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MXPA06001320A - Compuestos heteroarilo de 6 miembros para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. - Google Patents

Compuestos heteroarilo de 6 miembros para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

Info

Publication number
MXPA06001320A
MXPA06001320A MXPA06001320A MXPA06001320A MXPA06001320A MX PA06001320 A MXPA06001320 A MX PA06001320A MX PA06001320 A MXPA06001320 A MX PA06001320A MX PA06001320 A MXPA06001320 A MX PA06001320A MX PA06001320 A MXPA06001320 A MX PA06001320A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
acetylamino
difluoro
pentanoic acid
amide
Prior art date
Application number
MXPA06001320A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng L Chen
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA06001320A publication Critical patent/MXPA06001320A/es

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (ver formula I) en la que R1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y, W, U, Z m y n son como se han definido; los compuestos de la formula I tienen actividad en la inhibicion de la produccion de A?? - peptido; esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas y metodos para tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un mamifero que comprende los compuestos de la formula I.

Description

COMPUESTOS HETEROARILO DE 6 MIEMBROS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos y/o neurologicos, en mamíferos, incluyendo seres humanos. Esta invención también se refiere a la inhibición, en mamíferos, incluyendo seres humanos, de la producción de ?ß -péptidos que pueden contribuir a la formación de depósitos neurologicos de la proteína amiloide. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos de heteroarilo de 6 miembros, útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurologicos, tales como enfermedad de Alzheimer, y síndrome de Down, relacionados con la producción de ?ß -péptidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La demencia se produce a partir de una amplia diversidad de procesos patológicos distintos. Los procesos patológicos más comunes que producen demencia son enfermedad de Alzheimer (AD), angiopatía amiloide cerebral (CAA) y enfermedades mediadas por priones (véase, por ejemplo, Haan et al, Clin. Neurol. Neurosurq. 1990, 92 (4): 305 - 310; Glenner y col., Neurol. Sci. 1989, 94: 1 - 28). La AD afecta a casi la mitad de todas las personas que pasan la edad de 85 años, la parte que más rápidamente está creciendo de la población de Estados Unidos. Como tal, el número de pacientes de AD en los Estados Unidos se espera que se incremente entre aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones a mediados del próximo siglo. El tratamiento de la AD típicamente es el soporte proporcionado por un miembro de la familia de asistencia. Los ejercicios de memoria estimulados en base regular se ha mostrado que reducen, pero no detienen, la pérdida de memoria. Unos pocos fármacos, por ejemplo, Aricept ™, proporcionan tratamiento de la AD. Un sello de la AD es la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extracelulares llamados placas amiloides y lesiones anormales dentro de las células neuronales llamadas marañas neurofibrilares. El incremento de la formación de las placas está asociado a un incremento de riesgo de la AD. De hecho la presencia de placas amiloides, junto con marañas neurofibrilares, es la base para la diagnosis patológica definitiva de la AD. Los componentes principales de las placas amiloides son los ?ß - péptidos amiloides, también llamados ?ß - péptidos, que constan de varias proteínas incluyendo 38, 40, 42 ó 43 aminoácidos, denominados ?ß? .40, ?ß? . 42 y ?ß-? . 43 péptidos respectivamente. Los ?ß - péptidos se cree que producen la destrucción de las células nerviosas, en parte, debido a que son tóxicos para las neuronas in vitro e in vivo. Los ?ß - péptidos se derivan de proteínas precursoras amiloides (proteínas APP) mayores, que constan de cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, denominadas APP695, APP714, APP75i y APP77i respectivamente. Las proteasas se cree que producen los ?ß - péptidos mediante la escisión de secuencias de aminoácidos específicas dentro de las diversas proteínas APP. Las proteasas se llaman "secretasas" debido a que los ?ß - péptidos que producen se secretan por las células en el entorno extracelular. Estas secretasas se denominan cada una según la (s) escisión (es) que realice (n) para producir los ?ß - péptidos. La secretasa que forma el extremo amino terminal de los ?ß - péptidos se llama la beta - secretasa. La secretasa que forma el extremo carboxi terminal de los ?ß - péptidos se llama gamma - secretasa (Haass, C. y Selkoe, D. J. 1993, CeH 75: 1039 - 1042). Esta invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben la producción de ?ß - péptidos, a las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y a los métodos de uso de tales compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos.
BREVE DESCRICPION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula en la que Z se selecciona entre -C-(=0)CHR1R2, C-(=S)CHR R2, -(C=NR8)CHR1R2, -C-(=O)C(=O)R1, -S02-R1, y R1; m es un número entero seleccionado independientemente entre cero, 1 , 2, y 3; R1 se selecciona entre -alquilo de Ci - C20, -alquenilo de C2 - C2o. -alquinilo de C2 - C20, -alcoxi de C1 - C20, -alquenoxi de C2 - C20, -alquinoxi de C2 - C2o, -cicloalquilo de C3 - C20, -cicloalquenilo de C4 - C20, -bi- o tricicloalquilo de C10 - C2o, - bi- o tricicloalquenilo de C10 - C20, -heterocicloalquilo (de 4 a 20 miembros), arilo de C6 - C20 y - eteroarilo (de 5 a 20 miembros); en la que R1 está opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1a; R1a es en cada caso seleccionado independientemente entre -OH, -alquilo de C1 - C12, -alquenilo de C2 - Ci2, -alquinilo de C2 - C12, -alcoxi de C-i - C6, - alquenoxi de C2 - C6, -alquinoxi de C2 - C6, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C-(=O)NR9R10, - SO2-NR9R10, -C(O)R11, -SO2-R11, -C(=O)OR12, -cicloalquilo de C3 - Ci5, - cicloalquenilo de C4 - C15, -bi- o tricicloalquilo de C5 -Cu , - bi- o tricicloalquenilo de C7 - Cu, -heterocicloalquilo (de 4 a 20 miembros), -arilo de C6 -Ci5, -heteroarilo (de 5 a 15 miembros), ariloxi de C6 -C15, y -heteroariloxi (de 5 - 15 miembros), en la que dicho cicloalquilo, cicloalqueni'lo, bi- o triciclo-alquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariioxi y heteroariloxi de R1a están cada uno opcionaimente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1a; R b se selecciona en cada caso independientemente entre -OH, -alquilo de C-? - C6, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6, -alcoxi de Ci - C6, - alquenoxi de C2 - Ce, -alquinoxi de C2 - CQ, -hidroxialquilo de C1 - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C-(=0)NR9R10, - C(0)R11, -S02-R11, -ariioxi de C6 - C15, y -heteroariloxi (de 5 - 15 miembros), en la que dicho alquilo, alquenilo, y alquinilo de R1 están cada uno opcionaimente independientemente sustituidos con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C1 - C4, o con un grupo hidroxi; R9 y R10 en cada caso se seleccionan independientemente entre -H, - alquilo de C1 - C12, -alquenilo de C2 - C-|2, -alquinilo de C2 - C 2, CF3, -C(=0)R11, -SO2-R11, -C(=0)OR12, -C-(=0)NR11R12, - S02-NR11R12, -(alquilen Ccero - C4)-(cicloalquilo C3 - C2o), -(alquilen Ccero - C4)-(cicloalquenilo C4 - C8), -(alquilen Ccero - C4)-(heterocicloalquilo (de 5 - 10 miembros), -(alquilen Ccero -C4)-(arilo C6 - C10) y - (alquilen Ccero - C4)-(heteroariI (de 5 a 10 miembros), en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R9 y R10 están cada uno de ellos independientemente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C1 - C4, con un grupo hidroxi, o C(=0)OR12, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o triciclo-alquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arllo y heteroarilo están cada uno de ellos opcional e independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, - alquilo de C-i - C12, -alquenilo de C2 - Ci2, -alquinilo de C2 - C-|2l -alcoxi de C1 - C6, - alquenoxi de C2 - C6, -alquinoxi de C2 - C6, -hidroxialquilo de C1 - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, - C(=0)NH2, -S02-NH2, -C(=0)H y -C(=0)OH, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, y alquinilo están cada uno de ellos opcionalmente e independientemente sustituidos adicionalmente con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre - alcoxi de C1 . C4, o con un grupo hidroxi o grupo arilo; o NR9R10 pueden en cada caso independientemente opcionalmente formar un resto heterocicloalquilo o entre cuatro y diez miembros en el anillo, conteniendo dicho resto heterocicloalquilo opcionalmente uno a . dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, y conteniendo opcionalmente entre uno y tres dobles enlaces, en los que los átomos de carbono del resto heterocicloalquilo de NR9R10 están opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados Independientemente entre -OH, - alquilo de C1 - C-i2, -alquenilo de C2 - C 2, -alquinilo de C2 - Ci2l -alcoxi de C-i - C6, - alquenoxi de C2 - Ce, - alquinoxi de C2 - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -NH2, -C(=0)NH2, -S02-NH2, -C(=0)R1\ S02-R11, - (alquilen Ccero - C )-(arilo C6 - Cío), -(alquilen Ccero - C4)-(heteroarilo (de 5 - 10 miembros), -(alquilen Ccero - C4)-(cicloalquiIo C6 - Cío) y -(alquilen Ccero - C4)-(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros), y en el que el sustituyente -(alquilen Ccero - C4)- (heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros) y ios átomos de nitrógeno de dicho resto heterocicloalquilo de NR9R10 están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de Ci - C-|2, -alquenilo de C2 -C12, - alquinilo de C2 - C12, -C(=0)NH2, -S02-NH2, C(=0)R11 , S02-R11 , -(alquilen Ccero - C4)-(arilo Ce - C10), -(alquilen Ccero - C4)-(heteroar¡Io (de 5 - 10 miembros), - (alquilen Ccero - C4)-( cicloalquilo C6 - Cío) y - (alquilen Coero - C4)-(heterocicloalquilo(de 5 a 10 miembros), y en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos adicionalmente con entre uno y seis átomos de flúor, o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de d - C4, o con un grupo hidroxi; R11 y R 2 están en cada caso independientemente seleccionados entre hidrógeno, -alquilo de C-i - C15, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6, -(alquilen Ccero - C4)-(clcloalquilo C3 - C15), -(alquilen Ccero - C4)-(cicIoalquenilo C - C8), - (alquilen Ccera - C4)-(arilo C6 - Ci5) y -(alquilen Ccera - C4)-(heterocicloalquilo (de 5 a 15 miembros), y -(alquilen Ccero - C4)-(heteroarilo (de 5 a 10 miembros), en el que R11 y R 2 están en cada caso opcionalmente independientemente sustituidos entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R ; R2 se selecciona entre -H, -OH, -NH2, -CH2OH, -OC(=O)CH3l -C(CH3)OH, -C(CH3)(CH2CH3)(OH), -C(OH)(alquiIo Ccero - C4)(alquilo Ccero - C4), -OC(=O)R4, y -OC(=O)OR4 en los que dicho -OC(=O)R4 y -OC(=O)OR4 pueden opcionalmente ser un profármaco del correspondiente OH de R2; R4 se selecciona entre alquilo de C-i - C4, -CH(OH)(aiquilo Ci -C4), - CH(OH)(arilo C5 - C6), -CH(OH)(heteroarilo (de 5 - 6 miembros)), -CH(OH)(cicioalquilo C5 - C6) y -CH(OH)(heterocicloaIquilo (de 5 - 6 miembros)); R3 se selecciona entre -alquilo de C - C6, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6 y -(alquilen Ccero - C4) - (cicloalquilo C3 - C6), en los que cuando R3 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R3 está opcionalmente independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre -alcoxi de Ci - C4l -F, -OH y -S(alquiIo Ci - C4); R5 se selecciona entre -H, -alquilo de Ci - C4, -alquenilo de C2 -C4, -alquinilo de C2 - C , -C(=O)(aiquilo Ci - C4), arilo de C6 - C-i0, -(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), -SO2-(arilo C6 - Cío), -SO2-(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), SO2-CH2-(ariIo C6 - C20), y SO2-CH2-(heteroariio (de 5 a 20 miembros)); R7 se selecciona entre -H, alquilo de Ci - C2o, -alquenilo de C2 -C20, - alquinilo de C2 - C20, -alcoxi de Ci - C20, -alquenoxi de C2 - C20, -alquinoxi de C2 - C20, -F, -Cl, Br, -I, - CN, -NO2, -OH, -CF3, NR9R10, ^ariloxi de C6 - Ci8, -(alquilen C-, - dJ-NR9!*10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -CHO, -SO2-R11, - C(=0)OR12, COOH, -(alquilen Ccero- C4) - (cicloalquilo C3- C2o). -(alquilen Ccero - C ) (cicloalquenilo C4 - C2o), - (alquilen Ccero - C4) (bi- o tricicloalquilo (C10 -C2o), - (alquilen Ccero - C4) (bi- o tricicloalquenilo (C10 - C2o), - (alquilen Coero -C4) (heterocicloalquilo (de 3 a 20 miembros)), - (alquilen Ccero - C4) (arilo C6 -C15) y - (alquilen Ccero - C4) (heteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en los que dicho heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y cuatro dobles o triples enlaces en el anillo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R a; o dos grupos R7 seleccionados independientemente pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos respectivamente, opcionalmente formar un anillo cicloalquilo de cinco a catorce miembros, un anillo heterocicloalquilo de cuatro a catorce miembros, en los que entre uno y tres miembros del anillo heterocicloalquilo se seleccionan entre N, O y S, y en los que dicho anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo o bicicloheteroalquilo opcionalmente contiene entre uno y tres dobles enlaces; X, Y, W y U cada uno de ellos se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, en el que el anillo heteroarilo de la fórmula I que contiene X, Y, W y U o el anillo heteroarilo que contiene dos grupos R7 tomados juntos con los átomos de carbono sobre el anillo heteroarilo de la fórmula que contiene X, Y, W y U pueden ser, pero no se limitan a, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ciclopenta-pirimidina y dihidropirrolo-pirimidina con la condición de que el anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula I que contiene X, Y, W y U no pueden contener más de tres átomos de nitrógeno en el anillo, y con la condición adicional de que no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula I que contiene X, Y, W y U pueden estar directamente adyacentes entre sí en el anillo, y con la condición adicional de que cuando R7 sea -OH y R7 está unido a un átomo de carbono del anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula I que contiene X, Y, W y U, y m es , 2 ó 3, entonces el grupo -OH de R7 que está unido a un átomo de carbono del anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula I puede ser tautomerizable a un grupo C=0; R8 se selecciona entre -H y -alquilo de Ci - Ce, o, cuando Z es -C(=NR8)CHR1R2, R8 y R1 pueden junto con los átomos del nitrógeno y carbono a los que están respectivamente unidos opcionalmente formar un anillo heteroarilo de cinco a catorce miembros o un anillo heterocicloalquilo de cinco a ocho miembros, en el que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y dos heteroátómos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y tres dobles enlaces, y en el que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1b; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas, diastereoméricas, meso y en isómeros geométricos Z o E. la presente invención incluye todos los enantlómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de la fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras de los mismos. Sin embargo, una modalidad preferida de la fórmula I tiene la fórmula en la que Z, R5, R3, X, Y, W, U, R7 y m son como se han definido anteriormente. En la medida en que los compuestos de fórmula I de esta Invención contiene grupos básicos, pueden formar adicionalmente sales de adición de ácidos con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar ¡nicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y después, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un solvente apropiado tal como cloroformo, cloruro de metileno, éter isopropílico, éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, dioxano, metanol, isopropanol, acetato de etilo, propanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son los que forman las sales de adición de ácidos no tóxicos, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales de cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, ácido fórmico, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y sales de pamoato (es decir, 1 ,1 '-metiIen-bis-(2- hidroxi-3-naftoato). Otros ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención son las sales de ácido salicílico, ácido oxálico, ácido di-p-toluolil tartárico, ácido mandélico, sodio, potasio, magnesio, calcio y litio. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los indicados en la fórmula I, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 14C, 15N, 180, 170, 18F, 123l y 25l, respectivamente. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención, profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos o de tales profármacos, y compuestos y derivados de tales compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticas de metabolismo y en ensayos de unión. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la fórmula I de la presente invención, por ejemplo, aquellos en donde los isótopos radiactivos tales como 3H o 4C están incorporados, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o substratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen a partir de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, incremento de semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de la presente invención y profármacos y derivados de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y discusión de esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones descritos en la presente, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente en la preparación de dichos compuestos. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, los términos "halógeno" y "halo" incluyen F, Cl, Br, y I. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno (-CH2-ciclopropilo) y f-butilo, y similares. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo, y similares Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "alquinilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono - carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo y 2-propinilo, y similares.
