=0)CH3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C- C t), en donde las porciones alquilo de los grupos alquilo de (C-1-C4), alcoxi de (C1-C4) y -C(=0)CH3 pueden estar opcionalmente sustituidas con uno a tres átomos de flúor y también pueden estar opcionalmente sustituidas con un sustituyente amino o hidroxi; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5: en donde Q, Z, X, Y, R1, R4 y R5 son como se han definido anteriormente; y R13 es Cl, F, Br, S(0)Me o S02Me, con un compuesto de fórmula: PO(CH2)nCH20H en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fases.
15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el catalizador de transferencia de fase es cloruro o bromuro de tetrabutil amonio.
16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R13 es F.
17.- Un procedimiento para preparar un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , en donde A de fórmula 1 es -(CH2)mO- y m es un número entero de 2 a 5, el procedimiento está caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula 4a: en donde Q, Z, -X— Y-, R1, R4 y R5 son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la siguiente fórmula en presencia de una base: en donde G se define como en la reivindicación 1.
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