Salvo que se Indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "alcoxi", significa "alquilo-O-", en el que "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y aliloxi. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "alquenoxi", significa "alquenilo-O-", en el que "alquenilo" es como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "alquinoxi", significa "alquinilo-O-", en el que "alquinilo" es como se ha definido anteriormente. En todos los grupos "alquilo de Ci - Cx", "alquenilo de Ci - Cx", "alquinilo de Ci - Cx", "alcoxi de C-\ - Cx", "alquenoxi de Ci - Cx" y "alquinoxi de Ci - Cx" definidos anteriormente, cuando x es un número entero mayor que 2, tales grupos "alquilo de Ci - Cx", "alquenilo de Ci - Cx", "alquinilo de Ci - Cx", "alcoxi de Ci - Cx", "alquenoxi de C-? - Cx" y "alquinoxi de C-i - Cx" , pueden estar opcionalmente reemplazados con un grupo "polifluoro alquilo de Ci - Cx" un "polifluoro alquenilo de C-? - Cx", "un polifluoro alquinilo de Ci - Cx", "un polifluoro alcoxi de Ci - Cx", "un polifluoro alquenoxi de C-i - Cx" o "un polifluoro alquinoxi de Ci - Cx". Como se usa en la presente, la expresión grupo "polifluoro alquilo de Ci - Cx" se refiere a grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, que comprende al menos un grupo -CF2 y/o grupo CF3. Como se define en la presente alquileno de C0 - Cx se refiere a un enlace covalente (C0) o puente alquileno (Cx), en el que "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo de unión por puente, que es un grupo que contiene carbono e hidrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente en la presente. Contiene 1 átomo menos de hidrógeno que el correspondiente grupo alquilo. Puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen CH - CH? CH2CH2 " CH I CH2 CH, I CH, y similares. De manera similar alquilo de C0 - C4 se refiere a un enlace covalente (Co) o grupo alquilo como se ha definido en la presente. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" son restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Para los propósitos de la presente invención, y salvo que se indique otra cosa, un grupo bicicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene dos anillos y que contiene 10 a 14 átomos de carbono; incluye grupos espiro y grupos de anillos condensados. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo-[2.2.1]hep-1-ilo, norbornilo, esp¡ro[4.5]decilo, espiro[4.4]non¡Io, espiro[4.3]octilo, y espiro[4.2]heptilo, y como se define en la presente, grupos triciclocicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene tres anillos y que contiene 10 a 14 átomos de carbono en el anillo. Pueden contener todos anillos condensados, todos anillos espiro o una combinación de los mismos. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantilo. Otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo, y tricicloalquilo se conocen en la técnica, y tales grupos están abarcados por las definiciones de "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" en la presente. "Cicloalquenilo", "bicicloalquenilo", y "tricicloalquenilo" se refieren cada uno a restos no aromáticos cicloalquilo, bicicloalquilo, y tricicloalquilo como se han definido anteriormente, excepto que cada uno de ellos incluye uno o mas dobles enlaces carbono - carbono que conectan los miembros de los anillos de carbono (un enlace doble "endocíclico") y/o uno o más dobles enlaces carbono - carbono que conectan un miembro del anillo de carbono y un carbono adyacente que no es de anillo (un enlace doble "exocíclico"). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclobutenilo, y ciclohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es norbomenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, y bicicloalquenilo también incluyen grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcanforilo. Otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo se conocen en la técnica, y tales grupos están incluidos dentro de las definiciones de "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" en la presente. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "arilo" incluye un radical orgánico que contiene solamente átomos de carbono en el anillo derivados de un hidrocarburo aromático tal como fenilo (Ph), naftilo, indenilo, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-ilo, 2-[(2,3-dihidrobenzofuran-6-ilmetil), y fluorenilo excepto que se elimina un hidrógeno. "Arilo" abarca grupos de anillo condensados en donde al menos un anillo es aromático y el otro anillo unido puede ser el anillo aromático o no aromático del grupo "Arilo". Sin embargo, el término "arilo" excluye "heteroarilo", como se define en la presente. El arilo más preferido es fenilo. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo" son sinónimos y se usan indistintamente. Ambos se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos en el anillo, preferiblemente entre uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos seleccionados entre O, S y N, y más preferiblemente que contienen 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo, y más preferiblemente que contienen 1 ó 2 heteroátomos en el anillo. Incluye estructuras que contienen 1 anillo o más de 1 anillo. Un grupo "heterobicicloalquilo" es un tipo de grupo alquilo heterocíclico; es un grupo cíclico de dos anillos no aromático, que contiene 10 a 14 átomos en el anillo en los que dichos anillos comparten uno o dos , y en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (O, S, o N). Salvo que se indique otra cosa, para propósitos de la presente invención, grupos heterobicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. En una modalidad, cada anillo en el heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir, cero a cuatro heteroátomos, siempre que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención también pueden incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, plrrolidinilo, piperidinilo, azepinllo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piraniIo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicicIo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1,4-dioxaspiro[4.5]decilo, ,4-dioxaspiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.3]octilo, y 1 ,4-dioxaspiro[4.2]heptilo. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente "heteroarilo" se refiere a los grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos en el anillo, preferiblemente entre uno a cuatro heteroátomos, y más preferiblemente 1-3 heteroátomos en el anillo y más preferiblemente 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, S y N. El término también incluye un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el anillo en los que al menos un anillo del grupo es heteroaromático Los grupos heteroariio de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo, en los que los tautómeros de tales anillos oxo sustituidos son heteroariio, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroariio son piridinilo, piridazinilo, ¡midazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolllo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinllo, triazlnilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5- triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo, y azaindolilo. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "cicloalcoxi", significa "cicloalquil-O-", en el que "cicloalquilo" es como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "aríloxi", significa "aril-O-", en el que "arilo" es como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "heterocicloalcoxi", significa "heterocicloalquil-O-", en el que "heterocicloalquilo" es como se ha definido anteriormente. Salvo que se Indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "heteroariloxl", significa "heteroaril-O-", en el que "heteroarilo" es como se ha definido anteriormente. Salvo que se indique otra cosa, como se usa en la presente, el término "profármaco" tiene un significado ordinario. Más específicamente, se refiere a un compuesto químico convertido en la forma activa curativa mediante procedimientos metabólicos dentro del paciente, por ejemplo, mamífero, especialmente seres humanos. Por ejemplo, R2 de fórmula I puede ser entre otros OC(=0)R4 u OC(=0)OR4, en una modalidad de profármaco; OC(=0)R4 u OC(=0)OR4 puede ser un profármaco del correspondiente OH de R2 significando que R2 de OC(=O)R4 u OC(=O)OR4 puede hidrolizarse in vivo para formar un componente más activo de fármaco precursor en el que R2 es OH. Los grupos anteriores, por derivarse de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-i!o (unido por C). Los términos que se refieren a los grupos también abarcan todos los tautómeros posibles. Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Z es (C=0) CHR1R2, en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Z es -(C=0) CHR1 R2 y R2 es -H, -OH u -OC(=O) CH3. En otro aspecto Z es -(C=O)C(=O)R1. · En otra modalidad de la invención Z es R1 , como se ha definido anteriormente. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que R1 se selecciona entre -alquilo de Ci - C2o, -alquenilo de C-2 - C20, -alquinilo de C2 - C20, -cicloalquilo de C3 - C20, -heterocicloalquilo (de 4 a 20 miembros), -bicicloalquilo de C5 - C2o, -arilo de C6 - C2o, y -heteroarilo (de 5 a 20 miembros). En una modalidad de la misma, R1 es cicloalquilo de C3 - C , en el que R1 opcionalmente contiene uno a dos doble o triple enlace. En otra modalidad R1 es -alquilo de C1 - C12, -cicloalquilo de C3 -Cu , heterocicloalquilo (de 3 - 11 ) miembros, -arilo de C6 - C10, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros). Se prefiere que R1 sea alquilo de Ci - C4. En esta modalidad, R1 , especialmente cuando es alquilo de C1 - C , está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, OH, O(C=O)Me, arilo de Ce - C-m y heteroarilo de (5 a 10 miembros). En un aspecto adicional, los restos cicloalquilo y cicloalquenilo preferidos son monocicloalquilo de C3 - Ce, bi o tri cicloalquilo de C5 - Cu, ciclomonoalquenilo de C5 - C8 y bi o tri cicloalquenilo de C7 - Cu.. En otra modalidad, R1 es bicicloalquilo de C5 - Cu , tricicloalquilo de C5 - Cu , heterobicicloalquilo (de 5 a 1 miembros), arilo, o heteroarilo. Como se define en la presente, arilo y heteroarilo incluye restos que contienen dos o tres anillos en los que un anillo es completamente aromático o heteroaromático, respectivamente y el (los) otro (s) anillo (s) está parcialmente insaturado y un tercer anillo, si está presente está parcial o totalmente saturado o completamente aromático o heteroaromático. Una modalidad preferida de R1 es ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡lo, indan-2-ilo, 2-(6,7,8,9-tetrahidro)5H-benzociclo-hepten-6-iloI 2-(decahidro-naftalen-2-ilo, o 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-iImetilo. En otro aspecto, R1 es -cicloalquilo de C3 - C7, por ejemplo, [2.2.1]heptanilo. En otro aspecto R se selecciona entre -alquilo de C-i - C™, -alquenilo de C2 - C10, -cicloalquilo de C3 - C10, fenilo, tienilo y piridilo, en los que R1 está opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo de C† - C4, alcoxi de C1 - C4, -F, -Cl, -Br, -CF3, fenilo y fenoxi. En otro aspecto, R se selecciona entre fenilo, tienilo, y piridilo, en los que R1 está opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -CF3) fenilo y fenoxi. En otro aspecto, R es -alquilo de C1 - C10, en la que R1opcionalmente contiene uno o dos doble o triple enlaces. En otro aspecto, R es arilo especialmente fenilo o heteroarilo o alquilo en el que el grupo R1 está no sustituido o sustituido con un halo o grupos R1a. Se prefiere que cuando R1 sea alquilo, arilo o heteroarilo, los grupo R1 sean no sustituidos o sustituidos con uno más hidroxi, halo, ariloxi, heteroariloxi, arilo, heteroarilo, o heterocíclico, dichos grupos ariloxi, heteroariloxi, arilo, heteroarilo o heterocíclico puedes estar no sustituidos o sustituidos con uno a tres R b, especialmente halo, hidroxi y alquilo. En un aspecto de la presente invención R1 se sustituye con uno o más grupos halo, especialmente flúor. En otro aspecto, R1 es cicloalquilo de C3 - C-io, en el que R opcionalmente contiene uno o dos dobles o triples enlaces. En otro aspecto, R1 es bicicloalquilo de C5 - Ci5, en el que R1 opcionalmente contiene uno o dos dobles o triples enlaces. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 se selecciona entre -H, -OH y -OC(=O)CH3. En otro aspecto R2 se selecciona entre -H y -OH. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona entre -alquilo de Ci - C4, alilo y -CH2CH2SCH3. Se prefiere que R3 sea alquilo de Ci - C4. En otro aspecto, R3 se selecciona entre Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, s-Bu, t-Bu alilo, -CH2CH2SCH3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que R5 es -H. En un aspecto de la presente invención, se prefiere que U, W, Y y X sean todos CH o que como mucho 2 de U, W, Y y X son N. En una modalidad más preferida, como mucho solamente uno de U, W, Y y X son N, el resto siendo todos CH; que es el grupo heteroarilo que contiene X, Y, W y U contiene como mucho solamente 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo. Si el anillo contiene más de dos átomos de nitrógeno, no más de dos de los átomos de nitrógeno en el anillo son adyacentes. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirimidilo, pirazolilo, piridizinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ciclopenta pirimidina y dihidropirrolo pirimidina, y similares. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R7 se selecciona entre -H, -alquilo de C-i - C-i2l -alquenilo de C2- C12, -alcoxi de Ci - C2o, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -cicloalquilo de C3 - C-I5, - heterocicloalquilo (de 3 - 15 miembros), -arilo de C6 - C 5, -heteroarilo (de 5 a 15 miembros), -CHO, -C(=0)(alquilo Ci - C15), -C(=0)(heterocicIoalquilo (de 5 - 15 miembros), -C(=0)(arilo C5 - C15), -C(=0)(heteroar¡lo (de 15 a 15 miembros), - C(=0)(cicloalquiIo C5 - Ci5), -C(=O)O(alquil0 Ci - C8), -C(=0)N(alquil d - C10)(alquilo d - C10), -C(=0)N(alquil Ccero- C10)-(arilo C6 - Cío), -C(=0)N(alquil Ccero- C 0)-(heteroarilo (de 5 - 10 miembros)), -C(=0)N(alquiI Ccero - Cío)- (heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=0)N(alquil Ccero - Cío) (cicloalquilo C5 - Cío), -S02-(alquiIo C C6), S02-(cicloalquilo C3- C8), S02- (arilo C6- Cío), S02-(heteroarilo (de 5 -10 miembros)), en los que dichos alquilo, cialoalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -alcoxi de Ci - C6, -alquenoxi de C2 - Ce, - alquinoxi de C2 - C6, -NR9R10, -(alquilo C-, . Cn)-NR9R10, -C(=0)R11, -SO2-R11, -C(=0)OR12, -C(=0)NR9R1°, S02-NR9R1°- cicloalquilo de C3- Ci5, heterocicloalquilo (de 4 - 15 miembros)), -arilo de C6 - Ci5, -heteroarilo (de 5 - 15 miembros), -heterocicloalcoxi (de 4 - 12 miembros), -ariloxi de Ce - Ci2 y -heteroariloxi (de 6 - 12 miembros). En otro aspecto, R7 se selecciona entre -alquilo de C-i - C12, -alquenilo de C2 - Ci2, - cicloalquilo de C3 - C-|5, y -heterocicloalquilo (de 4 - 15 miembros), en el que dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno de ellos independientemente sustituidos con entre uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alcoxi de Ci - C6, -alquenoxi de C2 - C6, -alquinoxi de C2 - Ce, -NR9R10 y -(alquilo Ci - C7)-NR9R10. En otro aspecto, Rr se selecciona entre -alquilo de Ci - C-i2, -alquenilo de C2 - Ci2 y -cicloalquilo de C3 - Ci5 y -heterocicloalquilo (de 4 - 15 miembros), en los que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alcoxi de C-i - Cs, -alquenoxi de C2 - C6, -y alquinoxi de C2- C6. En otro aspecto, R7 se selecciona entre -alquilo de Ci - C-|2, -alquenilo de C2 - Ci2 y -cicloalquilo de C3 - C-|5 en los que dichos alquilo, alquenilo y cicloalquilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno a tres sustituyentes NR9R10.
En otro aspecto, R7 es un -heterocicloalquilo (de 4 - 15 miembros) en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con entre uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de Ci - Ce, -alquenilo de C-2 - C-6, -alquinilo de C2 - C6, -alcoxi de C1 - C-6, -alquenoxi de C2 - C6, -alquinoxi de C2 - C6, -arilo de C6 - C10 y heteroarilo (de 5 - 15 miembros). Si R7 es OH, y unido a un átomo de carbono, se entiende que los compuestos de la presente invención incluyen tautomeros en los que el grupo OH está tautomerizado a ios correspondientes grupos C=O. Se ha de indicar que cuando m es O, entonces el anillo que contiene X, Y, W y U tiene solamente un sustituyente, es decir, R3 Se prefiere que R7 sea: (a) hidrógeno; (b) ariloxi en el que el grupo arilo está no sustituido o sustituido con R1a o halo, especialmente F; (c) alquilo, que está no sustituido o sustituido con R1a o halo, especialmente hidroxialquilo o uno o más fluoro, (C=O)R7, (C=O)OR12, grupos heterocíclicos tales como morfolinilo, piperldinilo, y similares, NR9R10, cuando R9 y R10 son independientemente grupos hidrógeno alquilo, o cicloalquilo, cicloalquil alquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico o alquilo heterocíclico, especialmente en el que heterocíclico es tetrahidropirrol, hidroxialquilo, mono, di- o trihalo fluoro, dichos grupos R9 y R 0 ellos mismos pueden estar no sustituidos o sustituidos con R a; (d) aril alquilo en el que el grupo arilalquilo está sustituido con R a, (e) grupo heterocíclico seleccionado entre piperazinilo que está opcionalmente sustituido con R1a o (C=0)OR12; (f) grupos alquenilo, sustituidos con R1a, especialmente (C=0)R 1; y (g) NR9R10. En otro aspecto, NR9R10 se selecciona entre -N(alquil Ccero -C6)(alquilo Ccero - C12), -N(alquil Ccer0 - C6)(cicloalquilo C3 - C12), -N(cicloaIquil C3 - C6)(cicloalquiIo C3 - C12), y -N(alquil Ccera - C6)(heterocicloaIquilo (de 3 -12 miembros)), en los que dichos NR9R10 se pueden opcionalmente sustituir con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, -NH(aIquilo Ci - C4), -alcoxl de Ci - C6, -alquenoxi de C2 - C6 y alquinoxi de C2 - C6, y en los que dicho NR9R10 puede opcionalmente contener uno a tres doble o triple enlaces. Una modalidad preferida de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula I en la que Z es (C=0)CHR1R2, R2 es H u OH, R1 es alquilo de Ci - C2o, arilo, heteroarilo, dicho grupo R1 está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R1a como se ha definido en la presente. Preferiblemente, R a es OH, alquilo, alcoxi, halo, NR9R10, C(O)NR9R10, (C=O)OR1 1, cicloalquilo, heterocíclico, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquiio, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi están no sustituidos o sustituidos con uno a tres grupos R b en el que R1 b preferiblemente es OH, alquilo, alcoxi, halo, NR9R10, (C=O) NR9R10, (C=O)R11 ariloxi o heteroariloxi, en el que dicho grupo alquilo, ariloxi, o heteroariloxi está no sustituido o sustituido con 1 - 6 átomos de flúor o uno a dos sustituyentes, seleccionados entre alcoxi o hidroxi; R9 y R 0 son independientemente H, alquilo CF3, (C=O)R11 , - C=(O)OR12, -C=(O)NR1 R12, (alquileno C0 C4), cicloalquilo de C3 - C2o, (alquilen Co C4) (heterocicloalquiio 5 - 10 miembros), (alquilen C0 C4) arilo C6 - C™ y (alquil C0 C4) (heteroarilo de 5 - 10 miembros); R 1 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci . C5, (alquilen C0 - C4) cicloalquilo C3 . C15, (alquilen C0 - C4 arilo C6 - C15), alquilen C0 . C4(heterocíclico de 5 - 15 miembros y alquileno Co . C4 (heteroarilo (de 5 miembros)) en el que R1 y R12 están no sustituidos o sustituidos entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R b. R3 se selecciona entre alquilo de C1 - C6, y alquilen Co - C4 cicloalquilo C3 - C6 en el que dicho grupo R3 está no sustituido o sustituido con alcoxi de C1 - C4 u OH. R5 es H o alquilo de C, - C4; R7 se selecciona entre -H, -alquilo de C1 - C2o. -alquenilo de C2 - C2o, -alquinilo de C2 - C20, -alcoxi de C1 - C2o, - alquenoxi de C2 - C2o, -alquinoxi de C2 - C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -OH, -CF3l -NR9R10, ariloxi de C6- C8j -(alquileno d - Cn) - NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -CHO, -S02-R11, -C(=0)OR12, -(alquilen Ccero - C4)-(cicloaIquilo C3 - C20), -(alquilen Ccero - C4)-(cicloalquenilo C4 - C20), - (alquilen Ccero - C )-(heterocicloalquiIo (de 3 - 20 miembros)), -(alquilen Ccero - C4)-(arilo C6 - C15) y -(alquilen Ccera - C4)-(heteroarilo (de 5 - 15 miembros)), en los que dicho heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y cuatro doble o triple enlaces en el anillo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre le grupo R a; R8 es H o alquilo de C1 - C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la presente anteriormente, en donde Z es C(=0)CHR1R2: R1 es alquilo de C1 - C2o. cicloalquilo de C3 - C20, arilo de C6 - C20, alquenilo de C2 - C20, alquinilo de C2 - C20, heterocicloalquilo de 4 - 20 miembros o heteroarilo de 5 - 20 miembros; dicho R1 estando no sustituido o sustituido con uno a seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1a; R1a en cada caso se selecciona independientemente entre -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C-(=0)NR9R1°, -S02-NR9R10, -C(=0)R11, -S02-R11, - C(=0)OR12, -cicloalquilo de C3 - C15, -cicloalquenilo de C4 - C15, -heterocicloalquilo (de 4 - 20 miembros), -arilo de C6 - C 5, -heteroarilo (de 5 -15 miembros), -ariloxi de CQ - C15 y heteroariloxi (de 5 - 15 miembros), en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroacicloariloxi de R1a están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1b; R b se selecciona en cada caso independientemente entre -OH, -alquilo de C-, - C6, -alquenilo de C2 - CB, -alquinilo de C1 - C6, -alcoxi de C1 - C6, - alquenoxi de C2 - C6, - alquinoxi de C2 - C6, -hidroxialquilo de C-i - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02) -NR9R10, -C- (=0)NR9R10, - C(0)R11, -S02-R11, -ariloxi de C6 - C15, y -heteroariloxi (de 5 - 15 miembros), en la que dicho alquilo, alquenilo, y alquinilo de R1b están cada uno opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C-i - C , o con un grupo hidroxi; R9 y R10 en cada caso se seleccionan independientemente entre -H, - alquilo de Ci - C12, -alquenilo de C2 - C12, -alquinilo de C2 - Ci2, CF3, -C(0)R1\ -S02-R11, -C(=0)OR12, -C-(=0)NR1 R12, - S02-NR 1R12, -(alquilen C-cero - C4)-(cicloalquilo C3 - C20), -(alquilen Ccero - C4)-(heterocicloaIquilo (de 5 -10 miembros)), - (alquilen Ccero - C4)-(arilo C6 - C-|0) y -(alquilen Ccero - C4)-(heteroaril (de 5 a 10 miembros)), en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R9 y R 0 están cada uno de ellos independientemente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de Ci - C4, con un grupo hidroxi, o C(=0)OR12, y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de Ci - C-i2, -alquenilo de C2 - C12, -alquinilo de C2 - C12, -alcoxi de C1 -C6, - alquenoxi de C2- C6, - alquinoxi de C2 - C6, -hidroxialquilo de C1 - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3l -NH2, - C(=O)NH2l -SO2-NH2j -C(=O)H y -C(=O)OH, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, y alquinilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos adicionalmente con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre - alcoxi de C1 _ C4, o con un grupo hidroxi o grupo arilo; R1 y R12 están en cada caso independientemente seleccionados entre hidrógeno, -alquilo C1 - C-15, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6l -(alquilen Ccero - C4)-(cicloalquilo C3 - Ci5), -(alquilen Ccero - C4)-(cicIoaIqueniIo C4 - C8), - (alquilen Ccero - C4)-(arilo C5 - C15) y -(alquilen Ccero - C )-(heterocicloalquilo (de 5 a 15 miembros)), y -(alquilen Ccero - C4)-(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), en el que R11 y R 2 están en cada caso opcionalmente independientemente sustituidos entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1b; R2 se selecciona entre -H, -OH, -NH2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)(OH), -C(OH)(alquilo Ccero - C4)(alquilo Ccero - C4), R3 se selecciona entre -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6 y -(alquilen Ccero - C4) - (cicloalquilo C3 - C6), en los que cuando R3 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R3 está opcionalmente independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre -alcoxi de C-i - C4, -OH y -S(alquilo Ci - C4); R5 se selecciona entre -H, -alquilo de Ci - C4, -alquenilo de C2 -C4, -alquinilo de C2 - C4, -C(=O)(aiquilo C-i - C4), arilo de C6 - Ci0, -(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), -SO2-(ar¡Io C6 - Cío), -SO2-(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), -SO2-CH2-(arilo C6 - C20), y -SO2-CH2-(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)); y R7 se selecciona entre -H, alquilo de Ci - C2o, -alquenilo de C2 -C20, - alquinilo de C2 - C20l -alcoxi de Ci - C20, -alquenoxi de C2 - C20l -alquinoxi de C2 - C20, -F, -Cl, Br, -I, - CN, -NO2, -OH, -CF3> -NR9R10, -(alquilen d - Cn)-NR9R10, -C(=O)NR9R10, - C(O)R11, -CHO, -SO2-R11, -C(=O)OR12, COOH, -(alquilen Ccero - C4) - (cicloalquilo C3 - C20), -(alquilen Ccero - C4) (cicloalquenilo C4 - C20), -(alquilen Ccero - C4) (heterocicloalquilo (de 3 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero - C4) (ariio C6 - Ci5) y -(alquilen Ccero - C4) (heteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en los que dicho heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y cuatro dobles o triples enlaces en el anillo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R ; X, Y, W y U cada uno de ellos se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, en el que el anillo heteroarilo de la fórmula I que contiene X, Y, W y U o el anillo heteroarilo que contiene dos grupos R7 tomados juntos con los átomos de carbono sobre el anillo heteroarilo de la fórmula que contiene X, Y, W y U son piridilo, pirimidilo, pirazinilo, plridazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ciclopentapirimidina, o dihidropirrol pirimidina con la condición de que el anillo heteroarilo de fórmula I que contiene X, Y, W y U no pueden contener más de tres átomos de nitrógeno en el anillo, y con la condición adicional de que no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo heteroarilo de fórmula I que contiene X, Y, W y U pueden estar directamente adyacentes entre sí en el anillo, y con la condición adicional de que cuando R7 sea -OH y R7 está unido a un átomo de carbono del anillo heteroarilo de fórmula I que contiene X, Y, W y U, y m es 1 , 2 ó 3, entonces el grupo -OH de R7 que está unido a un átomo de carbono del anillo heteroarilo de fórmula I puede ser tautomerizable a un grupo C=O; o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Es más preferible que R sea arilo de C6 - C2o, y preferiblemente fenilo que puede estar sustituido con 1 - 3 grupos fluoro; R1a en cada caso se selecciona en independientemente entre OH, -alquilo de Ci - C 2, alcoxi de C-i - C6l -alquenilo de C2 - C12, - alquenoxi C2 - Ce, -SO2NR9R10, C(=O)R11, -C(=O)OR12, cicloalquiio de C3 - C15l cicloalquenilo de C4 - C15, hetercicloalquilo (de 4 - 20 miembros), heteroarilo (de 5 - 15 miembros), o ariloxi de C6 - C15; R9 y R10 en cada caso se seleccionan independientemente entre -H, - alquilo de C1 - C-|2> -alquenilo de C2 - C12, -alquinilo de C2 - C-|2, CF3, -C(0)R11, -SO2-R11 , C(=0)R12, C-(=0)NR 1R12, S02NR11 R12, -(alquilen C0 - C )-cicloalquilo, - (alquilen C0 - C4)-(heterocicloalquilo (de 5 - 10 miembros)), o -(alquilen C0 - C4)- (arilo C6 - C10); R1 y R 2 están cada caso independientemente seleccionados entre - alquilo de C1 - C15, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - Ce, -(alquilen C-o - C4), - cicloalquilo de C3 - C-|5, -(alquilen C0 - C ) arilo C5 - C 5, (alquilen C0 -C4)- (heterocicloalquilo (de 5 a 15 miembros)), y -(alquilen Ccero - C4)-(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R7 es -H, alquilo de Ci - C20, -alquenilo de C2 - C20, - alquinilo de C2 - C20, -alcoxi de C1 - C20, -alqueniloxi de C2 - C20, -alquinoxi de C2 - C20, halo, CN, N02l OH, CF3, ariloxi de C6 - C18, alquileno de d - Cu , NR9R10, C(=O)NR9R10, C(O)R1 1, CHO, S02R11 , C(=O)OR12, alquileno de C0 - C4, cicloalquilo, -alquileno de C0 - C4, (cicloalquenilo C4 - C20), -(alquilen C0 - C4) alquilo heterocíclico C3 - C2o, - (alquilen C0 - C4) (arilo C6 - C15) y -(alquilen C0 -C ) (heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), en los que R2 está opcionalmente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o 1 - 3 grupos R1a y m es 0 - 3. En otro aspecto la presente invención se refiere a los compuestos identificados anteriormente en los que Z es (C=0)CHR R2, m es 0 - 3, R1 es arilo o aralquilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno a seis átomos de flúor o entre uno y tres sustituyentes de R1a, R5 es H, R3 es H u OH, X, Y, W y U son independientemente CH o N; y R7 es como se ha definido en la presente anteriormente. Se prefiere que R1 sea alquilo sustituido con fenilo, dicho anillo está no sustituido o sustituido con halo; R5 es H, R3 es H; X, Y, W y U son independientemente CH o N; y R7 es como se ha definido en la presente anteriormente. En otra modalidad el anillo preferido que contiene X, Y, W y U son piridilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ciclopentapirimidina o dihidropirrolopirimidina. En otra modalidad R7 es H, alquilo, NR9R10 o alquenilo, dichos grupos alquilo y alquenilo están no sustituidos o sustituidos con 1 - 3 grupos R1a y más preferiblemente un grupo R1a y R1a es OH, arilo, heterocicloalquilo, C(=O)R1\ NR9R10, o C(=O)OR12; R11 es H o alquilo de d - C6 y R12 es alquilo de Ci - Ce, R9 es hidrógeno o alquilo de C<¡ - Ce y R10 es alquilo de Ci - C6, (alquilen C-o - C4) (arilo C6 - C-io), o (alquileno C0 - C4) heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, en el que dicho grupo alquilo o heterocicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno a seis átomos de flúor o hasta 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, arilo, alquilen C0 - C4 (arilo C6 - C10) , (alquilen C0 - C4) (clcloalquilo C3 - C6), C=(O)R , OH, y dicho grupo arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alquilo, ariloxi, hidroxialquilo o alcoxi o CF3. Se prefiere que arilo sea fenilo. El grupo alquilo preferido es cualquiera de las definiciones en la presente es 1 - 4 átomos de carbono. Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I, todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los complejos de los mismos, y los derivados de los mismos que se convierten en un compuesto farmacéuticamente activo tras administración: 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-N-piridin-2-il-butiramida N-(5-bromo-piridin-2-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]butiramida 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-N-(5-yodo-piridin-2-il)-butiramida pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]-pentanoico pirimidin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]-pentanoico (6-cloro-piridazin-3-il)lamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]- pentanoico pirimidin-4-ilamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]-pentanoico (4-metil-pirimidin-2-il)lamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]- pentanoico pirazin-2-il-amida del ácido 2-[2-(5-bromo-piridin-3-il)acetilamino]-pentanoico pirazin-2-il-amida del ácido 2-(2-hidroxi-3-metiI-butilamino)-pentanoico (4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)lamida del ácido 2-[2-(3-fenox¡-fenil)acetilamino]-pentanoico (6-cloro-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenox¡-fenil)acetilamino]- pentanoico 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)acetilamino]-N-pirazin-2-il-butiram¡da pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-pentanoico pirazin-2-ilamida del ácido 2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)-pentanoico 2-[2-(3-fenoxi-feniI)acetilamino]-N-pirazin-2-il-propionamida pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]- pentanoico pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]- pentanoico (6-dibutiIamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]- pentanoico [6-(1-etil-propilamino)-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi- fenil)-acetilamino]- pentanoico (6-isoprop¡lamino-p¡razin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-feniI)-acetilamino]- pentanoico (6-etilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]- pentanoico (6-butilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-feniI)-acetilamino]- pentanoico (6-cloro-piridazin-3-il)am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico pirimidin-4-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [6-(butil-metil-amino)pirazin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3-fenox¡-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-trifIuorometil-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-feniI)-acetilamino]- pentanoico 6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentaanoilaminojnicotinamida [5-(4-cloro-fenoxi)-pirimidin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-o-toliloxi-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (5-m-toliloxi-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(3-terc-but¡l-fenoxi)-pirimidin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenii)- acetiIamino]-pentanoico (5-pentiloxi-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(3-tr¡fluorometiI-fenoxi)-pirimidin-2-iI)am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilam¡no]-pentanoico [5-(naftalen-2-iloxi)-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(4-metoxi-fenox¡)-pirimid¡n-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-p-toliloxi-p¡rimidin-2-¡l)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (5-metil-pir¡midin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico (5-bromo-p¡rimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico (5-cIoro-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡I)-acetilamino]- pentanoico éster etílico del ácido 6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilam¡no}-nicotínico éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-pir¡din-3-il)-but-2-enoico (5-bencil-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]- pentanoico éster terc-butílico del ácido 4-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoiIamino}-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (5-ciano-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-pir¡din-3-il)-butírico (6-cloro-piridazin-3-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-il]-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-bromo-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]- pentanoico [5-(1-hidroxi-1-metil-pentil)-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-(1-butil-vin¡l)-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fIuoro-fenil)- acetilamino]- pentanoico {5-[-metil-(3-metil-butil)-amino]-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-(butil-metil-amino)-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-(butil-etil-amino)-piraz¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-(cicIopropilmetil-propiI-amino)-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-(hexil-metil-amino)-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico {6-[-metil-(3-metiI-butil)-amino]-piridazln-3-il}amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro- feniI)-acetiiamino]- pentanoico [6-(but¡l-metiI-amino)-piridazin-3-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetiIamino]- pentanoico [6-(1-etil-propiIamino)-piridazin-3-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico [6-(butil-etil-amino)-piridazin-3-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenii)-acetilamino]- pentanoico [6-(hexil-metil-am¡no)-pir¡dazin-3-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]- pentanoico éster metílico del ácido 3-(2-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡Iamino]-pentanoilamino}pirimidin-5-il)-but-2-eno¡co (5-bromo-piridin-2-iI)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico (5-morfol¡n-4-iI-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenll)- acetilamino]-pentanoico (6-metil-piridin-2-¡l)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico (5-fenetilamlno-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilam¡no]-pentanoico [5-(benc¡l-metil-am¡no)-p¡raz¡n-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-dibencilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(1-metoximetil-propiIamino)-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico (5-isopropilam¡no-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(2-hidroxi-etilam¡no)-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-bencilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(bencil-etil-amino)-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-pirrolidin-1-il- pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-acetilamino]-pentanoico pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lam¡no]- pentanoilamino}-piridin-3-il)-acrí!ico [5-(1-metil-3-oxo-but-1-8n¡l)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(1-metil-3-oxo-butiI)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetiIamino]-pentanoico [5-(p¡razin-2-¡lam¡no)pirazin-2-¡l]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(3-am¡no-1-met¡l-butil)-piridin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(1-metil-3-metilamino-butil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro- fenil)-acetilamino]-pentanoico {5-[3-(2-hidroxi-etilam¡no)-1-met¡I-butil]p¡ridin-2-iI}amida del ácido 2-[2-(3,5- difIuoro-fenil)-acet¡Iamino]-pentano¡co {5-[1-metiI-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico [5-(3-hidroxi-1-metil-butil)p¡ridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico {5-[3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co éster metílico del ácido 3-(5-{2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoilamino}-pirazin-2-ilamino}-propiónico (5-acet¡I-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)- acetilamino]-pentanoilam¡no}-p¡raz¡n-2-¡lamino}-propión¡co [5-(3-oxo-but-1-6niI)-pirid¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetiIamino}-pentanoilamino}-piridin-3-il)-propiónico éster metílico del ácido 6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino}-pentanoilaminoj-nicotínico [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico [5-(1-hidroxl-et¡l)-p¡r¡d¡n-2-il]amlda del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)- acetilam¡no]-pentanoico [5-(3-metilamlno-butiI)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(3-etilamino-butil)-plridin-2-iI]amida del ácido 2-[2-(3,5-dlfluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(3-propilam¡no-butil)-p¡rid¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilam¡no]-pentanolco [5-(3-isopropilamino-butll)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(3-butilamino-butil)-plrldin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilam¡no]-pentanoico 5-(3-¡sobut¡lamino-butil)-pir¡din-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[3-(3-metil-but¡lamino)-butil]-pirid¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilaminoj-pentanoico {5-[1-(3-metil-butilamino)-etil]-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilaminoj-pentanoico ácido 6-{2-[2-(3,5-d¡fluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoilam¡no}-nicotínico [5-(1-¡sobuíilam¡no-eíil)-pir¡din-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[1-(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-piridin-2-iI}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilaminoj-pentanoico {5-[1-(1-etil-propilamino)-etil]-piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoico {5-[1-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etil]-piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilaminoj-pentanoico [5-(1-butilamino-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(1-morfolin-4-il-et¡l)-pir¡din-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico [5-(1-bencilam¡no-etil)-piridin-2-¡l]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico [5-(1-ciclopropilamino-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico [5-(1-ciclopropilamino-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acet¡Iamino]-pentanoico {5-[1 -(1 -bencilpirrolidin-3-ilamino)-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetiIamino]-pentano¡co {5-[1 -(1 -bencilpirrolidin-3-¡lamino)-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(1-(ciclobutilamino-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(3-oxo-butil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico {5-[1-metiI-3-(2,2,2-trifIuoro-etilamino)-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil)pir¡din-2-il]am¡da del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-feníl)-acetiIamino]-pentanoico [5-(3-morfolin-4-iI-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(3-pirrol¡din-1-il-but¡l)pir¡din-2-il]amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(3-bencilamino-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanolco [5-(3-ciclopropilamino-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- feniI)-acetilamino]-pentanoico [5-(3-ciclobutilamino-butil)pirid¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetiIamino]-pentanoico [5-(1-pirrolidin-1-iletil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]pirid¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]p¡ridin-2-iI]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)- acetilamino]-pentanoico {5-[1-(2-hidrox¡-etilamino)-etil]piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)- acet¡iamino]-pentanoico {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)butil]piridin-2-iI}amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenii)- acetilamino]-pentanoico {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifIuoroet¡lamino)butil]piridin-2-iI}amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(3-ciclopropiIamino-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- aceíilamino]-pentanoico [5-(3-c¡clopropilamino-but¡l)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acet¡Iamino]-pentanoico [5-(3-oxo-propenil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenll)- acetilamino]-pentanoico [5-(3-hidrox¡-3-metil-butil)p¡r¡din-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico (5-hidroximetil)piridin-2-il)amida del ácido 2-[2- (3,5-difIuoro-fenil)- acetilamlno]-pentanoico [5-(3-c¡cIobut¡lamino-but¡l)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico [5-(3-c¡clobutilamino-but¡l)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetiIamino]-pentanoico [5-(3-bencilamino-1-metil-butil)p¡ridin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(3-bencilamino-1-metil-butil)plridin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentano¡co {5-[3-(1-fen¡l-etilamino)butil]p¡rid¡n-2-il}am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetllamino]-pentanoico {5-[3-(1-fen¡l-etilamino)butil]piridin-2-iI}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico {5-[3-(2-hidroxi-1 -feniI-etilam¡no)butil]piridln-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetllamino]-pentano¡co {5-[3-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico {5-[3-(2-trifluoromet¡l-benciIamino)butil]pirid¡n-2-¡l}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetiIamino]-pentanoico {5-[3-(3-trifIuorometil-bencilamino)butil]pir¡din-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[3-(2,4-difluoro-benc¡lam¡no)butil]p¡ridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamlno]-pentanoico {5-[3-(4-cloro-bencilamino)butil]p¡ridin-2-¡I}amÍda del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[3-(4-metoxi-bencilam¡no)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico {5-[3-(2-fluoro-bencllamino)butil]piridin-2-ll}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamlno]-pentanoico {5-[3-(3-cloro-bencilamino)butil]p¡ridin-2-ll}am¡da del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetllaminoj-pentanoico {5-[3-(4-fluoro-bencilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[3-(3-fluoro-bencilamino)butiI]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[3-(4-trifluorometll-benc¡lamino)butil]pirid¡n-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-[3-bencilamino-butiI]pirid¡n-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico [5-[3-bencilamino-butil]pir¡d¡n-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acet¡lamino]-pentanoico (5-formil-pir¡d¡n-2-¡I)am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico {5-[1-(4-metil-piper¡din-1-¡I}etil]p¡rid¡n-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-vinil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico {5-[1-(4-fenil-piper¡din-1-il}etil]pirid¡n-2-¡l}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-formil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-[3-oxo-butiI)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-[1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-[1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometoxi- fenil)-acetilamino]-pentanoico (5-butilaminometiI-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico {5-[(3,3-dimetil-butilamino)metil]pirazin-2-ii}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico {5-[(1-fenil-propilamino)metil]pirazin-2-¡l}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]- pentanoico {5-[(1 -bencil-p¡rrol¡din-3-iIamino)metiI]piraz¡n-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]- pentanoico [5-(1-hidroxi-etil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)- acetilamino]- pentanoico [5-(1-hidroxi-pentil)pirazin-2-iI]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]- pentanoico [5-(4-metil-piperazin-1-iImetil]-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]- pentanoico (5-hidroximetil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-fenetilamino-metil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(isobutilamino-met¡l)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico [5-(bencilamino-metil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[(3-metil-butilamino)metil]]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[(4-cloro-fenil)hidroxi-metil]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilaminoj-pentanoico éster metílico del ácido 6-[2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2- ilamino)pentanoilamino]-nicotínico [5-(1-hidroxi-1-metil-alil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[1-(4-metilpiperazin-1-il)etii]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro- fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-{[metil-(3-metil-butil)-amino]metil}pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[(3-hidroxi-butilamino)-metil]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilamino]-pentanoico {5-[(1-fenil-etilamino)-metiI]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilamino]-pentanoico (5-acetil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico éster metílico del ácido 6-[2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2- ilamino)pentanoilamino]-nicotínico (5-bromo-p¡raz¡n-2-il)amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico pirazin-2-ilamida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico (5-c¡ano-pirazin-2-il)amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico [5-(3-oxo-butil)-pirazin-2-il)amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico {5-[3-(1-fenil-et¡lamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico Los compuestos de la fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben la producción de ?ß-péptido (así pues, actividad gamma-secretasa) en mamíferos, incluyendo seres humanos. Los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son por lo tanto capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades neurodegenerativos y/o neurológicos enumerados más adelante, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, en un mamífero afectado, incluyendo un ser humano. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir la producción de ?ß-péptidos en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la ?ß-producción, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis por cuerpos de inclusión, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la producción de ?ß-péptidos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la producción de ?ß-péptidos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis por cuerpos de inclusión, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método de inhibición de la producción de ?ß-péptidos en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la ?ß-producción. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada entre enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis por cuerpos de inclusión, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la ?ß-producción. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada entre enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de la ?ß-producción. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada entre enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis por cuerpos de inclusión, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal condición. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada entre enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal condición. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición asociada a la producción de ?ß-péptidos en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente potenciador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis por cuerpos de inclusión, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente potenciador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente potenciador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente anti-hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada a la producción de ?ß-péptidos en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente potenciador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicotico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis por cuerpos de inclusión, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente potenciador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicotico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de (a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente potenciador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente anti-hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o condición. Los compuestos de fórmula I se pueden usar solos o usarse en combinación con cualquier otro fármaco, incluyendo, pero no se limitan a, cualquier agente potenciador de memoria, tal como donepezil, es decir 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2[1 -(feniImetil)-4-piperidin]metil]-1 H-indeno-1 -ona, por ejemplo, Aricept™; agente antidepresivo, tal como sertralina, por ejemplo, Zoloft™, ansiolítico, agente antipsicótico, tal como ziprasidona, por ejemplo, Geodon™, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, tal como celecoxib, es decir, 4-[4-4-metilfenil)-1H-pirazol-1-¡l]bencenosulfonamida, por ejemplo, Celebrex™, valdecoxib, es decir, 4-(5-metil-4-isoxazolil)bencenosulfonamida, por ejemplo, Bextra™, y agente antioxidante, agente modulador de colesterol (por ejemplo, un agente que reduce LDL o incrementa HDL), por ejemplo, atorvastatina, tal como Lipitor™, o agente anti-hipertensivo, y similares. De acuerdo a lo anterior, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad eficaz de otro fármaco, por ejemplo un agente potenciador de memoria, agente antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol (por ejemplo, un agente que reduce LDL o incrementa HDL), o agente anti-hipertensivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también proporciona un método para tratar demencia, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, en un mamífero, incluyendo en un ser humano, que comprende la administración al mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y una cantidad eficaz de otro fármaco, por ejemplo un agente potenciador de memoria, agente antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol (por ejemplo, un agente que reduce LDL o incrementa HDL), o agente anti-hipertensivo. Los compuestos de fórmula I, o cualquiera de las combinaciones descritas en los párrafos inmediatamente precedentes, se pueden opcionalmente usar junto con un inhibidor de la P-glicoproteína conocido, tal como verapamil. Las referencias en esta memoria descriptiva a enfermedades y afecciones "asociadas a la producción de ?ß-péptidos" se refieren a las enfermedades o afecciones que se producen, al menos en parte, por ?ß-péptidos y/o la producción de los mismos. Así pues, el ?ß-péptido es un factor contribuyente, pero no necesariamente el único factor contribuyente, a "una enfermedad o condición asociada a la producción de ?ß-péptidos". Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "tratando" se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso de una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o condición, a la que tai término se aplica. Como se usa en esta memoria descriptiva, "tratar" también se puede referir a la disminución de la probabilidad o incidencia de la aparición de una enfermedad, trastorno o condición en un mamífero comparado a una población control no tratada, o comparado con el mismo mamífero antes de tratamiento. Por ejemplo, como se usa en esta memoria descriptiva, "tratar" se puede referir a la prevención de una enfermedad, trastorno o condición, y puede incluir retraso o prevención de la aparición de una enfermedad, trastorno o condición, o retraso o prevención de los síntomas asociados a una enfermedad, trastorno o condición. Como se usa en esta memoria descriptiva, "tratar" también se puede referir a la reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición o los síntomas asociados a tal enfermedad, trastorno o condición antes de una aflicción del mamífero con la enfermedad, trastorno o condición. Tal prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición antes de la aflicción se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se describe en esta memoria descriptiva, a un sujeto que no está en el momento de administración aquejado con la enfermedad, trastorno o condición. Como se usa en esta memoria descriptiva "tratar" también se puede referir a la prevención de la recurrencia de una enfermedad, trastorno o condición o de uno o más síntomas asociados con tal enfermedad, trastorno o condición. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente", como se usan en esta memoria descriptiva, se refieren al acto de tratar tal como "tratar" se ha definido anteriormente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar como se describe en los esquemas de reacción y descripción siguientes. Salvo que se indique otra cosa, como se indica en los esquemas de reacción y descripción que siguen, R , R1a, R1b, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R 2, X, Y, W, U, Z, m y n son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de mezclas racémicas, diastereómeros, y/o isómeros ópticos Individuales. La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula I en isómeros individuales se puede llevar a cabo según los métodos convencionales conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante los métodos descritos más adelante, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o las modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan, a los descritos más adelante. Las reacciones descritas más adelante se realizan en solventes que son apropiados para los reactivos y materiales empleados y que son adecuados para uso en las reacciones descritas. En la descripción de los métodos descritos más adelante, también se entiende que todas las condiciones de reacción, tanto reales como propuestas, incluyendo la elección del solvente, temperatura de reacción, tiempo de duración de la reacción, presión de la reacción, y otras condiciones de la reacción (tales como condiciones anhidras, en argón, en nitrógeno, etc.), y métodos de tratamientos complementarios, son condiciones que son las habituales para la reacción, como reconocerían fácilmente los expertos en la técnica. También se pueden usar métodos alternativos.
ESQUEMA i El esquema I se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula I, 1_0. Un aminoheteroarilo1 se acopla con el aminoácido 2 nitrógeno- protegido. El grupo protector de nitrógeno puede ser un tipo de carbamato tal como butoxicarbonilo ("BOC", A = tere-butilo) o benciloxicarbonilo ("CBZ"; A = bencilo) que s epreparan con o bien di-tarc-butil dicarbonato (Aldrich Chemical Company, Milwaukee Wisconsin) o con cloroformiato de bencilo (Aldrich) en presencia de o bien una base inorgánica u orgánica (por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina) a 0 a 30°C en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno) o en una mezcla de agua y solvente orgánico (por ejemplo, acetato d etilo) (esquema II) (véase, Muller, Methoden Per Organischen Chemide. "Vierte Auglage-Synthesis von Peptiden l"-Houben Weil-Georg-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/1). Se pueden usar numerosos reactivos, bien conocidos en la técnica para acoplar 1 y 2 para formar 3 mediante métodos convencionales de acoplamiento de péptidos convencionales conocidos en la técnica de química orgánica (esquema I). La activación del ácido carboxílico 2 con HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-iI)-1 ,1 ,3,3-trimetiluronio) o P y BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il)-oxi-tris-pirroIidino-fosfonio) o HBTU (hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-¡l-N,N,N',N'-tetrametiIuronio) / trialquilamina, o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) / 1-(3-diemtilaminopropil)-3-etil carbodiimida clorhidrato (EDC) / trialquilamina (por ejemplo, NEt3, NEt(iPr)2) en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno, THF, DMF o una mezcla de dos solventes que tienen reactivos mixtos para formar una solución transparente. Muchos de estos agentes de acoplameinto de péptidos o resinas para la síntesis de afse sólida tal como hidroxilamina protegida con Fmoc (fluorenilmetilcarbonilo) unida a perlas de poliestileno son comunes y bien conocidas en la bibliografía. La desprotección del grupo Fmoc se puede lograr en condiciones convencionales que usan 20% de piperidina en DMF. Referencias: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio ("HATU", Aldrich Chemical Company) y hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-l-i -N.N.N'.N'-tetrametiluronio) ("HATU", Aldrich) (Véase, Fieser, Reagentes for Organic Synthesis, 1986, Wiley Interscience, Nueva York, Vol. 12, p. 44; Hruby, Biorganic Chemistry: Peptides and Proteins, 19888, Oxford University press, Nueva York, p. 27-64; Muller, Methoden Per Organischen CEIME, Vierte Auflage-Synthese von Peptiden II-Houben Weyl, George Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/2). Cuando se emplean reactivos ópticamente activos, las condiciones de reacción, tales como temperatura, tiempo y la selección de la base, se deben controlar cuidadosamente para evitar la racemización. El grupo amino protegido o grupo ácido carboxílico se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica para preparar grupos protectores de aminoácidos, como se describe en las revistas y libros de texto de química orgánica tal como "Protective Goups in Organic Synthesis, " por T. W. Green. Como alternativa, el acoplamiento se puede realizar haciendo reaccionar 1 con el éster 2b en presencia de trialquilamonio (por ejemplo, AIM33) en un solvente apropiado, por ejemplo, THF, tolueno o una mezcla de THF /tolueno, en un tubo abierto o sellado entre 0°C-150°C hasta que se logra la conversión completa del producto deseado (3 en el esquema I); se prefiere temperatura ambiente a 80°C. El intermedio 3 del esquema I, se desprotege para proporcionar la aminoamida 4, o bien mediante tratamiento con ácido fuerte en el caso de t-butoxicarbonil, o mediante hidrogenolisis en el caso de carbobencilcarbonilo. Específicamente, t-BOC-3, tras tratamiento con ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un solvente orgánico (por ejemplo, dioxano, THF, o cloruro de metileno), a temperatura ambiente a 30°C durante aproximadamente 19 horas produce las sales correspondientes de 4. Como alternativa, CBZ-3 se puede desproteger mediante hidrogenolisis catalítica en presencia de hidrógeno (entre aproximadamente 1 (101.3 kPa) y aproximadamente 10 atmósferas (1013.3 kPa)), un catalizador de metal pesado (por ejemplo, paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, 1 a 10 por ciento de carga de catalizador, presente a aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.40 veces el sustrato), y un solvente (por ejemplo, metanol, etanol o acetato de etilo) a 20 a 50°C durante aproximadamente 19 horas. El compuesto de fórmula I, 10, en el esquema I se puede preparar haciendo reaccionar 4 con 9, en el que L es un grupo saliente (por ejemplo, haluro, mesilato, o triflato). La reacción se lleva a cabo a aproximadamente 0°c a aproximadamente 30°C en un solvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, THF, dicloroetano, acetato de etilo, acetonitrilo o DMF) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina) durante aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas. Como alternativa el compuesto de fórmula I, 10, se puede preparar de acuerdo con el método del esquema II, empleando las condiciones generales descritas para el esquema I. En el esquema II, R puede ser alquilo o bencilo. El acoplamiento de 9 y H en el esquema II se puede realizar a uan temperatura que varía entre aproximadamente 30°C en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano etil acetato o DMF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o diisopropilamina). Cuando R es alquilo, se puede usar o bien la hidrólisis ácida o básica para convertir 12 en 13. Si R es bencilo, también se puede usar hidrogenolisis para preparar 13.
ESQUEMA H La formación de enlace amida anterior se puede preparar acoplando el éster (12 en el esquema II) con1 en presencia de trialquilamonio (por ejemplo (AIMe3) en un solvente apropiado, por ejemplo THF, tolueno o una mezcla de THf/tolueno, en un tubo abierto o sellado a temperatura que varía entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 110°C hasta que se logra la conversión completa del producto deseado (10 en el esquema II); se prefiere temperatura ambiente a 80°C. Los compuestos en la fórmula I en la que 2 es R1 se pueden preparar mediante el método descrito en el esquema I o II usando un método de aminación reductora en etapa de convertir la fórmula 4b en la fórmula 10 en el esquema I o en la etapa de convertir la fórmula 11 en la fórmula 12 en el esquema II. Por ejemplo, la reacción del intermedio 4b en el esquema 1 o II con un grupo aldehido o cetona apropiado para generar Z de R1 de la fórmula correspondiente 10 en el esquema I o fórmula 12 en el esquema II mediante un método de aminación reductora bien establecido en la bibliografía, tal como en presencia de un agente reductor apropiado, preferiblemente cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente apropiado preferiblemente cloruro de metileno, diclorometano, DMF, THF, metanol, o etanol o usando métodos convencionales bien establecidos en al bibliografía.
R7 de grupo halo se puede generar haciendo reaccionar el material de partida, en el que R7 es H, con NBS, NCS o S02CI2, en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo. Un grupo halo en cualquier parte en la molécula se puede reemplazar con otro grupo usando métodos bien conocidos en el arte de la química orgánica, es decir, intercambio de halógeno-metal, seguido de inactivación con un electrofiio, o usando condiciones de acoplamiento típicas de Suszuki, Heck, Negishhi, SonogashiraStill que emplean un catalizador tal como complejo de paladio, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, Pd2/dba)3/P(t-Bu)3, acetato de paladio con carbonato de sodio como base en un solvente adecuado tal como THF, DME, etanol, proplonitrilo, acetonitrilo, tolueno, y ácido bórico o tributil-vinil-estano/Pd2(dba)3/Pd2(dba)3/P(tol)3 o agentes relacionados conocidos en la bibliografía (referencias: Adams F. Littke. Lotear Schwarz, y Gregory C. Fu* Am. Chem. Soc, 124 (22), 63443-6348; 2002; Littke, A. F.; Fu, G. C. Angrew. Chem, Int. Ed. Engl. 1998, 37, 3387- 3388; Littke, A. F.; Dai, Fu, G. C. J. Am, Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028; Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Org. Chem. 1999, 64, 10-11 ; Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 6989-7000; Dai, C; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 2719-2724; Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729-1731. Para estudios pioneros por reacciones catalizadas por Koie de Pd/P(t-Bu)3, véase: Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y Tetrahedron Lett 1998, 39, 617-620; Yamamoto, T.; Nishiyama, M.; Koie, Y. Tetrahedron Lett, 1998, 39, 2367-2370; Watanabe, M.; Nishiyama, M.; Koie, Y, Tetrahedron Lett, 1999, 40, 8837-8840. Para estudios tempranos por otras de reacciones catalizadas por Pd/P(t-Bu)3, véase: hartwig, J. F.; Kawatsura, M.; Hauck, S. I.; Shaughnessy, K. H.; Alcazar-Roman, L. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 5575-5580; Mann, G.; Incarvito, C; Rheingold, A. L; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 3224-3225; Kawatsura, M.; hartwitg, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 1473-1478;Kim. J. S.; Sen, A. J. Mol. Catal. A. 1999, 143, 197-201). Un grupo halo en cualquier parte de la molécula se puede reemplazar con otro grupo usando reacciones de acoplamiento cruzado de Still. Un grupo halo en cualquier parte en la molécula se puede calentar con una amina apropiada en un solvente apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, DMSO, 1-metiIpirrolidin-2-ona, DMF, 1-metiIpirrolidin-2-ona, DMF, tolueno, etanol), o en presencia de Pd(OAc)2/(S)-BINAP/NaOt-Bu en un solvente apropiado (por ejemplo, tolueno) proporcionando los derivados amino correspondientes. El grupo éster de puede convertir en al correspondiente amida usando un método similar para la formación de enlace amida, o usando trimetilaluminio en un solvente apropiado o mezcla de solventes, tales como THF/tolueno produciendo la amida correspondiente. El grupo aldehido o cetona puede someterse a aminación reductora generando los derivados de amina correspondiente usando métodos convencionales bien establecidos en la bibliografía. Uno o más grupos protectores pueden ser necesarios durante tales secuencias de reacción o cambios de grupos funcionales con el fin de proteger grupos funcionales sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas implicadas en la (s) reacción (es. Los métodos de protección y desprotección convencionales se pueden usar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, tales como los descritos en la bibliografía o en los libros de textos, tales como "Protective Goups in Organic Synthesis," por T. W. Green. Los materiales de partida usados en los métodos de los esquemas anteriores, cuya síntesis no se ha descrito anteriormente, son o bien comercialmente disponibles, conocidos en la técnica u obtenibles fácilmente a partir de compuestos usando métodos que serán evidentes por los expertos en la técnica. En los compuestos descritos anteriormente en la presente, se prefiere que el carbono unido a R3 esté en la configuración S. Esta modalidad se prepara a partir de material de partida en los que el átomo de carbono unido al sustituyente R3 está en al configuración S. La estereoquímica se deriva de la utilización del aminoácido L. Ya que durante la síntesis, no se produce ninguna sustitución en este carbono asimétrico, la configuración estereoquímica se mantiene mediante la síntesis del producto final.
Los compuestos de fórmula I, y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, se pueden aislar y purificar mediante métodos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica, tal como sobre gel de sílice, o bien con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, un gradiente de elución de cloruro de metileno/metanol, o un gradiente de elución de cloroformo/metanol. Como alternativa, se puede usar técnica de separación de HPLC preparativa de fase inversa o HPLC quiral. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica salvo que se indique otra cosa. Las presiones entre aproximadamente 0.5 atmósferas (50.663 kPa) y aproximadamente 5 atmósferas (506.63 kPa) son generalmente aceptables, y presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera (101.33 kPa), se prefiere como materia de conveniencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden preparar de una manera convencional tratando una solución o suspensión de la base o ácido libre correspondiente con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Se pueden emplear técnicas de concentración o cristalización convencionales para aislar las sales. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinnámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico tales como metanosulfónico, benceno sulfónico, p-toluenosulfón¡co y ácidos relacionados. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio y calcio. Un compuesto de fórmula I de la presente invención se puede administrar a mamíferos mediante cualquier vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrasternal y técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche). En general, estos compuestos se administran más deseablemente en cantidades eficaces para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas. Preferiblemente, se administra en dosis que varían entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg al día, en dosis individuales o divididas (por ejemplo, entre 1 y 4 dosis al día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso, edad y condición del sujeto que se está tratando, así como la vía particular de administración deseada. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 5 gm/kg de peso corporal al día, preferiblemente se emplea más deseablemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. No obstante, necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie del animal se está tratando y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación elegida y el período de tiempo e intervalo al que tal administración se lleva a cabo. En algunos casos, los niveles de dosificación mayores se pueden emplear sin provocar ningunos efectos secundarios perjudiciales, con tal que tales niveles de dosificación mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. Un compuesto de fórmula I de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis individuales o múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos, medio acuoso estéril y diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar después fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden ser edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. Para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como cargas en las cápsulas de gelatina. Los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión así como, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones que contienen un compuesto de fórmula I de la presente invención en bien aceite de sésamo o de cacahuate, en soluciones acuosas de propilenglicol o en soluciones acuosas estériles. A las soluciones acuosas se les debe regular el pH adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico con solución salina suficiente o glucosa. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles en la inhibición de la producción de ?ß-péptidos (de este modo, actividad gamma-secretasa) en mamíferos, y por lo tanto son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriormente mencionados en un mamífero aquejado. La capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la producción de ?ß-péptido (de esta manera, la actividad gamma-secretasa) se puede determinar usando ensayos biológicos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo los ensayos descritos más adelante. La actividad de los compuestos de la fórmula I de la presente invención en al inhibición de la actividad de la gamma secretasa se determina en una preparación de membranas solubilizadas generalmente de acuerdo con la descripción proporcionada en Me Lendon y col., Cell-fee assays for ?-secretase activity, The FASEB Journal (Vol 14, diciembre de 2000, p. 2383-2386). Los compuestos de la presente invención se determinaron que tenían una actividad Cl50 para inhibir la actividad de la secretasa gamma de menos de aproximadamente 100 micromolar. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Sin embargo, se ha de entender que la invención, como se describe completamente y se cita en las reivindicaciones, no se pretende que esté limitada por los detalles de los siguientes ejemplos.
Procedimientos experimentales EJEMPLO 1 2-r2-(5-Bromo-piridin-3-il)-acetilamino1-A/-pirazin-2-il-propionamida Una mezcla de ácido 5-bromo-3-piridilacético (64.7 mg, 0.30 mmol), clorhidrato de 2-amino-/V-pirazin-2-il-proplonamida (55 mg, 0.27 mmol), HOBT (44 mg, 0.33 mmol), EDO HCI (70.2 mg, 0.41 mmol) y trietilamina (0. 1 mi, 1.4 mmol) en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con HCI dil. a pH 6.5, se separó, se secó y se concentró, dando 79 mg del compuesto del título en forma de un vidrio. La forma de vidrio se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6) d 10.9 (s, 1 H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.39 (d, 2H), 8.35 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 3.56 (s, 2H), 1.32 (d, 3H) ppm. M+ = 364.2. Los siguientes ejemplos se prepararon mediante un método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 1 haciendo reaccionar un ácido apropiado, una amina, HOBT y EDO HCI.
EJEMPLO 2 Pirazin-2-ilamlda del ácido 2-[2-(5-bromo-piridin-3-il)-acetilamino1- pentanolco El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 5-bromo-3-piridilacético, clorhidrato de pirazin-2-ilamida del ácido 2-amino-pentanoico usando agente de acoplamiento de HOBT/EDC HCI. CL-EM M+1 = 392.3.
EJEMPLO 3 Pirazin-2-ilamida del ácido 2-(2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-pentanoico El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido (S)-2-hidroxi-3-metilbutírico y clorhidrato de pirazin-2-ilamida del ácido 2-amino-pentanoico usando reactivo de acoplamiento de HOBT/EDC- HCI. CL-EM M+1 = 295.4.
EJEMPLO 4 2-f2-(315-Difluoro-fenil)-acetilam¡no1-/V-pirazin-2-il-butiramida El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 3,5-difIuoro-acético y clorhidrato de 2-amino-A/-pirazin-2-iIbutiramida usando reactivo de acoplamiento de HOBT/EDC- HCI.
CL-EM M+1 = 335.3.
EJEMPLO 5 Pirazin-2-ilamida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino)- pentanoico El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 3,5-difluoro-acético y clorhidrato de pirazin-2-ilamida del ácido 2-amino-pentanoico usando reactivo de acoplamiento de HOBT/EDO HCI. CL-EM M+1 = 349.3.
EJEMPLO 6 Pirazin-2-ilamida del ácido 2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butirilamino)- pentanoico El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido S-(-)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butírico y clorhidrato de pirazin-2-ilamlda del ácido 2-amino-pentanoico usando reactivo de acoplamiento de HOBT/EDO HCI. CL-EM M+1 = 309.3.
EJEMPLO 7 2-r2-(3-Fenoxi-fenil)-acetilamino1-/V-pirazin-2-il-propionamida El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 3-fenoxifenilacético y clorhidrato de 2-amino-pirazin-2-il-propionamida usando reactivo de acoplamiento de HOBT/EDC HCI. CL-E M+1 = 377.3.
EJEMPLO 8 Pirazin-2-ilamida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-2-(S)-hidroxi- acetilamino]-pentanoico El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 3,5-difluoro-mandélico racémico y clorhidrato de pirazin-2-ilamida del ácido 2-amino-pentanoico usando reactivo de acoplamiento de HOBT/EDO HCI. Se separó el isómero 2-(S)-hidroxi del compuesto del título. CL-EM M+1 = 365.3.
EJEMPLO 9 Pirazin-2-ilamida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-2-(ff)-hidroxi- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 3,5-difiuoro-mandélico y clorhidrato de pirazin-2-ilamlda del ácido 2-amino-pentanoico usando reactivo de acoplamiento de HOBT/EDC HCI. Se separó el isómero 2-(R)-hidrox¡ del compuesto del título. CL-EM M+1 = 365.3.
EJEMPLO 10 2-r2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetHammoT-/V-pirid¡n-2-H-butiramída Una mezcla de 2-amino-piridina (208 mg, 0.369 mmol), trimetilaluminio 2 M en tolueno (0.37 mi, 0.74 mmol) y éster metílico del ácido (2S)-2-{[3,5-difluorofenil)acetil]amino}butano¡co (100 mg, 0.37 mmol) en 3 mi de THF se calentó a 90°C durante una noche. La mezcla se inactivo con HCI diluido y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC Shimadzu, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 1.9 min, M+1 = 334.5.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante un método análogo al que se describió en el ejemplo 10 partiendo de un éster apropiado, una amina y trimetilaluminio.
EJEMPL0 11 A^(5-Bromo-piridin-2-il)-2-r2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino1-but¡ramida El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3,5-difluorofenil)acetil]amino}butanoico, 2-amino-5-bromo-piridina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 414.4.
EJEMPLO 12 2-r2-(3,5-Difluoro-fenM)-acetilamino1-A/-(5-vodo-piridin-2-il)-butiramida El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3,5-difluorofenil)acetiI]amino}butanoico, 2-amino-5-yodo-piridina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 460.4.
EJEMPLO 13 Pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3-fenoxifenll)acetil]amino}pentanoico, 2-amino-pirazina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 405.6.
EJEMPLO 14 Pirimidin-2-ilamida del ácido 2-f2-(3-fenoxi-fenii)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3-fenoxifenil)acetil]amino}pentanoico, 2-amino-pirimidina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 405.6.
EJEMPLO 15 (6-Cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido 2-r2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamíno1- pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3-fenoxifenil)acetil]amino}pentanoico, 3-amino-6-cloro-piridazina y trimetilaluminio.
CL-EM M+1 = 439.6.
EJEMPLO 16 Plrimidin-4-ilamida del ácido 2-r2-(3-fenox¡-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3-fenoxifeniI)acetíl]amino}pentanoico, 4-amino-pirimidina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 405.6.
EJEMPLO 17 (4-Metil-plrimidin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3-fenoxi-fenil)-acetilam¡no - pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3-fenoxifen¡l)acetil]amino}pentanoico, 2-amíno-4-metil-pirimidina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 419.6.
EJEMPLO 18 (4-Cloro-6-metil-pirimidín-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3-fenoxi-fenil)- acetilamino]-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{{3-fenoxifenii)acetil]amino}pentanoico, 2-amino-4-metil-6-cloro-pirimidina y trimetiialuminio. CL-E M+1 = 453.4.
EJEMPL0 19 (6-Cloro-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamíno1- pentanoico Ei compuesto del título se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido (2S)-2-{[3-fenoxifenil)acetil]amino}pentanoico, 2-amino-6-cloro-6-cloro-pirazina y trimetiialuminio. CL-EM M+1 = 439.4.
EJEMPLO 20 (6-Cloro-piridazin-3-il)-ámicfa del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (2S)-2- {[(3,5-difluoro-fenil)-acetil]amino]-pentanoato de metilo, 2-amino-6-cIoro-piridazina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 383, TR = 2.2 min.
EJEMPLO 21 Pirimidin-4-ilamida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1- pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (2S)-2-{[(3,5-difluoro-fenil)-acetil]amino]-pentanoato de metilo, 4-amino-pirimidina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 349.2.
EJEMPLO 22 (5-Trífluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (2S)-2-{[(3,5-difIuoro-fenil)-acetil]amino]-pentanoato de metilo, 4-amino-5-trifluorometii-piridina y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 416.1.
EJEMPLO 23 6-{2-r2-(3,5-Difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoilamino)-nicotinamida El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (2S)-2-{[(3,5-difIuoro-fenil)-acetil]amino]-pentanoato de metilo, 6-amino-nicotinamida y trimetilaluminio. CL-EM M+1 = 391 , TR = 1.9 min.
EJEMPLO 24 (6-(1-Etil-propilamino)-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3-fenoxi-fenil)- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [6-cloro-pirazin-2-¡l]-amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico (68 mg, 0.156 mmol) y /V-etil-/V-propil amina (0.3 mi) en DMSO (0.5 mi) se calentó a 1 15°C durante una noche. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. CL-EM M+1 = 490, TR = 3.0 min. Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 24.
EJEMPLO 25 (6-Etilamino-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó calentando [6-cIoro-pirazin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoico y N-etilamina. CL-EM M+1 = 448 a TR = 2.6 min.
EJEMPLO 26 |"6-(Butil-metil-amino)-pirazin-2-il1-amida del ácido 2-r2-(3-fenoxi-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó calentando [6-cIoro-pirazin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoico y A/-metiI-/V-butilamina.
CL-EM M+1 = 490 a TR = 3.1 min.
EJEMPLO 27 r5-(4-cloro-fenox¡)-p¡rimidin-2-in-amida del ácido 2-f2-(3,5-d¡fluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de 5-(4-cloro-fenoxi)-pirimidin-2-¡lam¡na (45.08 mg, 0.2 mmol) y trimetilaluminio 2 M en tolueno (0.1 mi, 0.2 mmol) en 1 mi de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difiuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (57 mg, 0.2 mmol) en 1.5 mi de cloruro de metileno y la mezcla resultante se calentó a 41 °C durante una noche. La mezcla se templó con HCI diluido y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC Shimadzu, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM, TR = 2.6 min, M+1 = 475.2. Los siguientes ejemplos 28-45 se prepararon mediante el método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 27 partiendo de una pirimidina-2-ilamina sustituida apropiada (0.2 mmol) y trimetilaluminio 2 M en tolueno en cloruro de metileno, seguido de la adición de éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico (0.2 mmol), dando el compuesto del título deseado después de la purificación por HPLC.
EJEMPLO 28 (5-o-Toliloxi-pirim¡din-2-iI)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM, TR = 2.6 min, M+1 = 455.3 EJEMPLO 29 f5-/n-Toliloxi-pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM, TR = 2.6 min, M+1 = 455.3 EJEMPLO 30 f5-(3-terc-Butil-fenoxi)-pirimidin-2-in-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico Sólido blanco, CL-EM, TR = 2.9 min, M+1 = 497.4.
EJEMPLO 31 (5-Pentiloxi-pirim!din-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM, TR = 2.6 min, M+1 = 435.3.
EJEMPLO 32 5-(3-Tr¡fluorometil-fenoxi)-pirimidin-2-in-am¡da del ácido 2-f2-(3,5- difluoro-fenil)-acet¡lamino1-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 2.8 min, M+1 = 509.2.
EJEMPLO 33 r5-(Naftalen-2-iloxi)-pirimidin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 2.8 min, M+1 = 491.3.
EJEMPLO 34 f5-(4-Metoxi-fenoxi)-pirimidín-2-H)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 2.5 min, M+1 = 471.5.
EJEMPLO 35 (5-jo-toliloxi-p¡rimid¡n-2-il)-amida del ácido 2-|"2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 2.7 min, M+1 = 455.3.
EJEMPLO 36 (5-Metil-pirimid¡n-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino"|-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 1.8 min, M+1 = 363.2.
EJEMPLO 37 (5-Bromo-pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 2.1 min, M+1 = 429.1.
EJEMPLO 38 (5-Cloro-pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 2.1 min, M+1 = 286.1.
EJEMPLO 39 Ester metílico del ácido 3-f6-{2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino)- pentanoilamino)-piridin-3-il)-but-2-enoico Espuma vidriosa blanca, CL-EM TR = 2.6 min, M+1 = 446.5.
EJEMPLO 40 (5-Bencil-piridin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-feniD- acetilaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM TR = 2.7 min, M+1 = 438.4 EJEMPLO 41 Ester terc-butílico del ácido 4-(6-{2-r2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino1- pentanoilamino}-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxíl¡co Sólido pardo, CL-EM TR = 2.6 min, M+1 = 532.5.
EJEMPLO 42 (5-Bromo-p!ridin-2-il)-amida dei ácido 2-í2-(3,5-difluoro-fenil)- acetílaminol-pentanoico Sólido blanco, CL-EM, TR = 2.6 min, M+1 = 426.1.
EJEMPLO 43 Ester metílico del ácido 3-(6- 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino'l- pentanoilamino}-piridin-3-il)-acrílico Sólido blanco, CL-EM, TR = 2.49 min, M+1 = 432.2.
EJEMPLO 44 Ester metílico del ácido 3-(6-{2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminol- pentanoilamino}-piridin-3-il)-butírico Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilam¡no}-piridin-3-il)-but-2-enoico (44 mg, 0.010 mmoi) y 10 mg de PtÜ2 en acetato de etilo se hidrogenó a 310.264 kPa durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a sequedad, dando 33.6 mg del compuesto del título en forma de un sólido vidrioso. CL-EM TR = 2.41 min, M+1 = 448.2.
EJEMPLO 45 Ester etílico del acido 6-{2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino pentanoilamino}-nicotínico Una mezcla de (2S)-2-{[(3,5-difluoro-fen¡l)-acetil]amino]-pentanoato (58 mg, 0.2 mmol), éster etílico del ácido 6-amino-nicotínico (34.8 mg, 0.2 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol), EDO HCI (59 mg, 0.31 mmol) y trietilamina (82.5 mg, 0.8 mmol) en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se templó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con HCI diluido a pH 6.5, se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Shimadzu, proporcionando el compuesto del título. CL-EM, M+1 = 420.5 a TR = 2.5 min.
EJEMPLO 46 (5-Ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 2- 2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1- pentanoico Se agitaron 6-amino-nlcotlnonitrilo (1.0 g, 8.4 mmoles) y trimetilaluminio (4.2 ml de una solución 2.0 M, 8.4 mmoles) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a la solución se le añadió ácido 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (1.14 g, 4.2 mmoles) y se agitó a 50°C durante una noche. La mezcla se templó con Sales de Rochelle en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por columna biotage, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. IQPA-EM [M+1] = 373.2. Los siguientes ejemplos 47-53 se prepararon mediante el método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 46.
EJEMPLO 47 (6-Cloro-pir¡daz¡n-3-iD-amida del ácido 2-r2-(3,5-difIuoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Se preparó partiendo de éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamlno]-pentanoico, 6-cIoro-piridazin-3-ilamina y trimetilaluminio, obteniendo un sólido amarillo. IQPA-EM [M+1] = 383.1.
EJEMPLO 48 f5-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico Se preparó partiendo de éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoico, 2-(6-amino-piridin-3-il)-propan-2-oI y trimetilaluminio, obteniendo una forma vidriosa amarilla.
IQPA-EM [M+1] = 406.2.
EJEMPLO 49 (5-Bromo-pirazin-2-il)-amída del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Se preparó partiendo de éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 5-bromo-pirazin-2-ilamina y trimetilaluminio, dando un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 429.1.
EJEMPLO 50 [5-(1-Hidroxi-1-metil-pentil)-piridin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- feniO-acetilaminol-pentanoico Se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 2-(6-amino-piridin-3-il)-hexan-2-ol y trimetilaluminio. El compuesto del título se obtuvo en forma de una forma vidriosa blanca. IQPA-EM [M+1] = 448.3.
EJEMPLO 51 r5-(1-Butil-vinil)-piridin-2-il)-amida del ácido 2-f2-f3,5-difluoro-feniD- acetilaminol-pentanoico Se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico, 2-(6-amino-piridin-3-iI)-hexan-2-ol y trimetilaluminio. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 430.3.
EJEMPLO 52 (5-Acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1- pentanoico Se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 1-(6-amino-piridin-3-il)-etanona y trimetilaluminio. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 390.1.
EJEMPLO 53 Ester metílico del ácido 6-{2-|"2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1- pentanoilamino}-nicotínico Se preparó haciendo reaccionar éster metílico del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, éster metílico del ácido 6-amino-nicotínico y trimetilaluminio. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite transparente. IQPA-EM [M+1] = 406.1.
EJEMPLO 54 f5-ÍMetil-(3-metil-butin-amino1-D¡razin-2-il)-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Se agitaron (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (150 mg, 0.35 mmol) y metil-(3-metil-butil)-amina (71 mg, 0.70 mmol) en sulfóxido de dimetilo a 100°C durante 3 horas. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. IQPA-EM [M+1] = 448.3 Los siguientes ejemplos 55-75 se prepararon mediante un método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 54.
EJEMPLO 55 [5-(Butii-metil-amino)-pirazin-2-in-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetiláminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y butil-metil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido beige claro. IQPA-EM [M+1] = 434.3.
EJEMPLO 56 r5-fButil-et!l-amino)-piraz¡n-2-in-amida del ácido 2-r2-f3,5-difluoro-fenil)- acetilamino -pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y butil-etil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 448.3.
EJEMPLO 57 f5-(Ciclopropilmet¡l-propil-amino)-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5- d¡fluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-iI)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y ciclopropil-propil-amína. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 460.3.
EJEMPLO 58 r5-(Hexil-metil-amino)-piraz¡n-2-¡H-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico y hexil-metil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 462.3.
EJEMPLO 59 (6-rMetil-(3-meti -butil)-amino]-piridazin-3-íl)-am¡da del ácido 2-f2-(3.5- difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (6-cIoro-piridazin-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y metil-(3-metil-butil)-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 448.3.
EJEMPLO 60 r6-(Butil-metil-amino)-piridazin-3-il1-amida del ácido 2-r2-(3,5-difIuoro- feniD-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (6-cloro-piridazin-3-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y butil-metil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 434.3.
EJEMPLO 61 f6-(1-Etil-propilamino)-piridazin-3-il]-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino>pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (6-cIoro-piridazin-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y 1-etil-propiiamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 434.3.
EJEMPLO 62 r6-(Butil-etil-amino)-piridazin-3-in-amlda del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino^-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (6-cloro-pir¡dazin-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y butil-etil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 448.3.
EJEMPLO 63 [6-(Hexil-metil-amino)-piridazin-3-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- feniO-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (6-cloro-piridazin-3-il)-amida dei ácido 2-[2-(3,5-difluoro-f9nil)-acetilamino]-pentanoico y hexil-metil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 462.3.
EJEMPLO 64 (5-Morfolin-4-il-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-ii)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y morfoiina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 434.2.
EJEMPLO 65 (5-Fenetilamino-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y fenetilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo. IQPA-EM [M+1] = 468.2.
EJEMPLO 66 r5-(Benc¡l-metil-amino)-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentano¡co El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y bencil-metil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 468.2.
EJEMPLO 67 (5-Dibencilamino-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-iI)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y dibencil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [ +1] = 544.3.
EJEMPLO 68 r5-(1-Metoximetil-propilamino)-pirazin-2-in-amida del ácido 2-G2-(3.5- difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-p¡razin-2-i!)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y 1-metoximetil-propiIamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 450.3.
EJEMPLO 69 (5-lsopropilamino-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-H)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡I)-acetilamino]-pentanoico e isopropilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido beige. IQPA-EM [ +1] = 406.2.
EJEMPLO 70 r5-(2-Hidroxi-etilam¡no)-pirazin-2-in-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- feniD-acetilaminoVpentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y 2-amino-etanol. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 408.2.
EJEMPLO 71 (5-Bencilam¡no-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-p¡razin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y bencilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 454.3.
EJEMPLO 72 r5-(BencH-et¡l-amino)-pirazin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó con bencil-etil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 482.3.
EJEMPLO 73 (5-Pirrolidin-1-íl-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y pirrolidina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 418.2.
EJEMPLO 74 (5-Pirrolidin-1-il-pirazin-2-¡l)-amida del ácido 2-r2-(3-fluoro-5-pirrolidin-1- il-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-piraz¡n-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y pirrolidina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 469.3.
EJEMPLO 75 Pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1- pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico y 1-etil-propilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. IQPA-E [ +1] = 349.2.
EJEMPLO 76 Ester metílico del ácido 3-(2-{2- 2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminol- pentano¡lamino}-pirimidin-5-il)-but-2-enoico Una mezcla de (5-bromo-pirimidin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentano¡co (110 mg, 0.26 mmol), crotonato de metilo (30.9 mg, 0.30 mmol), trietilamina (0.074 mi, 57.3 mg, 0.30 mmol), acetato de paladio (3.5 mg, 0.0 5 mmol) y tri-o-tolilfosfina (.4 mg, 0.031 mmol) en /V-metil-pirrolodina (1 mi) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron más acetato de paladio (3.5 mg) y tri-o-tolilfosfina (9.4 mg) y la mezcla se calentó durante 20 h más. La mezcla se enfrió a ta, se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC Shimadzu, produciendo el compuesto del título. CL-EM TR = 2.2 min, M+1 = 447.2.
EJEMPLO 77 Ester metílico del ácido 3-(6-f2-|"2-(3,5-difluoro-fenif)-acetilannino1- pentanoilamino)-piridin-3-il)-but-2-eno¡co Una mezcla de (5-bromo-p¡r¡dln-2-ll)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico (427 mg, 1.0 mmol), crotonato de metilo (150 mg, 1.5 mmoles), diisopropiletilamina (0.27 mi, 1.54 mmoles), acetato de paladlo (24.7 mg, 0.11 mmol) y tri-o-tolllfosfina (54.8 mg, 0.18 mmol) en propionitrilo (15 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se filtró a través de celite y se lavó con 10 mi de propionitrilo. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad, dando una espuma parda. El residuo se purificó por HPLC Shimadzu, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 2.6 min, M+1 = 446.5.
EJEMPLO 78 [5-(1-Metil-3-oxo-but-1-eníl)-piridin-2-in-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico /> Una mezcla de (5-bromo-piridin-2-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difiuoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co (426 mg, 1.0 mmol), 3-penten-2-ona (0.21 mi, 1.5 mmoles), diisopropiletilamina (0.27 mi, 1.54 mmoles), acetato de paladio (24.7 mg, 0.11 mmol) y tri-o-tolilfosfina (54.8 mg, 0.18 mmol) en propionitrilo (10 mi) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a ta, se filtró a través de celite y se lavó con 10 mi de propionitrilo. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad, dando 509 mg del compuesto del título en forma de un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando Hexano:EtOAc = 1 :1 como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM M+1 = 430.1.
EJEMPLO 79 r5-(1-Metil-3-oxo-butil)-piridin-2-in-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fen¡l)-acet¡lamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(1-metil-3-oxo-but-1-enil)-piridin-2-il]-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (1.55 g) y Pt02 (300 mg) en EtOAc (20 mi) se hidrogenó a 310.264 kPa a ta durante 4 h. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:EtOAc = 1:1 como eluyente, dando una mezcla de dos isómeros del compuesto del título en forma de un aceite. CL-EM TR = 2.5 min, M+1 = 431.9. Después, los dos diastereoisómeros se separaron bien por HPLC quiral.
EJEMPLO 80 r5-(Pirazin-2-ilamino)-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniQ- acetilaminol-pentanoico Se agitaron (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilam¡no]-pentanoico (427 mg, 1.0 mmol), pent-3-en-2-ona (126 mg, 1.5 mmoles), acetato de paladio (II) (25 mg, 0.11 mmol), tri-o-tolil-fosfina (54 mg, 0.18 mmol) y etil-diisopropll-amina (198 mg, 1.5 mmoles) en propionitrilo, se calentaron a reflujo durante 4 horas y después se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con propionitrilo y se concentró. El aceite resultante se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. IQPA-EM [M+1] = 442.0.
EJEMPLO 81 r5-(3-Oxo-but¡l)-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó mediante el método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 80 haciendo reaccionar (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-dlfluoro-fenll)-acetilamino]-pentanoico, but-3-en-2-ona, acetato de paladio (II), tri-o-tolil-fosfina y etil-diisopropil-amina. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo. IQPA-EM [M+1] = 419.1.
EJEMPLO 82 5-(1-Hidroxi-1-metií-etil)-pirazin-2-in-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico Se disolvió (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico (200 mg, 0.47 mmol) en tetrahidrofurano y se enfrió con un baño de acetona seca. A la mezcla se le añadió rápidamente A/-butil litio (0.75 mi de una solución 2.5 M en hexano, 1.9 mmoles), seguido inmediatamente de acetona (1 mi, 13.6 mmoles) y se dejó en agitación durante 20 minutos. Después, la mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 407.2.
EJEMPLO 83 r5-(3-Amino-1-metil-butil)-pirídin-2-in-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(1-metil-3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (125 mg, 0.29 mmol), amonio 2 M en metanol (1.0 mi, 2.0 mmoles), AcOH (0.125 mi) y acetato sódico (125 mg) en dicloroetano se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NaBH3CN (125 mg, 2.01 mmoles), la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 4 h y la CL-EM indicó que se había consumido todo el material de partida. La mezcla se enfrió a ta, se templó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se basificó con NaOH diluido, se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC Shimadzu, dando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. CL-EM M+1 = 433.0.
EJEMPLO 84 r5-(1-Metil-3-metilarnino-butil)-piridin-2-iH-am¡da del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-feniD-acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [5-(1-metil-3-oxo-butil)-pir¡din-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (125 mg, 0.29 mmol), monometilamina 2 M en THF (1.0 mi, 2.0 mmoles), AcOH (0.125 mi) y acetato sódico (125 mg) en dicloroetano se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NaBHaCN (125 mg, 2.01 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 4 h y la CL-EM indicó que se había consumido todo el material de partida. La mezcla se enfrió a ta, se templó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se basificó con NaOH diluido, se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC Shimadzu, dando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. CL-EM M+1 = 447.0.
EJEMPLO 85 {5-r3-(2-Hidroxi-etilamino)-1-metil-butil)-piridin-2-il}-am¡da del ácido 2-G2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(1-metil-3-oxo-but¡l)-piridin-2-¡I]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (125 mg, 0.29 mmol), etanoiamina (0.12 mi, 2.0 mmoles), AcOH (0.125 mi) y acetato sódico (125 mg) en dicloroetano se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NaBH3CN (125 mg, 2.01 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 4 h y la CL-EM indicó que se había consumido todo el material de partida. La mezcla se enfrió a ta, se templó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se basificó con NaOH diluido, se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgS0 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC Shimadzu, dando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. CL-EM M+1 = 477.3.
EJEMPLO 86 {5-[1-Metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butin-pirid¡n-2-il>-amida del ácido 2-r2-f3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(1-metil-3-oxo-butiI)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (125 mg, 0.29 mmol), trifluoroetilamina (0.16 mi, 2.0 mmoles), AcOH (0.125 mi) y acetato sódico (125 mg) en dicloroetano se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NaBH3CN (125 mg, 2.01 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 4 h y la CL-EM indicó que se había consumido todo el material de partida. La mezcla se enfrió a ta, se templó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se basificó con NaOH diluido, se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC Shimadzu, dando una mezcla de cuatro diastereoisómeros del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM M+1 = 515.2. Los cuatro diastereoisómeros se separaron por HPLC quiral, proporcionando en forma pura cada uno de los siguientes isómeros: {5-G1 -(SVMetil-3-(S)-(2.2,2-trifluoro-etilamino)-butil1-piridin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino1-(S)-pentanoico; {5-G1 -(S)-Met¡l-3-(RH2.2,2-trifluoro-etilamino)-butin-D¡rid¡n-2-¡n-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-(S)-pentanoico; (5 1-(RVMetil-3-(S)-2.2.2-trinuoro-etilamino)-butin-piridin-2-¡n-am del ácido 2-f2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetílaminoHS)-pentanoico; (5-F1-(ffl-Metil-3-( ?H2.2.2-trifluoro-etilamino)-butill-piridin-2-i del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fen¡n-acetilamino -(S)-pentanoico.
EJEMPLO 87 r5-(3-Hidroxi-butil)-piridin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fen¡l)- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentano¡co (500 mg) y NaBH4 (500 mg) en metanol (10 mi) se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se templó con agua y HCI diluido, se concentró para retirar el metanol y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC, dando 407 mg del compuesto del título en forma de una espuma vidriosa incolora. CL-EM TR = 2.1 min, M+1 = 420.0.
EJEMPLO 88 r5-(3-Hidroxi-1-metil-butH)-piridin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-d¡fluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó mediante ei método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 87 en forma de una espuma vidriosa incolora. CL-EM TR = 2.4 min, M+1 = 434.0.
EJEMPLO 89 (5-r3-(2.2,2-Trifluoro-etilam¡no)-butin-piridin-2-¡l>-am¡da del ácido 2-G2- (3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico (76 mg, 0.18 mmol), trifluoroetilamina (36 mg, 0.36 mmol), ácido acético (0.01 mi, 0.18 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (76 mg, 0.36 mmol) en dicloroetano se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando un sólido gomoso. El sólido se convirtió en la sal HCI correspondiente mediante la adición de HCI 4 N en dioxano y después se concentró a sequedad, dando un sólido blanco después de la trituración con hexano.
CL-EM TR = 2.1 min, M+1 = 500.9.
EJEMPLO 90 Éster metílico del ácido 3-(5-{2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino'|- pentanoilamino>-pirazin-2-metilamino)-acético Se agitaron (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2~[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.23 mmol), éster metílico del ácido metilamino-acético (94 mg, 0.47 mmol) y etil-düsopropil-amina (0.5 mi, 2.9 mmoles) en sulfóxido de dimetilo calentado a 100°C durante 3 horas. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. IQPA-EM [M+1] = 450.1.
EJEMPLO 91 r5-(3-Oxo-but-1-enil)-piridin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de (5-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (426 mg, 1.0 mmol), metilvinilcetona (0.13 mi, 1.5 mmoles), diisopropiletilamina (0.27 mi, 1.54 mmoles), acetato de paladio (24.7 mg, 0.11 mmol) y tri-o-tolilfosfina (54.8 mg, 0.18 mmol) en propionitrilo (10 mi) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a ta, se filtró a través de celite y se lavó con 10 mi de propionitrilo. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad, dando 509 mg del compuesto del título en forma de un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:EtOAc = 4:1 a hexano:EtOAc = 1 :1 como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 2.4 min, +1 = 415.9.
EJEMPLO 92 Ester metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1- pentanoilamino|-piridin-3-il)-propiónico Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-piridin-3-¡l)-acrílico (140 mg, 0.325 mmol) y Pt02 (20 mg) en EtOAc (120 mi) se hidrogenó a 344.737 kPa a ta durante 4 h. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:EtOAc = 1 :1 como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 2.5 min, M+1 = 433.9.
EJEMPLO 93 r5-f3-Oxo-butil)-piridin-2-in-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-feniD- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de {5-(3-oxo-but-1-enil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fIuoro-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico (175 mg, 0.42 mmol) y Pt02 (35 mg) en EtOAc (10 mi) se hidrogenó a 344.737 kPa a ta durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:EtOAc = 1 :1 como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 2.4 min, M+1 = 4 7.9.
EJEMPLO 94 r5-(1-H¡droxi-etil)-plridín-2-in-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de (5-acetil-pir¡din-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (22 mg, 0.057 mmol) y borohidruro sódico (10 mg, 0.26 mmol) en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
IQPA-EM [M+1] = 392.1.
EJEMPLO 95 (5-Hidroximetil-piridin-2-iQ-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-feniD- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de éster metílico del ácido 6-{2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-nicotínico y 5 equiv. de borohidruro sódico en metanol se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 377.9 TR = 1.9 min.
EJEMPLO 96 F5-(3-Metilamino-butil -piridin-2-in-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (83 mg, 0.2 mmol), metilamina 2.0 M en THF (0.3 ml, 0.6 mmol), ácido acético (0.014 ml, 0.2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (83.5 mg, 0.395 mmol) en dicloroetano (1.5 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9- 0 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando un aceite. CL-EM TR. 1.8 min, M+1 = 433.0. La sal HCI correspondiente se preparó mediante la adición de HCI 4 N en dioxano y después se concentró a sequedad, dando un sólido blanco después de la trituración con hexano.
EJEMPLO 97 r5-(3-Etilamíno-butin-pirid¡n-2-in-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fen¡n- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (83 mg, 0.2 mmol), etilamina 2.0 M en THF (0.3 ml, 0.6 mmol), ácido acético (0.014 ml, 0.2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (83.5 mg, 0.395 mmol) en dicloroetano (1.5 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando un aceite. CL-EM TR. 1.8 min, M+1 = 447.0. La sal HCI correspondiente se preparó mediante la adición de HCI 4 N en dioxano y después se concentró a sequedad, dando un sólido blanco después de la trituración con hexano.
EJEMPLO 98 f5-(3-Propilam¡no-butil)-pirid'in-2-ill-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino"|-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (83 mg, 0.2 mmol), propilamina (23.6 mg, 0.4 mmol), ácido acético (0.014 ml, 0.2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (83.5 mg, 0.395 mmol) en dicloroetano ( .5 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 79.4 mg del compuesto del título en forma de un aceite. CL-EM T.R. 2.0 min, M+1 = 461.0. La sal HCI correspondiente se preparó mediante la adición de HCI 4 N en dioxano y después se concentró a sequedad, dando 88 mg de un sólido blanco después de la trituración con hexano.
EJEMPLO 99 [5-(3-lsopropilamino-butil)-pirid¡n-2-il]-amida del ácido 2-F2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico (83 mg, 0.2 mmol), isopropilamina 28 (23.6 mg, 0.4 mmol), ácido acético (0.014 ml, 0.2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (83.5 mg, 0.395 mmol) en dicloroetano (1.5 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 81 mg del compuesto del título en forma de un aceite. CL-EM T.R. 1.9 min, M+1 = 461.0. La sal HCI correspondiente se preparó en forma de un sólido blanco (85 mg) mediante la adición de HCI 4 N en dioxano, después se concentró a sequedad y se trituró con hexano.
EJEMPLO 100 [5-(3-Butilamino-butil)-piridin-2-¡n-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2- (3,5-dlfluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (83 mg, 0.2 mmol), n-butilamina (29.3 mg, 0.4 mmol), ácido acético (0.014 ml, 0.2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (83.5 mg, 0.395 mmol) en dicloroetano (1.5 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre gS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 110 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando 50 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco de la sal del ácido fórmico. CL-EM TR = 2.0 min, M+1 = 475.0.
EJEMPL0 101 r5-(3-lsobutilamino-butil)-piridin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- feniQ-acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-feniI)-acet¡lamino]-pentanoico (83 mg, 0.2 mmol), /i-isobutilamina (29.3 mg, 0.4 mmol), ácido acético (0.014 mi, 0.2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (83.5 mg, 0.395 mmol) en dicloroetano (1.5 mi) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 1 1 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando 54 mg de la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 2.0 min, M+1 = 475.0.
EJEMPLO 102 f5-r3-(3-iVletil-butilamino)-but¡n-plridin-2-il)-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-feniO-acetilaminol-pentarioico Una mezcla de [5-(3-oxo-but¡l)-pir¡din-2-il]-amida del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (83 mg, 0.2 mmol), n-isoamilamina (34.9 mg, 0.4 mmol), ácido acético (0.014 ml, 0.2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (83.5 mg, 0.395 mmol) en dicloroetano ( .5 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9- 0 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 90 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando 52 mg de la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 2.1 min, M+1 = 489.0.
EJEMPLO 103 {5-r -(3-met¡l-butilamino)-etii)-piridin-2-H}-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-feniO-acetilaminol-pentanoico Se agitaron (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (47 mg, 0.12 mmol), 3-metil-butilamina (21 mg, 0.24 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (47 mg, 0.22 mmol) y ácido acético (7.3 mg, 0.12 mmol) en ,2-dicIoroetano a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadieron 21 mg más de 3-metiI-butilamina, 47 mg de triaceíoxiborohidruro sódico, y 10 µ? de ácido acético y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 461.0 TR = 2.0 min.
EJEMPL0 104 Ácido 6-f2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoilamino>-nicotínico Se agitaron éster metílico del ácido 6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡Iamino}-nicotín¡co (100 mg, 0.24 mmol) y DIBAL-H (0.42 mi de una solución 1.5 M en tolueno, 0.64 mmol) en tetrahidrofurano enfriado en un baño de acetona seca durante 90 minutos. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. Después, la mezcla orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente. CL-EM [M+1] = 392.0, TR = 2.2 min.
EJEMPLO 105 [5-(1-isobut¡lamino-etil)-piridin-2-in-amida del ácido 2-(2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino3-pentanoico Se agitaron (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoico (70 mg, 0.18 mmol), isobutilamina (26 mg, 0.36 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (70 mg, 0.33 mmol) y ácido acético (11 mg, 0.18 mmol) en ,2-dicloroetano a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadieron 60 µ? más de isobutilamina, 70 mg de triacetoxiborohidruro sódico y 10 µ? de ácido acético con 0.2 mi de dimetilformamida y se dejó en agitación durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 447.2.
EJEMPLO 106 {5-ri-(3,3-dimetil-butilamino)-etill-piridin-2-il}-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Se agitaron (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (70 mg, 0.18 mmol), 3,3-dimetil-butilamina (0.36 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (70 mg, 0.33 mmol) y ácido acético (11 mg, 0.18 mmol) en 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se la añadieron 60 µ? más de 3,3-dimetil-butilamina, 70 mg de triacetoxiborohidruro sódico y 10 µ? de ácido acético con 0.2 mi de dimetilformamida y se dejó en agitación durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 475.2.
EJEMPLO 107 {5-ri-(1-etil-propilamino)-etin-pírid¡n-2-il}-amida del ácido 2-f2-(3,5- difluoro-feniD-acetilaminol-pentanoico Se agitaron (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico (48 mg, 0.12 mmol), 1-etil-propiIamina (21 mg, 0.25 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (48 mg, 0.23 mmol), y ácido acético (7.5 mg, 0.12 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla se le añadieron 21 mg más de -etil-propilamina, 48 mg de triacetoxiborohidruro sódico y 7.5 mg de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla se le añadió cianoborohidruro sódico (15.5 mg, 0.25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente. IQPA-EM [M+1] = 461.2.
EJEMPLO 108 (5 1-(2,2,2-trífluoro-etilamino)-etin-piridin-2-ii>-amida del ácido 2-Í2-Í3.5- difluoro-fenil)-acetilamino)-pentanoico Se agitaron (5-acetiI-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.26 mmol), 2,2,2-trifluoro-etilamina (153 mg, 1.5 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, 0.47 mmol) y ácido acético (53 mg, 0.88 mmol) en diclorometano/dimetilformamida a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadió cianoborohidruro sódico (100 mg, 1.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después a 40°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 473.1. Los siguientes ejemplos 109-120 se prepararon mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito en el ejemplo 108 partiendo del (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetiIamino]-pentanoico y una amina apropiada en presencia de un agente reductor.
EJEMPLO 109 f5-(1-Butilamino-etil)-piridin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar el (5-acetiI-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, butilamina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 447.1.
EJEMPLO 110 r5-(1-Morfol¡n-4-il-etin-piridin-2-in-amida del ácido 2-r2-f3,5-difluoro-fen¡n- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, morfolina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 461.1.
EJEMPLO 111 r5-(1-bencilamino-etil)-p¡ridin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentano¡co, bencilamina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 481.1.
EJEMPLO 112 |"5-(1-C¡clopropilamino-etil)-p¡ridin-2-¡n-am¡da del ácido 2-r2-(3,5-d¡fluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico, ciclopropilamlna, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 431.1.
EJEMPLO 113 r5-(1-ciclopropilamino-etil)-piridin-2-in-amida del ácido 2-í2-(3,5-difluoro fenil)-acet¡lamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, ciclopropilamina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohldruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 431.1.
EJEMPLO 114 {5-ri-f1-benci»-pirrolidin-3-ilamino)-etin-p¡r¡din-2-il}-amida 2-G2-(3,5- difluoro-feniP-acetílaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico) 1-bencil-pirrolidin-3-ilamina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 550.2.
EJEMPLO 115 {5-[1-(1-bencil-pirrolidin-3-ilamino)-etil1-piridin-2-il>-amida del ácido 2-G2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 1-bencil-pirrolidin-3-ilamina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite transparente. IQPA-EM [M+1] = 550.2.
EJEMPLO 116 5-(1-ciclobutilamino-et¡l)-pirid¡n-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, ciclobutilamina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 445.1.
EJEMPLO 117 [5-(1-pirrolidin-1-il-etil)-piridin-2-i!)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fen¡l)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, pirrolidina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 445.3.
EJEMPLO 118 ^S-ri-^-metil-piperazin- -iQ-etill-piridin^-iQ-amida del ácido 2-í2-(3,5- difluoro-feniD-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co, 1-metll-piperazlna, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. CL-EM [M+1] = 474.0, TR = 1.8 min.
EJEMPLO 119 {5-|"1-(4-metil-piperazin-1-il)-etH]-piridin-2-il}-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 1-metil-piperazina, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. CL-EM [M+1] - 474.0, TR = 1.9 min.
EJEMPLO 120 {5-f1-(2-Hidrox¡-etilamino)-etín-pirídín-2-in-amida del ácido 2-f2-(3,5« difluoro-feniD-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 2-amino-etanol, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y ácido acético. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. IQPA-EM [M+1] = 435.2.
EJEMPLO 121 r5-(3-morfolin-4-il-butil)-piridin-2-ill-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2- (3,5-difiuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.24 mmol), n-morfolina (41.7 mg, 0.48 mmol), ácido acético (0.014 mi, 0.24 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, 0.47 mmol) en dicloroetano (2 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 114 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 1.6 min, M+1 = 489.2.
EJEMPLO 122 r5-(3-pirrolidin-1-il-butil)-piridin-2-in-amida dei ácido 2-r2-(3,5-difluoro- feniQ-acetilaminol-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico (100 mg, 0.24 mmol), /i-pirrolidina (35.0 mg, 0.48 mmol), ácido acético (0.014 mi, 0.24 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, 0.47 mmol) en dicloroetano (2 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9- 10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre gS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 92 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando 44 mg de la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 1.7 min, M+1 = 473.2.
EJEMPL0 123 F5-(3-bencilamino-but¡n-piridin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilam¡no1-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenii)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.24 mmol), n-benciiamina (51.3 mg, 0.48 mmol), ácido acético (0.014 mi, 0.24 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, 0.47 mmol) en dicloroetano (2 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 120 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando 71 mg de la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
CL-EM TR = 1.86 min, M+1 = 509.2.
EJEMPLO 124 f5-(3-ciclopropilamino-butil)-piridin-2-il1-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-but¡I)-p¡ridin-2-¡l]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.24 mmol), n-ciclopropilamina (0.033 mi, 0.48 mmol), ácido acético (0.014 mi, 0.24 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, 0.47 mmol) en dicloroetano (2 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 113 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando 60 mg de la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 1.67 min, M+1 = 459.2.
EJEMPLO 125 f5-(3-ciclobutilamino-butil)-piridin-2-il1-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilaminoj-pentanoico Una mezcla de [5-(3-oxo-butil)-pir¡din-2-il]-am¡da del ácido 2-[2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.24 mmol), n-ciclobutilamina (0.041 ml, 0.48 mmol), ácido acético (0.014 mi, 0.24 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (100 mg, 0.47 mmol) en dicloroetano (2 ml) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se templó con agua, se basificó a pH 9-10 y se extrajo con cloruro de metíleno. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, dando 109 mg del compuesto del título en forma de un aceite. La mezcla se purificó por HPLC, dando 45 mg de la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM TR = 1.9 min, M+1 = 473.0. Los siguientes ejemplos 126-148 se prepararon mediante un método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 125 usando un método de aminación reductiva.
EJEMPLO 126 f5-(3-(S)-ciclopropilamino-butil)-p¡ridin-2-il1-amida del ácido 2-F2-(3,5- difluoro-feniO-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 459.0, TR = 1.9 min.
EJEMPLO 127 r5-(3-( ?)-c¡cloprop¡lamino-butil)-piridin-2-in-amida del ácido 2-G2-(3.5- difluoro-fenil)-acetiiamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 459.0, TR = 1.8 min.
EJEMPLO 128 f5-(3-Oxo-propenil)-piridin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fen¡D- acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 401.9, TR = 2.3 min.
EJEMPLO 129 f5-(3-ciclobutilamino-butil)-piridin-2-il1-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM +1 = 473.0, TR = 1.9 min.
EJEMPLO 130 [5-(3-ciclobutilamino-butil)-piridin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- feniO-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 4739.0, TR = 2.0 min.
EJEMPLO 131 r5-(S)-(3-bencilamino-1-metil-butil)-piridin-2-ill-amida del ácido 2-G2-?.5- difluoro-feniD-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 523.0, TR = 2.2 min.
EJEMPLO 132 [5-(/?)-(3-benc¡lamino-1-metil-butil)-p¡ridin-2-il1-am¡da del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino)-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 523.0, TR = 2.2 min.
EJEMPLO 133 (5-r3-(1-(S)-fenil-etilamino)-but¡ll-p¡r¡d¡n-2-il)-amida del ácido 2-G2-(3.5- difluoro-fenil)-acetilamino1-pentano¡co El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 523.0, TR = 2.1 min.
EJEMPLO 134 {5-r3-(1-(RMenil-etilam¡no)-butin-piridin-2-iU-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-feníl)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 523.0, TR = 2.1 min.
EJEMPLO 135 {5-r3-(2-hidroxi-1-fenil-etSlamino)-butin-pir¡din-2-il}-am¡da del ácido 2-G2- (3,5-difluoro-fen¡n-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 539.0.
EJEMPLO 136 {5-[3-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)"butin-pirídin-2-il)-amida del ácido 2-G2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 538.9.
EJEMPLO 137 {5-r3-(2-trifluorometil-bencilamino)-but¡n^iridin-2-il>-amida del ácido 2- 2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 577.0.
EJEMPLO 138 {5-r3-(3 rifluorometil-bencilamino)-butin-piridin-2-il}-amida del ácido 2-F2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 577.1.
EJEMPLO 139 {S-fS^^-Difluoro-bencilamino^butin-piridin^-iiyamida del ácido 2-12- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 544.9.
EJEMPL0 140 {5-|3-(4-cloro-bencilamino)-butil^-pir¡din-2-il}-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 542.9.
EJEMPLO 141 {5-f3-(4-metoxi-bencilamino)-butin-piridin-2-il}-amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 539.5.
EJEMPLO 142 {5-f3-(2-fluoro-bencilamino)-butin-piridin-2-il>-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-feniQ-acetilaminol-pentanoíco El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 527.4.
EJEMPLO 143 f5-r3-(3-cloro-benc¡lamino)-butin-piridin-2-¡l>-amida del ácido 2-G2-(3.5- difluoro-fenil)-acet¡lamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 542.9.
EJEMPLO 144 {5-r3-(4-fluoro-bencilamino)-butin-pir!dln-2-il}-amida del ácido 2-f2-(3,5- difluoro-fen¡l)-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 527.0.
EJEMPLO 145 {5-f3-(3-fluoro-bencilamino)-but¡n-piridin-2-il -amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acet¡lamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 526.9.
EJEMPLO 146 {5-r3-(4-tr¡fluorometil-bencilamino)-but¡n-piridin-2-il)-amida del ácido 2-G2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 577.1.
EJEMPLO 147 r5-(3-bencilamino-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro fenil)-acetilamino -pentano¡co El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 509.0.
EJEMPLO 148 r5-(3-bencilamino-but¡l)-piridin-2-ill-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco, CL-EM M+1 = 509.0.
EJEMPLO 149 r5-(3-hidroxi-3-metil-butil)-piridin-2-il1-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro- feniD-acetilaminol-pentanoico A una solución a -78°C de [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (51.5 mg, 0.12 mmol) en 1 mi de THF seco se le añadió MeLi 1.6 M en Et20 (0.023 mi, 0.37 mmol), y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 min y la tic mostró que no quedaba material de partida. La mezcla se templó con HCI diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC Shimadzu, dando un sólido blanco del compuesto del título, CL-EM TR = 2.2 min, M+1 = 434.0.
EJEMPLO 150 (5-formíl-piridin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fenil)-aceti amino1- pentanoico Se agitaron (5-hidroximetil-píridin-2-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (364 mg, 0.97 mmol) y reactivo de Dess-Martin (500 mg, 1.2 mmol) en diclorometano/sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se concentró parcialmente, se templó con agua y acetato de etilo y se filtró. La fase orgánica se extrajo y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [M+1] = 376.1.
EJEMPLO 151 {5-f1-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-pir¡din-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5- difluoro-fenil)-acet¡lamino1-pentanoico Se agitaron (5-acetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.26 mmol), 4-metil-piperidina (51 mg, 0.51 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (108 mg, 0.51 mmol) y ácido acético (15 mg, 0.26 mmol) en 1 ,2-dicloroetano a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 0.2 mi más de 4-metil-piperidina y 50 µ? de ácido acético y la mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora. Después, se añadieron 50 mg más de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agitó a 45°C durante una noche. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por columna biotage, dando el compuesto del título en forma de un vidrio beige. IQPA-EM [ +1] = 473.2.
EJEMPLO 152 (5-v!nil-pirazin-2-¡l)-am¡da del ácido 2-r2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acet¡lam¡no1- pentanoico Se agitaron (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (150 mg, 0.35 mmol), tributil-vinil-estanano (134 mg, 0.42 mmol) y írans-diclorobis-trifenilfosfano-paladio (II) (12 mg, 0.018 mmol) en tolueno y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por columna biotage, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 374.9.
EJEMPLO 153 {5-r -(4-fenil-piper¡din-1-il)-etin-piridin-2-il)-amida del ácido 2-G2-(3,5- d¡fluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoico Se agitaron (5-acetil-pir¡din-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (200 mg, 0.51 mmol), 4-fenil-piperidina (166 mg, 1.0 mmol), ácido acético (31 mg, 0.51 mmol) y sulfato sódico (500 mg) en 1 ,2-dicloroetano calentado a 45°C durante 3 horas. Después, a la mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (2 7 mg, 1.0 mmol) y se dejó en agitación durante la noche a 45°C. La mezcla se bloqueó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por columna biotage, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. IQPA-EM [ +1] = 535.4.
EJEMPLO 154 (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilaminoT pentanoico Se disolvió (5-viniI-pirazin-2-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (500 mg, 1.3 mmol) en diolorometano y se enfrió en un baño de acetona seca. Se burbujeó ozono en la mezcla durante 20 minutos. Después, se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos. Se añadieron 3 mi de sulfuro de dimetilo y la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se concentró. El residuo se trituró con diolorometano y se filtró, dando el compuesto del título en forma de un polvo beige. CL-EM [M+1] = 377.0, TR = 2.2 min. Usando los procedimientos descritos en este documento, se preparan los ejemplos 155-157.
EJEMPLO 155 r5-(3-oxo-buti0-piridin-2-in-amida del ácido 2-r2-(3-trifluorometil-feniD- acetilaminol-pentanoico EJEMPL0 156 f5-(1-metil-3-oxo-butil)-piridin-2-¡n-am¡da del ácido 2-r2-(3-trifluorometil- feniD-acetilaminol-pentanoico EJEMPLO 157 [5-(1-metil-3-oxo-butil)-piridin-2-m-amida del ácido 2-f2-(3-trifluorometoxi- fenil)-acetilaminol-pentano¡co EJEMPLO 158 (5-butilaminometil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-r2-(3.5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico Se agitaron (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (80 mg, 0.21 mmol), butilamina (222 mg, 3.0 mmol), ácido acético (42 mg, 0.70 mmol), sulfato sódico (500 mg) y cianoborohidruro sódico (80 mg, 1.3 mmol) en diclorometano calentado a 45°C durante la noche. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un vidrio blanco. CL-EM [M+1] = 434.1 , TR = 1.8 min.
Los siguientes ejemplos 160-162 se prepararon mediante un método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 159 partiendo de (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico, una amina apropiada y un agente reductor.
EJEMPLO 160 {5-f(3,3-dimet¡l-but¡lamino)-metin-pirazin-2-il}-amida del ácido 2-f2-(3.5- difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 3,3-dimetil-butilamina, ácido acético, sulfato sódico y cianoborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 462.3, TR = 1.7 min.
EJEMPLO 161 {5-r(1-fenil-propilamino)-metil1-pirazin-2-il}-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acet¡Iam¡no]-pentano¡co, 1-fenil-propilamina, ácido acético, sulfato sódico y cianoborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco.
CL-EM [M+1] = 496.0, TR = 1.9 min.
EJEMPLO 162 r5-(4-metil-piperaz¡n-1-¡lmetil)-pirazin-2-ill-am8da del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-fenill-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acet¡lamino]-pentanoico, 1-metil-piperazlna, ácido acético, sulfato sódico y cianoborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. CL-EM [M+1] = 461.1, TR = 1.4 min.
EJEMPLO 163 {5-f(1-bencil-pirrolidin-3-ílamino)-metin-pirazin-2-il}-amida del ácido 2-f2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Se agitaron (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico (100 mg, 0.26 mmol), 1-benciI-pirrolidin-3-¡lamina (94 mg, 0.53 mmol), ácido acético (16 mg, 0.26 mmol) y sulfato sódico (500 mg) en diclorometano calentado a 45°C durante 1 hora. A la mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (112 mg, 0.53 mmol) y se agitó a 45°C durante una noche. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un vidrio beige. CL-EM [M+1] = 537.0, TR = 1.6 min. Los siguientes ejemplos 164-167 se prepararon mediante el método análogo a los que se han descrito en el ejemplo 163.
EJEMPLO 164 r5-(isobutilamino-metil)-pirazin-2-in-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- feniP-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-formil-p¡razin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilaminoJ-pentanoico, isobutilamina, ácido acético, sulfato sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 434.0, TR = 1.6 min.
EJEMPLO 165 [5-(bencilamino-met¡l)-p¡razin-2-¡n-amida del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-formil-piraz¡n-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, bencilamina, ácido acético, sulfato sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1] = 468.0, TR = 1.6 min.
EJEMPLO 166 {5-r(3-metil-butilamino)-met¡n-pirazin-2-¡l}-amida del ácido 2-G2-(3,5- difluoro-feniO-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentano¡co, 3-metil-butilamina, ácido acético, sulfato sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 448.1 , TR = 2.0 min.
EJEMPL0 167 [5-fenet¡lamino-metil)-pirazin-2-il1-amida del ácido 2- 2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoíco El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar (5-formil-piraz¡n-2-¡l)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, fenetilamina, ácido acético, sulfato sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1] = 482.0, TR = 1.8 min.
EJEMPLO 168 r5-(1-Hidroxi-etíl)-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-F2-(3.5-dífluoro-fenil)- acetilaminol-pentanoico A una solución a -78°C de (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico (100 mg, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano en un baño de hielo seco/acetona se le añadió gota a gota metillitio (0.66 mi de una solución 1.6 M en éter, 1.1 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se templó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un vidrio beige. CL-EM [M+1] = 393.0, TR = 1.9 min.
EJEMPL0 169 r5-(1-hidroxi-pentil)-piraz¡n-2-in-am¡da del ácido 2-r2-(3,5-difluoro-fen¡l)- acetilaminol-pentanoico A una solución a -78°C de (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico en tetrahidrofurano en un baño de hielo seco/acetona se le añadió un exceso (aproximadamente 5 equiv.) de butillitio (solución 1.6 M en éter) a -78°C y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se templó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un vidrio beige. CL-EM [M+1] = 435.0, TR = 2.6 min.
EJEMPLO 170 (5-Hidroximetil-pírazin-2-il)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fen¡l)- acetilaminol-pentanoico Una mezcla (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico y 5 equiv. de borohidruro sódico en metanol se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 379.0, TR = 2.0 min.
EJEMPLO 171 5-r(4-cloro-fenil)-hidroxi-metin-pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-feniO-acetílaminol-pentanoico Se disolvió (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de acetona seca. Se añadió gota a gota bromuro de 4- cloro-fenilmagnesio (1.1 mi de una solución 1.0 M en éter, 1.1 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se templó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1] = 488.9, TR = 2.6 min.
EJEMPLO 172 Éster metílico del ácido 6-r2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2- ilamino)-pentanoilamino1-nicotínico Se agitaron 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (634 mg, 3.5 mmol), éster metílico del ácido 6-(2-amino-pentanoilamino)-nicotínico (1.0 g, 3.5 mmol), ácido acético (836 mg, 13.9 mmol) y sulfato sódico (1.0 g) en diclorometano calentado a 45°C durante 3 horas. A la reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.47 g 7.0 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante la noche a 45°C. Después, a la solución se le añadió cianoborohidruro sódico (650 mg, 10.3 mmol) y se agitó durante tres días a temperatura ambiente. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 418.0 a TR = 2.0 min.
EJEMPLO 173 f5-(1-hidroxi-1-metil-al¡l)-piridin-2-¡n-am¡da del ácido 2-r2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino1-pentanoico Se disolvió (5-acetiI-piridin-2-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (100 mg, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de acetona seca. Se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1.0 mi de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 1.0 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se templó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por columna biotage, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente. CL-EM [M+1] = 418.0 a TR = 2.3 min.
EJEMPL0 174 {5-f1-(4-metil-piperazin-1-il)-et¡n-piridin-2-il}-amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino -pentanoico Se agitaron (5-acetil-pir¡din-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (200 mg, 0.51 mmol), 1-metil-piperazina (114 µ?, 1.0 mmol), ácido acético (31 mg, 0.51 mmol) y sulfato sódico (200 mg) en diclorometano calentado a 45°C durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (200 mg, 0.95 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a 45°C durante la noche. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un vidrio beige. CL-EM [M+1 ] = 474.0 a TR = 1.7 min.
EJEMPLO 175 (5- rmetH-(3-metil-butil)-amino1-metil}-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-f2- (3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en la preparación de (Kevin-3 nuevo) haciendo reaccionar (5-formil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico, metil-(3-metil-butil)-amina, ácido acético, sulfato sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. CL-EM [M+1] = 462.0 a TR = 1.8 min.
EJEMPLO 176 {5-rf3-h¡droxi-butilam¡no)-metin-pirazin-2-il}-amida del ácido 2-f2-(3,5- difluoro-feniP-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó mediante el método descrito la preparación de (Kevin-3 nuevo) haciendo reaccionar (5-formil-pirazin-2- il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 4-amino-butan-2-ol, ácido acético, sulfato sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio blanco. CL-EM [M+1] = 450.0 a TR = 1.5 min.
EJEMPLO 177 (5 (1-fenil-etilam¡no)-metin-pirazin-2-il>-amida del ácido 2-f2-(3,5- difluoro-fenin-acetilaminol-pentanoico El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en la preparación de (Kevin-3 nuevo) haciendo reaccionar (5-formil-pirazin-2-¡I)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, 1-fenil-etilamina, ácido acético, sulfato sódico y triacetoxiborohidruro sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1] = 482.0 a TR = .9 min.
EJEMPLO 178 (5-acetil-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-["2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino'i- pentanoico Se agitaron [5-(1-hidroxi-etil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico (50 mg, 0.13 mmol) y reactivo de Dess-Martin (65 mg, 0.15 mmol) en diclorometano/sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente durante la noche. El diclorometano se evaporó y la mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1] = 391.0 a TR = 2.4 min.
EJEMPLO 179 (5-bromo-p¡razin-2-il)-amida del ácido 2- 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro- naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se agitaron 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (250 mg, 1.37 mmol), (5-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico (375 mg, 1.37 mmol), ácido acético (0.16 mi, 2.75 mmol) y sulfato sódico (0.5 g) en diclorometano calentado a 45°C durante 2 horas. A la reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (580 mg, 2.75 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante la noche a 45°C. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M+1] = 441 a TR = 1.8 min.
EJEMPLO 180 Ácido trifluoroacético de (5-bromo-pir¡d¡n-2-il)-am¡da del ácido 2-(6.8- difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se agitaron 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (636 mg, 2.68 mmol), (5-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico (854 mg, 3.49 mmol), ácido acético (0.3 mi) en diclorometano (15 mi) y DMF (7.5 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (854 mg, 4.03 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 854 mg más de triacetoxiborohidruro sódico y 0.27 mi de ácido acético y la reacción se controló por tic. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió cianoborohidruro sódico (87 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep, dando el compuesto del título en forma de una sal del ácido trifluoroacético en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M+1] = 438 y 440.2 a TR = 2.1 min.
EJEMPLO 181 5-(3-oxo-butií)-pirazin-2-¡n-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1, 2,3,4- tetrah¡dro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico Una mezcla de (5-bromo-pirazin-2-¡l)-am¡da del ácido 2-(6,8-d¡fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilam¡no)-pentanoico (315 mg, 0.649 mmol), vlnil metil cetona (68 mg, 0.974 mmol), trans-dicloroj /s(trifenilfosfina)paIadio (II) (50 mg, 0.072 mmol) y diisopropiletilamina (126 mg, 0.17 mi, 0.974 mmol) en propionitrilo (10 mi) se calentó a reflujo durante 4 h y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10-75% en hexano como eluyente, aislando los siguientes componentes: [5-(3-oxo-butil)-pirazin-2-il]-amida del ácido 2-(6,8-difluoro- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico, CL-EM, M+1 = 431 a TR = 1.7 min. Los siguientes compuestos también se prepararon usando el procedimiento descrito anteriormente en este documento. Pirazin-2-ilamida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanolco, CL-EM M+1 = 360 a TR = 2.2 min. (5-Ciano-piraz¡n-2-il)-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico, CL-EM M+1 = 386 a TR = 1.8 min.
EJEMPL0 182 (5-f3-(1-fen¡l-etilamino)-butin-pirid¡n-2-il}-amida del ácido 2-(5,7-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se agitaron 6,8-difIuoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona (87.5 mg, 0.48 mmol), cloruro de hidrógeno dé {5-[3-(1-fen¡l-etilamino)-butil]-pir¡din-2-il}-amida del ácido 2-amino-pentanoico (194 mg, 0.48 mmol), ácido acético (0.04 mi) en dlclorometano (5 mi) y DMF (2.5 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (153 mg, 0.72 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 153 mg más de triacetoxiborohidruro sódico y 0.04 mi de ácido acético y la reacción se controló por tic. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió cianoborohidruro sódico (48 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se templó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep., dando el compuesto del título en forma de una sal del ácido trifluoroacético en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M+1] = 535.3 y 533.4 a TR = .64 min.
Síntesis de intermedios Los procedimientos ejemplares para los intermedios son los siguientes: Intermedio 1 r -metil-2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil1carbamato de /--butilo A una solución de amino-pirazina (936 mg, 9.8 mmol) en THF (10 mi) y tolueno (30 mi) se le añadió AIMe3 2.0 M en tolueno (4.9 mi, 9.8 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido 2-[(f-butoxicarbonil)amino]propanoico y se agitó durante la noche. La mezcla se templó con sal de Rochelle y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con HCI diluido a pH 6 y salmuera, se separó, se secó y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (936 mg). 1H RMN (DMSO-d6) d9.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.2(d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H) ppm. M+ = 267.3. Los siguientes intermedios 2- se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se han descrito en el Intermedio 1 partiendo de un éster apropiado con una amina.
Intermedio 2 H -metil-2-oxo-2-fpirazin-2-ilamino)propincarbamato de f-butilo El compuesto del título se preparó mediante un método análogo partiendo de 2-amino-pirazlna, AIMe3 y éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-butírico. 1H RMN (DMSO-d6) d9.3 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.1 (m, H), 1.7 (m, H), 1.5 (m, 1 H), .4 (s, 9H), 0.99 (t, 3H) ppm. M+1 = 281.2.
Intermedio 3 [1 -metil-2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)butincarbamato de f-butilo El compuesto del título se preparó mediante el método análogo partiendo de 2-amino-pirazina, AIMe3 y éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-pentanoico. 1H RMN (CDCI3) d9.5 (s, 1 H), 8.8 (s a, H), 8.35 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.4-1.6 (m, 12H), 0.97 (t, 3H) ppm. M+1 = 295.4.
Intermedio 4 Ester ferc-butílico del ácido [1-(5-bromo-p¡ridin-2-ilcarbamoi0- butin-carbámico CL-EM, TR = 2.0 min, M+1 = 319.2, M-1 =373.3; APCI M+1 = 375. Intermedio 5 Ester ferc-butílico del ácido f1-(5-bromo-p¡ridin-2-ilcarbamoi0- butill-carbámico Preparado en forma de un sólido blanco después de triturar con EtzO, CL-EM TR = 2.51 min, M+1 = 373.9.
Intermedio 6 Ester ferc-butílico del ácido (1-r5-(1-metil-3-oxo-but-1-eni0- piridin-2-ilcarbamoill-butilVcarbámico Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido [1-(5-bromo-piridin-2-ilcarbamoil)-butil]-carbámico (11.17 g, 30 mmol), 3-penteno-2-ona (5.41 g, 45 mmol), diisopropiletilamina (5.97 g, 46.2 mmol), acetato de paladio (741 mg, 3.3 mmol) y tri-o-tolilfosfina (1.64 g, 5.4 mmol) en propionitrilo (250 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad, dando 5.1 g del compuesto bruto en forma de un aceite pardo. El aceite pardo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando Hexano:EtOAc = de 4:1 a 7:3 como eluyente, dando 3.24 g de éster ferc-butílico del ácido {1-[5-(1-metil-3-oxo-but-1-enil)-piridin-2-ilcarbamoil]-butil}-carbámico en forma de un sólido amarillo. CL-EM, TR = 2.5 min. M+1 = 376.0 y 3.52 g de éster ferc-butílico del ácido {1-[5-(1-metil-3-oxo-butil)-p¡ridin-2-ilcarbamo¡l]-but¡I}-carbámico en forma de un sólido amarillo. CL-EM, TR = 2.4 min M+1 = 378.0.
Intermedio 7 Éster ferc-butílico del ácido(1-[5-(3-oxo-but-1-enil)-piridin-2-ilcarbamoill-butil}-carbámico El compuesto del título se preparó mediante procedimientos análogos a los que se han descrito en el Intermedio 6. TR = 2.3 min M+1 = 362.0 Intermedio 8 Ester ferc-butílico del ácido {1-[5-(1-metil-3-oxo-butil)-piridin-2-¡Icarbamoin-butiD-carbámico Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido {1-[5-(1-metiI-3-oxo-but-1-enil)-piridin-2-iIcarbamoil]-butil}-carbámico (3.16 g, 8.41 mmoles) y Pt02 (632 mg) en acetato de etilo se hidrogenó a 344.737 kPa durante una noche. La TLC mostró que aún quedaba algo de material de partida. Se añadieron 316 mg más de Pt02 y la mezcla se hidrogenó durante 2 h más. No quedó material de partida. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando Hexano:ETOAc = 1 :1 como eluyente, dando 1.97 g del compuesto del título en forma de un vidrio blanco. CL-EM TR = 2.1 min M+1 = 378.2.
Intermedio 9 Éster ferc-butílico del ácido (1-r5-(3-oxo-butil1-piridin-2-ilcarbamo¡n-butil}-carbámico Intermedio 10 Éster ferc-butílico del ácido {1-r5-(3-hidroxi-but¡l)-piridin-2-ilcarbamoin-butil}-carbámico Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido del ácido {1 -[5-(3-oxo-but-1-enil)-piridin-2-iIcarbamoil]-butiI}-carbámico (728 mg, 2.0 mmoles) y PtÜ2 (145 mg) en acetato de etilo se hidrogenó a 344.737 kPa durante 3 h. La TLC mostró que no quedaba material de partida. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando Hexano:ETOAc = 1 :1 como eluyente, dando 345 mg de éster ferc-butílico del ácido {1-[5-(3-oxo-butiI)-p¡ridin-2-¡lcarbamoil]-butil}-carbámico en forma de un sólido blanco. CL-EM T = 2.2 min M+1 = 364.1 y 171 mg del éster ferc-butílico del ácido {1-[5-(3-hidrox¡-butil)-piridin-2-ilcarbamoil]-butil}-carbám¡co sobre-reducido en. forma de un sólido céreo blanco. CL-EM TR = 2.0 min M+1 = 366.1.
Intermedio 11 Éster metílico del ácido 6-(2-ferc-butoxicarbonilam¡no-pentanoilamino)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-amino-nicotínico (30 g, 197 mmoles) y ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-pentanoico (42.8 g, 197 mmoles), HBOT (28 g, 207 mmoles), EDC- HCI (45.2 g, 236.8 mmoles) y trietilamina (79.7 g, 110 mi, 789 mmoles) en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con HCI diluido, se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró, dando 50.5 g de un sólido blanquecino. APCI M+1 = 352.
Intermedio 12 Clorhidrato de 2-amino-/V-pirazin-2-il-propionamida Una mezcla de [1-metiI-2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etiI]carbamato de f-butilo (290 mg) y HCI (g) 4 M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.3 (s, 1H), 8.3-8.5 (m, 4H), 4.1 (m, H), 1.4 (d, 3H) ppm. M+1 = 167.2 Intermedio 13 Clorhidrato de 2-amino-A/-pirazin-2-ilbutiramida El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar [1-metil-2-oxo-2-(pirazin-2-iIamino)propil]carbamato de í-butiio y HCI en dioxano como se ha descrito anteriormente. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.3 (s, 1 H), 8.3-8.5 (m, 5H), 4.1 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 0.93 (t, 3H) ppm. M+1 = 181.2 Intermedio 14 Clorhidrato de pirazin-2-ilamida del ácido 2-amino-pentanoico El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar [1-metil-2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)butil]carbamato de f-butilo y HCI en dioxano como se ha descrito anteriormente. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.3 (s, 1 H), 8.3-8.6 (m, 4H), 4.1 (m, 1 H), 1.8 (m, H), 1.2-1.7 (m, 3H), 0.87 (t, 3H) ppm. M+1 = 195.3.
Intermedio 15 r5-(1-Metil-3-oxo-butil)-piridin-2-il1-amida del ácido 2-amino-pentanoico Preparada en forma de un sólido blanco. CL-EM, TR = 1.0 min. M+1 = 278.3. f5-(3-Oxo-butil)-pir¡din-2-in-amida del ácido 2-amino-pentanoico Preparada en forma de un sólido blanquecino. APCI M+1 = 264.3 Intermedio 17 Ester metílico del ácido 3-(2-amino-p¡ridin-5-il)-but-2-enoico Una mezcla de 2-amino-5-bromo-pirid¡na (2.5 g, 14.45 mmoles), crotonato de metilo (1.73 g, 17.34 mmoles), trietilamina (3.21 g, 17.34 mmoles), acetato de paladio (129.7 mg, 5.8 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (351 mg, 1.16 mmoles) en N-metilpirrolidina (25 mi) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron más acetato de paladio (65 mg) y tri-tolilfosfina (176 mg) y la mezcla se calentó durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad, dando 5.1 g del compuesto bruto en forma de un sólido pardo. El sólido pardo se trituró con hexano, dando el compuesto del título (1.17 g).
Intermedio 18 Ester metílico del ácido 3-(2-amino-pirimid¡n-5-i0-but-2-enoico Una mezcla de 2-amino-5-bromo-p¡rimid¡na (174 mg, 1.0 mmoles), crotonato de metilo (129 mg, 1.5 mmoles), diisopropiletilamina (0.27 mi, 1.54 mmoles), acetato de paladio (24.7 mg, 0.11 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (54.8 mg, 0.18 mmoles) en propionitrilo (10 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando eOH al 1% en cloruro de metileno como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 9 Ester metílico del ácido 6-(2-amino-pentanoílamino)-nicotínico A una solución de éster metílico del ácido 6-(2-terc-butoxicarbonilamino-pentanoilamino)-nicotínico (50,5 g, 143,87 mmoles) en 100 mi de dioxano se le añadió HCI 4 M en dioxano (216 mi, 863 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, después se concentró a sequedad y se trituró con acetona, dando 35.0 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. APCI M+1 = 252. La actividad de los compuestos de Fórmula I de la presente invención para inhibir la actividad de gamma-secretasa se determinó en una preparación de membrana solubilizada generalmente de acuerdo con la descripción proporcionada en McLendon, y col., "Cell-free assays for ?-secretase activity", FASEB Journal (Vol. 14, diciembre de 2000, páginas 2383-2386), cuyo contenido se incorpora como referencia. Usando tal ensayo, se determinó el valor de CI5o de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad gamma-secretasa. De los que se ensayaron, aproximadamente el 60% mostraron valores de CI5o de menos de 150 nm, de los cuales más de aproximadamente el 90% mostraron valores de Cl50 que variaban de aproximadamente 0.88 a aproximadamente 100 nm, y

Claims (10)

aproximadamente el 60% de los mismos mostraron valores de Cl50 menores de 40 nm y aproximadamente el 50% de ellos mostraron valores de CI5o de menos de 40 nm. Un grupo preferido de compuestos mostró valores de Cl50 de menos de 20 nm. Debe apreciarse que un número significativo de compuestos ensayados mostraron valores de Cl50 menores de 10 nm. Las modalidades y ejemplos preferidos anteriores se proporcionaron para ilustrar el alcance y el espíritu de la presente invención. Estas modalidades y ejemplos harán evidentes para los especialistas en la técnica otras modalidades y ejemplos. Estas otras modalidades y ejemplos están dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención debe limitarse únicamente por las reivindicaciones adjuntas. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I en la que Z se selecciona entre -C-(=0)CHR R2, C-(=S)CHR1R2, -(C=NR8)CHR1R2, -C-(=0)C(=0)R\ -S02-R1, y R ; m es un número entero seleccionado entre cero, 1 , 2, y 3; R1 se selecciona entre -alquilo de Ci - C2o> -alquenilo de C2 - C20, -alquinilo de C2 - C20, -alcoxi de Ci - C20, -alquenoxi de C2 - C2o, -alquinoxi de C2 - C20, -cicloalquilo de C3 - C20, -cicloalquenilo de C4 -C20, -heterocicloalquilo (de 4 - 20 miembros), -arilo de C6 - C20 y -heteroarilo (de 5 a 20 miembros); en la que R1 está opcionalmente independientemente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R a; R1a es en cada caso seleccionado independientemente entre -OH, - alquilo de C1 - C12, -alquenilo de C2 - C12, -alquinilo de C1 - C 2) -alcoxi de d - C6, - alquenoxi de C2 - Ce, -alquinoxi de C2 - C6) -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C-(=O)NR R10, -SO2- NR9R10, -C(O)R11, -SO2-R11, -C(=O)OR12, -cicloalquilo de C3 - C15, -cicloalquenilo de C4 - C15, -heterocicloalquilo (de 4 a 20 miembros), -arilo de C5 - Cíe, - eteroarilo (de 5 a 15 miembros), ariloxi de C6 - Ci5, y -heteroariloxi (de 5 - 15 miembros), en la que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroariloxi cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1b; R b se selecciona en cada caso independientemente entre -OH, - alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2- C6, -alquinilo de Ci - C6, -alcoxi de Ci - C6, - alquenoxi de C2 -C6, - alquinoxi de C2 - C6, -hidroxialquiio de Ci - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C- (=0)NR9R1°, - C(0)R11, -S02-R11, -ariloxi de C6 - C 5, y -heteroariloxi (de 5 - 15 miembros), en la que dicho alquilo, alquenilo, y alquinilo ariloxi o heteroariloxi están cada uno opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de Ci - C4, o con un grupo hidroxi; R9 y R10 en cada caso se seleccionan independientemente entre -H, - alquilo de C-i - C12, -alquenilo de C2 - C12, -alquinilo de C2 - C12, CF3, -C(0)R11, -S02-R11, -C(=0)OR12, -C-(=0)NR11R12, -S02-NR 1R12, -(alquilen Ccero - C4)-(cicloalquilo C3 - C20), -(alquilen Coero - C4)-(cicloalquenilo C4 - C8), -(alquilen Ccera - C4)- (heterocicloalquilo (de 5 - 10 miembros)), -(alquilen Ccero - C4)-(arilo C6 - C-io) y - (alquilen Ccero - C )-(heteroaril (de 5 a 10 miembros)), en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno de ellos independientemente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de Ci - C4, con un grupo hidroxi, o C(=0)OR , y en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están cada uno de ellos opcional e independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, - alquilo de C - C12, -alquenilo de C2 - Ci2, -alquinilo de C2 - C12, -alcoxi de Ci - ?ß, - alquenoxi de C2 - C6, - alquinoxi de C2 - C6, -hidroxialquilo de d - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -C(=0)NH2l -SO2-NH2, -C(=0)H y -C(=0)OH, en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, y alquinilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos adicionalmente con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre - alcoxi de C1 . C4, o con un grupo hidroxi o grupo arilo; o NR9R10 pueden en cada caso independientemente opcionalmente forman un resto heterocicloalquilo o entre cuatro y diez miembros en el anillo, conteniendo dicho resto heterocicloalquilo opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, y conteniendo opcionalmente entre uno y tres dobles enlaces, en los que los átomos de carbono del resto heterocicloalquilo de NR9R10 están opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, - alquilo de C-1 -C12, -alquenilo de C2 - Ci2, -alquinilo de C2 - C 2, -alcoxi de C-? - C6, - alquenoxi de C2 - C6, - alquinoxi de C2 - C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -NH2, -C(=O)NH2, -SO2-NH2, -C(=O)R11, SO2-R11, -(alquilen Ccero - C4)-(ar¡lo C6 - Cío), -(alquilen Ccero -C4)-(heteroarilo (de 5 - 10 miembros)), -(alquilen Ccero - C4)-(cicloalquilo C6 - Cío) y -(alquilen Ccero - C4)-(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), y en los que el sustituyente -(alquilen Ccero - C4)- (heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)) y los átomos de nitrógeno de dicho resto heterocicloalquilo de NR9Ri0 es†an cacja uno de e¡|os opcionalmente independientemente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo deC-, - C 2, -alquenilo de C2 - C12, - alquinilo de C2 - C 2, -C(=0)NH2, -S02-NH2, C(=0)R11, SO2-R11, -(alquilen Ccera - C4)-(arilo C6 - Cío), -(alquilen Ccero - C4)-(heteroarilo (de 5 - 10 miembros)), - (alquilen Ccero - C4)-( cicloalquilo CB - C10) y -(alquilen Ccero - C4)-(heterocicloalquilo(de 5 a 10 miembros)), y en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos adicionalmente con entre uno y seis átomos de flúor, o con entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de d - C4, o con un grupo hidroxi; R1 y R12 están cada caso independientemente seleccionados entre hidrógeno, -alquilo de Ci - C15, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6, -(alquilen Ccero - C )-(cicloalquilo C3 - C15), -(alquilen Ccera - C4)-(cicloalquenilo C4 - C8), - (alquilen Ccero - C4)-(ariIo C5 - C15) y -(alquilen Ccero - C4)-(heterocicloalquilo (de 5 a 15 miembros)), y -(alquilen Ccero - C4)-(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), en la que R11 y R12 están en cada caso opcionalmente independientemente sustituidos entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1b; R2 se selecciona entre -H, -OH, -NH2, -CH2OH, -OC(=O)CH3, - C(CH3)OH, -C(CH3XCH2CH3)(OH), -C(OH)(alquilo Ccero -C4)(alquilo Ccero - C4), -OC(=O)R4, en los que dicho -OC(=O)R4 y -OC(=O)OR4 pueden opcionalmente ser un profármaco del correspondiente OH de R2; R4 se selecciona entre alquilo de Ci - C4l -CH(OH)(alquilo C<¡ - C4), - CH(OH)(arilo C5 - Ce), -CH(OH)(heteroarilo (de 5 - 6 miembros)), - CH(OH)(cicloaiquilo C5 -C6) y -CH(OH)(heterocicloalquilo (de 5 - 6 miembros)); R3 se selecciona entre -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6 y -(alquilen Ccero -C4) - cicloalquilo C3 - C6), en los que cuando R3 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R3 está opcionalmente independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre -alcoxi de Ci - C4, -F, -OH y -S(alquilo Ci - C4); R5 se selecciona entre -H, -alquilo de C-i - C4, -alquenilo de C2 - C4, -alquinilo de C2 - C4, -C(=O)(aIquilo Ci - C4), arilo de Ce -Cío, -(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), -S02-(arilo C6 - Cío), -SO2-(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), SO2-CH2-(arilo C6 - C20), y S02-CH2-(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)); X, Y, W y U cada uno de ellos se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que el anillo heteroarilo de seis miembros de fórmula I que contiene que contiene X, Y, W y U no pueden contener más de tres átomos de nitrógeno en el anillo, y con la condición adicional de que no más de dos átomos de nitrógen^ en el anillo heteroarilo de fórmula I que contiene X, Y, W y U pueden estar directamente adyacentes entre sí en el anillo, e incluso con la condición adicional de que cuando R7 sea -OH y R7 está unido a un átomo de carbono del anillo heteroarilo de fórmula I que contiene X, Y, W y U, y m es 1 , 2 ó 3, entonces el grupo -OH de R7 que está unido a un átomo de carbono del anillo heteroarilo de fórmula I puede ser tautomerizable a un grupo C=O; R7 se selecciona entre -H, alquilo de Ci - C20, -alquenilo de C2 - C2o, - alquinilo de C2 - C20, -alcoxi de C1 - C20, -alquenoxi de C2 - C2o, -alquinoxi de C2 - C2o, -F, -Cl, Br, -I, - CN, -N02j -OH, -CF3, -NR9R10, -ariloxi de (C6- C18), -(alquilen C-, - Cn)-NR9R10, -C(=0)NR9R1°, -C(O)R11, -CHO, -SO2-R11, -C(=O)OR12, COOH, -(alquilen Ccero - C4) - (cicloalquilo C3 - C20), -(alquilen Ccero - C4) (cicloalquenilo C4 - C2o), - (alquilen Ccero - C4) (bi- o tricicloalquilo (C-,0 - C20), - (alquilen Ccero -C4) (bi- o triclcloalquenilo (C10 - C20), - (alquilen Ccero - C ) (heterocicloalquilo (de 3 a 20 miembros)), -(alquilen Ccero - C4) (arilo C6 - C-i5) y -(alquilen Ccero -C4) (heteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en los que dicho heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y cuatro dobles o triples enlaces en el anillo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con entre uno y seis átomos de flúor o con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R a; o dos grupos R7 seleccionados independientemente pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos respectivamente, opcionalmente formar un anillo cicloalquilo de cinco a catorce miembros, un anillo heterocicloalquilo de cinco a catorce miembros, un anillo bicicloalquilo de diez a catorce miembros, o un anillo bicicloheteroalquilo de diez a catorce miembros, condensado al anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene X, Y, W y U de fórmula I, en los que entre uno y tres miembros de dicho anillo heterocicloalquilo o dicho anillo bicicloheteroalquilo se seleccionan entre N, O y S, y en los que dicho anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo o bicicloheteroalquilo opcionalmente contiene entre uno y tres dobles enlaces; R8 se selecciona entre -H y -alquilo de C-, - C6; o, cuando Z es -C(=NR8)CHR R2, R8 y R1 pueden junto con los átomos del nitrógeno y carbono a los que están unidos respectivamente opcionalmente formar un anillo heteroarilo de cinco a catorce miembros o un anillo heterocicloalquilo de cinco a ocho miembros, en el que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente contiene entre uno y tres dobles enlaces, y en el que dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo R1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula: R3
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es C- (=0)CHR R2, C-(=0)C(=0)R1 o R1.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque Z es R1.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque R1 se selecciona de - alquilo de Ci - C2o, -alquenilo de C2- C2o, -alquinilo de C2 - C2o, - cicloalquilo de C3 - C20, -heterocicloalquilo (de 4 a 20 miembros), -arilo de C6 - C-20, y -heteroarilo (de 5 a 20 miembros).
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque R es -alquilo de C1 - C-|2j -cicloalquilo de C3 - Cu, -cicloalquenilo de C5 - C8, (3 - 11 miembros), heterocicloalquilo, -arilo de C6 - C 0, o -heteroarilo de 5 a 10 miembros.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque R1 es -alquilo de C1 - C4, sustituido con entre uno y dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo constituido por F, OH, O(C=O)Me, - arilo de C6 - C10, o -heteroarilo de 5 a 10 miembros.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R1 es 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaien-2-ilo, indan-2-ilo, 2;6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzocicloceten-6-ilo, 2-decahidro-naftalen-2-ilo o 2-[(2,3-dihidrobenzo-furan-6-il metilo)].
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque R2 es H, OH o OC(=O)CH3.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque R3 se selecciona entre -alquilo de C1 - C6, alilo y - CH2CH2SCH3 y el R3 está opcionalmente sustituido con uno a seis F. 1 1 . - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque R5 es H. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , caracterizado además porque R7 se selecciona entre -H, -alquilo de Ci - Ci2, -alquenilo de C2 - C12, -alcoxi de Ci - C2o, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -cicloalquilo de C3 - C-|5, -alquileno Ci - C6(arilo C6 - C10), -alquileno Ci - C6-heteroar¡Io(C5 - Cío), -alquileno Ci - C6-clcloalquilo(C3 - C7), -alquileno C1 - C5-heteroarilo(C5 - C7), -heterocicloalquilo (de 3 - 15 miembros), -arilo de C6 - C15, -heteroarilo (de 5 a 15 miembros), -CHO, -C(=0)(alquilo C1 - C15), -C(=0)(heterocicloaIquilo (de 5 - 15 miembros), -C(=0)(arilo C5 - C15), -C(=0)(heteroarilo (de 5 a 15 miembros), - C(=0)(cicloalquilo C5 - C15), -C(=0)0(alquilo C1 - C8), -C(=0)N(alquil C1 - C 0)(alquilo C1 - C10), -C(=0)N(alqu¡l Ccero - Ci0)-(arilo C6 - C10), -C(=0)N(alqu¡l Ccero - Ci0)-(heteroarilo (de 5 - 10 miembros)), -C(=0)N(alqu¡l Ccero - C10)- (heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), -C(=0)N(alquil Ccero - C-m) (cicloalquilo C5 - C10), -S02-(alquilo Ci - C6), S02-(cicloalquilo C3 - C8), S02- (arilo C6 - C10), S02-(heteroar¡lo (de 5 -10 miembros)), -NR9R10, y -(alquilen d - Cn)-NR9R10, en los que dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están cada uno de ellos opcionalmente independientemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -alcoxi de C1 - Ce, -alquenoxi de C2 - Ce, - alquinoxi de C2 - C6, -NR9R10, -(alquilo C-, . Cn)-NR9R10, -C(=0)R11, -S02-R11, -C(=0)OR12, - C(=0)NR9R °, S02-NR9R10- cicloalquilo de C3- C15, heterocicloalquilo (de 4 - 15 miembros)), -arilo de C6 - C15, -heteroarilo (de 5 - 15 miembros), -heterocicloalcoxi (de 4 -12 miembros), -ariloxi de C6 - C12 y -heteroariloxi (de 6 - 12 miembros). 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado además porque R7 se selecciona entre -alquilo de Ci - C12, -alquenilo de C2 - C 2, - cicloalquilo de C3 - C15, -(alquilen C-i - C6) - arilo (C6 - C10), -(alquilen Ci - C6) - heteroarilo (C5 - C10), -alquilen (C1 -Ce) - cicloalquilo (C3 - C7), -(alquilen C1 - C6) - heterocicloalquilo (C5 - C7), -NR9R10, -(alquilen C1 - Cn)-NR9R 0 y - heterocicloalquilo (de 4 - 15 miembros), en el que dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno de ellos independientemente sustituidos con entre uno a tres sustituyentes seleccionados entre -OH, alcoxi de C1 - C6, -alquenoxi de C2 -C6, -alquinoxi de C2 - C6, -arilo de C6 - C15, -heteroarilo (de 5 - 15 miembros), -NR9R10 y -(alquilo d - C7)-NR9R10. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque el heteroarilo que contiene X, Y, W y U es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ciclopentapirimidina o dihidropirrolopirimidina. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es C(=O)CHR1R2, m es un número entero entre 0 - 3, R1 es arilo de C - C20, o que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos fluoro; R2 es hidrógeno u OH; R5 es hidrógeno; R3 es alquilo de C-, - C6; X, Y, U y W como CH o N, con tal que no más de 2 de X, Y, U y W son N; m es 0, 1 , 2 ó 3, R7 es H, alquilo, NR9R10, alquenilo cuyios grupos alquilo, alquenilo están no sustituidos o sustituidos con 1 - 3 grupos R1a, R1a es OH, C(0)R11 , NR9R10, o C(=0)OR12; R9 es hidrógeno o alquilo de Ci - C6 y R 0 es alquilo de C - Ci2-(alquileno C0 - C4), (arilo de C6 - Cío), (alquileno C0 -C4) heterocicloalquilo de 5 a 15 miembros, R 1 es alquilo de Ci - C-|5, o H; R12 es alquilo de Ci - C15, en los que dicho grupo alquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente no sustituido o sustituido con uno a seis átomos de flúor o 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, arilo, (alquileno de Co - C4), arilo de C6 - C10, (alquilen C0 - C ) cicloalquilo C3 - C6, C(=0)OR12, OH y dicho grupo está no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH, alquilo, hidroxialquilo, ariloxi, alcoxi, CF3. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-N-piridin-2-il-butiramida; N-(5-bromo-piridin-2-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-N-(5-yodo-pir¡din-2-¡l)-butiramida; pirazin-2-iIamida del ácido 2-[2-(3- fenoxi-fenil)acetilamino]-pentanoico; pirimidin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]-pentanoico; (6-cloro-piridazin-3-il)lamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fen¡l)acetilamino]- pentanoico, pirimidin-4-ilamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]-pentanoico; (4-metil-pirimid¡n-2-il)Iamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]- pentanoico; pirazin-2-il-amida del ácido 2-[2-(5-bromo-piridin-3-il)acetilamino]- pentanoico; pirazin-2-il-amida del ácido 2-(2-hidroxi-3-metil-butilamino)- pentanoico; (4-cloro-6-metil-pirimidin-2-iI)lamida del ácido 2-[2-(3-fenoxi- feniI)acetilamino]-pentanoico; (6-cloro-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]- pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-N-pirazin-2-il-butiramida; pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)acetilamino]-pentanoico; pirazin-2-ilamida del ácido 2-(2-hidroxi-3,3-d¡metil-butirilamino)-pentanoico; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)acetilamino]-N-pirazin-2-il-propionamida, pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pentanoico; pirazin-2-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]- pentanoico; (6-dibutilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [6-(1 -etil-propilamino)-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (6-isopropilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (6-etilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (6-butilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico; (6-cloro-piridazin-3-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico; pirimidin-4-ilamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-peníanoico; [6-(butil-metil-amino)pirazin-2-iI]-amida del ácido 2-[2-(3-fenoxi-fenil)- acetilamino]-pentanoico; (5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co, 6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentoilamino}nicotinamida; [5-(4-clorofenoxi)-pirimidin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-o-toliloxi-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico; (5-m-toliloxi-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(3-terc-butil-fenoxi)-pirimidin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentano¡co; (5-pentiloxi- pirimid¡n-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co; [5-(3-trifluoromet¡l-fenoxi)-pir¡midin-2-iI)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(naftalen-2-iloxi)-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(4-metoxi-fenoxi)-pirim¡din-2-¡l)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-p-toliloxi-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico; (5-metil-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico; (5-bromo-pirimidin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico; (5-cIoro-pir¡midin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; éster etílico del ácido 6-{2-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-nicotínico, éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-piridin-3-il)-but-2-enoico; (5-bencil-piridin-2-il)am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; éster terc-butílico del ácido 4-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-pir¡din-3-¡l)-piperazina-1-carboxíIico; (5-c¡ano-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-pir¡din-3-il)-butírico; (6-cloro-piridazin-3-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(1-h¡droxi-1-metil-etiI)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, (5-bromopirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(1-hidrox¡-1-metil-pentil)-piridin-2-il)am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lam¡no]- pentanoico; [5-(1-butil-vinil)-p¡r¡din-2-¡l)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]- pentanoico; {5-[-metil-(3-metil-butil)-amino]-p¡razin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fen¡I)-acetiIamino]-pentanoico; [5-(butil-metil-amino)-pirazin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(butil-etil-amino)-pirazin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico; [5-(ciclopropiImetil-propil-amino)-pirazin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(hexil-met¡l-amino)-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico; {6-[-metil-(3-metil-butil)-amino]-piridazin-3-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]- pentanoico; [6-(butil-metil-amino)-piridazin-3-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-dlfluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico; [6-(1-etil-propilamino)-piridazin-3-il]amida del ácido 2- [2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- pentanoico; [6-(butil-etil-amino)-piridazin- 3- il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenll)-acetilamino]- pentanoico; [6-(hexil-metil-amino)-pir¡dazin-3-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; éster metílico del ácido 3-(2-{2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}pirimidin-5-¡l)-but-2-enoico; (5-bromo-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-morfolin-4-il-p¡razin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; (6-metil-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenetilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico; [5-(bencil-met¡l-amino)-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; (5-dibencilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico, [5-(1 -metoxlmetil- propilamino)-pirazin-2-N)amida del ácido 2-[2-(3,5-dlfIuoro-feniI)-acet¡lamino]-pentanoico; (5-isopropilamino-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(2-hidroxietil-amino)-pirazin-2-il)am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; (5-bencilamino-pirazln-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico; [5-(bencil-etil-amino)-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-pirrolidin-1-pirazin-2-¡l)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co; (5-pirrolidin-1-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3-fIuoro-5-pirroI¡din-1-il-fen¡l)-acetilam¡no]-pentanoico; pirazin-2-ilannida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico; éster etílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoilamlno}-piridin-3-il)-acrílico, [5-(1-metil-3-oxo-but-1-enil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico, [5-(1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(pirazin-2-ilamino)pirazin-2-¡IJamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIam¡no]-pentanoico; [5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-p¡razin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico; [5-(3-amino-1-metil-butil)-piridin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico; [5-(1-metiI-3-metiIamino-butil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(2-hldroxi-etiIamino)-1-metil-butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-hidroxi-1-metil-but¡l)pir¡din-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- d¡fluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-but¡l]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico; éster metílico del ácido 3-(5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoilamino}-pirazin-2-ilamino}-propiónico; (5-acetil-piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-pirazin-2-ilamino}-propiónico; [5-(3-oxo-but-1-enil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; éster metílico del ácido 3-(6-{2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino}- pentanoilamino}-p¡ridin-3-il)-propión¡co; éster metílico del ácido 6-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino}- pentanoilamino}-nicotínico; [5-(3-oxo-butil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(1-h¡droxi-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(3-metilamino-butil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acet¡Iamino]-pentanoico; [5-(3-etilamino-butil)-piridin-2-il]amlda del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(3-propilamino-butil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-isopropilamino-butil)-p¡ridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acet¡Iamino]-pentano¡co; [5-(3-butilamino-butil)-pir¡din-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difiuoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; 5-(3-isobutilamino-butil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(3-metil-butilamino)-butiI]-piridin-2-¡I]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilaminoj-pentanoico; {5-[1-(3-metil-butilamino)-etil]-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; ácido 6-{2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}- nicotínico; [5-(1-isobutilamino-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- aceti!amino]-pentanoico; {5-[1 -(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-piridin-2-¡l}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-(1-etil-propilam¡no)-etiI]-piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico; {5-[1 -(2,2)2-trifluoro-etilamino)-etil]-piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(1-butilamino-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(1-morfoIin-4-il-etil)-piridin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(1-bencilamino-et¡I)-piridin-2-¡I]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(1-ciclopropilamino-etiI)-piridin-2-il]am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(1-c¡clopropilamino-etil)-pirid¡n-2-¡I]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1 -(1 -bencilpirrolid¡n-3-ilamino)-etil)-pirid¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-(1-bencilpirrolidin-3-ilam¡no)-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(1 -(ciclobutilamino-etil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(3-oxo-butil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; [5-(1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil)piridin-2-¡l]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-metiI-3-(2,2,2-tr¡fluoro-etilamino)-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1 -metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil)p¡r¡din-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamíno]-pentano¡co; [5-(3-morfolin-4-¡I-but¡l)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico; [5-(3-pirrolidin-1-il-butil)pir¡din-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico; [5-(3-bencilamino-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico; [5-(3-ciclopropilam¡no-but¡l)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-ciclobutilamino-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico; [5-(1 -pirrolidin-1 -iletil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co; {5-[1-(4-metil-piperazin-1-¡l)-etil]p¡ridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]piridin-2-iI]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1-(2-hidrox¡-etilamino)-etil]piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1 -metil-3-(2,2,2 rifluoroetilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoiO-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico; {5-[1-metil-3-(2,2,2-trifIuoroetilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico; [5-(3-c¡clopropilamino-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoíco; [5-(3-ciclopropilamino-butil)p¡ridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-oxo-propenil)p¡ridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-hidrox¡-3-metiI-butiI)p¡ridin-2-¡l]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-hidroximetil)piridin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico; [5-(3-c¡cIobut¡Iam¡no-butiI)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-ciclobutilamino-butil)pirid¡n-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-bencilamino-1-metil-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(3-bencilamino-1-metil-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(1-fenil-etilamino)butil]piridin-2-¡l}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡I)-acet¡lamino]-pentanoico; {5-[3-(1-fenil-etllamino)butil]piridin-2-il}am¡da del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(2-hidroxi-1-feniI-etilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(2-hidroxi-1 -fenil-etilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-feniI)-aceti!amino]-pentanoico; {5-[3-(2-trifluorometil-bencilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilam¡no]-pentano¡co; {5-[3-(3-trifluorometil-bencilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetiIamino]-pentanoico; {5-[3-(2,4-difluoro-bencilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentano¡co; {5-[3-(4-cloro-bencilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico; {5-[3-(4-metoxi-bencilamino)butil]p¡ridin-2-¡I}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(2-fIuoro-bencilamino)butil]pir¡din-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentano¡co; {5-[3-(3-cloro-benc¡lamino)but¡l]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(4-fluoro-bencilamino)butil]pir¡din-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[3-(3-fIuoro-bencilamino)butil]pir¡d¡n-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilaminoj-pentanoico; {5-[3-(4-trifluorometil-bencilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-[3-bencilamino-butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentano¡co; [5-[3-bencilamino-butil]piridin-2-¡l}amida del ácido 2-[2-(315-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-formil-piridin-2-iI)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico; {5-[1-(4-metil-piperidin-1-il}etil]piridin-2-il}am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-vinil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1 -(4-fenil-piperidin-1 -il}et¡l]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-formil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-[3-oxo-butil)p¡ridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-[1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-¡l]amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-[1-metil-3-oxo-butil)piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetilamino]-pentano¡co; (5-butilaminometil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[(3,3-dimetil-butilamino)metil]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5- difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[(1-fenil-propilamino)metil]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; {5-[(1-benc¡l-pirrolid¡n-3-iIamino)metil]pirazin-2-¡IJamida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentanoico; [5-(1-hidroxi-etil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico [5-(1-hidroxi-pentil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-hidroximetil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-fenetilamino-metil)pirazin-2-¡I]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(isobutilamino-metil)p¡razin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(bencilamino-metil)pirazin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[(3-metil-butilamino)metil]]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[(4-cloro-fenil)hidrox¡-metil]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetiIamino]-pentanoico; éster metílico del ácido 6-[2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)pentanoiIamino]-nicotínico; [5-(1-hidroxi-1-metil-alil)-piridin-2-il]amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[1 -(4-metilpiperazin-1 -il)etil]piridin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; (5-{[metil-(3-metil-butil)-amino]metil}pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[(3-hidroxi-butilamino)-metil]pirazin-2-¡l}amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; {5-[(1-fenil-etiIamino)-metil]pirazin-2-il}amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-pentanoico; (5-acetil-pirazin-2-il)amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]- pentanoico; éster metílico del ácido 6-[2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)pentanoilamino]-nicotínico; (5-bromo-pirazin-2-¡l)amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaIen-2-ilamino)-pentanoico; pirazin-2-ilamida del ácido 2-(6,8-difluoro- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-ciano-pirazin-2-il)amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(3-oxo-butil)-pirazin-2-il)amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pentanoico; {5-[3-(1-fenil-etilamino)butil]piridin-2-il}amida del ácido 2-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-ilamino)-pentano¡co; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 17. - Una composición farmacéutica para inhibir la producción de ?ß - péptido en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz en la producción de la producción de ?ß - péptido y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1- 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir la producción de ?ß - péptido en un mamífero. 19. - Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección asociada a la producción de ?ß - péptido en un mamífero, que comprende (a) el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente activo seleccionado entre el grupo constituido por un agente potenciador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti - inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, y agente anti - hipertenslvo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que (a) y (b) están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento de tal enfermedad o afección. 20.- El uso de (a) el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente activo seleccionado entre el grupo constituido por un agente potenciador de memoria, antldepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente de trastorno del sueño, agente anti - inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, y agente anti - hipertensivo, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o afección asociada a la producción de ?ß - péptidos en un mamífero.
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